Uplizna 100 mg - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Uplizna 100 mg
Uplizna е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти със заболявания от спектъра на оптиконевромиелит (neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD), които са серопозитивни за анти-аквапорин-4 имуноглобулин G (AQP4-IgG) (вж. точка 5.1).
Лечението трябва да се започне под наблюдението на лекар с опит в лечението на NMOSD и
достъп до подходящо оборудване за реанимация за овладяване на потенциални тежки реакции, като сериозни реакции, свързани с инфузията.
Пациентът трябва да се наблюдава за реакции, свързани с инфузията, по време на и най-малко един час след завършване на инфузията (вж. точка 4.4).
Оценки преди първата доза инебилизумаб
Преди започване на лечението трябва да се извършат изследвания за
-
количествено определяне на серумните имуноглобулини, брой на B-клетките и пълна кръвна картина (ПКК), включително диференциално броене (вж. точка 4.3 и 4.4)
-
скрининг за вируса на хепатит C (HCV) и започване на лечение преди стартиране на терапията с инебилизумаб (вж. точка 4.4)
-
оценка за активна туберкулоза и тест за латентна инфекция (вж. точка 4.3 и 4.4)
По отношение на живи и живи атенюирани ваксини трябва да бъдат направени всички
имунизации в съответствие с насоките за имунизиране най-малко 4 седмици преди започване на инебилизумаб (вж. точка 4.4).
Ако се смята, че загубата на ефикасност е предизвикана от имуногенност, лекарят трябва да проследява броя на B-клетките като директно измерване на клиничния ефект (вж. точка 5.1).
Дозировка
Начални дози
Препоръчителната натоварваща доза е 300 mg (3 флакона по 100 mg) интравенозна инфузия, последвани 2 седмици след това от втора интравенозна инфузия на 300 mg.
Поддържащи дози
Препоръчителната поддържаща доза е 300 mg интравенозна инфузия на всеки 6 месеца. Инебилизумаб е за продължително лечение.
Отложени или пропуснати дози
Ако бъде пропусната инфузия инебилизумаб, тя трябва да бъде приложена възможно най-скоро и да не се отлага до следващата планирана доза.
Премедикация за реакции, свързани с инфузията Оценка на инфекцията
Преди всяка инфузия инебилизумаб трябва да се определи дали е налице клинично значима
инфекция. В случай на инфекция инфузията инебилизумаб трябва да се отложи до отзвучаване на инфекцията.
Необходима премедикация
Трябва да се приложи премедикация с кортикостероид (напр. метилпреднизолон 80 – 125 mg интравенозно или еквивалент) приблизително 30 минути преди всяка инфузия инебилизумаб, както и антихистамин (напр. дифенхидрамин 25 – 50 mg перорално или еквивалент) и антипиретик (напр. парацетамол 500 – 650 mg перорално или еквивалент) приблизително 30 – 60 минути преди всяка инфузия инебилизумаб (вж. точка 4.4).
Специални популации
Старческа възраст
Инебилизумаб е прилаган на 6 пациенти в старческа възраст (на възраст ≥ 65 години) в клинични проучвания. Въз основа на наличните ограничени данни не се счита за необходима корекция на дозата при пациенти на възраст над 65 години (вж. точка 5.2).
Бъбречно и чернодробно увреждане
Инебилизумаб не е проучен при пациенти с тежка степен на бъбречно или чернодробно
увреждане. Въпреки това не е необходима корекция на дозата въз основа на бъбречната или чернодробната функция, тъй като имуноглобулин (Ig) G моноклоналните антитела не се елиминират главно по бъбречен или чернодробен път (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на инебилизумаб при деца и юноши на възраст от 0 до 18 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
За интравенозно приложение.
Флаконите не трябва да се разклащат.
Флаконите трябва да се съхраняват в изправено положение.
Приготвеният разтвор трябва да се приложи интравенозно чрез инфузионна помпа с повишаваща се скорост до завършване (приблизително 90 минути) посредством интравенозна система, съдържаща стерилен, вграден 0,2 или 0,22 микрона филтър с ниско свързване на протеини, според схемата в таблица 1.
