Hedonin 100 mg film - coated tablets

Хедонин е показан за:

• лечение на шизофрения

• лечение на биполярно разстройство

• за лечение на умерени до тежки манийни епизоди при биполярно разстройство

• за лечение на големи депресивни епизоди при биполярно разстройство

• за предотвратяване на рецидив на манийни или депресивни епизоди при пациенти с биполярно разстройство, които преди това са се повлиявали от лечение с кветиапин.

Съществуват различни схеми на дозиране за всяко показание. Поради това трябва да е сигурно, че пациентите ще получат ясна информация относно подходящата дозировка при тяхното състояние.

Възрастни

За лечение на шизофрения

При лечение на шизофрения Хедонин трябва да се прилага два пъти дневно. Общата дневна доза за първите четири дни на терапията е 50 mg (Ден 1), 100 mg (Ден 2), 200 mg (Ден 3) и 300 mg (Ден 4). Ог Ден 4 нататък дозата трябва да се титрира до обичайната ефективна доза от 300 до 450 mg на ден.

В зависимост от клиничния отговор и поносимостта на отделния пациент, дозата може да се коригира в границите от 150 до 750 mg на ден.

За лечение на умерени до тежки манийни епизоди при биполярно разстройство

При лечение на манийни епизоди, свързани с биполярно разстройство, Хедонин трябва да се прилага два пъти на ден. Общата дневна доза за първите четири дни от терапията е 100 mg (Ден 1), 200 mg (Ден 2), 300 mg (Ден 3) и 400 mg (Ден 4). По-нататъшните корекции на дозата до 800 mg на ден към Ден 6 трябва да се извършват с повишения не по-големи от 200 mg на ден.

Дозата може да се коригира в зависимост от клиничния отговор и поносимостта на отделния пациент в границите от 200 до 800 mg на ден. Обичайната дневна ефективна доза е в границите от 400 до 800 mg на ден.

За лечение на големи депресивни епизоди при биполярно разстройство

Хедонин трябва да се прилага веднъж дневно преди лягане. Общата дневна доза за първите четири дни на терапия е 50 mg (Ден 1), 100 mg (Ден 2), 200 mg (Ден 3) и 300 mg (Ден 4). Препоръчителната дневна доза е 300 mg. В клиничните изпитвания не е наблюдавана допълнителна полза в групата с 600 mg в сравнение с групата с 300 mg (вж. точка 5.1). Отделни пациенти може да имат полза от доза от 600 mg. Лечение с дози по-големи от 300 mg трябва да се започва от лекари с опит в лечението на биполярно разстройство. Клиничните изпитвания са показали, че при отделни пациенти, в случай на проблеми с поносимостта, може да се помисли за намаление на дозата до минимално 200 mg.

За предотвратяване на рецидив при биполярно разстройство

За предотвратяване на рецидив от манийни, смесени или депресивни епизоди при биполярно разстройство, пациентите, които са се повлияли от кветиапин при остро лечение на биполярно разстройство трябва да продължат терапията в същата доза. Дозата може може да се коригира в зависимост от клиничния отговор и поносимостта на отделния пациент в границите от 300 до 800 mg на ден, приложени два пъти дневно. Важно е при поддържаща терапия да се използва най-ниската ефективна доза.

Старческа възраст

Както при другите антипсихотици, Хедонин трябва да се използва предпазливо при пациенти в старческа възраст, особено по време на началния период на дозиране. Може да се наложи скоростта на титриране на дозата да бъде по-бавна, а дневната терапевтична доза да бъде по- ниска отколкото прилаганата при по-млади пациенти, в зависимост от клиничния отговор и поносимостта на отделния пацент. Средният плазмен клирънст на кветиапин е намален с 30-50% при лица в старческа възраст в сравнение с по-млади пациенти.

Ефикасността и безопасността не са оценявани при пациенти над 65 години с депресивни епизоди в рамките на биполярно разстройство.

Педиатрична популация

Хедонин не се препоръчва за употреба при деца и юноши под 18-годишна възраст, поради липса на данни, които да поддържат употребата в тази възрастова група. Наличните данни от плацебо-контролирани клинични изпитвания са представени в точки 4.4,4.8,5.1 и 5.2.

Бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане.

Чернодробно увреждане

Кветиапин се метаболизира в голяма степен в черния дроб. Поради това, Хедонин трябва да се използва предпазливо при пациенти с известно чернодробно увреждане, особено по време на началния период на дозиране. Дозирането при пациенти с известно чернодробно увреждане трябва да започне с 25 mg/ден. Дозировката трябва да се увеличава с дневни повишения от 25 до 50 mg/ден до достигане на ефективна доза, в зависимост от клиничния отговор и поносимостта на отделния пациент.

Перорално приложение.

Хедонин може да се приема със или без храна.

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Свръхчувствителност към фъстъци или соя (вж. точка 4.4).

• Едновременното приложение на инхибитори на цитохром Р450 ЗА4, като напр. HlV-протеазни инхибитори, азолови антимикотични средства, еритромицин, кларитромицин и нефазодон, е противопоказано (вж. точка 4.5).

Тъй като кветиапин има няколко показания, профилът на безопасност трябва да бъде съобразен с индивидуалната диагноза на пациента и назначената доза.

