Uplizna 100 mg - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Uplizna 100 mg
Заболявания от спектъра на оптиконевромиелит (neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD)
Uplizna е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти със заболявания от спектъра на оптиконевромиелит (NMOSD), които са серопозитивни за анти-аквапорин-4 имуноглобулин G (AQP4-IgG) (вж. точка 5.1).
Заболяване, свързано с имуноглобулин G4 (IgG4-related disease, IgG4-RD)
Uplizna е показан за лечение на възрастни пациенти с активно заболяване, свързано с имуноглобулин G4 (IgG4-RD) (вж. точка 5.1).
Генерализирана миастения гравис (gMG)
Uplizna е показан като допълваща терапия към стандартната терапия за лечение на генерализирана миастения гравис (Generalized myasthenia gravis, gMG) при възрастни пациенти, които са позитивни за антитела срещу ацетилхолиновия рецептор (acetylcholine
receptor, AChR) или за антитела срещу мускулно-специфичната тирозин киназа (muscle-specific tyrosine kinase, MuSK) (вж.точка 5.1).
Лечението трябва да се започне под наблюдението на лекар с опит в лечението на NMOSD или IgG4-RD или gMG и достъп до подходящо оборудване за реанимация за овладяване на потенциални тежки реакции, като сериозни реакции, свързани с инфузията.
Пациентът трябва да се наблюдава за реакции, свързани с инфузията, по време на и най-малко един час след завършване на инфузията (вж. точка 4.4).
Оценки преди първата доза инебилизумаб
Преди започване на лечението трябва да се извършат изследвания за
-
количествено определяне на серумните имуноглобулини, брой на B-клетките и пълна кръвна картина (ПКК), включително диференциално броене (вж. точка 4.3 и 4.4)
-
скрининг за вируса на хепатит C (HCV) и започване на лечение преди стартиране на терапията с инебилизумаб (вж. точка 4.4)
-
оценка за активна туберкулоза и тест за латентна инфекция (вж. точка 4.3 и 4.4)
По отношение на живи и живи атенюирани ваксини трябва да бъдат направени всички имунизации в съответствие с насоките за имунизиране най-малко 4 седмици преди започване на инебилизумаб (вж. точка 4.4).
Ако се смята, че загубата на ефикасност е предизвикана от имуногенност, лекарят трябва да проследява броя на B-клетките като директно измерване на клиничния ефект (вж. точка 5.1).
Дозировка
Начални дози
Препоръчителната натоварваща доза е 300 mg (3 флакона по 100 mg) интравенозна инфузия, последвани 2 седмици след това от втора интравенозна инфузия на 300 mg.
Поддържащи дози
Препоръчителната поддържаща доза е 300 mg интравенозна инфузия на всеки 6 месеца. Инебилизумаб е за продължително лечение.
Поради хроничното естество на IgG4-RD лечението след 52 седмици трябва да се ръководи от активността на заболяването, преценката на лекаря и избора на пациента.
Отложени или пропуснати дози
Ако бъде пропусната инфузия инебилизумаб, тя трябва да бъде приложена възможно най-скоро и да не се отлага до следващата планирана доза.
Премедикация за реакции, свързани с инфузията Оценка на инфекцията
Преди всяка инфузия инебилизумаб трябва да се определи дали е налице клинично значима
инфекция. В случай на инфекция инфузията инебилизумаб трябва да се отложи до отзвучаване на инфекцията.
Необходима премедикация
Трябва да се приложи премедикация с кортикостероид (напр. метилпреднизолон 80 - 125 mg интравенозно или еквивалент) приблизително 30 минути преди всяка инфузия инебилизумаб, както и антихистамин (напр. дифенхидрамин 25 - 50 mg перорално или еквивалент) и антипиретик (напр. парацетамол 500 - 650 mg перорално или еквивалент) приблизително
30 - 60 минути преди всяка инфузия инебилизумаб (вж. точка 4.4).
Специални популации
Старческа възраст
Инебилизумаб е прилаган на 72 пациенти в старческа възраст (на възраст ≥ 65 години) в клинични проучвания. Въз основа на наличните данни не се счита за необходима корекция на дозата при пациенти на възраст над 65 години (вж. точка 5.2).
Бъбречно и чернодробно увреждане
Инебилизумаб не е проучен при пациенти с тежка степен на бъбречно или чернодробно увреждане. Въпреки това не е необходима корекция на дозата въз основа на бъбречната или чернодробната функция, тъй като имуноглобулин (Ig) G моноклоналните антитела не се елиминират главно по бъбречен или чернодробен път (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на инебилизумаб при деца и юноши на възраст от 0 до 18 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
За интравенозно приложение. Флаконите не трябва да се разклащат.
Флаконите трябва да се съхраняват в изправено положение.
Приготвеният разтвор трябва да се приложи интравенозно чрез инфузионна помпа с повишаваща се скорост до завършване (приблизително 90 минути) посредством интравенозна система, съдържаща стерилен, вграден 0,2 или 0,22 микрона филтър с ниско свързване на протеини, според схемата в таблица 1.
Таблица 1. Препоръчителна скорост на инфузията за приложение, когато е разреден в
250 ml интравенозен сак
Изтекло време (минути) Скорост на инфузия (ml/час) 0 – 30 42 31 – 60 125 61 – до завършване 333 За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
-
Свръхчувствителност към активното(ите) вещество(а) или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
-
Тежки активни инфекции, включително активни хронични инфекции, като хепатит B
-
Активна или нелекувана латентна туберкулоза
-
Анамнеза за прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)
-
Тежко имунокомпрометирано състояние
-
Активни злокачествени заболявания
Указания за пациентите при предписването
На пациентите, лекувани с Uplizna, трябва да се предостави карта на пациента, съдържаща информация, че лечението с инебилизумаб може да доведе до увеличаване на риска от инфекции, включително сериозни инфекции, реактивация на вирус, опортюнистични инфекции и прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), както и как да потърсят рано медицинска помощ в случай на признаци и симптоми на инфекция и ПМЛ.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Реакции, свързани с инфузията, и свръхчувствителност
Инебилизумаб може да предизвика реакции, свързани с инфузията, и реакции на свръхчувствителност, които може да включват главоболие, гадене, сънливост, диспнея, треска, миалгия, обрив, палпитации или други симптоми. Реакциите, свързани с инфузията, са най-чести при първата инфузия, но са наблюдавани и по време на следващи инфузии. Въпреки че са редки, сериозни реакции, свързани с инфузията, възникват при клинични изпитвания на инебилизумаб (вж. точка 4.8).
Преди инфузията
Трябва да се приложи премедикация с кортикостероид (напр. метилпреднизолон 80 – 125 mg интравенозно или еквивалент), антихистамин (напр. дифенхидрамин 25 – 50 mg перорално или еквивалент) и антипиретик (напр. парацетамол 500 – 650 mg перорално или еквивалент) (вж. точка 4.2).
По време на инфузията
Пациентът трябва да се проследява за реакции, свързани с инфузията. Препоръките за овладяване на реакциите, свързани с инфузията, зависят от вида и тежестта на реакцията. За животозастрашаващи реакции, свързани с инфузията, лечението трябва да бъде спряно незабавно и окончателно, както и да се приложи подходящо поддържащо лечение. За не толкова тежки реакции, свързани с инфузията, овладяването може да включва временно спиране на инфузията, намаляване на скоростта на инфузията и/или прилагане на симптоматично лечение.
След инфузията
Пациентът трябва да се наблюдава за реакции, свързани с инфузията, най-малко един час след завършване на инфузията.
Инфекции
Инебилизумаб предизвиква намаляване на броя на лимфоцитите в периферната кръв и нивата на Ig, което е консистентно с механизма на действие – изчерпване на B-клетките. Съобщава се също за намаляване на броя на неутрофилите. Поради това инебилизумаб може да увеличи податливостта към инфекции (вж. точка 4.8).
Трябва да се направи скорошна (т.е. в рамките на 6 месеца) пълна кръвна картина (ПКК), включително диференциално броене и имуноглобулини, преди започване на инебилизумаб. Препоръчват се и периодични оценки на пълната кръвна картина, включително диференциалното броене и имуноглобулини, по време на лечението и след прекратяване на лечението до възстановяване на броя на B-клетките. Преди всяка инфузия инебилизумаб трябва да се определи дали е налице клинично значима инфекция. В случай на инфекция инфузията инебилизумаб трябва да се отложи до отзвучаване на инфекцията. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават своевременно на лекаря за симптоми на инфекция. Трябва да се обмисли прекратяване на лечението, ако пациентът развие сериозна опортюнистична инфекция или повтарящи се инфекции, ако нивата на Ig сочат компрометиране на имунната система.