Таблица 1. Препоръчителна скорост на инфузията за приложение, когато е разреден в 250 ml интравенозен сак
Изтекло време (минути) Скорост на инфузия (ml/час) 0 – 30 42 31 – 60 125 61 – до завършване 333 За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
-
Свръхчувствителност към активното(ите) вещество(а) или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
-
Тежки активни инфекции, включително активни хронични инфекции, като хепатит B
-
Активна или нелекувана латентна туберкулоза
-
Анамнеза за прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)
-
Тежко имунокомпрометирано състояние
-
Активни злокачествени заболявания
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Реакции, свързани с инфузията, и свръхчувствителност
Инебилизумаб може да предизвика реакции, свързани с инфузията, и реакции на свръхчувствителност, които може да включват главоболие, гадене, сънливост, диспнея, треска, миалгия, обрив или други симптоми. Реакциите, свързани с инфузията, са най-чести при
първата инфузия, но са наблюдавани и по време на следващи инфузии. Въпреки че са редки,
сериозни реакции, свързани с инфузията, възникват при клинични изпитвания на инебилизумаб (вж. точка 4.8).
Преди инфузията
Трябва да се приложи премедикация с кортикостероид (напр. метилпреднизолон 80 – 125 mg интравенозно или еквивалент), антихистамин (напр. дифенхидрамин 25 – 50 mg перорално или еквивалент) и антипиретик (напр. парацетамол 500 – 650 mg перорално или еквивалент) (вж.
точка 4.2). В началото на лечението с инебилизумаб в основното проучване е приложен
2-седмичен курс с перорални кортикостероиди (плюс 1-седмично постепенно намаляване на дозата) (вж. точка 5.1).
По време на инфузията
Пациентът трябва да се проследява за реакции, свързани с инфузията. Препоръките за
овладяване на реакциите, свързани с инфузията, зависят от вида и тежестта на реакцията. За животозастрашаващи реакции, свързани с инфузията, лечението трябва да бъде спряно
незабавно и окончателно, както и да се приложи подходящо поддържащо лечение. За не толкова тежки реакции, свързани с инфузията, овладяването може да включва временно спиране на инфузията, намаляване на скоростта на инфузията и/или прилагане на
симптоматично лечение.
След инфузията
Пациентът трябва да се наблюдава за реакции, свързани с инфузията, най-малко един час след завършване на инфузията.
Инфекции
Инебилизумаб предизвиква намаляване на броя на лимфоцитите в периферната кръв и нивата на Ig, което е консистентно с механизма на действие – изчерпване на B-клетките. Съобщава се също за намаляване на броя на неутрофилите. Поради това инебилизумаб може да увеличи податливостта към инфекции (вж. точка 4.8).
Трябва да се направи скорошна (т.е. в рамките на 6 месеца) пълна кръвна картина, включително диференциално броене и имуноглобулини, преди започване на инебилизумаб. Препоръчват се и периодични оценки на пълната кръвна картина, включително диференциалното броене и
имуноглобулини, по време на лечението и след прекратяване на лечението до възстановяване
на броя на B-клетките. Преди всяка инфузия инебилизумаб трябва да се определи дали е налице клинично значима инфекция. В случай на инфекция инфузията инебилизумаб трябва да се
отложи до отзвучаване на инфекцията. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават своевременно на лекаря за симптоми на инфекция. Трябва да се обмисли
прекратяване на лечението, ако пациентът развие сериозна опортюнистична инфекция или повтарящи се инфекции, ако нивата на Ig сочат компрометиране на имунната система.
Най-честите инфекции, съобщавани от пациентите с NMOSD, лекувани с инебилизумаб в рамките на рандомизирания контролиран период (РКП) и открития период (ОП), включват инфекция на пикочните пътища (26,2%), назофарингит (20,9%), инфекция на горните дихателни пътища (15,6%), грип (8,9%) и бронхит (6,7%).
Реактивация на вируса на хепатит В
Риск от реактивация на HBV е наблюдаван при други антитела, изчерпващи B-клетките.
Пациентите с хронична HBV инфекция са изключени от клиничните изпитвания на
инебилизумаб. При всички пациенти трябва да се направи скрининг за HBV преди започване на лечение с инебилизумаб. Инебилизумаб не трябва да се прилага на пациенти с активен хепатит, причинен от HBV, които са позитивни за повърхностен антиген на хепатит B (HBsAg) или за хепатит B ядрени антитела (HBcAb). При пациентите, които са хронични носители на HBV [HBsAg+], трябва да се направи консултация с експерт по чернодробни заболявания преди
започване и по време на лечението (вж. точка 4.3).