Хедонин не се препоръчва за употреба при деца и юноши под 18-годишна възраст, поради липса на данни, които да поддържат употребата в тази възрастова група. Клиничните изпитвания с кветиапин са показали, че в допълнение към известния профил на безопасност, установен при възрастни (вж. точка 4.8), някои нежелани събития възникват с по-висока честота при децата и юношите в сравнение с възрастните (повишен апетит, повишения на серумния пролактин, повръщане, ринит и синкоп) или може да имат различни последствия при децата и юношите (екстрапирамидни симптоми и раздразнителност), като е идентифицирано едно събитие, което не е наблюдавано преди това в клиничните изпитвания при възрастни (повишение на кръвното налягане). Промени във функционалните тестове на щитовидната жлеза също са наблюдавани при деца и юноши.

Освен това, последиците за безопасността при продължително лечение с кветиапин по отношение на растежа и съзряването не са изследвани повече от 26 седмици. Късните последствия за когнитивното и поведенческото развитие не са известни.

В плацебо-контролирани изпитвания при деца и юноши, кветиапин е свързан с повишена честота на екстрапирамидни симптоми (ЕПС) в сравнение с плацебо при пациентите, лекувани за шизофрения,биполярна мания и биполярна депресия (вж. точка 4.8).

Депресията при биполярното разстройство е свързана с повишен риск от суицидни мисли, самонараняване и самоубийство (събития, свързани със самоубийство). Този риск персистира до появата на значима ремисия. Тъй като през първите няколко седмици или повече от лечението може да не се появи подобрение, пациентите трябва да се наблюдават внимателно до възникване на такова подобрение. От общия клиничен опит е известно, че рискът от самоубийство може да се повиши в ранните стадии на възстановяването.

Освен това, лекарите трябва да имат предвид потенциалния риск от събития, свързани със самоубийство, след рязко прекъсване на лечението с кветиапин, поради известните рискови фактори при лечението на заболяването.

Другите психични състояния, за които се предписва кветиапин, също могат да бъдат свързани с повишен риск от събития, свързани със самоубийство. Освен това, тези състояния може да се съпътстват с големи депресивни епизоди. Поради това, същите предпазни мерки при лечение на пациентите с големи депресивни епизоди, трябва да се вземат при лечението на пациенти с други психични заболявания.

Известно е, че пациентите с анамнеза за събития, свързани със самоубийство, или болните, показващи значима степен на суицидни идеи преди започване на лечението, са изложени на по- голям риск от суицидни мисли или опити за самоубийство и трябва да се наблюдават внимателно по време на лечението. Един мета-анализ на плацебо-контролирани клинични изпитвания с антидепресанти при възрастни пациенти с психични нарушения показват повишен риск от суицидно поведение при антидепресантите в сравнение с плацебо при пациентите под 25 години.

Лекарствената терапия трябва да се съпровожда с внимателно наблюдение на пациентите и по- специално на болните с висок риск, особено по време на ранното лечение и след промени в дозата. Пациентите (и хората, които се грижат за тях) трябва да са нащрек относно необходимостта да се следи всяко клинично влошаване, суиццдно поведение или мисли и необичайни промени в поведението, и да се търси незабавно лекарска помощ, ако тези симптоми са налице.

В по-краткотрайни плацебо-контролирани клинични проучвания при пациенти с големи депресивни епизоди при биполярно разстройство е наблюдаван повишен риск от събития, свързани със самоубийство, при млади възрастни пациенти (по-млади от 25 години), лекувани с кветиапин, в сравнение с лекуваните с плацебо (съответно 3% спрямо 0%).

Като се има предвид рискът от влошаване на метаболитния профил, включително промените в теглото, кръвната глюкоза (вж. хипергликемия) и липидите, който е наблюдаван в клиничните изпитвания, метаболитните показатели на пациентите трябва да се оценяват при започване на лечението и промените в тези показатели трябва да се контролират редовно в хода на лечението. Влошаването на тези показатели трябва да се лекува по клинично подходящ начин (вж. също точка 4.8).

В плацебо-контролирани клинични изпитвания при възрастни пациенти кветиапин е свързан с повишена честота на екстрапирамидни симптоми (ЕПС) в сравнение с плацебо при пациентите, лекувани за големи депресивни епизоди при биполярно разстройство (вж. точки 4.8 и 5.1).

Употребата на кветиапин е свързана с развитие на акатизия, характеризираща се със субективно неприятно или стресиращо безпокойство и необходимост от движение, често придружавано от неспособност да се седи или да се стои мирно. Най-вероятно е това да се случи в първите няколко седмици на лечение. Повишаването на дозата при пациентите, които развият тези симптоми, може да бъде пагубно.

Ако се появят признаци и симптоми на късна дискинезия, трябва да се има предвид намаление на дозата или преустановяване на кветиапин. Симптомите на късна дискинезия може да се влошат или дори да възникнат след преустановяване на лечението (вж. точка 4.8).

Лечението с кветиапин е свързвано със сънливост и свързани симптоми, като напр. седация (вж. точка 4.8). В клиничните изпитвания с лечение на пациенти с биполярна депресия началото им обикновено е през първите 3 дни на лечение и те са предимно с лека до умерена интензивност. При пациентите, получили силна сънливост, може да се наложи по-чест контакт за най-малко 2 седмици от началото на сънливостта или до подобряване на симптомите, като може да се наложи да се помисли за преустановяване на лечението.