Най-честите инфекции, съобщавани от пациентите с NMOSD, лекувани с инебилизумаб в рамките на рандомизирания контролиран период (РКП) и открития период (ОП), включват инфекция на пикочните пътища (26,2%), назофарингит (20,9%), инфекция на горните дихателни пътища (15,6%), грип (8,9%) и бронхит (6,7%). При IgG4-RD в РКП и ОП най-честите инфекции, съобщени от лекувани с инебилизумаб пациенти, са инфекция на горните дихателни пътища (10,7%), назофарингит (9,8%), инфекция на пикочните пътища (8,9%) и грип (6,3%). При gMG в РКП и ОП най-честите инфекции, съобщени от лекувани с инебилизумаб пациенти, са назофарингит (6,9%) и инфекция на горните дихателни пътища (6,9%).
Реактивация на вируса на хепатит В
Риск от реактивация на HBV е наблюдаван при други антитела, изчерпващи B-клетките. Наблюдаван е един случай на реактивация на HBV при пациент, лекуван с инебилизумаб по време на клиничното изпитване при gMG. Пациентите с хронична HBV инфекция са изключени от клиничните изпитвания на инебилизумаб. При всички пациенти трябва да се направи скрининг за HBV преди започване на лечение с инебилизумаб. Инебилизумаб не трябва да се прилага на пациенти с активен хепатит, причинен от HBV, които са позитивни за повърхностен антиген на хепатит B (HBsAg) или за хепатит B ядрени антитела (HBcAb). При пациентите, които са хронични носители на HBV [HBsAg+], трябва да се направи консултация с експерт по чернодробни заболявания преди започване и по време на лечението (вж. точка 4.3).
Вирус на хепатит C
Пациентите, които са позитивни за HCV, са изключени от клиничните изпитвания на инебилизумаб. Необходим е скрининг за HCV на изходното ниво за откриване и стартиране на лечение преди започване на терапия с инебилизумаб.
Туберкулоза
Преди започване на инебилизумаб пациентите трябва да бъдат оценени за активна туберкулоза и да бъдат изследвани за латентна инфекция. При пациентите с активна туберкулоза или положителен скрининг за туберкулоза без анамнеза за подходящо лечение трябва да се направи консултация с експерти по инфекциозни заболявания преди започване на лечение с инебилизумаб.
Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)
ПМЛ е опортюнистична вирусна инфекция на мозъка, причинявана от вируса на John Cunningham (JCV), която обикновено се появява при пациенти, които са имунокомпрометирани, и може да доведе до смърт или тежко инвалидизиране. Инфекция с JCV, водеща до ПМЛ, е наблюдавана при пациенти, лекувани с други антитела, изчерпващи B-клетките.
Не са идентифицирани потвърдени случаи на ПМЛ в клинични изпитвания на инебилизумаб. При клиничните изпитвания на инебилизумаб има един участник (изпитване при NMOSD) с летален изход след развитие на нови мозъчни лезии, за които не може да се установи
категорична диагноза. Диференциалната диагноза, обаче, включва атипичен пристъп на NMOSD, ПМЛ или остър дисеминиран енцефаломиелит.
Лекарите трябва да внимават за клинични симптоми или данни от изследване с ядрено-магнитен резонанс (ЯМР), предполагащи наличие на ПМЛ. Находките от изследването с ЯМР може да са явни преди наличието на клинични признаци или симптоми. Типичните симптоми, свързани с ПМЛ, са разнообразни, прогресират в продължение на дни до седмици и включват прогресираща слабост в едната страна на тялото или непохватност на крайниците, смущения на зрението и промени в мисленето, паметта и ориентацията, които водят до обърканост и промени на личността.
При първите признаци или симптоми, предполагащи ПМЛ, лечението с инебилизумаб трябва да се прекрати временно до изключване на ПМЛ. Трябва да се обмислят допълнителна оценка, включително консултация с невролог, сканиране с ЯМР, за предпочитане с контраст, изследване на гръбначно-мозъчната течност за JC вирусна ДНК и многократни неврологични прегледи. При потвърждаване, лечението с инебилизумаб трябва да бъде прекратено.
Късна неутропения
Получени са съобщения за неутропения с късно начало (вж. точка 4.8). Независимо че някои случаи са степен 3, повечето случаи са степен 1 или 2. Случаи на неутропения с късно начало са съобщени най-малко 4 седмици след последната инфузия инебилизумаб. При пациентите с признаци и симптоми на инфекция се препоръчва измерване на неутрофилите в кръвта.
Лечение на пациенти с тежка имуносупресия
Пациентите в тежко имунокомпрометирано състояние не трябва да се лекуват, докато състоянието не отзвучи (вж. точка 4.3).
При комбиниране на инебилизумаб с друга имуносупресивна терапия трябва да се вземе предвид потенциала за повишаване на имуносупресивните ефекти.
Пациентите с известен наследствен или придобит имунодефицит, включително инфекция с HIV или спленектомия, не са проучвани.
Ваксинации
Трябва да бъдат направени всички имунизации в съответствие с насоките за имунизиране най-малко 4 седмици преди започване на инебилизумаб. Ефикасността и безопасността на имунизацията с живи или живи атенюирани ваксини след терапия с инебилизумаб не са проучвани и не се препоръчва ваксиниране с живи атенюирани или живи ваксини по време на лечение и до възстановяване на броя на B-клетките.
На малки деца на майки с експозиция на инебилизумаб по време на бременността не трябва да се прилагат живи или живи атенюирани ваксини преди потвърждаване на възстановяването на броя на B-клетките при малкото дете. Изчерпването на B-клетките при тези малки деца с експозиция може да повиши рисковете от живи или живи атенюирани ваксини. Неживи ваксини, както е показано, могат да бъдат прилагани преди възстановяване от изчерпване на
B-клетките и нивото на Ig, но трябва да се обмисли консултация с квалифициран специалист за оценка дали е постигнат защитен имунен отговор.
Време до възстановяване на B-клетките
Времето до възстановяване на B-клетките след приложение на инебилизумаб не е известно (вж. точка 5.1).
Бременност
Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на инебилизумаб по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция (вж.
точка 4.6). Пациентките трябва да бъдат инструктирани, че ако забременеят или планират бременност, докато приемат инебилизумаб, трябва да информират техния доставчик на медицински грижи. Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция (методи, които водят до по-малко от 1% честота на бременност), докато получават Uplizna и в продължение на 6 месеца след последното приложение на Uplizna.
Злокачествено заболяване
Имуномодулиращите лекарствени продукти може да увеличат риска от злокачествено заболяване. Настоящите данни не изглежда да показват повишен риск от злокачествено заболяване; засега, обаче, не може да се изключи възможен риск от развитие на солидни тумори (вж. точка 4.8).
Пациенти с gMG клас V по класификацията на Фондацията по миастения гравис в Америка
(Myasthenia Gravis Foundation of America, MGFA)
Инебилизумаб не е проучван при пациенти с gMG клас V по MGFA. Помощни вещества с известно действие
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа 48,3 mg натрий на доза, които са еквивалентни на 2% от препоръчителния от СЗО максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен.
Полисорбат
Този лекарствен продукт съдържа 1 mg полисорбат 80 във всеки флакон, който е еквивалентен на 0,1 mg/ml.
Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията.
Главният път за елиминиране на терапевтични антитела е клирънс чрез ретикулоендотелната система. Цитохром P450 изоензимите, ефлуксните помпи и протеин-свързващите механизми не участват в клирънса на терапевтични антитела. Поради това потенциалният риск от фармакокинетични взаимодействия между инебилизумаб и други лекарствени продукти е нисък.
Ваксинации
Ефикасността и безопасността на имунизацията с живи или живи атенюирани ваксини след лечение с инебилизумаб не са проучени. Отговорът към ваксинацията може да е нарушен, когато B-клетките са изчерпани. Препоръчва се пациентите да завършат имунизациите преди започване на лечение с инебилизумаб (вж. точка 4.4).
Имуносупресори
В основното проучване при NMOSD по време на РКП 2-седмичен курс с перорални кортикостероиди (плюс 1-седмично постепенно намаляване на дозата) е приложен на всички участници след първото приложение на инебилизумаб. В основното проучване при IgG4-RD по време на РКП участниците получават еднаква доза глюкортикоиди (ГК) към момента на началото на лечението с инебилизумаб и след това започват предварително определеното
постепенно понижаване на дозата до прекратяване на приложението им в края на 8-та седмица. В основното проучване при gMG участниците приемат перорални кортикостероиди или установени дози други имуносупресори към момента на започване на лечението с инебилизумаб. Участниците започват предварително определеното постепенно понижаване на кортикостероидите до 5 mg/ден от седмица 4 до седмица 24, но е разрешено да продължат да получават други имуносупресори, докато получават инебилизумаб (вж. точка 5.1).