Вирус на хепатит C
Пациентите, които са позитивни за HCV, са изключени от клиничните изпитвания на
инебилизумаб. Необходим е скрининг за HCV на изходното ниво за откриване и стартиране на лечение преди започване на терапия с инебилизумаб.
Туберкулоза
Преди започване на инебилизумаб пациентите трябва да бъдат оценени за активна туберкулоза и да бъдат изследвани за латентна инфекция. При пациентите с активна туберкулоза или
положителен скрининг за туберкулоза без анамнеза за подходящо лечение трябва да се направи консултация с експерти по инфекциозни заболявания преди започване на лечение с
инебилизумаб.
Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)
ПМЛ е опортюнистична вирусна инфекция на мозъка, причинявана от вируса на John Cunningham (JCV), която обикновено се появява при пациенти, които са
имунокомпрометирани, и може да доведе до смърт или тежко инвалидизиране. Инфекция с JCV, водеща до ПМЛ, е наблюдавана при пациенти, лекувани с други антитела, изчерпващи B- клетките.
При клиничните изпитвания на инебилизумаб има един участник с летален изход след развитие на нови мозъчни лезии, за които не може да се установи категорична диагноза.
Диференциалната диагноза, обаче, включва атипичен пристъп на NMOSD, ПМЛ или остър дисеминиран енцефаломиелит.
Лекарите трябва да внимават за клинични симптоми или данни от изследване с ядрено- магнитен резонанс (ЯМР), предполагащи наличие на ПМЛ. Находките от изследването с ЯМР може да са явни преди наличието на клинични признаци или симптоми. Типичните симптоми, свързани с ПМЛ, са разнообразни, прогресират в продължение на дни до седмици и включват
прогресираща слабост в едната страна на тялото или непохватност на крайниците, смущения на зрението и промени в мисленето, паметта и ориентацията, които водят до обърканост и
промени на личността.
При първите признаци или симптоми, предполагащи ПМЛ, лечението с инебилизумаб трябва да се прекрати временно до изключване на ПМЛ. Трябва да се обмислят допълнителна оценка, включително консултация с невролог, сканиране с ЯМР, за предпочитане с контраст,
изследване на гръбначно-мозъчната течност за JC вирусна ДНК и многократни неврологични прегледи. При потвърждаване, лечението с инебилизумаб трябва да бъде прекратено.
Късна неутропения
Получени са съобщения за неутропения с късно начало (вж. точка 4.8). Независимо че някои случаи са степен 3, повечето случаи са степен 1 или 2. Случаи на неутропения с късно начало са съобщени най-малко 4 седмици след последната инфузия инебилизумаб. При пациентите с признаци и симптоми на инфекция се препоръчва измерване на неутрофилите в кръвта.
Лечение на пациенти с тежка имуносупресия
Пациентите в тежко имунокомпрометирано състояние не трябва да се лекуват, докато състоянието не отзвучи (вж. точка 4.3).
Инебилизумаб не е изследван заедно с други имуносупресори. При комбиниране с друга имуносупресивна терапия трябва да се вземе предвид потенциала за повишаване на
имуносупресивните ефекти.
Пациентите с известен наследствен или придобит имунодефицит, включително инфекция с HIV или спленектомия, не са проучвани.
Ваксинации
Трябва да бъдат направени всички имунизации в съответствие с насоките за имунизиране най- малко 4 седмици преди започване на инебилизумаб. Ефикасността и безопасността на
имунизацията с живи или живи атенюирани ваксини след терапия с инебилизумаб не са
проучвани и не се препоръчва ваксиниране с живи атенюирани или живи ваксини по време на лечение и до възстановяване на броя на B-клетките.
На малки деца на майки с експозиция на инебилизумаб по време на бременността не трябва да се прилагат живи или живи атенюирани ваксини преди потвърждаване на възстановяването на броя на B-клетките при малкото дете. Изчерпването на B-клетките при тези малки деца с
експозиция може да повиши рисковете от живи или живи атенюирани ваксини. Неживи
ваксини, както е показано, могат да бъдат прилагани преди възстановяване от изчерпване на B- клетките и нивото на Ig, но трябва да се обмисли консултация с квалифициран специалист за оценка дали е постигнат защитен имунен отговор.
