Moventig 12.5 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Moventig 12.5 mg
Moventig е показан за лечение на индуциран от опиоиди запек (ИОЗ) при възрастни пациенти на и над 18-годишна възраст, които не са се повлияли достатъчно от лаксатив(и).
За определението на недостатъчен отговор към лаксатив(и) вижте точка 5.1.
Дозировка
Препоръчителната доза Moventig е 25 mg веднъж дневно.
Moventig може да се използва със или без лаксативи. Лечението с Moventig трябва да бъде прекратено, когато бъде спряна системната терапия с опиоиди.
Специални популации Старческа възраст
Не се препоръчва коригиране на дозата въз основа на възрастта (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Началната доза при пациенти с умерена или с тежка степен на бъбречна недостатъчност е 12,5 mg. Ако се появят нежелани ефекти, повлияващи поносимостта, приложението на налоксегол трябва да се преустанови. Дозата може да се повиши до 25 mg, ако 12,5 mg се понасят добре от пациента (вж. точка 5.2).
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане в лека степен.
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане в лека до умерена степен.
Безопасността и ефикасността при пациенти с чернодробно увреждане в тежка степен не са установени (вж. точка 5.2). Употребата при пациенти с чернодробно увреждане в тежка степен не се препоръчва.
Инхибитори на CYP3A4
Началната доза при пациенти, приемащи умерени инхибитори на CYP3A4 (напр. дилтиазем, верапамил), е 12,5 mg веднъж дневно. Дозата може да се увеличи до 25 mg, ако 12,5 mg се понасят добре от пациента (вж. точка 4.5).
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти, приемащи слаби инхибитори на CYP3A4 (напр. алпразолам, аторвастатин (вж. точка 4.5).
Пациенти с болка, свързана с рак
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с болка, свързана с рак (вж. точка 4.3).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на налоксегол при деца <18-годишна възраст все още не са установени.
Липсват данни.
Начин на приложение Перорално приложение
Препоръчва се Moventig да се приема сутрин за удобство на пациентите, за да се избегне дефекация през нощта.
Moventig трябва да се приема на гладен стомах, най-малко 30 минути преди първото хранене през деня или 2 часа след първото хранене.
При пациенти, които не могат да преглъщат таблетката цяла, таблетката може да се разтроши на прах, да се разбърка в половин чаша вода (120 ml) и да се изпие веднага. Чашата трябва да се изплакне допълнително с половин чаша вода (120 ml), и съдържанието трябва да се изпие.
Вижте точка 6.6 за повече информация относно приложение чрез назогастрална сонда.
Свръхчувствителност
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1, или към друг опиоиден антагонист.
Стомашно-чревна обструкция
Пациенти с известна или подозирана стомашно-чревна (СЧ) обструкция, или при пациенти с повишен риск от рецидивираща обструкция, поради потенциала за СЧ перфорация (вж. точка 4.4).
Заболявания при пациенти с ракова болка
-
Пациенти с подлежащ рак, които са изложени на повишен риск от СЧ перфорация, като болни със:
-
подлежащи злокачествени заболявания на СЧ тракт или перитонеума;
-
рецидивиращ или напреднал рак на яйчниците;
-
лечение с инхибитори на съдовия ендотелен растежен фактор (vascular endothelial growth factor, VEGF).
Мощни инхибитори на CYP3A4
Едновременна употреба с мощни инхибитори на CYP3A4 (напр. кларитромицин, кетоконазол, итраконазол или телитромицин; протеазни инхибитори като ритонавир или саквинавир; сок от грейпфрут, когато се консумира в големи количества), вижте точка 4.5.
-
Заболявания с повишен потенциал за стомашно-чревна перфорация
Съобщават се случаи на стомашно-чревна (СЧ) перфорация в постмаркетингови условия, включително случаи с летален изход, когато налоксегол е използван при пациенти с повишен риск от СЧ перфорация. Налоксегол не трябва да се използва при пациенти с известна или подозирана СЧ обструкция, при пациенти с повишен риск от рецидивираща обструкция или при пациенти с подлежащо раково заболяване, които са с повишен риск от СЧ перфорация (вж. точка 4.3).
Трябва да се внимава при употребата на налоксегол при пациенти с някакво заболяване, което може да доведе до нарушена цялост на стената на СЧ тракт (напр. тежка пептична язва, болест на Crohn, активен или рецидивиращ дивертикулит, инфилтративни злокачествени заболявания на СЧ тракт или перитонеални метастази). Трябва да се вземе предвид общият профил
полза-риск за всеки пациент. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да преустановят терапията с налоксегол и незабавно да уведомят своя лекар, ако получат необичайно тежка или персистираща коремна болка.
Клинично значими нарушения на кръвно-мозъчната бариера
Налоксегол е антагонист на мю-опиоидните рецептори с периферно действие, с ограничен достъп до централната нервна система (ЦНС). Целостта на кръвно-мозъчната бариера е важна за минимизиране на ъптейка на налоксегол от ЦНС.