Лечението с кветиапин е свързано с ортостатнчна хипотония и свързано замайване (вж. точка 4.8), които, както сънливостта, започват обикновено по време на началния период на титриране на дозата. Това би могло да увеличи честотата на случайните наранявания (падане), особено в популацията на пациентите в старческа възраст. Поради това, пациентите трябва да се съветват да внимават, докато не се запознаят с потенциалните ефекти на лекарството.

Хедонин трябва да се използва предпазливо при пациенти с известно сърдечно-съдово заболяване, мозъчно-съдово заболяване или други състояния, предразполагащи към хипотония. При възникване на ортостатична хипотония трябва да се има предвид намаление на дозата или по-постепенно титриране, особено при пациенти със съпътстващо сърдечно-съдово заболяване.

При пациенти, приемащи кветиапин, е съобщено за синдром на сънна апнея. При пациенти, получаващи като съпътстваща терапия депресанти на централната нервна система и имат анамнеза за или са с риск от поява на сънна апнея, като пациенти с наднормено тегло/затлъстяване или при пациенти мъже, кветиапин трябва да се прилага с повишено внимание.

В контролираните клинични изпитвания няма разлика в честотата на гърчове при пациентите, лекувани с кветиапин или с плацебо. Няма налични данни за честотата на гърчове при пациентите с анамнеза за гърчове. Както при другите антипсихотици, препоръчва се предпазливост при лечение на пациенти с анамнеза за гърчове (вж. точка 4.8).

Невролептичният малигнен синдром е свързан с лечение с антипсихотици, включително кветиапин (вж. точка 4.8). Клиничните прояви включват хипертермия, променен психичен статус, мускулна ригидност, автономна нестабилност и повишена креатин фосфокиназа. В такъв случай, кветиапин трябва да се преустанови и да се започне подходящо лечение.

В клиничните изпитвания с кветиапин се съобщава за тежка неутропения (брой неутрофили <0,5 х 10⁹/l). Повечето случаи на тежка неутропения са възникнали до няколко месеца след началото на терапията с кветиапин. Няма очевидна връзка с дозата. По време на постмаркетинговия опит, някои случаи са били фатални. Възможните рискови фактори за неутропения включват предшестващ нисък брой на белите кръвни клетки (WBC) и анамнеза за лекарство-индуцирана неутропения. В някои случаи, обаче, тя се появява при пациенти без предшестващи рискови фактори. Прилагането на кветиапин трябва да се преустанови при пациенти с брой на неутрофилите <1,0 х 10⁹/1. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на инфекция и броят на неутрофилите трябва да се проследява (докато те не надхвърлят 1,5 х 10⁹/l) (вж. точка 5.1).

Неутропенията трябва да се има предвид при пациенти с инфекция или повишена температура, особено при липса на очевцден(ни) и предразполагащ(и) фактор(и), като трябва да се лекува по клинично подходящ начин.

Пациентите трябва да се съветват незабавно да съобщават за появата на признаци/симптоми, съответстващи на агранулоцитоза или инфекция (напр. повишена температура, слабост, летаргия, или възпалено гърло), по всяко време при терапия с Хедонин. При такива пациенти трябва бързо да се изследва броят на WBC и абсолютният брой неутрофили (АБН), особено при отсъствие на предразполагащи фактори.

Норкветиапин, активен метаболит на кветиапин, проявява умерен до силен афинитет към няколко подтипа мускаринови рецептори. Това води до нежелани лекарствени рекации в резултат на антихолинергичните ефекти при прилагане на кветиапин в препоръчваните дози, когато се прилага едновременно с други лекарства с антихолинергични ефекти или при предозиране. Кветиапин трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти, приемащи лекарства с антихолинергични (мускаринови) ефекти. Кветиапин трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с настояща диагноза или с предшестваща анамнеза за задръжка на урина, клинично значима хипертрофия на простатата, обструкция на червата или свързани състояния, повишено вътреочно налягане или тясноъгълна глаукома. (вж. точки 4.5, 4.8, 4.9 и 5.1).

Вижте също точка 4.5.

Едновременната употреба на кветиапин с мощен индуктор на чернодробните ензими, като напр. карбамазепин или фенитоин, съществено намалява плазмените концентрации на кветиапин, което би могло да се отрази на ефикасността на терапията с кветиапин.

При пациентите, получаващи индуктор на чернодробните ензими, лечението с кветиапин трябва да се започне, само ако лекарят счита, че ползите от кветиапин надхвърлят рисковете от отстраняването на индуктора на чернодробните ензими. Важно е всяка промяна на индуктора да става постепенно и, ако е необходимо, да се замести с не-индуктор (напр. натриев валпроат).

Съобщава се за наддаване на тегло при пациенти, които са лекувани с кветиапин и то трябва да се проследява и контролира по клинично подходящ начин в съответствие с указанията за използвания антипсихотик (вж. точки 4.8 и 5.1).

Хиперглнкемия

Хиперглнкемия и/или развитие или екзацербация на диабет, понякога свързан с кетоацидоза или кома, се съобщава рядко, включително някои случаи с летален изход (вж. точка 4.8). В

някои случаи има съобщения за предшестващо увеличение на телесното тегло което може да бъде предразполагащ фактор. Препоръчително е подходящо клинично проследяване в съответствие с указанията за използвания антипсихотик. Пациентите, лекувани с някакво антипсихотично средство, включително кветиапин, трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на хиперглнкемия (като напр. полидипсия, полиурия, полифагия и слабост), а пациентите със захарен диабет или с рискови фактори за захарен диабет трябва да се проследяват редовно за влошаване на глюкозния контрол. Телесното тегло трябва да се проследява редовно.