Време до възстановяване на B-клетките
Времето до възстановяване на B-клетките след приложение на инебилизумаб не е известно. Изчерпването на B-клетките под долната граница на нормата се поддържа при 94% от пациентите най-малко 6 месеца след лечение.
Бременност
Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на инебилизумаб по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция (вж.
точка 4.6). Пациентките трябва да бъдат инструктирани, че ако забременеят или планират бременност, докато приемат инебилизумаб, трябва да информират техния доставчик на медицински грижи. Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция (методи, които водят до по-малко от 1% честота на бременност), докато
получават Uplizna и в продължение на 6 месеца след последното приложение на Uplizna. Злокачествено заболяване
Имуномодулиращите лекарствени продукти може да увеличат риска от злокачествено
заболяване. Въз основа на ограничения опит с инебилизумаб при NMOSD (вж. точка 4.8)
настоящите данни не изглежда да показват повишен риск от злокачествено заболяване. Засега, обаче, не може да се изключи възможен риск от развитие на солидни тумори.
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа 48,3 mg натрий на доза, които са еквивалентни на 2% от препоръчителния от СЗО максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията.
Главният път за елиминиране на терапевтични антитела е клирънс чрез ретикулоендотелната система. Цитохром P450 изоензимите, ефлуксните помпи и протеин-свързващите механизми не участват в клирънса на терапевтични антитела. Поради това потенциалният риск от
фармакокинетични взаимодействия между инебилизумаб и други лекарствени продукти е нисък.
Ваксинации
Ефикасността и безопасността на имунизацията с живи или живи атенюирани ваксини след лечение с инебилизумаб не са проучени. Отговорът към ваксинацията може да е нарушен, когато B-клетките са изчерпани. Препоръчва се пациентите да завършат имунизациите преди започване на лечение с инебилизумаб (вж. точка 4.4).
Имуносупресори
Инебилизумаб е изследван и е предназначен за употреба като монотерапия за това показание. Липсват данни за безопасността или ефикасността на комбинирането на инебилизумаб с други имуносупресори. В основното проучване 2-седмичен курс с перорални кортикостероиди (плюс 1-седмично постепенно намаляване на дозата) е приложен на всички участници след първото приложение на инебилизумаб.
Съпътстващата употреба на инебилизумаб с имуносупресори, включително системни кортикостероиди, може да повиши риска от инфекция. Ефектите на инебилизумаб върху B-клетките и имуноглобулините може да персистират 6 месеца или по-дълго след
приложението му.
При започване на инебилизумаб след други имуносупресивни терапии с продължителни
имунни ефекти или започване на други имуносупресивни терапии с продължителни имунни ефекти след инебилизумаб, продължителността и начинът на действие на тези лекарствени
продукти трябва да се вземе предвид поради потенциалните адитивни имуносупресивни ефекти (вж. точка 5.1).
Жени с детероден потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция (методи, които водят до по-малко от 1% честота на бременност), докато получават Uplizna и в продължение на 6 месеца след последното приложение на Uplizna.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на инебилизумаб при бременни жени.
Инебилизумаб е хуманизирано IgG1 моноклонално антитяло и е известно, че
имуноглобулините преминават плацентарната бариера. Преходно изчерпване на B-клетките в периферна кръв и лимфоцитопения са съобщени при малки деца, родени от майки с експозиция по време на бременността на други изчерпващи B-клетките антитела.
Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност; те, обаче, показват изчерпване на B-клетките в черния дроб при фетусите (вж. точка 5.3).
Лечение с инебилизумаб трябва да се избягва по време на бременност, освен ако потенциалната полза за майката не превишава потенциалния риск за фетуса.
В случай на експозиция по време на бременността може да се очаква изчерпване на B-клетките при новородените поради фармакологичните свойства на продукта и находките от проучвания при животни (вж. точка 5.3). Потенциалната продължителност на изчерпването на B-клетките при малки деца с експозиция на инебилизумаб in utero, както и влиянието на изчерпването на B-клетките върху безопасността и ефикасността на ваксини не е известна (вж. точка 4.4 и 5.1).