Пациентите с клинично значими нарушения на кръвно-мозъчната бариера (напр. първични злокачествени заболявания на мозъка, метастази в ЦНС или други възпалителни заболявания, активна множествена склероза, напреднала болест на Алцхаймер и др.), не са включвани в клиничните проучвания и могат да бъдат изложени на риск от навлизане на налоксегол в ЦНС. Налоксегол трябва да се предписва внимателно при такива пациенти, като се вземе предвид индивидуалното съотношение полза-риск, с наблюдение за потенциални ефекти от страна на ЦНС, като симптоми на опиоидно отнемане и/или повлияване на опиоид-медиирана аналгезия.
Ако се появят данни за повлияване на опиоид-медиирана аналгезия или синдром на опиоидно отнемане, пациентите трябва да се инструктират да преустановят приложението на Moventig и да се свържат със своя лекар.
Едновременна употреба на метадон
В клиничните проучвания се наблюдава, че пациентите, приемащи метадон като основна терапия за болкови състояния, имат по-висока честота на СЧ нежелани реакции (като коремна болка и диария), отколкото пациентите, които не получават метадон.
В някои случаи при употреба на 25 mg налоксегол при пациенти, приемащи метадон за болкови състояния, са наблюдавани симптоми, показателни за опиоидно отнемане. Това се наблюдава при по-голям процент от пациентите, приемащи метадон, отколкото при болните, неприемащи метадон.
Пациентите, приемащи метадон за лечение на опиоидна зависимост, не са включвани в програмата за клинично разработване и употребата на налоксегол при тези пациенти трябва да се извършва предпазливо.
Стомашно-чревни нежелани реакции
В клиничните проучвания с доза 25 mg се съобщава за силна коремна болка и диария, обикновено възникващи малко след започване на лечението.
Честотата на преустановяване, поради диария, е по-висока при пациентите, приемащи доза 25 mg, в сравнение с приемащите плацебо (0,7% при плацебо спрямо 3,1% за 25 mg налоксегол), също и поради коремна болка (съответно 0,2% спрямо 2,9%). Пациентите трябва да бъдат съветвани незабавно да съобщават на своя лекар за тежки, персистиращи или влошаващи се симптоми.
В зависимост от отговора и поносимостта на отделните пациенти, може да се обмисли за понижаване на дозата до 12,5 mg при болните, получили тежки СЧ нежелани събития.
Синдром на опиоидно отнемане
В рамките на клиничната програма на налоксегол (DSM–5), се съобщават случаи на синдром на опиоидно отнемане.
Синдромът на опиоидно отнемане е група от три или повече от следните признаци или симптоми: дисфорично настроение, гадене или повръщане, мускулни болки, лакримация или ринорея, разширение на зениците или пилоерекция, или изпотяване, диария, прозяване, повишена температура, или безсъние. Синдромът на опиоидно отнемане обикновено се развива от минути до няколко дни след приложение на опиоиден антагонист.
Ако се подозира синдром на опиоидно отнемане, пациентът трябва да преустанови приложението на Moventig и да се свърже със своя лекар.
Пациенти със сърдечносъдови заболявания
В интервенционалните клинични проучвания с налоксегол не са проучвани пациенти със скорошна анамнеза за миокарден инфаркт до 6 месеца, за симптоматична застойна сърдечна недостатъчност, симптоматично сърдечносъдово (СС) заболяване или при пациенти с QT интервал ≥500 msec (вж. точка 5.1). Поради това Moventig трябва да се използва предпазливо при тези пациенти.
Проучване на QTc с налоксегол при здрави доброволци не показва удължаване на QT интервала (вж. точка 5.1).
Индуктори на CYP3A4
Налоксегол не се препоръчва при пациенти, които приемат мощни индуктори на CYP3A4 (напр. карбамазепин, рифампин, жълт кантарион) (вж. точка 4.5).
Инхибитори на CYP3A4
За информация относно едновременното приложение на инхибитори на CYP3A4, вижте точки 4.2, 4.3 и 4.5.
Бъбречно увреждане
Началната доза при пациенти с умерена или с тежка степен на бъбречна недостатъчност е 12,5 mg. Ако възникнат нежелани реакции, повлияващи поносимостта, приложението на налоксегол трябва да се преустанови. Дозата може да се увеличи до 25 mg, ако 12,5 mg се понася добре от пациента (вж. точки 4.2 и 5.2).
Чернодробно увреждане в тежка степен
Налоксегол не е изследван при пациенти с чернодробно увреждане в тежка степен. Употребата на налоксегол при такива пациенти не се препоръчва.