В клиничните изпитвания с кветиапин е наблюдавано повишение на триглицеридите, LDL и общия холестерол, и намаление на HDL-холестерола (вж. точка 4.8). Липидните промени трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.

В клинични изпитвания и при употреба в съответствие с КХП, кветиапин не е свързан с персистиращо увеличение на абсолютните QT интервали. В постмаркетинговия период удължаване на QT интервала се съобщава при терапевтични дози на кветиапин (вж. точка 4.8) и при предозиране (вж. точка 4.9). Както при другите антипсихотици, трябва да се внимава, когато кветиапин се предписва при пациенти със сърдечно-съдово заболяване или фамилна анамнеза за удължен QT интервал. Трябва да се внимава също и когато кветиапин се предписва с лекарства, за които се знае, че удължават QT интервала, или с невролептици, особено при пациенти в старческа възраст, болни с вроден синдром на удължен QT интервал, застойна сърдечна недостатъчност, сърдечна хипертрофия, хипокалиемия или хипомагнезиемия (вж. точка 4.5).

В клиничните изпитвания и по време на постмаркетинговия опит се съобщава за кардиомиопатня и миокардит (вж. точка 4.8). При пациенти със съмнение за кардиомиопатня или миокардит, трябва да се обмисли прекратяване на лечението с кветиапин.

Тежки кожни нежелани реакции (SCARs), включващи синдром на Stevens-Johnson (SJS), токсична епидермална некролиза (TEN), остра генерализирана екзантематозна пустулоза (AGEP), еритема мултиформе (ЕМ) и лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), които могат да бъдат животозастрашаващи или фатални, са съобщавани много рядко, при лечение с кветиапин.

Тежките кожни нежелани реакции се проявяват обикновено с един или няколко от следните симптоми: обширен кожен обрив, който може да бъде съпроводен със сърбеж или с пустули, ексфолиативен дерматит, повишена телесна температура, лимфаденопатия и възможна еозинофилия или неутрофилия. Повечето от тези реакции се проявяват в рамките на 4 седмици след началото на терапията с кветиапин. Някои лекарствени реакция с еозинофилия и системни симптоми се проявяват в рамките на 6 седмици след началото на терапията с кветиапин. Ако се появят признаци и симптоми на такива тежки кожни реакции, лечението с кветиапин трябва да се прекрати незабавно и да се обмисли алтернативна терапия.

Описани са остри симптоми на отнемане, като напр. безсъние, гадене, главоболие, диария, повръщане, замайване и раздразнителност, след рязко прекъсване на кветиапин. Препоръчва се постепенно отнемане за период от най-малко една до две седмици (вж. точка 4.8).

Кветиапин не е разрешен за лечение на психоза, свързана с деменция.

В рандомизирани, плацебо-контролирани изпитвания с някои атипични антипсихотиците наблюдаван приблизително 3-кратно повишен риск от мозъчно-съдови нежелани събития в популация с деменция. Механизмът за този повишен риск не е известен. Не може да се изключи

повишен риск при други антипсихотици или други популации пациенти. Кветиапин трябва да се

се използва предпазливо при пациенти с рискови фактори за инсулт.

В един мета-анализ на атипични антипсихотици се съобщава, че пациентите в старческа възраст с психоза, свързана с деменция, са изложени на повишен риск от смърт в сравнение с плацебо. В две 10-седмични плацебо-контролирани проучвания с кветиапин, обаче, при същата популация пациенти (n=710; средна възраст: 83 години; граници: 56-99 години), честотата на смъртност при пациентите, лекувани с кветиапин, е 5,5% спрямо 3,2% в плацебо групата. Пациентите в тези изпитвания са починали поради различни причини, които отговарят на очакванията за тази популация.

Популационно-базирано, ретроспективно проучване на кветиапин за лечение на пациенти с голямо депресивно разстройство, показва повишен риск от смърт по време на употреба на кветиапин при пациенти над 65 години. Такава връзка не се установява, когато пациентите с БП са изключени от анализа. Необходимо е повишено внимание при предписване на кветиапин на пациенти в старческа възраст с БП.

Има съобщения за дисфагия при лечение с кветиапин (вж. точка 4.8). Кветиапин трябва да се използва предпазливо при пациенти с риск за развитие на аспирационна пневмония.

Запекът представлява рисков фактор за чревна обструкция. Има съобщения за запек и чревна обструкция при лечение с кветиапин (вж. точка 4.8). Това включва съобщения за фатален изход при пациенти с по-висок риск от чревна обструкция, включително болни, получаващи едновременно множество лекарства, които намаляват чревния мотилитет, и/или пациенти, които може да не съобщават симптоми на запек. Пациентите с чревна обструкция/илеус трябва да се наблюдават внимателно и спешно да се лекуват.

Случаи на венозна тромбоемболия (ВТЕ) се съобщават при антипсихотични лекарства. Тъй като пациентите, лекувани с антипсихотици, често имат придобити рискови фактори за ВТЕ, всички възможни рискови фактори за ВТЕ трябва да се идентифицират преди и по време на лечение с кветиапин и трябва да се предприемат превантивни мерки.