Съпътстващата употреба на инебилизумаб с имуносупресори, включително системни кортикостероиди, може да повиши риска от инфекция. Ефектите на инебилизумаб върху B-клетките и имуноглобулините може да персистират 6 месеца или по-дълго след приложението му.
При започване на инебилизумаб след други имуносупресивни терапии с продължителни имунни ефекти или започване на други имуносупресивни терапии с продължителни имунни ефекти след инебилизумаб, продължителността и начинът на действие на тези лекарствени продукти трябва да се вземе предвид поради потенциалните адитивни имуносупресивни ефекти (вж. точка 5.1).
Жени с детероден потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция (методи, които водят до по-малко от 1% честота на бременност), докато получават Uplizna и в продължение на 6 месеца след последното приложение на Uplizna.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на инебилизумаб при бременни жени. Инебилизумаб е хуманизирано IgG1 моноклонално антитяло и е известно, че имуноглобулините преминават плацентарната бариера. Преходно изчерпване на B-клетките в периферна кръв и лимфоцитопения са съобщени при малки деца, родени от майки с експозиция по време на бременността на други изчерпващи B-клетките антитела.
Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност; те, обаче, показват изчерпване на B-клетките в черния дроб при фетусите (вж. точка 5.3).
Лечение с инебилизумаб трябва да се избягва по време на бременност, освен ако потенциалната полза за майката не превишава потенциалния риск за фетуса.
В случай на експозиция по време на бременността може да се очаква изчерпване на B-клетките при новородените поради фармакологичните свойства на продукта и находките от проучвания при животни (вж. точка 5.3). Нивата на B-клетките при малки деца след експозиция на майката на инебилизумаб не са проучвани в клинични изпитвания. Потенциалната продължителност на изчерпването на B-клетките при малки деца с експозиция на инебилизумаб in utero, както и влиянието на изчерпването на B-клетките върху безопасността и ефикасността на ваксини не е известна (вж. точка 4.4 и 5.1). Следователно новородените трябва да се наблюдават за изчерпване на B-клетките и ваксинации с живи вирусни ваксини, като ваксина срещу Bacillus Calmette-Guérin (БЦЖ), трябва да бъдат отложени до възстановяване на броя на B-клетките на детето (вж. точка 4.4).
Кърмене
Употребата на инебилизумаб при жени по време на кърмене не е проучена. Не е известно дали инебилизумаб се екскретира в кърмата. При хора екскрецията на IgG антитела в кърмата се
наблюдава през първите няколко дни след раждането, като то се понижава до ниски концентрации скоро след това.
Поради това не може да се изключи риск за кърмачето през този кратък период. След това Uplizna може да се използва по време на кърмене, ако е клинично необходимо. Ако пациентката обаче е лекувана с Uplizna до последните няколко месеца на бременността, кърмене може да се започне незабавно след раждането.
Фертилитет
Има ограничени данни за ефекта на инебилизумаб върху фертилитета при хора; проучванията при животни обаче показват понижен фертилитет. Клиничната значимост на тези неклинични находки не е известна (вж. точка 5.3).
Фармакологичното действие и нежеланите реакции, съобщени към момента, предполагат, че инебилизумаб не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции от пациентите, лекувани с инебилизумаб, от 3-те основни клинични изпитвания с NMOSD, IgG4-RD и gMG, са инфекция на пикочните пътища (26,2%), назофарингит (20,9%), инфекция на горните дихателни пътища (15,6%), артралгия (17,3%), болка в гърба (13,8%), лимфопения (10,7%) и главоболие (10,3%) в рандомизирания контролиран период (РКП) и открития период (ОП).
Най-често съобщаваните сериозни нежелани реакции от пациентите, лекувани с инебилизумаб, в РКП и ОП, са инфекции (11,1%) (включително инфекции на пикочните пътища (4,0%), пневмония (1,8%)) и NMOSD (1,8%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, съобщени при клинични изпитвания и постмаркетинговия опит след лечение с инебилизумаб, са изброени в таблица 2 според следните категории по честота: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до
< 1/1 000), много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 2. Нежелани реакции, съобщени при клинични изпитвания, включващи пациенти с NMOSD, gMG и IgG4-RD, както и от постмаркетинговия опит
| Системо-органен клас по MedDRA | Много чести (≥ 1/10) | Чести(≥ 1/100 до < 1/10) | Нечести(≥ 1/1 000 до< 1/100) |
| Инфекции и инфестации | Инфекция на пикочните пътища, инфекция на дихателните пътища, назофарингит,грип | Пневмония, целулит, херпес зостер, синузит | Сепсис, подкожен абсцес, бронхиолит |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Лимфопения* | Неутропения, Неутропения с късно начало |
| Системо-органен клас по MedDRA | Много чести (≥ 1/10) | Чести(≥ 1/100 до < 1/10) | Нечести(≥ 1/1 000 до< 1/100) |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Артралгия, болка в гърба | Миалгия | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Пирексия | ||
| Нарушения на нервната система | Главоболие | ||
| Изследвания | Понижени имуноглобулини | ||
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | Реакция, свързана с инфузията | ||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Кашлица |
* Лимфопения включва понижен брой на лимфоцитите
Описание на избрани нежелани реакции
Реакции, свързани с инфузията
Инебилизумаб може да предизвика реакции, свързани с инфузията, които може да включват главоболие, гадене, сънливост, диспнея, треска, миалгия, обрив, палпитации или други симптоми. На всички пациенти се прилага премедикация. Реакции, свързани с инфузията, са наблюдавани при 9,2% от пациентите с NMOSD по време на първия курс на инебилизумаб в сравнение с 10,7% от пациентите с приложение на плацебо. Реакции, свързани с инфузията, при инебилизумаб са наблюдавани при 7,4% от пациентите с IgG4-RD в сравнение с 14,9% от пациентите, лекувани с плацебо в РКП. Реакции, свързани с инфузията, при инебилизумаб са наблюдавани при 10,1% от пациентите с gMG в сравнение с при 5,9% от пациентите на плацебо в РКП. Реакциите, свързани с инфузията, са най-чести при първата инфузия, но са наблюдавани и по време на следващи инфузии. По-голямата част от реакциите, свързани с инфузията, при пациентите, лекувани с инебилизумаб, са или леки, или умерени по тежест.
Инфекции
В клинични изпитвания инфекция се съобщава от 74,7% от пациентите с NMOSD, 70,5% от пациентите с IgG4-RD и 42,9% от пациентите с gMG, лекувани с инебилизумаб в РКП и ОП. Най-честите инфекции при пациентите с NMOSD включват инфекция на пикочните пътища (26,2%), назофарингит (20,9%) и инфекция на горните дихателни пътища (15,6%), грип (8,9%) и бронхит (6,7%). Сериозни инфекции, съобщени от повече от един пациент с NMOSD, лекуван с инебилизумаб, са инфекция на пикочните пътища (4,0%) и пневмония (1,8%). Най-честите инфекции при пациентите с IgG4-RD включват инфекция на горните дихателни пътища (10,7%), назофарингит (9,8%), инфекция на пикочните пътища (8,9%) и грип (6,3%).
Сериозната инфекция, съобщена от повече от един пациент с IgG4-RD, лекуван с инебилизумаб, е пневмония (1,8%). Най-честите инфекции при пациенти с gMG включват
назофарингит (6,9%) и инфекция на горните дихателни пътища (6,9%). Сериозните инфекции, съобщени от повече от един пациент с gMG, лекуван с инебилизумаб, е пневмония (1,5%).
Вижте точка 4.4 за действието, което да се предприеме в случай на инфекция.
Опортюнистични и сериозни инфекции
В проучване при NMOSD по време на РКП не се наблюдават опортюнистични инфекции в никоя група на лечение, а една нежелана реакция степен 4, инфекция (атипична пневмония), се проявява при пациент, лекуван с инебилизумаб. По време на ОП 2 пациенти, лекувани с инебилизумаб (0,9%), получават опортюнистична инфекция (една от които не е потвърдена), а 3 пациенти, лекувани с инебилизумаб (1,4%), получават степен 4 нежелана реакция, инфекция. Вижте точка 4.4 за действието, което да се предприеме в случай на инфекция. В проучване при IgG4-RD при 3 пациенти, лекувани с инебилизумаб (2,7%), се наблюдава опортюнистична инфекция (като всичките случаи са несериозни инфекции с херпес зостер) в РКП и ОП. В проучването при gMG 1 пациент, лекуван с инебилизумаб (0,8%), получава сериозно събитие степен 3 (дисеминиран херпес зостер) в РКП.