Moventig съдържа натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка от 12,5 mg /
25 mg, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Взаимодействие с инхибитори и индуктори на CYP3A4
Взаимодействие с мощни инхибитори на CYP3A4
В едно открито, нерандомизирано, кръстосано проучване с фиксирана последователност, с
3 периода и 3 лечения за оценка на ефекта от множество дози кетоконазол върху единична доза PK налоксегол, едновременното приложение на кетоконазол и налоксегол води до 12,9 пъти (90% CI: 11,3-14,6) увеличение на AUC и 9,6 пъти повишение на Cmax на налоксегол (90% CI: 8,1-11,3), в сравнение със самостоятелното приложение на налоксегол. Поради това едновременната употреба на мощни инхибитори на CYP3A4 е противопоказна (вж. точка 4.3).
Сокът от грейпфрут се класифицира като мощен инхибитор на CYP3A4, когато се консумира в големи количества. Няма данни относно едновременната употреба на налоксегол и сок от грейпфрут. Едновременната консумацията на сок от грейпфрут, докато се приема налоксегол, обикновено трябва да се избягва и трябва да се обмисли само след консултация с медицински специалист (вж. точка 4.3).
Взаимодействие с умерени инхибитори на CYP3A4
В едно открито, нерандомизирано, кръстосано проучване с фиксирана последователност, с
3 периода и 3 лечения, за оценка на ефекта от множество дози дилтиазем върху единична доза PK налоксегол, едновременното приложение на дилтиазем и налоксегол води до 3,4 пъти (90% CI: 3,2-3,7) увеличение на AUC и 2,9 пъти повишение на Cmax на налоксегол (90% CI: 2,6-3,1), в сравнение със самостоятелното приложение на налоксегол.
Поради това се препоръчва коригиране на дозата на налоксегол при едновременно приложение с дилтиазем и други умерени инхибитори на CYP3A4 (вж. точка 4.2). Началната доза при пациенти, приемащи умерени инхибитори на CYP3A4, е 12,5 mg веднъж дневно, като тя може да се повиши до 25 mg, ако 12,5 mg се понася добре от пациента (вж. точка 4.2).
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти, приемащи слаби инхибитори на CYP3A4.
Взаимодействие с мощни индуктори на CYP3A4
В едно открито, нерандомизирано, с 3 периода и 3 лечения, с една доза, кръстосано проучване, с фиксирана последователност за оценка на ефекта от множество дози рифампин върху единична доза PK налоксегол, едновременното приложение на рифампин и налоксегол води до 89% (90% CI: 88%-90%) понижение на AUC и 76% понижение на Cmax на налоксегол (90% CI: 69%-80%), в сравнение със самостоятелното приложение на налоксегол. Поради това Moventig не се препоръчва при пациенти, които приемат мощни индуктори на CYP3A4 (вж. точка 4.4).
Взаимодействие с инхибитори на P-gp
Проведено е двойносляпо рандомизирано, кръстосано проучване в 2 части, с един център, за оценка на ефекта на хинидин върху фармакокинетиката на налоксегол и ефекта на едновременното приложение на налоксегол и хинидин върху индуцирана от морфин миоза, при здрави доброволци. Едновременното приложение на инхибитора на P-gp хинидин води до
1,4 пъти увеличение на AUC (90% CI: 1,3-1,5) и 2,4 пъти увеличение на Cmax (90% CI: 2,2-2,8) на налоксегол. Едновременното приложение на налоксегол и хинидин не антагонизира ефекта на индуциране на миоза от морфина, което показва, че инхибирането на P-gp не променя значимо капацитета на налоксегол за преминаване през кръвно-мозъчната бариера в терапевтични дози.
Тъй като ефектите на инхибиторите на P-gp върху ФК на налоксегол са малки, в сравнение с ефектите на инхибиторите на CYP3A4, препоръките за дозиране на Moventig, когато се прилага едновременно с лекарствени продукти, инхибиращи едновременно P-gp и CYP3A4, трябва да се основават на статуса на инхибитора на CYP3A4 - мощен, умерен или слаб (вж.
Взаимодействие с други опиоидни антагонисти
Употребата на налоксегол с друг опиоиден антагонист (напр. налтрексон, налоксон) трябва да се избягва поради потенциала за адитивен ефект на антагонизма по отношение на опиоидните рецептори и повишен риск от опиоидно отнемане.
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Бременност
Има ограничени данни от употребата на налоксегол при бременни жени.
Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност при системна експозиция няколко пъти над терапевтичното ниво на експозиция (вж. точка 5.3).
Има теоретичен потенциал за предизвикване на опиоидно отнемане при плода, при употреба на антагонист на опиоидните рецептори от майката, която е на съпътстващо лечение с опиоид.
Поради това употребата на налоксегол по време на бременност не се препоръчва.
Кърмене
Не е известно дали налоксегол се екскретира в кърмата. Наличните токсикологични данни при плъхове показват, че налоксегол се екскретира в млякото (вж. точка 5.3).