Панкреатит се съобщава в клиничните изпитвания и по време на пост-маркетинговия опит. Макар че не при всички случаи е имало замесени рискови фактори в постмаркетинговите съобщения, много пациенти са били изложени на фактори, за които е известно, че са свързани с панкреатит, като напр. повишени триглицериди (вж. точка 4.4), камъни в жлъчката и консумация на алкохол.

Данните за кветиапин в комбинация с валпроат или литий при остри умерени до тежки манийни епизоди са ограничени; комбинираната терапия, обаче, се понася добре (вж. точки 4.8 и 5.1). Данните показват за адитивен ефект на седмица 3.

Има съобщения за неправилна употреба и злоупотреба. При предписване на кветиапин на пациенти с анамнеза за злоупотреба с алкохол или лекарства, може да се изисква повишено внимание.

Хедонин съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, тотален лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Хедонин съдържа лецитин, получен от соя и може да съдържа соев протеин. В резултат на това, лецитинът (соята) може да се окаже алергичен фактор за пациента със свръхчувствителност към соя.

Като се имат предвид първичните ефекти на кветиапин върху централната нервна система, той трябва да се прилага внимателно в комбинация с други лекарствени продукта с централно действие и алкохол.

Пациентите, получаващи други лекарства с антихолинергични (мускаринови) ефекти, трябва да бъдат третирани с повишено внимание (вж. точка 4.4).

Цитохром Р450 (CYP) ЗА4 е ензимът, който главно отговаря за цитохром Р450-медиирания метаболизъм на

кветиапин. В едно проучване на взаимодействията при здрави доброволци, едновременното приложение на кветиапин (в доза от 25 mg) с кетоконазол, CYP3A4 инхибитор, предизвиква 5- до 8-кратно повишение на AUC на кветиапин. Въз основа на това, едновременната употреба на кветиапин с CYP3A4 инхибитори е противопоказана. Също така, не се препоръчва да се консумира сок от грейпфрут по време на лечението с кветиапин.

В едно клинично изпитване при пациенти с множество дози за оценка на фармакокинетиката на кветиапин, приложен преди и по време на лечение с карбамазепин (известен индуктор на чернодробните ензими), едновременното приложение на карбамазепин значително повишава клирънса на кветиапин. Това повишение на клирънса намалява системната експозиция на кветиапин (измерена чрез AUC) до средно 13% от експозицията по време на самостоятелното приложение на кветиапин, макар че при някои пациенти е наблюдаван по-голям ефект. Поради това взаимодействие може да възникнат по-ниски плазмени концентрации, което би могло да се отрази на ефикасността на терапията с кветиапин. Едновременното приложение на кветиапин и фенитоин (друг индуктор на микрозомалните ензими) предизвиква повишаване на клирънса на кветиапин с приблизително 450%. При пациентите, получаващи индуктор на чернодробните ензими, лечение с кветиапин трябва да се започва, само ако лекарят счита, че ползите от кветиапин надхвърлят рисковете от премахването на индуктора на чернодробните ензими. Важно е всяка промяна на индуктора да се извършва постепенно и,. ако се налага, да се замени с не-индуктор (напр. натриев валпроат) (вж. точка 4.4).

Фармакокинетиката на кветиапин не се променя значително при едновременно приложение на антидепресантите имипрамин (известен CYP2D6 инхибитор) или флуоксетин (известен CYP3A4 и CYP2D6 инхибитор).

Фармакокинетиката на кветиапин не се променя значително при едновременно приложение на антипсихотиците рисперидон или халоперидол. Едновременната употреба на кветиапин и тиоридазин предизвиква повишение на клирънса на кветиапин с приблизително 70%.

Фармакокинетиката на кветиапин не се променя след едновременно приложение с циметидин.

Фармакокинетиката на литий не се променя, когато се прилага едновременно с кветиапин.

В едно б-седмично рандомизирано клинично изпитване на литий и кветиапин XR спрямо плацебо и кветиапин XR при възрастни пациенти с остра мания, по-висока честота на екстрапирамидни събития (по-специално тремор), сънливост и наддаване на тегло е наблюдавана в групата с добавяне на литий в сравнение с групата с добавяне на плацебо (вж точка 5.1).

Фармакокинетиката на натриев валпроат и кветиапин не се променя в клинично значима степен при едновременното им приложение. Едно ретроспективно проучване при деца и юноши получавали валпроат, кветиапин или и двете, се установява по-висока честота на левкопения и неутропения в групата на комбинирано лечение в сравнение с групите на монотерапия.

Не са провеждани формални проучвания за взаимодействията с най-често използваните сърдечно-съдови лекарства.

Трябва да се внимава при едновременно приложение на кветиапин с лекарствени продукти, за които е известно, че предизвикват електролитен дисбаланс или увеличават QT интервала.

Има съобщения за фалшиво положителни резултати на ензимния имунен тест за метадон и трициклични антидепресанти при пациенти, които са приемали кветиапин. Препоръчва се потвърждение на съмнителните резултати от скринирането с имунет тест чрез подходяща хроматографска техника.

Първи триместър

Умереното количество публикувани данни от случаи на бременност с експозиция на кветиапин (т.е. между 300-1 000 изхода от бременност), включително отделни съобщения и някои обсервационни клинични изпитвания, не предполагат повишен риск от малформации, дължащи се на лечението. Въз основа на наличните данни, обаче, не може да се направи категорично заключение. Проучванията при животни са показали репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Поради това, кветиапин трябва да се използва по време на бременност, само ако ползите оправдават потенциалните рискове.