Следователно новородените трябва да се наблюдават за изчерпване на B-клетките и ваксинации с живи вирусни ваксини, като ваксина срещу Bacillus Calmette-Guérin (БЦЖ), трябва да бъдат
отложени до възстановяване на броя на B-клетките на детето (вж. точка 4.4).
Кърмене
Употребата на инебилизумаб при жени по време на кърмене не е проучена. Не е известно дали инебилизумаб се екскретира в кърмата. При хора екскрецията на IgG антитела в кърмата се наблюдава през първите няколко дни след раждането, като то се понижава до ниски концентрации скоро след това.
Поради това не може да се изключи риск за кърмачето през този кратък период. След това Uplizna може да се използва по време на кърмене, ако е клинично необходимо. Ако пациентката обаче е лекувана с Uplizna до последните няколко месеца на бременността, кърмене може да се започне незабавно след раждането.
Фертилитет
Има ограничени данни за ефекта на инебилизумаб върху фертилитета при хора; проучванията при животни обаче показват понижен фертилитет. Клиничната значимост на тези неклинични находки не е известна (вж. точка 5.3).
Фармакологичното действие и нежеланите реакции, съобщени към момента, предполагат, че инебилизумаб не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции от пациентите, лекувани с инебилизумаб, са инфекция на пикочните пътища (26,2%), назофарингит (20,9%), инфекция на горните дихателни пътища (15,6%), артралгия (17,3%) и болка в гърба (13,8%) в РКП и ОП.
Най-често съобщаваните сериозни нежелани реакции от пациентите, лекувани с инебилизумаб, в РКП и ОП, са инфекции (11,1%) (включително инфекции на пикочните пътища (4,0%),
пневмония (1,8%)) и NMOSD (1,8%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, съобщени при клинични изпитвания на инебилизумаб при NMOSD, са изброени в таблица 2 според следните категории по честота: много чести (≥ 1/10), чести
(≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1000), много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 2. Нежелани реакции
| Системо-органен клас по MedDRA | Нежелана реакция | Честота |
| Инфекции и инфестации | Инфекция на пикочните пътища,инфекция на дихателните пътища, назофарингит, грипПневмония, целулит,херпес зостер, синузитСепсис, подкожен абсцес, бронхиолит | Много честиЧестиНечести |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Лимфопения, Неутропения,Неутропения с късно начало | Чести |
| Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителната тъкан | Артралгия, болка в гърба | Много чести |
| Изследвания | Понижени имуноглобулини | Много чести |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | Реакция, свързана с инфузията | Много чести |
Описание на избрани нежелани реакции
Реакции, свързани с инфузията
Инебилизумаб може да предизвика реакции, свързани с инфузията, които може да включват главоболие, гадене, сънливост, диспнея, треска, миалгия, обрив или други симптоми. На всички пациенти се прилага премедикация. Реакции, свързани с инфузията, са наблюдавани при 9,2% от пациентите с NMOSD по време на първия курс на инебилизумаб в сравнение с 10,7% от пациентите с приложение на плацебо. Реакциите, свързани с инфузията, са най-чести при
първата инфузия, но са наблюдавани и по време на следващи инфузии. По-голямата част от
реакциите, свързани с инфузията, при пациентите, лекувани с инебилизумаб, са или леки, или умерени по тежест.
Инфекции
Инфекция се съобщава от 74,7% от пациентите с NMOSD, лекувани с инебилизумаб в РКП и ОП. Най-честите инфекции включват инфекция на пикочните пътища (26,2%), назофарингит (20,9%) и инфекция на горните дихателни пътища (15,6%), грип (8,9%) и бронхит (6,7%).
Сериозни инфекции, съобщени от повече от един пациент, лекуван с инебилизумаб, са инфекция на пикочните пътища (4,0%) и пневмония (1,8%). Вижте точка 4.4 за действието, което да се предприеме в случай на инфекция.