В терапевтични дози повечето опиоиди (напр. морфин, меперидин, метадон) се екскретират в кърмата в минимални количества. Има теоретична възможност налоксегол да провокира опиоидно отнемане при новородено кърмаче, чиято майка приема агонист на опиоидните рецептори. Поради това употребата при кърмачки не се препоръчва.
Фертилитет
Ефектът на налоксегол върху фертилитета при хора не е проучен. Установено е, че налоксегол няма ефект върху фертилитета при мъжки и женски плъхове, при перорални дози до
1 000 mg/kg на ден (над 1 000 пъти повече от терапевтичната експозиция при хора (AUC), при препоръчителната доза за хора 25 mg/ден).
Резюме на профила на безопасност
В сборни данни от клиничните проучвания най-често съобщаваните нежелани реакции с налоксегол (≥5%) са: коремна болка, диария, гадене, главоболие и метеоризъм. Повечето стомашно-чревни нежелани реакции се оценяват като леки до умерени и се появяват на ранен етап по време на лечението, и отзвучават при продължаването му. Те често са съобщавани като дискомфорт с компонент на спазми.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Нежеланите реакции са класифицирани според честотата и системо-органния клас. Категориите за честота са определени според следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до
<1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1 Нежелани реакции по системо-органен клас (СОК) и честота
| Класификация по системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести | Редки | Снеизвестна честота |
| Инфекции и инфестации | Назофарингит | ||||
| Нарушения на имунната система | Свръхчувст вителност | ||||
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Синдром на опиоидно отнемане | |||
| Стомашно- чревни нарушения | Коремна болкаa, диария | Метеоризъм, гадене, повръщане | Стомашно- чревна перфорация (вж.точка 4.4) | ||
| Нарушения на кожата иподкожната тъкан | Хиперхидроза |
Забележка: Подборът на НЛР и тяхната честота се основат на дозата 25 mg.
a Отразява предпочитаните термини по MedDRA: “коремна болка”, “болка в горната част на корема”, “болка в долната част на корема” и “стомашно-чревна болка”.
Описание на избрани нежелани реакции
Синдром на опиоидно отнемане
Налоксегол, в терапевтични дози, се поема минимално през кръвно-мозъчната бариера. При някои пациенти обаче се съобщава за групи симптоми, които приличат на синдрома на централно опиоидно отнемане. Повечето такива съобщения се отнасят за периода малко след началното приложение на лекарствения продукт и са леки или умерени по интензитет.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В клиничните проучвания, при здрави доброволци са прилагани дози налоксегол до 1 000 mg. Потенциал за ефект върху ЦНС (обръщане на опиоид-индуцирана миоза, измерена чрез пупилометрия) е наблюдаван при 1 доброволец в групата с 250 mg и при 1 доброволец в групата с 1 000 mg. В клинично проучване при пациенти с ИОЗ, дневната доза 50 mg се свързва с повишена честота на непоносими стомашно-чревни ефекти (предимно коремна болка).
Не е известен антидот на налоксегол, а в клинично проучване при пациенти с бъбречна недостатъчност е установено, че диализата не е ефективно средство за елиминиране.
Ако пациент на опиоидна терапия получи предозиране с налоксегол, болният трябва да се наблюдава внимателно за потенциални данни за симптоми на опиоидно отнемане или обръщане на централния аналгетичен ефект. В случаи на известно или подозирано предозиране с налоксегол трябва да се приложи симптоматично лечение, както и да се проследят жизнените функции.
Педиатрична популация
Употребата на налоксегол в педиатричната популация не е проучена.
Фармакологични свойства - Moventig 12.5 mg
Фармакотерапевтична група: очистителни средства (лаксативи) периферни антагонисти на опиоидните рецептори, ATC код: A06AH03
Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти
Налоксегол е пегилирано производно на антагониста на мю-опиоидните рецептори налоксон. Пегилирането намалява пасивния пермеабилитет на налоксегол и също така прави съединението субстрат на транспортера на P-гликопротеина. Поради по-слабия пермеабилитет и повишения ефлукс на налоксегол през кръвно-мозъчната бариера, свързано със свойствата на субстрат на P-gp, проникването на налоксегол в ЦНС е минимално.
Проучвания in vitro показват, че налоксегол е пълен неутрален антагонист на мю-опиоидния рецептор. Налоксегол действа чрез свързване с мю-опиоидните рецептори в стомашно-чревния (СЧ) тракт, като се таргетира в основните причини за ИОЗ (т.e. намален СЧ мотилитет, хипертоничност и повишена абсорбция на течности, което е резултат от продължително лечение с опиоиди).
Налоксегол функционира като антагонист на мю-опиоидните рецептори с периферно действие в СЧ тракт, като по този начин намалява ефекта на опиоидите да причиняват констипация, без да повлиява опиоид-медиираните аналгетични ефекти върху централната нервна система.