Трети триместър

Новородените, експонирани на антипсихотици (включително кветиапин) по време на третото тримесечие на бременността, са изложени на риск от нежелани реакции» включително екстрапирамидни реакции и/или симптоми на отнемане, които могат да варират по тежест и продължителност след раждането. Има съобщения за ажитация, хипертония, хипотония, тремор, сънливост, респираторен дистрес или нарушение на храненето. Следователно, новородените трябва да се проследяват внимателно.

Въз основа на много ограничените данни от публикувани съобщения, екскрецията на кветиапин в кърмата в терапевтични дози изглежда малко вероятна. Поради липса на надеждни данни, трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови терапията с Хедонин, като се прецени ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Ефектите на кветиапин върху фертилитета при хора не са оценявани. Ефекти, свързани с повишени нива на пролакгин, са установени при плъхове, въпреки че те не са директно приложими за хората (вж. точка 5.3).

Като се имат предвид първичните му ефекти върху централната нервна система, кветиапин може да повлияе дейностите, които изискват психична концентрация. Поради това, пациентите трябва да бъдат съветвани да не шофират или да не работят с машини до изясняване на индивидуалната им чувствителност към лечението.

Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (НЛР) с кветиапин (≥10%) са

сънливост, замайване, главоболие, сухота в устата, симптоми на отнемане проустановяване), повишение на серумните нива на триглицеридите, повишение на общия холестерол (предимнно LDL холестерола), намаление на HDL холестерола, наддаване на тегло, понижен хемоглобин и екстрапирамидни симптоми.

Във връзка с лечение с кветиапин са докладвани тежки кожни нежелани лекарствени реакции, включително синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза и лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS).

Честотата на НЛР, свързани с терапията с кветиапин, е дадена по-долу в съответствие с формата, препоръчан от Съвета на международните организации по медицински науки (Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS) (работна група CIOMS III; 1995).

За оценка на нежеланите лекарствени реакции е използвано следното групиране в зависимост от честотата:

Много чести: (≥1/10)

Чести: (≥1/100 до <1/10)

Нечести: (≥1/1 000 до <1/100)

Редки: (≥1/10 000 до <1/1 000))

Много редки: (<1/10 000)

С неизвестна честота: (от наличните данни не може да бъде направена оценка)

Нарушения на кръвта и лимфната система

Много чести: Намален хемоглобин²²

Чести: Левкопения^1,28, намален брой неутрофили, повишени на еозинофили²⁷

Нечести: Тромбоцитопения, анемия, намален брой на тромбоцити¹³, неутропения¹

Редки: Агранулоцитоза²⁶

Нарушения на имунната система

Нечести: Свръхчувствителност (включително алергични кожни реакции)

Много редки: Анафилактична реакция⁵

Нарушения на ендокринната система

Чести: Хиперпролактинемия¹⁵, намаление на общия Т4⁴, намаление на свободния Т4²⁴, намаление на общия Т3²⁴, увеличение на TSH²⁴

Нечести: Намаление на свободния Т3²⁴, хипотиреоидизъм²¹

Много редки Недостатъчна секреция на антидиуретичен хормон

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести: Повишение на серумните нива на триглицеридите^10,30, повишение на общия холестерол (предимно LDL холестерол)¹¹³⁰, намаление на HDL холестерола^17,30, наддаване на тегло^8,30

Чести: Повишен апетит, повишена кръвна глюкоза до хипергликемични нива^6,30

Нечести: Хипонагриемия¹⁹, захарен диабет^1,5, екзацербация на съществуващ диабет

Редки: Метаболитен сицдром²⁹

Психични нарушения

Чести: Абнормни сънища и кошмари, суицидни идеи и суицидно поведение²⁰

Редки:Сомнамбулизъм и свързани реакции, като напр. говорене насън и нарушение

на храненето, свързани със съня

Нарушения на нервната система

Много чести: Замайване^4,16, сънливост^2,16, главоболие, екстрапирамидни симптоми1,21

Чести: Дизартрия

Нечести: Гърч¹, синдром на неспокойните крака, късна дискинезия^1,5, синкоп^4,16

Нарушения на очите

Чести: Замъглено зрение

Сърдечни нарушения

Чести: Тахикардия⁴, сърцебиене²³

Нечести: Брадикардия³², удължаване на QT интервала^112,18

С неизвестначестота: Кардиомиопатия, миокардит

Съдови нарушения

Чести: Ортостатична хипотония⁴¹⁶

Редки: Венозна тромбоемболия¹

С неизвестначестота: Инсулт³³

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести: Диспнея²³

Нечести: Ринит

Стомашно-чревни нарушения

Много чести: Сухота в устата

Чести: Запек, диспепсия, повръщане²⁵

Нечести: Дисфагия⁷

Редки: Панкреатит¹, чревна обструкция/илеус

Хепато-билиарни нарушения

Чести: Повишение на серумната аланин аминотрансфераза (ALT)³, повишение на нивата на гама-GT³

Нечести: Повишение на серумната аспартат аминотранфераза (AST)³

Редки: Жълтеница⁵, хепатит

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Много редки: Ангиоедем⁵, синдром на Stevens-Johnson⁵

С неизвестначестота: Токсична епидермална некролиза, мултиформен еритем (Erythema

Multiforme), остра генерализирана екзантематозна пустулоза (AGEP), лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS), кожен васкулит

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Много редки: Рабдомиолиза

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

Нечести: Задръжка на урина

Състояния, свързани с бременността, родовия и послеродовия период

С неизвестна честота: Неонатален синдром на отнемане на лекарството³¹

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

Нечести: Сексуална дисфункция

Редки: Приапизъм, галакторея, подуване на гърдите, менструално нарушение

Обши нарушения и ефекти на мястото на приложение

Много чести: Симптоми на отнемане (преустановяване)^1,9

Чести: Лека астения, периферен оток, раздразнителност, пирексия

Редки: Невролептичен малигнен синдром¹, хипотермия

Изследвания

Редки: Повишение на кръвната креатин фосфокиназа¹⁴

(1)Вижте точка 4.4.