Отклонения в лабораторните показатели
Понижени имуноглобулини
Консистентно с неговия механизъм на действие, средните нива на имуноглобулин се понижават при употребата на инебилизумаб. В проучване при NMOSD в края на 6,5-месечния РКП делът на пациентите с нива под долната граница на нормата е следният: IgA 9,8% инебилизумаб и 3,1% плацебо, IgE 10,6% инебилизумаб и 12,5% плацебо, IgG 3,8% инебилизумаб и 9,4% плацебо, и IgM 29,3% инебилизумаб и 15,6% плацебо. Съобщена е единична нежелана реакция на понижаване на IgG (степен 2, по време на ОП). Делът на пациентите, лекувани с инебилизумаб, с нива на IgG под долната граница на нормата на година 1 е 7,4%, а на година 2 е 9,9%. При медиана на експозиция 3,2 години честотата на умерено намаляване на IgG (300 до < 500 mg/dl) е 14,2%, а честотата на силно намаляване
на IgG (< 300 mg/dl) е 3,6%. В проучване при IgG4-RD в края на 12-месечния РКП нивото на общия имуноглобулин е понижено с приблизително 12% от изходното ниво при пациентите, лекувани с инебилизумаб, в сравнение с повишение от 21% при пациентите, лекувани с плацебо. Средното понижение от изходно ниво на имуноглобулин G (IgG) и имуноглобулин M (IgM) е съответно приблизително 9% и 32% при пациентите, лекувани с инебилизумаб, а IgG е повишен с 26% и IgM е повишен с приблизително 3% при пациентите, лекувани с плацебо. В проучване при gMG в края на 6-месечния РКП нивото на общия имуноглобулин е понижено с 13,3% спрямо изходното ниво при пациентите, лекувани с инебилизумаб, в сравнение с повишение от 14,5% при пациентите на плацебо. Средното понижение спрямо изходното ниво на имуноглобулин G (IgG) и имуноглобулин M (IgM) е съответно 8,4% и 30% при пациентите, лекувани с инебилизумаб, а IgG и IgM са повишени със съответно 17,8% и 4,9% при пациентите на плацебо.
Понижен брой на неутрофилите
В проучване при NMOSD след 6,5 месеца лечение брой на неутрофилите между 1,0 - 1,5 × 109/l (степен 2) е наблюдаван при 7,5% от пациентите, лекувани с инебилизумаб, спрямо 1,8% от пациентите, лекувани с плацебо. Брой на неутрофилите между 0,5 - 1,0 × 109/l (степен 3) е наблюдаван при 1,7% от пациентите, лекувани с инебилизумаб, спрямо 0% от пациентите, лекувани с плацебо. В проучване при IgG4-RD по време на 12-месечния РКП брой на неутрофилите между 1,0 - 1,5 × 109/l е наблюдаван при 7,5% от пациентите, лекувани с инебилизумаб, спрямо 3% от пациентите, лекувани с плацебо. Брой на неутрофилите между 0,5 - 1,0 × 109/l е наблюдаван при 0% от пациентите, лекувани с инебилизумаб, спрямо 1,5% от пациентите, лекувани с плацебо. Неутропенията по принцип е преходна и не се свързва със сериозни инфекции.
Понижен брой на лимфоцитите
В проучване при NMOSD след 6,5 месеца лечение понижаване на броя на лимфоцитите е наблюдавано по-често при пациентите, лекувани с инебилизумаб, отколкото при плацебо: брой на лимфоцитите между 500 - < 800/mm3 (степен 2) е наблюдаван при 21,4% от пациентите, лекувани с инебилизумаб, спрямо 12,5% от пациентите, лекувани с плацебо. Брой на лимфоцитите между 200 - < 500/mm3 (степен 3) е наблюдаван при 2,9% от пациентите, лекувани с инебилизумаб, спрямо 1,8% от пациентите, лекувани с плацебо. В проучване при IgG4-RD по време на 12 месеца лечение в РКП понижаване на броя на лимфоцитите е наблюдавано по-често при пациентите, лекувани с инебилизумаб, отколкото при плацебо: брой на лимфоцитите между 500 - < 800/mm3 (степен 2) е наблюдаван при 26,9% от пациентите, лекувани с инебилизумаб и с плацебо. Брой на лимфоцитите между 200 - < 500/mm3 (степен 3) е наблюдаван при 10,4% от пациентите, лекувани с инебилизумаб, спрямо 3,0% от пациентите, лекувани с плацебо. В проучването при gMG в края на 6-месечния РКП е наблюдавано намаляване на броя на лимфоцитите при 35% от пациентите, лекувани с инебилизумаб спрямо 30,8% от пациентите на плацебо. Брой на лимфоцитите между 500 - < 800/mm3 (степен 2) е наблюдаван при 21,4% от пациентите, лекувани с инебилизумаб, спрямо 12,8% от пациентите на плацебо. Брой на лимфоцитите между 200 - < 500/mm3 (степен 3) е наблюдаван при 10,3% от пациентите, лекувани с инебилизумаб, спрямо 7,7% от пациентите на плацебо. Тази находка е консистентна с механизма на действие – изчерпване на B-клетките, тъй като B-клетките са подгрупа на лимфоцитната популация.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Най-високата доза инебилизумаб, изследвана при пациенти с автоимунно нарушение, е
1 200 mg, приложена като две 600 mg интравенозни инфузии, с интервал между тях от
2 седмици. Нежеланите реакции са сходни с наблюдаваните в основното клинично проучване на инебилизумаб.
Няма специфичен антидот в случай на предозиране; инфузията трябва да бъде прекъсната незабавно и пациентът трябва да се наблюдава за реакции, свързани с инфузията (вж.точка 4.4). Пациентът трябва да се наблюдава внимателно за признаци или симптоми на нежелани реакции и да бъдат предоставени поддържащи грижи според необходимостта.
Фармакологични свойства - Uplizna 100 mg
Фармакотерапевтична група: имуносупресори, моноклонални антитела, ATC код: L04AG10 Механизъм на действие
Инебилизумаб е моноклонално антитяло, което се свързва специфично с CD19, клетъчен повърхностен антиген, представен върху прекуррсорите на B-лимфоцитите и зрелите
B-лимфоцити, включително плазмобласти и някои плазмени клетки. След свързване с клетъчната повърхност на B-лимфоцитите инебилизумаб спомага за антитяло-зависима клетъчна цитолиза (antibody-dependent cellular cytolysis, ADCC) и антитяло-зависима клетъчна фагоцитоза (antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP). Смята се, че B-клетките играят основна роля при патогенезата на NMOSD, IgG4-RD и gMG. Приема се, че механизмът, по
който инебилизумаб осъществява терапевтичните си ефекти при тези заболявания, включва изчерпване на B-клетките и може да включва потискане на секрецията на антитела, представяне на антигени, взаимодействие B клетки–T-клетки и производство на медиатори на възпалението.
Фармакодинамични ефекти
Фармакодинамиката на инебилизумаб е оценена с тест за CD20+ B-клетки, тъй като инебилизумаб може да взаимодейства с тест за CD19+ B-клетки. Лечението с инебилизумаб намалява броя на CD20+ B-клетките в кръвта до 8 дни след инфузията. В клиничното проучване при 174 пациенти с NMOSD броят на CD20+ B-клетките намалява под долната граница на нормата до 4 седмици при 100% от пациентите, лекувани с инебилизумаб, и остава под долната граница на нормата при 94% от пациентите за 28 седмици след започване на лечението. В клиничното проучване при 68 пациенти с IgG4-RD броят на CD20+ B-клетките намалява под долната граница на нормата до седмица 2 при 100% от пациентите, лекувани с инебилизумаб, и остава под долната граница на нормата при съответно 82% и 79% от пациентите на седмица 26 и 52 с 6-месечен интервал между приложенията. В проучването при gMG броят на CD20+ B-клетките е понижен под долната граница на нормата до седмица 4 при
≥ 99% от пациентите, лекувани с инебилизумаб, в общата популация (анти-AChR-Ab+ и анти-MuSK-Ab+). Броят на B-клетките остава под долната граница на нормата при ≥ 96% от пациентите в общата популация в края на 6-месечния рандомизиран контролиран период
(РКП). След 1 година лечение с инебилизумаб при пациенти с gMG с анти-AChR-Ab+, при 92% от тях броят на B-клетките е под долната граница на нормата. Времето до възстановяване на броя на B-клетките след приложение на инебилизумаб не е известно.
Позитивният статус по отношение на антилекарствени антитела (ADA) не изглежда да има клинично значим ефект върху ФК и ФД (B-клетъчни) параметри и не оказва влияние върху профила на дългосрочна безопасност. Няма явен ефект на ADA статуса върху резултата за ефикасност; ефектът обаче не може да бъде напълно оценен с оглед на ниската честота на ADA, свързана с лечението с инебилизумаб.