Електрофизиология на сърцето
В едно цялостно проучване на QT/QTc, както е дефинирано от ICH E14 Guideline, няма клинично значими промени в HR, RR, QT, PR или QRS интервалите, или в наблюдаваната морфология на T-вълната. В допълнение в това проучване не са идентифицирани съображения за безопасност и поносимост, до най-високата прилагана доза (150 mg). Според ICH E14 Guideline това се счита за категорично орицателно цялостно проучване на QT/QTc.
Клинична ефикасност и безопасност
ИОЗ при пациенти с болка, несвързана с рак
Ефикасността и безопасността на налоксегол при пациенти с ИОЗ и болка, несвързана с рак, са установени в две еднакви двойнослепи, плацебо-контролирани клинични проучвания (Kodiac 4 и Kodiac 5). Избирани са пациенти, приемащи перорални опиоиди в минимална доза
30 милиграма морфинов еквивалент (morphine milligram equivalent, mme) на ден, в продължение на най-малко 4 седмици преди включването, и които съобщават сами за ИОЗ.
ИОЗ е потвърден през двуседмичен встъпителен период и е определен като средно
<3 спонтанни дефекации (СД) на седмица със симптоми на запек, свързани най-малко с 25% от дефекациите. На пациентите е забранено да използват други лаксативи освен бизакодил като
спасителен лаксатив, в случай, че не са имали дефекация в продължение на 72 часа. СД е определена като дефекация без спасителен лаксатив, приет през последните 24 часа.
Пациентите със средни резултати за болка по Цифровата рейтингова скала (Numeric RatingScale, NRS), равни на или по-високи от 7, не са изследвани, поради риск от объркване на резултата за ефикасността като резултат от неконтролираната болка. Пациенти с QTcF >500 ms при скрининга, с анамнеза за миокарден инфаркт до 6 месеца преди рандомизирането, със симптоматична застойна сърдечна недостатъчност или с някакво друго явно СС заболяване, са изключени от клиничните проучвания.
Пациентите с чернодробна недостатъчност в умерена или тежка степен (Child-Pugh клас B или C) са изключени от клиничните проучвания фаза III (Kodiac 4 и 5). Поради това налоксегол не е проучван при пациенти с ИОЗ и с чернодробно увреждане в умерена или тежка степен.
Двете клинични проучвания имат мощност и са стратифицирани така, че най-малко 50% от пациентите, рандомизирани във всяка група на лечение, да отговарят на изходните критерии, за да бъдат категоризирани като недостатъчно повлияни от лаксативи (НПЛ).
Определение на неадекватен отговор към лаксатив
За да се определят като НПЛ, в двете седмици преди първото посещение в клиничното изпитване, пациентите трябва да са съобщили съпътстващи симптоми на ИОЗ най-малко с умерена тежест, докато са приемали най-малко един клас лаксативи, минимум четири дни през периода, предшестващ клиничното изпитване.
Ефикасност
Отговор за 12 седмици в групата с НПЛ
Ефикасността и продължителността на ефекта са измерени в първичната крайна точка, като отговор към налоксегол през 12-седмичния период на лечение, определен чрез >3 СД на седмица и промяна от изходно ниво от >1 СД на седмица, в продължение най-малко на 9 от 12-те седмици на клиничното изпитване, и на 3 от последните 4 седмици. Първата от трите многостранно защитени вторични крайни точки е честотата на отговор за 12 седмици в подгрупата с НПЛ.
Има статистически значима разлика за дозата 25 mg, спрямо плацебо, в честотата на отговор в подгрупата с НПЛ, в Kodiac 4 (p=0,002) и Kodiac 5 (p=0,014). При процедура на многостранно тестване, статистическа значимост за групата на лечение с 12,5 mg спрямо плацебо, в подгрупата с НПЛ, се наблюдава в Kodiac 4 (p=0,028), но не в Kodiac 5 (p=0,074). В Kodiac 4 процентите на отговор в групите с плацебо, на 12,5 mg и на 25 mg, в подгрупата с НПЛ, са 28,8%; 42,6% и 48,7%, докато в Kodiac 5 съответните проценти на отговор са 31,4%; 42,4% и 46,8%. В сборни данни от Kodiac 4 и Kodiac 5 процентите на отговор в подгрупата с НПЛ са 30,1% за плацебо; 42,5% за дозата 12,5 mg и 47,7% за дозата 25 mg, с относителен риск (95%
CI) за ефекта от лечението спрямо плацебо 1,410 (1,106; 1,797) и 1,584 (1,253; 2,001), съответно за групите с 12,5 mg и 25 mg.
Отговор за 12 седмици при пациенти с неадекватен отговор към най-малко два класа лаксативи
Отговорът към налоксегол в продължение на 12 седмици е тестван в подгрупа от пациенти с неадекватен отговор към най-малко два класа лаксативи, съответстващи на приблизително 20% от рандомизираните пациенти. В обобщен анализ на Kodiac 4 и Kodiac 5 (90; 88 и 99 пациенти съответно в групите с плацебо, с 12,5 mg и с 25 mg), по-висока честота на отговор в тази популация се наблюдава при дозата 25 mg в сравнение с плацебо (p=0,040). Процентите на отговор в тази популация са 30,0% за плацебо, 44,3% за 12,5 mg и 44,4% за 25 mg.