(2)Сънливост може да възникне обикновено през първите две седмици на лечението и по правило отзвучава при продължаване на приложението на кветиапин.

(3)Бизсимптомно повишение (промяна от нормата до >3х ГГН по всяко време) на серумните нива на трансаминазите (ALT, AST) или на гама-GT е наблюдавано при някои пациента, на които е прилаган кветиапин.. Тези повишения обикновено са обратими при продължаване на лечението с кветиапин.

(4)Както и при другите антипсихотаци, блокиращи алфа1 адренергичната активност, кветиапин може често да индуцира ортостатична хипотония, свързана със замайване, тахикардия и синкоп при някои пациенти, особено по време на началния период на титриране на дозата (вж. точка 4.4).

(5)Изчисленията на честотата на тези НЛР се основават само на постмаркетингови данни.

(6)Кръвна глюкоза на гладно ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/1) или кръвна глюкоза не на гладно ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/1) при най-малко един случай.

(7)Увеличение на честотата на дисфагия с кветиапин спрямо плацебо е наблюдавано само в клиничните изпитвания при биполярна депресия.

(8)Въз основа на >7% увеличение на телесното тегло от изходното ниво. Възниква предимно през първите седмици на лечение при възрастни.

(9)Следните симптоми на отнемане са наблюдавани най-често при клинични изпитвания с плацебо- контролирана монотерапия в острата фаза, при които е направена оценка на симптомите при преустановяване на лечението: безсъние, гадене, главоболие, диария, повръщане, замайване и раздразнителност. Честотата на тези реакции намалява значително 1 седмица след преустановяване на лечението.

(10)Триглицериди ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l)(пациенти на възраст ≥18 години) или ≥150 mg/dl (1,694 mmol/1) (пациенти на възраст <18 години) при най-малко един случай

(11)Холестерол ≥240 mg/dl (≥6,2064 тто1/1)(пациенти на възраст ≥18 години) или ≥200 mg/dl (5,172 mmol/1) (пациенти на възраст <18 години) при най-малко един случай. Увеличение на LDL- холестерола от ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/1) се наблюдава много често. Средната промяна при пациентите, които са получили такова увеличение е 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/1).

(12) Вижте текста по-долу.

(13) Тромбоцити <100 х 10⁹/1 при най-малко един случай

(14)Въз основа на съобщения за нежелани събития в клиничните изпитвания с увеличение на креатин фосфокиназата в кръвта, което не е свързано с невролептичен малигнен синдром.

(15)Пролактинови нива (пациенти на възраст >18 години): >20 μg/l (>869,56 pmol/1) мъже; >30 μg/1 (>1304,34 pmol/1) жени по всяко време

(16)Може да доведе до падания.

(17)HDL холестерол: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) мъже; <50 mg/dl (1,282 mmol/1) жени по всяко време.

(18)Честота на пациенти, които имат промяна на QTc от <450 msec до ≥450 msec с увеличение от

≥30 msec. В плацебо-контролирани изпитвания с кветиапин средната промяна и честотата на пациента с промяна до клинично значимо ниво е подобна между кветиапин и плацебо.

(19)Промяна от >132 mmol/1 до <132 mmol/1 при най-малко един случай.

(20)Случаи на суицидни идеи и суицидно поведение се съобщават по време на терапия с кветиапин или скоро след преустановяване на лечението (вж. точки 4.4 и 5.1).

(21)Вижте точка 5.1.

(22) Намален хемоглобин <13 g/dl (8,07 mmol/1) мъже, <12 g/dl (7,45 mmol/L) жени при най-малко един случай е наблюдаван при 11% от пациентите, приемали кветиапин във всички изпитвания, включително откритите продължения. При тези пациенти средното максимално намаление на хемоглобина по всяко време е -1,50 g/dl.

(23)Тези съобщения често се появяват в условия на тахикардия, замайване, ортостатична хипотония и/или съпътстващо сърдечно/респираторно заболяване.

(24)Въз основа на промените от нормалното изходно ниво до стойност от потенциално клинично значение по всяко време след изходното ниво във всички изпитвания. Промените в общия Т4, свободния Т4, общия ТЗ и свободния ТЗ се определят като <0,8 х ДГН (pmol/1), а промяната на TSH е >5 mIU/l по всяко време.

(25)Въз основа на повишената честота на повръщане при пациенти в старческа възраст (≥65-годишна възраст).

(26)Въз основана промяна на неутрофилите от ≥1,5 х 10⁹/l на изходно ниво до <0,5 х 10⁹/1 по всяко време на лечението и въз основа на пациенти с тежка неутропения (<0,5 х 10⁹/1) и инфекция по време на всички клинични изпитвания с кветиапин (вж. точка 4.4).