Опортюнистични и сериозни инфекции
По време на РКП не се наблюдават опортюнистични инфекции в никоя група на лечение, а една нежелана реакция степен 4, инфекция (атипична пневмония), се проявява при пациент, лекуван с инебилизумаб. По време на ОП 2 пациенти, лекувани с инебилизумаб (0,9%), получават опортюнистична инфекция (една от които не е потвърдена), а 3 пациенти, лекувани с
инебилизумаб (1,4%), получават степен 4 нежелана реакция, инфекция. Вижте точка 4.4 за действието, което да се предприеме в случай на инфекция.
Отклонения в лабораторните показатели
Понижени имуноглобулини
Консистентно с неговия механизъм на действие, средните нива на имуноглобулин се
понижават при употребата на инебилизумаб. В края на 6,5-месечния РКП делът на пациентите с нива под долната граница на нормата е следният: IgA 9,8% инебилизумаб и 3,1% плацебо, IgE 10,6% инебилизумаб и 12,5% плацебо, IgG 3,8% инебилизумаб и 9,4% плацебо, и IgM 29,3% инебилизумаб и 15,6% плацебо. Съобщена е единична нежелана реакция на понижаване на IgG (степен 2, по време на ОП). Делът на пациентите, лекувани с инебилизумаб, с нива на IgG под долната граница на нормата на година 1 е 7,4%, а на година 2 е 9,9%. При медиана на
експозиция 3,2 години честотата на умерено намаляване на IgG (300 до < 500 mg/dl) е 14,2%, а честотата на силно намаляване на IgG (< 300 mg/dl) е 3,6%.
Понижен брой на неутрофилите
След 6,5 месеца лечение брой на неутрофилите между 1,0 – 1,5 x109/l (степен 2) е наблюдаван при 7,5% от пациентите, лекувани с инебилизумаб, спрямо 1,8% от пациентите, лекувани с плацебо. Брой на неутрофилите между 0,5 – 1,0 x 109/l (степен 3) е наблюдаван при 1,7% от пациентите, лекувани с инебилизумаб, спрямо 0% от пациентите, лекувани с плацебо.
Неутропенията по принцип е преходна и не се свързва със сериозни инфекции.
Понижен брой на лимфоцитите
След 6,5 месеца лечение понижаване на броя на лимфоцитите е наблюдавано по-често при пациентите, лекувани с инебилизумаб, отколкото при плацебо: брой на лимфоцитите между 500 – < 800/mm3 (степен 2) е наблюдаван при 21,4% от пациентите, лекувани с инебилизумаб, спрямо 12,5% от пациентите, лекувани с плацебо. Брой на лимфоцитите между 200 – < 500/mm3 (степен 3) е наблюдаван при 2,9% от пациентите, лекувани с инебилизумаб, спрямо 1,8% от пациентите, лекувани с плацебо. Тази находка е консистентна с механизма на действие – изчерпване на B-клетките, тъй като B-клетките са подгрупа на лимфоцитната популация.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в
Приложение V.
Най-високата доза инебилизумаб, изследвана при пациенти с автоимунно нарушение, е
-
200 mg, приложена като две 600 mg интравенозни инфузии, с интервал между тях от
-
седмици. Нежеланите реакции са сходни с наблюдаваните в основното клинично проучване на инебилизумаб.
Няма специфичен антидот в случай на предозиране; инфузията трябва да бъде прекъсната
незабавно и пациентът трябва да се наблюдава за реакции, свързани с инфузията (вж.точка 4.4). Пациентът трябва да се наблюдава внимателно за признаци или симптоми на нежелани реакции и да бъдат предоставени поддържащи грижи според необходимостта.
Фармакологични свойства - Uplizna 100 mg
Фармакотерапевтична група: имуносупресори, моноклонални антитела, ATC код: L04AG10 Механизъм на действие
Инебилизумаб е моноклонално антитяло, което се свързва специфично с CD19, клетъчен повърхностен антиген, представен върху прекуррсорите на B-лимфоцитите и зрелите B-
лимфоцити, включително плазмобласти и някои плазмени клетки. След свързване с клетъчната повърхност на B-лимфоцитите инебилизумаб спомага за антитяло-зависима клетъчна цитолиза (antibody-dependent cellular cytolysis, ADCC) и антитяло-зависима клетъчна фагоцитоза (antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP). Смята се, че B-клетките играят основна роля при патогенезата на NMOSD. Точният механизъм, по който инебилизумаб осъществява терапевтичните си ефекти при NMOSD, не е известен, но се приема, че включва изчерпване на B-клетките и може да включва потискане на секрецията на антитела, представяне на антигени, взаимодействие B клетки–T-клетки и производство на медиатори на възпалението.