Време до първата спонтанна дефекация
Времето до първата СД в подгрупата с НПЛ, след приемане на първата доза, е по-кратко за дозата 25 mg, в сравнение с плацебо в Kodiac 4 (p<0,001) и Kodiac 5 (p=0,002). При дозата
12,5 mg, в подгрупата с НПЛ, също се наблюдава по-кратко време до първата СД след приложението, в сравнение с плацебо в Kodiac 4 (p=0,002) и Kodiac 5 (p>0,001). В Kodiac 4, групите с плацебо, доза 12,5 mg и 25 mg, имат медиана на времето до първата СД след приложението, съответно 43,4; 20,6 и 5,4 часа. В Kodiac 5, съответното време до първата СД след приложението, респективно е 38,2; 12,8 и 18,1 часа.
Среден брой дни на седмица с най-малко една СД
Има повишение на средния брой дни на седмица, с най-малко една СД, в подгрупата на НПЛ, за дозата 25 mg в Kodiak 4 и в Kodiac 5 (p<0,001 и в двете клинични проучвания) и за дозата
12,5 mg (p=0,006 и в двете клинични проучвания).
Подобрение на симптомите на ИОЗ
Дозата 25 mg в подгрупата с НПЛ облекчава ректалното напрежение (Kodiac 4 p=0,043; Kodiac 5 p<0,001). Консистенцията на фекалиите в подгрупата с НПЛ, измерена чрез Bristol stool scale, се подобрява в Kodiac 5, спрямо плацебо (p<0,001), но не и в Kodiac 4 (p=0,156). В
сравнение с плацебо, дозата 25 mg в подгрупата с НПЛ увеличава средния брой дни на седмица най-малко с 1 пълна спонтанна дефекация (ПСД) в двете клинични проучвания (Kodiac 4 p=0,002; Kodiac 5 p<0,001).
Крайна точка „симптомен респондер”
“Симптомен респондер” се определя като пациент, който отговаря на критериите за респондер в 12-седмичното клинично изпитване и едновременно с това показва подобрение на предварително определени симптоми на ИОЗ, без те да се влошават. В подгрупата с НПЛ, дозата 25 mg повишава процентите на симптомните респондери и в двете клинични проучвания в сравнение с плацебо (Kodiac 4 p=0,001; Kodiac 5 p=0,005). Процентите на симптомните респондери, в подгрупата с НПЛ, в Kodiac 4, за групите с плацебо с 12,5 mg и с 25 mg, са 24,6%; 36,5% и 45,3%, а в Kodiac 5 процентите на симптомните респондери са 25,6%; 33,6% и
42,7%.
Оценка на пациентите чрез въпросник за симптоми на запек (Patient assessment of constipation symptoms questionnaire, PAC-SYM)
Дозата 25 mg налоксегол в подгрупата с НПЛ след 12 седмици, води до по-голямо подобрение (промяна спрямо изходното ниво) на общия скор от оценката на пациентите за симптоми на запек (PAC-SYM), в сравнение с плацебо, и в двете клинични проучвания (Kodiac 4 p=0,023; Kodiac 5 p=0,002). Дозата 12,5 mg в подгрупата с НПЛ също води до по-голямо подобрение в общия PAC-SYM на седмица 12, в сравнение с плацебо, и в двете клинични проучвания (съответно p=0,020 и p=0,001). На седмица 12 налоксегол с доза 25 mg, в сравнение с плацебо, също води до по-голямо подобрение (промяна спрямо изходното ниво) на скора от PAC-SYM в частта, отнасяща се до ректума, и в двете клинични проучвания (p=0,004 и p<0,001, съответно за Kodiac 4 и 5), и на резултатите в частта, отнасяща се до дефекациите, в Kodiac 4 (p=0,031) и Kodiac 5 (p<0,001). Няма значим ефект върху коремните симптоми и в двете клинични проучвания (p=0,256 и p=0,916, съответно за Kodiac 4 и 5).
Потенциал за повлияване на опиоид-медиирана аналгезия
Няма клинично значими разлики между 12,5 mg, 25 mg налоксегол и плацебо в средния скор за интензивност на болката, за дневна опиоидна доза или за опиоидно отнемане през
12-седмичното клинично проучване.
В 12-седмичните клинични проучвания (Kodiac 4 и 5) честотата на НС с болка в гърба е 4,3% за
25 mg налоксегол спрямо 2,0% за плацебо, а честотата на НС с болка в крайниците е 2,2% за 25 mg налоксегол спрямо 0,7% за плацебо. В едно продължително проучване за безопасност (Kodiac 8), честотата на НС с болка в гърба е 8,9% за 25 mg налоксегол спрямо 8,8% за обичайните грижи. За болката в крайниците честотата за 25 mg налоксегол е 3,5% спрямо 3,3% за обичайните грижи.