(27)Въз основа на промени от нормално изходно ниво до стойност от потенциално клинично значение по всяко време след изходно ниво във всички изпитвания. Промените на еозинофилите са определени като >1х 10⁹ клетки/1 по всяко време.

(28)Въз основа на промени от нормално изходно ниво до стойност от потенциално клинично значение по всяко време след изходно ниво във всички изпитвания. Промените в WBC са определени като <3 х 10⁹ клетки/1 по всяко време.

(29)Въз основа на съобщения за метаболитен синдром като нежелана реакция от всички клинични изпитвания с кветиапин.

(30)При някои пациенти в клиничните изпитвания е наблюдавано влошаване на повече от един от метаболитните фактори на теглото, кръвната глюкоза и липидите (вж. точка 4.4).

(31)Вижте точка 4.6.

(32)Може да възникне при започване на лечението или малко след това и да бъде свързан с хипотония и/или синкоп. Честота.въз основа на съобщения за брадикардия и свързани събития като нежелани реакции във всички клинични изпитвания с кветиапин.

(33)Въз основа на едно ретроспективно нерандомизирано епидемиологично проучване.

При употреба на невролептици се съобщават случаи на удължаване на QT интервала, камерна аритмия, внезапна необяснима смърт, сърдечен арест и torsades de pointes и те се считат ефекти на класа.

Педиатрична популация

Същите НЛР, описани по-горе за възрастните, трябва да се имат предвид при деца и юноши. В следващата таблица са обобщени НЛР, които възникват с по-висока честота при болните деца и юноши (на възраст 10-17 години), отколкото при възрастната популация, или НЛР, които не са идентифицирани във възрастната популация.

Нежеланите реакции са подредени по честотата както следва: много чести (>1/10), чести (>1/100, <1/10), нечести (>1/1 000, <1/100), редки (>1/10 000, <1/1 000) и много редки (<1/10 000).

Нарушения на ендокринната система

Много чести: Повишение на пролактина¹

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести: Повишен апетит

Нарушения на нервната система

Много чести: Екстрапирамидни симптоми^{3 4}

Чести: Синкоп

Съдови нарушения

Много чести: Повишение на кръвното налягане²

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Чести: Ринит

Стомашно-чревни нарушения

Много чести: Повръщане

Обши нарушения и ефекти на мястото на приложение

Чести: Раздразнителност³

(1)Нива на пролактина (пациенти на възраст <18 години): >20 μg/1 (>869,56 pmol/1) момчета; >26 μg/l (>1130,428 pmol/1) момичета по всяко време. Под 1% от пациентите са имали повишение на пролактиновото ниво до >100 μg/L

(2)Въз основа на промени над клинично значимия праг (адаптирано от критериите на National Institute of Health) или повишение >20 mmHg за систоличното или > 10 mmHg за диастоличното артериално налягане по всяко време в две плацебо контролирани изпитвания за лечение на остри състояния (3-6 седмици) при деца и юноши.

(3)Забележка: честотата съответства на тази, наблюдавана при възрастните, но може да бъде свързана с различни клинични последици при децата и юношите в сравнение с възрастните.

(4)Вижте точка 5.1.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителната агенция по лекарствата, ул.,Дамян Груев” № 8, 1303 София, тел.: +359 2 8903417, уебсайт: www.bda.bg.

Обикновено се съобщават признаци и симптоми, които се дължат на прекомерна проява на известните фармакологични ефекти на активното вещество, т.е. сънливост и седация, тахикардия, хипотония и антихолинергични ефекти.

Предозирането може да доведе до удължаване на QT интервала, гърчове, status epilepticus, рабдомиолиза, респираторна депресия, задръжка на урината, объркване, делир и/или ажигация, кома и смърт.

Пациентите с налично тежко сърдечно-съдово заболяване може да бъдат с повишен риск от ефектите на предозиране, (вж. точка 4.4).

Няма специфичен антидот за кветиапин. В случаи на тежки признаци, трябва да се има предвид възможността за участието на множество лекарства, като се препоръчват процедури с интензивни грижи, включително установяване и поддържане на свободни дихателни пътища, осигуряване на достатъчен достъп на кислород и вентилация с проследяване и поддържане на сърдечно-съдовата система.

Въз основа на публикуваната литература, пациентите с делир и ажитация, и с изразен антихолинергичен синдром може да бъдат лекувани с физостигмин, 1 до 2 mg (при непрекъснато проследяване на ЕКГ). Това не се препоръчва като стандартно лечение поради потенциално отрицателния ефект на физостигмин върху сърдечната проводимост.

Физостигмин може да се използва, ако няма отклонения в ЕКГ. Да не се използва физостигмин в случай на нарушен ритъм, всякаква степен на сърдечен блок или разширение на QRS.

Макар че предотвратяването на абсорбцията при предозиране не е изследвано, при тежки отравяния може да бъде показана стомашна промивка, като по възможност трябва да се извърши до един час след поглъщането. Трябва да се има предвид приложението на активен въглен.

В случай на предозиране на кветиапин, рефрактерната хипотония трябва да се лекува с подходящи мерки, като напр. интравенозни течности и/или симпатомиметични средства. Трябва да се избягва приложението на епинефрин и допамин, тъй като бета стимулацията може да влоши хипотонията в условията на алфа-блокада, индуцирана от кветиапин

Стриктното лекарско наблюдение и проследяване трябва да продължи до възстановяването на пациента.