Клинична ефикасност и безопасност
Заболявания от спектъра на оптиконевромиелит (NMOSD)
Ефикасността на инебилизумаб за лечение на NMOSD е проучена в рандомизирано (3:1), двойносляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване при възрастни с AQP4-IgG серопозитивно или серонегативно NMOSD. Проучването включва пациенти, които са получили поне един остър пристъп на NMOSD в предходната година или поне 2 пристъпа през предходните 2 години, които изискват спасителна терапия (напр. стероиди, обмен на плазма, интравенозни имуноглобулини), и скор по разширената скала за тежест на инвалидизиране (Expanded Disability Severity Scale, EDSS) ≤ 7,5 (пациентите със скор 8,0 отговарят на критериите за включване, ако възможността на пациента да участва е приемлива). Пациентите са изключени, ако преди това са лекувани с имуносупресивна терапия в рамките на интервал, указан за всяка такава терапия. Не са разрешени основни имуносупресивни терапии за предотвратяване на пристъпи на NMOSD. В началото на лечението с инебилизумаб в основното проучване е приложен 2-седмичен курс с перорални кортикостероиди (плюс
-
седмично постепенно намаляване на дозата).
Пациентите са лекувани с интравенозни инфузии инебилизумаб 300 mg на ден 1 и ден 15 или съответстващо плацебо и след това са проследени за период до 197 дни, или до оценен пристъп, наречен рандомизиран контролиран период (РКП). Всички потенциални пристъпи са оценени от заслепена, независима експертна комисия (ЕК), определяща дали пристъпът отговаря на дефинираните в протокола критерии. Критериите за пристъп вземат предвид пристъпите във всички домейни, засегнати от NMOSD (оптичен неврит, миелит, мозък и мозъчен ствол) и включват критерии, базирани изключително на значителни клинични прояви, както и критерии, които включват по-слаби клинични прояви с използване на ЯМР (вж. таблица 3).
Таблица 3. Общ преглед на дефинираните в протокола критерии за пристъп на NMOSD
Домейн Представител ни симптоми Само клинични находки Клинични ПЛЮС рентгенографски находки Оптичен нерв Замъглено зрение Загуба на зрение Болка в окото 8 критерия, базирани на промени в зрителната острота или относителен аферентен пупиларен дефект(relative afferent pupillary defect, RAPD) 3 критерия, базирани на промени в зрителната острота или RAPD плюс наличие на ЯМР находки в съответния оптичен нерв Гръбна чен мозък Дълбока или радикуларна болка Парестезия в крайниците Слабост Дисфункция на сфинктера Признак наLhermitte (не самостоятел но) 2 критерия, базирани на промени в скоровете за пирамидната функция, функцията на пикочния мехур/червата или сензорната функция 2 критерия, базирани на промени в скоровете за пирамидната функция, функцията на пикочния мехур/червата или сензорната функция ПЛЮС съответстващи ЯМР находки в гръбначния мозък Мозъчен ствол ГаденеУпорито повръщане Упорито хълцане Други неврологични признаци (напр. двойно виждане, дизартрия, дисфагия, вертиго, окуломоторна парализа, слабост, нистагъм, други нарушения накраниален нерв) Няма 2 критерия, базирани на симптоми или промени във функционалните скорове за мозъчния стол/малкия мозък ПЛЮС съответстващи ЯМР находки в мозъчния ствол Мозък Енцефалопатия Дисфункция на хипоталамуса Няма 1 критерий, базиран на промени в церебралните/сензорните/ пирамидните функционални скорове ПЛЮС съответстващиЯМР находки, свързани с мозъка Пациентите, които са получили определен от ЕК пристъп в РКП, или които са завършили визитата на ден 197 без пристъп, са излезли от РКП и са имали възможност да се включат в ОП и да започнат или продължат лечението с инебилизумаб.
Включени са общо 230 пациенти: 213 пациенти са AQP4-IgG серопозитивни пациенти, а 17 са серонегативни пациенти; 174 пациенти са лекувани с инебилизумаб, а 56 пациенти са лекувани с плацебо в РКП на проучването. От 213 AQP4-IgG серопозитивните пациенти 161 пациенти са лекувани с инебилизумаб, а 52 пациенти са лекувани с плацебо в РКП на проучването.
Резултатите на изходното ниво и за ефикасност са представени за AQP4-IgG серопозитивните пациенти.
Изходните демографски характеристики и характеристиките на заболяването са балансирани в
-
те групи на лечение (вж. точка 4).
Таблица 4. Демографски и изходни характеристики на AQP4-IgG серопозитивните пациенти с NMOSD
| Характеристика | ПлацебоN = 52 | ИнебилизумабN = 161 | ОбщоN = 213 |
| Възраст (години): средна (стандартно отклонение [SD]) | 42,4 (14,3) | 43,2 (11,6) | 43,0 (12,3) |
| Възраст ≥ 65 години, n (%) | 4 (7,7) | 6 (3,7) | 10 (4,7) |
| Пол: Мъжки, n (%) | 3 (5,8) | 10 (6,2) | 13 (6,1) |
| Пол: Женски, n (%) | 49 (94,2) | 151 (93,8) | 200 (93,9) |
| Разширена скала за инвалиден статус (EDSS): средно (SD) | 4,35 (1,63) | 3,81 (1,77) | 3,94 (1,75) |
| Продължителност на заболяването (години): средно (SD) | 2,92 (3,54) | 2,49 (3,39) | 2,59 (3,42) |
| Брой предходни рецидиви: ≥ 2, n (%) | 39 (75,0) | 137 (85,1) | 176 (82,6) |
| Честота на пристъпите на годишна база: средно (SD) | 1,456 (1,360) | 1,682 (1,490) | 1,627 (1,459) |
Спасителна терапия за пристъпи на NMOSD е започната според необходимостта. Всички пациенти получават премедикация преди приложение на изпитвания продукт с цел намаляване на риска от реакции, свързани с инфузията.
Първичната крайна точка е време (дни) от ден 1 до поява на определен от ЕК пристъп на NMOSD на или преди ден 197. Измерителите на допълнителнаите основни вторични крайни точки включват влошаване от изходното ниво на EDSS при последната визита в РКП, промяна от изходното ниво на скора за нискоконтрастната зрителна острота на двете очи, измерен чрез нискоконтрастната диаграма с прекъснати пръстени на Landolt C при последната визита в РКП, кумулативните общи ЯМР лезии (нови усилени с гадолиний или нови/уголемяващи се
T2 лезии) през РКП, както и броят на свързани с NMOSD хоспитализации. Счита се, че пациентът има влошаване на скора по EDSS, ако е удовлетворен един от следните критерии: (1) влошаване от 2 или повече точки в скора по EDSS за пациентите с изходен скор от 0; (2) влошаване от 1 или повече точки в скора по EDSS за пациентите с изходен скор от 1 до 5; (3) влошаване от 0,5 точки или повече на скора по EDSS за пациентите с изходен скор от
5,5 или повече. Въпреки че по време на ОП не е наличен компаратор, честотата на пристъпите на годишна база при рандомизираното и откритото лечение е определена.
Резултатите при AQP4-IgG серопозитивните пациенти са представени в таблица 5 и фигура 1. В това проучване лечението с инебилизумаб статистически значимо намалява риска от установен от ЕК пристъп на NMOSD в сравнение с лечението с плацебо (коефициент на риск: 0,227,
p < 0,0001; 77,3% намаление на риска от определен от ЕК пристъп на NMOSD) при AQP4‑IgG серопозитивните пациенти. Не се наблюдава полза от лечението при AQP4-IgG серонегативните пациенти.
В групата с инебилизумаб влошаването на EDDS е значително по-малко, отколкото в групата с плацебо (14,9% спрямо 34,6% от участниците). Няма разлики в скора на двете очи за нискоконтрастна зрителна острота между рамената на проучването. Средният кумулативен брой на общите активни ЯМР лезии (1,7 спрямо 2,3) и средния кумулативен брой на свързаните с NMOSD хоспитализации (1,0 спрямо 1,4) са намалени в групата на проучването с инебилизумаб.
Таблица 5. Резултати за ефикасност в основното изпитване при AQP4-IgG серопозитивен
NMOSD
| Група на лечение | ||
| ПлацебоN = 52 | ИнебилизумабN = 161 | |
| Време до определен от ЕК пристъп (първична крайна точка за ефикасност) | ||
| Брой (%) на пациентите с пристъп | 22 (42,3%) | 18 (11,2%) |
| Коефициент на риск (95% CI)a | 0,227 (0,1214, 0,4232) | |
| p-стойноста | < 0,0001 | |
a Регресионен модел на Cox с плацебо като референтна група.