Безопасност и поносимост през период от 12-седмично удължаване
Kodiac 7 е 12-седмично удължаване на проучването за безопасност, което позволява на пациентите от Kodiac 4 да продължат същото заслепено лечение за допълнителни 12 седмици (плацебо, 12,5 mg или 25 mg налоксегол дневно). Основната цел е да се сравнят безопасността и поносимостта в трите групи на лечение през допълнителни 12 седмици (освен наблюдаваните в Kodiac 4), с помощта на дескриптивната статистика. В това клинично изпитване налоксегол с дози от 12,5 mg и 25 mg в повечето случаи е безопасен и се понася добре, в сравнение с плацебо, при лечението на пациенти със ИОЗ с болка, несвързана с рак.
Във всички групи на лечение, включително на плацебо, подобренията в частите на PAC-SYM, наблюдавани в Kodiac 4, се запазват при пациентите, продължаващи в Kodiac 7.
Дългосрочна безопасност и поносимост
Kodiac 8 е 52-седмично, многоцентрово, открито, рандомизирано клинично проучване фаза III, паралелно групово проучване за безопасност и поносимост на налоксегол, в сравнение с обичайните грижи при лечението на ИОЗ, при пациенти с болка, несвързана с рак. Основната цел е да се оцени дългосрочната безопасност и поносимост на 25 mg налоксегол и да се сравни с обичайните грижи, с помощта на дескриптивната статистика.
Избраните пациенти са рандомизирани в съотношение 2:1 да приемат или 25 mg налоксегол дневно (веднъж дневно), или обичайните грижи, при лечение на ИОЗ, в продължение на
52 седмици. Пациентите, разпределени на обичайни грижи, следват схема на лечение с лаксативи за ИОЗ, определена от изследователя, според най-добрата клинична преценка, изключвайки периферните мю-опиоидни рецепторни антагонисти.
От 844 рандомизирани пациенти 61,1% завършват клиничното проучване (дефинирано като завършване на 2-седмичното проследяващо посещение, след периода на 52-седмично лечение). В това клинично проучване общо 393 и 317 пациенти имат съответно най-малко 6 и 12 месеца експозиция на 25 mg налоксегол, което отговаря на определените изисквания за експозиция.
Продължителната експозиция на 25 mg налоксегол до 52 седмици по принцип се понася добре при лечението на пациенти със ИОЗ с болка, несвързана с рак. По време на 52-седмичния период на лечение няма значителни неочаквани разлики в заключенията относно профила на безопасност и поносимост между групата на лечение с 25 mg налоксегол и групата на обичайни грижи.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Moventig в една или повече подгрупи на педиатричната популация при опиоид- индуциран запек (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
След перорално приложение налоксегол се абсорбира бързо, като пикови концентрации (Cmax) се достигат за по-малко от 2 часа. При повечето участници се наблюдава вторичен пик на плазмената концентрация на налоксегол, приблизително от 0,4 до 3 часа след първия пик. Това може да се обясни с повторното ентерохепатално преминаване, тъй като при плъховете се наблюдава екстензивна жлъчна екскреция.
Ефекти на храната: Храната с високо съдържание на мазнини увеличава степента и скоростта на абсорбцията на налоксегол. Cmax и площта под кривата плазмена концентрация-време (AUC) се увеличават приблизително съответно с 30% и 45%.
Разтрошената таблетка налоксегол, разбъркана във вода, приемана перорално или прилагана чрез назогастрална (НГ) сонда в стомаха, е биоеквивалентна на цяла таблетка, със средно tmax
0,75 и 1,5 часа (в рамките на 0,23 до 5,02 часа), съответно за разтрошената таблетка, приемана перорално и за разтрошената таблетка, прилагана чрез назогастрална сонда.
Разпределение
Средният привиден обем на разпределение по време на терминалната фаза (Vz/F) при здрави доброволци варира от 968 до 2 140 l в дозовите групи и в клиничните проучвания. Резултатите от проучването QWBA (Quantitative Whole Body Autoradiography/Количествена авторентгенография на цяло тяло) при плъхове и липсата на антагонизъм на наркотичните ефекти в ЦНС при хора, при налоксегол в дози под 250 mg, показва минимално разпределение на налоксегол в ЦНС.
Свързването на налоксегол с плазмените протеини при хора е ниско и несвързаната фракция варира от 80% до 100%.
Биотрансформация
В проучване за баланса на масата при хора, са идентифицирани общо 6 метаболита в плазмата, урината и фекалиите. Тези метаболити представляват повече от 32% от приложената доза и се образуват чрез N-дезалкилиране, O-деметилиране, окисление и частична загуба на PEG веригата. Нито един от метаболитите не присъства в >10% от плазмените концентрации на изходния материал или общия материал, свързан с изходното лекарството и метаболитите му.
Елиминиране
След перорално приложение на изотопно маркиран налоксегол, 68% и 16% от общата приложена доза се откриват съответно във фекалиите и урината. Изходният налоксегол, екскретиран в урината, е под 6% от общата приложена доза. Следователно бъбречната екскреция е второстепенен път за клирънс на налоксегол.
В клиничните фармакологични проучвания полуживотът на налоксегол при терапевтична доза варира от 6–11 часа.
Линейност/нелинейност
В дозовия диапазон изчислената пикова плазмена концентрация и AUC се увеличават по пропорционален или приблизително пропорционален на дозата начин.
Специални популации
Възраст и пол
Наблюдава се малък ефект на възрастта върху фармакокинетиката на налоксегол (приблизително 0,7% увеличение на AUC за всяка година увеличение на възрастта). Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст. Пациенти над 65-годишна възраст са представени във фаза III на клиничните проучвания.
Клиничните проучвания на налоксегол не включват достатъчен брой пациенти на възраст на или над 75 години, за да се определи дали те отговарят по различен начин от по-младите пациенти. Въз основа на начина на действие на активното вещество обаче няма теоретични причини за изискване за коригиране на дозата в тази възрастова група. За препоръки относно дозирането при пациентите с бъбречна недостатъчност в умерена или тежка степен вижте точка 4.2.
Няма ефект на пола върху ФК на налоксегол.
Раса
Ефектът на расата върху фармакокинетиката на налоксегол е малък (приблизително 20% понижение на AUC на налоксегол, когато други групи са сравнени с бялата раса) и поради това, не е необходимо коригиране на дозата.
Телесно тегло
Установено е, че експозицията на налоксегол се увеличава с увеличаване на теглото, обаче разликите в експозицията не се считат за клинично значими.
Бъбречно увреждане
Тъй като бъбречният клирънс е второстепенен път за елиминиране на налоксегол, независимо от тежестта (т.e. бъбречна недостатъчност в умерена, в тежка степен и в терминален стадий), ефектът на бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на налоксегол е минимален при повечето лица. При 2 от 8 пациенти, обаче (в групите с бъбречно увреждане в умерена и тежка степен, но не и в групата с бъбречна недостатъчност в терминален стадий), се наблюдава до 10-кратно увеличение на експозицията на налоксегол. При тези пациенти бъбречното
увреждане може да влияе неблагоприятно върху други пътища на клирънс (чернодробен/чревен лекарствен метаболизъм и др.), което води до по-висока експозиция.
Началната доза при пациенти с бъбречна недостатъчност в умерена или тежка степен е 12,5 mg. Ако възникнат нежелани ефекти, които се отразяват на поносимостта, приложението на налоксегол трябва да се преустанови. Дозата може да се увеличи до 25 mg, ако 12,5 mg се понасят добре от пациента (вж. точка 4.2).
Експозицията на налоксегол при пациенти с бъбречно заболяване в терминален стадий (end-stage renal disease [ESRD]), които са на хемодиализа, е подобна на тази при здрави доброволци с нормална бъбречна функция.
Чернодробно увреждане
При пациенти с чернодробно увреждане в лека и умерена степен (Child-Pugh клас A и B), се наблюдава под 20% понижение на AUC и 10% понижение на Cmax.
Не е оценен ефектът на чернодробно увреждане в тежка степен (Child-Pugh клас C) върху фармакокинетиката на налоксегол. Не се препоръчва употребата при пациенти с чернодробно увреждане в тежка степен.
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на налоксегол в педиатричната популация не е проучена.
Фармацевтични данни - Moventig 12.5 mg
Ядро на таблетката манитол (E421)
целулоза, микрокристална (E460) кроскармелоза натрий (E468) магнезиев стеарат (E470b) пропилгалат (E310)
Таблетна обвивка хипромелоза (E464) титанов диоксид (E171) макрогол (E1521)
железен оксид, червен (E172) железен оксид, черен (E172)
Блистер от алуминий/алуминий.
12,5 mg филмирани таблетки
Опаковки от 30 и 90 филмирани таблетки в неперфорирани блистери.
Опаковки от 30 x 1 и 90 х 1 филмирани таблетки в перфорирани блистери с единични дози.
25 mg филмирани таблетки
Опаковки от 10, 30 и 90 филмирани таблетки в неперфорирани блистери.
Опаковки от 10 x 1, 30 x 1, 90 х 1 и 100 x 1 филмирани таблетки в перфорирани блистери с единични дози..
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
Няма специални изисквания за изхвърляне. Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Сместа може също така да се приложи чрез назогастрална (НГ) сонда (CH8 или по-голяма), в такъв случай таблетката може да се стрие на прах и да се смеси с вода (120 ml). Важно е НГ сонда да се промие с вода след приложение на сместа.