Фигура 1. Криви на Kaplan-Meier на времето до първия определен от ЕК пристъп на NMOSD по време на РКП при AQP4-IgG серопозитивни пациенти
Вероятност за липса на пристъп
| 1,0 |
| 0,8 |
| 0,6 |
| 0,4 |
| 0,2 |
| 0,0 |
(Инебилизумаб) 87,6% от
участниците са без пристъп (ден 197)
+ цензурирани
77,3% понижаване на риска от определен от ЕК пристъп на NMOSD през РКП; коефициент на риск (95% CI): 0,227 (0,121-0,423); p < 0,0001
| 1 | 29 | 57 | 85 | 113 | 141 | 169 | 197 |
Брой с риск Време до пристъп (дни)
(Плацебо) 56,6% от участниците са без пристъп (ден 197)
| Инебилизумаб | 161 | 157 | 146 | 135 | 129 | 127 | 122 | 88 |
| Placebo | 52 | 49 | 44 | 38 | 37 | 29 | 27 | 16 |
ЕК = ЕК за определяне; AQP4-IgG = анти-аквапурин-4 имуноглобулин G; CI = доверителен интервал;
NMOSD = заболявания от спектъра на оптиконевромиелит; РКП = рандомизиран контролен период.
В РКП и ОП определената от ЕК честота на пристъп на NMOSD на годишна база е анализирана като вторична крайна точка и при AQP4-IgG серопозитивните пациенти, лекувани с инебилизумаб, резултатът е 0,09.
Заболяване, свързано с имуноглобулин G4 (IgG4-RD)
Ефикасността на инебилизумаб за лечение на IgG4-RD е проучена в рандомизирано (1:1), двойносляпо, многоцентрово, 52-седмично плацебо-контролирано клинично изпитване, включващо 135 възрастни пациенти с активно IgG4-RD. Пациентите имат активно заболяване, дефинирано от клинични, образнодиагностични, лабораторни или биопсични находки и по преценка на лекаря се нуждаят от лечение. Отговарящите на критериите пациенти са с новодиагностицирано или рекурентно IgG4-RD, при което е необходимо лечение с глюкокортикоид (ГК) при скрининга, имат потвърдена анамнеза за ангажиране на органи по което и да е време в хода на заболяването и отговарят на критериите за класификация на Американската колегия по ревматология/Европейския алианс на асоциациите по ревматология
(American College of Rheumatology, ACR/European Alliance of Associations for Rheumatology,
EULAR) от 2019 г.
Всички потенциални обостряния в хода на проучването са оценени от изследователя и след това са прегледани от заслепена, независима, експертна комисия, която определя дали обострянето отговаря на един или повече определени в протокола органно-специфични диагностични критерии за обостряне. Обострянето на заболяването е определено като нови/влошаващи се признаци или симптоми, които са потвърдени и изискват лечение от изследователя. Изисква се липса на алтернативни диагнози.
Пациентите получават интравенозно 300 mg инебилизумаб или плацебо на дни 1, 15 и 183 в РКП. Към момента на рандомизацията пациентите са на еднаква доза глюкортикоиди (ГК) (еквивалент на 20 mg преднизон на ден) и след това се започва предварително определеното постепенно понижаване на дневната доза с 5 mg на всеки 2 седмици до прекратяване на приложението им към края на 8-та седмица. Употребата на ГК по време на изпитването е разрешена за лечение на обостряния на IgG4-RD, както и за други цели, включително премедикация за изпитваното лекарство, перорално лечение с ГК до 2 седмици или в доза до 2,5 mg на ден преднизон или еквивалент за лечение на надбъбречна недостатъчност.
Съпътстващата употреба на биологични и небиологични имуносупресивни средства е забранена по време на изпитването. Пациентите, завършили РКП, имат възможност да се включват в ОП и да започнат или продължат лечението с инебилизумаб.
Проведен е скрининг на 227 пациенти за съответствие с критериите за включване.
От 135 включени пациенти с IgG4-RD 68 пациенти са рандомизирани да получават инебилизумаб, а 67 са рандомизирани да получават плацебо. Изходните демографски характеристики и характеристиките на заболяването на пациентите с IgG4-RD в РКП са балансирани в рамките на групите на лечение (вж. таблица 6). Въпреки че по време на ОП не е наличен сравнителен продукт, лекуваните и определените от ЕК обостряния в открития период на лечение са определени.
Таблица 6. Демографски и изходни характеристики на пациентите с IgG4-RD
| Характеристика | ПлацебоN = 67 | ИнебилизумабN = 68 | ОбщоN = 135 |
| Възраст (години): средна (стандартно отклонение [SD]) | 58,2 (12,2) | 58,2 (11,5) | 58,2 (11,8) |
| Възраст ≥ 65 години, n (%) | 21 (31,3%) | 21 (30,9%) | 42 (31,1%) |
| Пол: Мъжки, n (%) | 49 (73,1%) | 39 (57,4%) | 88 (65,2%) |
| Продължителност на заболяването (години): средно (SD) | 2,54 (3,06) | 2,64 (3,73) | 2,59 (3,40) |
| Проява на Ig-G4 Новодиагностицирана | 31 (46,3%) | 31 (45,6%) | 62 (45,9%) |
| Скор по критериите за класификация наACR/EULARСредно (SD) | 38,3 (11,7) | 40,1 (12,1) | 39,2 (11,9) |
| Предходна неглюкортикоидна терапия заIgG4-RDДа | 20 (29,9%) | 17 (25,0%) | 37 (27,4%) |
| Изходен скор по Индекса за участници с отговор при IgG4-RDСредно (SD) | 6,0 (4,0) | 5,4 (4,0) | 5,7 (4,0) |
Резултатите при пациентите с IgG4-RD са представени на фигура 2 и в таблица 7.
Проучването постига първичната крайна точка за ефикасност, време до първото лекувано и определено от ЕК обостряне на IgG4-RD, което е по-дълго в групата с инебилизумаб в
сравнение с групата с плацебо (коефициент на риск: 0,13; p < 0,0001; вж. фигура 2). Основните вторични крайни точки също са достигнати със статистическа значимост (вж. таблица 7).
Време (дни)
Брой с риск
+ цензурирани
Вероятност за липса на обостряне
| 1,0 |
| 0,8 |
| 0,6 |
| 0,4 |
| 0,2 |
| 0,0 |
Фигура 2. Първична крайна точка – Криви на Kaplan-Meier на времето до първото лекувано и определено от ЕК обостряне на IgG4-RD по време на рандомизирания контролиран период
| 0 | 28 | 56 | 84 | 112 | 140 | 168 | 196 | 224 | 252 | 280 | 308 | 336 | 364 | 392 | 420 |
| Плацебо | 67 | 67 | 64 | 60 | 52 | 48 | 44 | 42 | 38 | 30 | 28 | 27 | 26 | 16 | 1 | 0 |
| Инебилизумаб | 68 | 66 | 66 | 66 | 64 | 61 | 60 | 60 | 59 | 59 | 59 | 59 | 59 | 37 | 0 |
| Плацебо(N = 67) | Инебилизумаб(N = 68) | |
| Бр. (%) обостряния | 40 (59,7%) | 7 (10,3%) |
| Медиана (дни) | 246,0 | Непр. |
| HRa = 0,13 (95% CI: 0,06; 0,28) | ||
| P-стойност a = <0,0001 | ||
| Плацебо | Инебилизумаб |
а Въз основа на регресионен модел на Cox с плацебо като референтна група.
GRH2676 v2
Пациентите, които не са завършили РКП и не са имали лекувано и определено от ЕК обостряне по време на РКП, са цензурирани към момента на прекратяване.
Таблица 7. Ключови вторични резултати за ефикасност при пациенти с IgG4-RD
| Група на лечение | ||
| ИнебилизумабN = 68 | ПлацебоN = 67 | |
| Честота на обостряне на годишна база за лекувани и определени от ЕК обостряния от IgG4-RD | 0,10 | 0,71 |
| Съотношение на честотите (95% CI)а | 0,14 (0,06; 0,31) | |
| p-стойноста | < 0,0001 | |
| Дял на участниците, постигнали пълна ремисия без лечение и без обостряне на седмица 52б | 39 (57,4%) | 15 (22,4%) |
| Съотношение на шансовете (95% CI)в | 4,68 (2,21; 9,91) | |
| p-стойноств | < 0,0001 | |
| Дял на участниците, постигнали пълна ремисия без кортикостероид и без обостряне на седмица 52г | 40 (58,8%) | 15 (22,4%) |
| Съотношение на шансовете (95% CI)в | 4,96 (2,34; 10,52) | |
| p-стойноств | < 0,0001 | |
а Изчислено от негативна биномна регресия с плацебо като референтна група.
б Дефинирано като отсъствие на явна активност на заболяването (IgG4-RD RI = 0 или решение на изследователя) на седмица 52, липса на определено от ЕК обостряне по време на РКП и без лечение за обостряне или контрол на заболяването с изключение на изискваното 8-седмично постепенно намаляване на ГК.
в На базата на логистичен регресионен модел с плацебо като референтна група.
г Дефинирано като отсъствие на явна активност на заболяването (IgG4-RD RI = 0 или решение на изследователя) на седмица 52, липса на определено от ЕК обостряне по време на РКП и без лечение с кортикостероид за обостряне или контрол на заболяването с изключение на изискваното 8-седмично постепенно намаляване на ГК.
Средната (SD) обща употреба на ГК за контрол на заболяването IgG4-RD на пациент е по-ниска в групата с инебилизумаб в сравнение с групата с плацебо със средно (SD) съответно
118,25 (438,97) mg еквивалент на преднизон спрямо 1 384,53 (1 723,26) mg еквивалент на преднизон по време на РКП. Средната (SD) дневна употреба на ГК по време на РКП на пациент, използващ ГК, е 3,34 (2,09) mg еквивалент на преднизон в групата с инебилизумаб спрямо 5,97 (4,20) mg еквивалент на преднизон в групата с плацебо. Средната (SD) обща употреба на ГК по време на РКП на пациент, използващ ГК, е 1 148,71 (877,92) mg еквивалент на преднизон в групата с инебилизумаб спрямо 2 208,65 (1 707,56) mg еквивалент на преднизон в групата с плацебо.
Налични данни от ОП, в който пациентите продължават да получават инебилизумаб, подкрепят трайния терапевтичен ефект на инебилизумаб.
Генерализирана миастения гравис (gMG)
Ефикасността на инебилизумаб за лечение на gMG е проучена в рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово, плацебо-контролирано клинично изпитване. РКП е 52 седмици за популацията с анти-AChR-Ab+, която получава 300 mg интравенозно инебилизумаб или плацебо в дни 1, 15 и 183. РКП е 26 седмици за популацията с анти-MuSK-Ab+, която получава 300 mg интравенозно инебилизумаб или плацебо в дни 1 и 15. Първичният анализ е проведен след седмица 26 в двете популации.
Пациентите отговарят на следните критерии за включване:
-
наличие на автоантитела срещу AChR или MuSK
-
клас II до IV по клиничната класификация на Фондацията по миастения гравис в Америка
(MGFA)
-
скор по Миастения гравис-ежедневни дейности (Myasthenia Gravis-Activities of Daily Living, MG-ADL) между 6 и 10 като > 50% от този скор се приписва на елементи, които не са свързани с очите или MG-ADL скор ≥ 11
-
количествен скор за миастения гравис (QMG) ≥ 11
-
установена доза кортикостероид или определена нестероидна имуносупресивна терапия (non-steroidal immunosuppressive therapy, NSIST) или комбинация от двете преди рандомизацията.
Установената доза кортикостероид (> 5 mg/ден преднизон или еквивалент) постепенно е намалена до 5 mg/ден (преднизон или еквивалент) от седмица 4 до седмица 24. Спасителната терапия включва i.v.Ig и обмяна на плазма.
Инебилизумаб е прилаган съгласно препоръчителния дозов режим (вж. точка 4.2).
Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1; от 238 включени пациенти с gMG
95 пациенти с анти-AChR-Ab+ и 24 пациенти с анти-MuSK-Ab+ са рандомизирани да получават инебилизумаб и 95 пациенти с анти-AChR-Ab+ и 24 пациенти с анти-MuSK-Ab+ са рандомизирани да получават плацебо.
Изходните демографски характеристики и характеристиките на заболяването на пациентите с gMG в РКП са балансирани в рамките на групите на лечение (вж. таблица 8).
Таблица 8. Демографски и изходни характеристики на пациентите с gMG за общата популация
| Характеристика | ПлацебоN = 117 | ИнебилизумабN = 119 | ОбщоN = 236 |
| Възраст (години): средна (стандартно отклонение [SD]) | 47,9 (15,0) | 47,1 (15,7) | 47,5 (15,3) |
| Възраст ≥ 65 години, n (%) | 16 (13,7) | 22 (18,5) | 38 (16,1) |
| Пол: Мъжки, n (%) | 52 (44,4) | 40 (33,6) | 92 (39,0) |
| Пол: Женски, n (%) | 65 (55,6) | 79 (66,4) | 144 (61,0) |
| Раса, (%) | |||
| Азиатски произход | 46,2 | 38,7 | 42,4 |
| Чернокожи или афроамериканци | 2,6 | 1,7 | 2,1 |
| Бяла | 47,9 | 58 | 53 |
| Продължителност на заболяването (години): средно (SD) | 6,73 (7,28) | 5,94 (6,96) | 6,34 (7,12) |
| Изходен MG-ADL скор: средно (SD) | |||
| Обща популация | 9,1 (2,8) | 9,0 (2,8) | 9,1 (2,8) |
| Популация с AChR+ | 9,3 (2,8) | 9,1 (2,7) | 9,2 (2,7) |
| Популация с MuSK+ | 8,3 (2,5) | 8,8 (3,1) | 8,5 (2,8) |
| Изходен QMG скор: средно (SD) | |||
| Обща популация | 17,3 (4,2) | 16,7 (4,2) | 17,0 (4,2) |
| Популация с AChR+ | 17,4 (4,3) | 16,9 (4,1) | 17,1 (4,2) |
| Популация с MuSK+ | 17,2 (3,9) | 16,1 (4,8) | 16,7 (4,3) |
| Брой пациенти, получаващи установена имуносупресивна терапия на изходното ниво: n (%) | |||
| Само кортикостероид | 68 (58,1) | 82 (68,9) | 150 (63,6) |
| Само NSIST | 9 (7,7) | 8 (6,7) | 17 (7,2) |
| Кортикостероид плюс 1 NSIST | 39 (33,3) | 29 (24,4) | 68 (28,8) |
| Ацетилхолинестеразен инхибитор: n (%) | 93 (79,5) | 94 (79,0) | 187 (79,2) |
Резултатите за първичните и основните вторични крайни точки са представени в таблица 9 и на фигури 3 до 5.
Ефикасността на инебилизумаб е измерена чрез използване на скалата MG-ADL, която оценява ефекта на gMG по въпросник с 8 елемента, който е фокусиран върху характерните за пациентите с MG симптоми и функционално състояние по отношение на ежедневните дейности. Всеки елемент е оценен по скала с 4 точки, където скор 0 представлява нормална функция, а скор 3 – най-тежкия ефект на заболяването. Общият MG-ADL скор варира от
0 до 24, като по-високите скорове представляват по-голям ефект.
Първичната крайна точка за ефикасност е промяната спрямо изходното ниво на MG-ADL скора на седмица 26 в общата популация. Наблюдавана е статистически значима разлика в полза на инебилизумаб при средна промяна спрямо изходното ниво на общия скор по MG-ADL (-4,3 инебилизумаб спрямо -3,0 за плацебо, разлика -1,3; 95% CI: -2,2; -0,4; p-стойност: < 0,0067).
Делът на пациентите, които са получили спасителна терапия до седмица 26, е по-нисък в групата с инебилизумаб в сравнение с плацебо (8,4% инебилизумаб спрямо 23,9% плацебо).
Ключовата вторична крайна точка е промяната спрямо изходното ниво на QMG скора на седмица 26 в общата популация. QMG скорът е система за оценяване по категории с
13 елемента, която измерва количествено влиянието на заболяването, като оценява главно мускулната слабост. Всеки елемент е оценен по скала с 4 точки, като скор 0 представлява липса на ефект, а скор 3 – тежък ефект. Общият възможен скор варира от 0 до 39, където по-високите резултати представляват по-тежък ефект. Статистически значима разлика в полза на инебилизумаб е наблюдавана в средната промяна спрямо изходното ниво на общия скор
(-4,9 инебилизумаб спрямо -2,9 плацебо, разлика -2,0, 95% CI: -3,3; -0,7) по QMG.
Таблица 9. Промяна спрямо изходното ниво в MG-ADL и QMG скоровете в седмица 26
при възрастни пациенти с gMG, които са анти-AChR-Ab+ или анти-MuSK-Ab+
| Обща популация | ||
| ИнебилизумабN = 119 | ПлацебоN = 117 | |
| MG-ADL скор | ||
| LS средно | -4,3 | -3,0 |
| Разлика | -1,3 | |
| 95% CI | (-2,2; -0,4) | |
| p-стойност | 0,0067 | |
| QMG Score | ||
| LS средно | -4,9 | -2,9 |
| Разлика | -2,0 | |
| 95% CI | (-3,3; -0,7) | |
| p-стойност | 0,0028 | |
CI = доверителен интервал; LS = най-малките квадрати
Делът на пациентите, които постигат подобрение ≥ 3 точки на скора по MG-ADL на седмица 26 без спасителна терапия на ден 28 и седмица 26, е 68,7% в групата на инебилизумаб и 48,2% в групата на плацебо.
Плацебо
Инебилизумаб
Участници (n)
Промяна от изходното ниво в MG-ADL (LSMean+/-SE)
Фигура 3. Средна промяна спрямо изходното ниво в скора по MG-ADL на седмица 26 за общата популация
| 1 |
| 0 |
| -1 |
| -2 |
| -3 |
| -4 |
| -5 |
| Плацебо | 117 | 114 | 114 | 114 | 112 | 111 | 105 |
| Инебилизумаб | 119 | 117 | 115 | 111 | 113 | 113 | 111 |
| * | * | ||||||
| 1 | 15 | 29 | 57 | 85 | 126 | 183 |
Време (дни)
Плацебо
Инебилизумаб
Участници (n)
Промяна от изходното ниво в QMG
(LSMean+/-SE)
Фигура 4. Средна промяна спрямо изходното ниво в QMG скора на седмица 26 за общата популация
| 0 |
| -1 |
| -2 |
| -3 |
| -4 |
| -5 |
| -6 |
| Плацебо | 115 | 110 | 111 | 108 | 106 | 103 |
| Инебилизумаб | 115 | 109 | 105 | 108 | 109 | 108 |
| * | * | |||||
| 1 | 29 | 57 | 85 | 126 | 183 |
Време (дни)
Пациентите, които са с gMG и са анти-AChR-Ab+ продължават в РКП до седмица 52. Резултатите при тези пациенти показват, че разликата в лечението в полза на инебилизумаб се повишава с течение на времето в сравнение с плацебо. На седмица 52 в популацията с
анти-AChR-Ab+ промяната спрямо изходното ниво в MG-ADL скора е съответно -5,1 спрямо
-3,0 за инебилизумаб и плацебо.
Промяна от изходното ниво в MG-ADL скора
(LSMean+/-SE)
Фигура 5. Средна промяна спрямо изходното ниво в MG-ADL скора на седмица 52 при пациенти с анти-AChR-Ab+
| 1 |
| 0 |
| -1 |
| -2 |
| -3 |
| -4 |
| -5 |
| -6 |
| -7 |
| Плацебо | 93 | 90 | 91 | 91 | 89 | 87 | 82 | 81 | 72 | 68 | 68 |
| Инебилизумаб | 95 | 93 | 91 | 89 | 90 | 89 | 87 | 79 | 75 | 73 | 74 |
| * | * | * | * | * | |||||||
| 1 | 15 | 29 | 57 | 85 | 126 | 183 | 225 | 267 | 309 | 365 |
Плацебо
Инебилизумаб
Участници (n)
Време (дни)
Към момента на първичния анализ общо 94 пациенти (79,0%) в групата на инебилизумаб и 84 пациенти (70,6%) в групата на плацебо получават доза инебилизумаб по време на ОП. При пациентите, които първоначално получават инебилизумаб по време на РКП, продължаващо
подобрение по отношение на MG-ADL и QMG е наблюдавано до седмица 78 на ОП съответно в подпопулациите с анти-AChR-Ab+ и анти-MuSK-Ab+. При пациентите, които първоначално получават плацебо и започват лечение с инебилизумаб по време на ОП, подобрението по отношение на MG-ADL и QMG продължава до седмица 78 на ОП съответно при подпопулацията с анти-AChR-Ab+ и анти-MuSK-Ab+.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с инебилизумаб в една или повече подгрупи на педиатричната популация при NMOSD, IgG4-RD и gMG (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Инебилизумаб се прилага като интравенозна инфузия. В проучването на NMOSD средната максимална концентрация е 108 μg/ml (300 mg, втора доза на ден 15), а кумулативната площ под кривата (AUC) в 26-седмичния период на лечение, в които пациентите с NMOSD получават две интравенозни приложения през 2 седмици, е 2 980 μg×d/ml. В проучването на IgG4-RD средната максимална концентрация е 127 μg/ml (300 mg, втора доза на ден 15), а кумулативната площ под AUC в 52-седмичния период на лечение, в които пациентите с IgG4-RD получават две интравенозни приложения през 2 седмици, последвани от трета доза на седмица 26, е
4 290 μg×d/ml.
В проучването при gMG средната максимална концентрация (300 mg, втора доза на ден 15) е 126 μg/ml при подпопулацията с анти-AChR-Ab+ (n = 90) и 159 μg/ml при подпопулацията с анти-MuSK-Ab+ (n = 20). Кумулативната AUC на 26-седмичния период на лечение, в който пациентите с анти-AChR-Ab+ (n = 82) получават две интравенозни приложения с 2-седмичен интервал между тях е 3 120 μg×d/ml. Кумулативната AUC на 26-седмичния период на лечение, в който пациентите с анти-MuSK-Ab+ (n = 17) получават две интравенозни приложения с
2-седмичен интервал между тях е 3 740 μg×d/ml. В допълнение на това кумулативната AUC на 52-седмичния период на лечение, в който пациентите с анти-AChR-Ab+ (n = 84) получават две интравенозни приложения с 2-седмичен интервал между тях, последвани от трета доза на седмица 26, е 4 240 μg×d/ml.
Разпределение
Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ изчисленият типичен централен и периферен обем на разпределение на инебилизумаб е съответно 2,95 l и 2,57 l.
Биотрансформация
Инебилизумаб е хуманизирано IgG1 моноклонално антитяло, което се разгражда от протеолитични ензими, широко разпространени в организма.
Елиминиране
При възрастни пациенти с NMOSD, IgG4-RD и gMG терминалният елиминационен полуживот е приблизително 18 дни. От популационния фармакокинетичен анализ изчисленият системен клирънс на инебилизумаб чрез елиминиране от първи порядък е 0,19 l/ден. При ниски нива на фармакокинетична експозиция инебилизумаб вероятно се подлага на клирънс, медииран от рецептор (CD19), който намалява с времето поради изчерпването на B-клетките от лечението с инебилизумаб.
Специални популации
Педиатрична популация
Инебилизумаб не е проучван при юноши или деца.
Старческа възраст
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, възрастта не оказва влияние върху клирънса на инебилизумаб.
Пол, раса
Популационен фармакокинетичен анализ показва, че няма значителен ефект на пола и расата върху клирънса на инебилизумаб.
Бъбречно увреждане
Не са провеждани официални клинични проучвания за изследване на ефекта на бъбречно увреждане върху инебилизумаб. Поради голямото молекулно тегло и хидродинамичния размер на IgG моноклоналното антитяло не се очаква инебилизумаб да се филтрира през гломерулите. От популационния фармакокинетичен анализ, клирънсът на инебилизумаб при пациенти с вариращи степени на бъбречно увреждане е сравним с пациентите с нормална изчислена скорост на гломерулна филтрация.
Чернодробно увреждане
Не са провеждани официални клинични проучвания за изследване на ефекта на чернодробно увреждане върху инебилизумаб. В клиничните проучвания няма участници с тежка степен на чернодробно увреждане с експозиция на инебилизумаб. IgG моноклоналните антитела не се елиминират главно по чернодробен път; поради това не се очаква чернодробната функция да оказва влияние върху клирънса на инебилизумаб. Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ изходните функционални биомаркери за чернодробната функция (AST, ALP и билирубин) нямат клинично значим ефект върху клирънса на инебилизумаб.
Фармацевтични данни - Uplizna 100 mg
Хистидин
Хистидинов хидрохлорид монохидрат Натриев хлорид
Трехалоза дихидрат Полисорбат 80 [E433] Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
5 години
Срок на годност след разреждане
Приготвеният инфузионен разтвор трябва да бъде приложен незабавно. Ако не бъде приложен незабавно, съхранявайте за период до 24 часа в хладилник при 2°C – 8°C или за 4 часа при стайна температура преди започване на инфузията.
а се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
10 ml концентрат във флакон от стъкло тип 1 с еластомерна запушалка и сиво-зеленикава отчупваща се алуминиева обкатка.
Вид опаковка по 3 флакона.
Специални условия на съхранение
Приготвяне на инфузионния разтвор
Преди започване на интравенозната инфузия приготвеният инфузионен разтвор трябва да бъде със стайна температура между 20°C и 25°C.
Концентратът трябва да се провери визуално за видими частици и промяна на цвета. Флаконът трябва да бъде изхвърлен, ако разтворът е мътен, с променен цвят или ако съдържа чужди видими частици.
-
Флаконът не трябва да се разклаща.
-
Флаконът трябва да се съхранява в изправено положение.
-
Вземете интравенозен сак, съдържащ 250 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор. Не използвайте други разредители за разреждане на инебилизумаб, тъй като тяхната употреба не е изследвана.
-
За пробиване на запушалката на флакона използвайте само игла 21G или с по-тънка (напр. 22G или 23G). Не използвайте устройства за пробиване на флакони или затворена система за трансфер, тъй като те могат да повредят запушалката и да компрометират целостта на флакона.
-
Изтеглете 10 ml Uplizna от всеки от 3-те флакона в картонената опаковка и прехвърлете общо 30 ml в 250 ml интравенозен сак. Смесете разредения разтвор чрез внимателно обръщане. Не разклащайте разтвора.
Изхвърляне
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.