Фармакодинамични ефекти
Фармакодинамиката на инебилизумаб е оценена с тест за CD20+ B-клетки, тъй като
инебилизумаб може да взаимодейства с тест за CD19+ B-клетки. Лечението с инебилизумаб
намалява броя на CD20+ B-клетките в кръвта до 8 дни след инфузията. В клинично проучване със 174 пациенти броят на CD20+ B-клетките намалява под долната граница на нормата до
4 седмици при 100% от пациентите, лекувани с инебилизумаб, и остава под долната граница на нормата при 94% от пациентите за 28 седмици след започване на лечението. Времето до възстановяване на броя на B-клетките след приложение на инебилизумаб не е известно.
В основното проучване при пациенти с NMOSD честотата на антилекарствени антитела (anti- drug antibodies, ADA) е 14,7% в края на ОП; общата честота на появяващи се по време на лечението ADA е 7,1% (16 от 225), като честотата и титърът на ADA във времевите точки
намаляват с течение на времето при лечение с инебилизумаб. ADA-позитивният статус не изглежда да има клинично значим ефект върху ФК и ФД (B-клетъчни) параметри и не оказва влияние върху профила на дългосрочна безопасност. Няма явен ефект на ADA статуса върху резултата за ефикасност; ефектът обаче не може да бъде напълно оценен с оглед на ниската честота на ADA, свързана с лечението с инебилизумаб.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на инебилизумаб за лечение на NMOSD е проучена в рандомизирано (3:1), двойносляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване при възрастни с AQP4-IgG
серопозитивно или серонегативно NMOSD. Проучването включва пациенти, които са получили поне един остър пристъп на NMOSD в предходната година или поне 2 пристъпа през предходните 2 години, които изискват спасителна терапия (напр. стероиди, обмен на плазма, интравенозни имуноглобулини), и скор по разширената скала за тежест на инвалидизиране (Expanded Disability Severity Scale, EDSS) ≤ 7,5 (пациентите със скор 8,0 отговарят на критериите за включване, ако възможността на пациента да участва е приемлива). Пациентите са изключени, ако преди това са лекувани с имуносупресивна терапия в рамките на интервал,
указан за всяка такава терапия. Не са разрешени основни имуносупресивни терапии за предотвратяване на пристъпи на NMOSD. В началото на лечението с инебилизумаб в основното проучване е приложен 2-седмичен курс с перорални кортикостероиди (плюс 1-седмично постепенно намаляване на дозата).
Пациентите са лекувани с интравенозни инфузии инебилизумаб 300 mg на ден 1 и ден 15 или съответстващо плацебо и след това са проследени за период до 197 дни, или до оценен пристъп, наречен рандомизиран контролиран период (РКП). Всички потенциални пристъпи са оценени от заслепена, независима експертна комисия (ЕК), определяща дали пристъпът отговаря на
дефинираните в протокола критерии. Критериите за пристъп вземат предвид пристъпите във всички домейни, засегнати от NMOSD (оптичен неврит, миелит, мозък и мозъчен ствол) и
включват критерии, базирани изключително на значителни клинични прояви, както и критерии, които включват по-слаби клинични прояви с използване на ЯМР (вж. таблица 3).
Таблица 3. Общ преглед на дефинираните в протокола критерии за пристъп на NMOSD
| Домейн | Представител ни симптоми | Само клинични находки | Клинични ПЛЮС рентгенографски находки |
| Оптичен нерв | Замъглено зрение Загуба на зрение Болка в окото | 8 критерия, базирани на промени взрителната острота или относителенаферентен пупиларен дефект (relative afferent pupillary defect,RAPD) | 3 критерия, базирани на промени в зрителната острота или RAPD плюсналичие на ЯМР находки в съответния оптичен нерв |
| Гръбна чен мозък | Дълбока илирадикуларна болка Парестезия в крайницитеСлабостДисфункция на сфинктера Признак на Lhermitte (несамостоятел но) | 2 критерия, базирани на промени вскоровете за пирамидната функция, функцията на пикочниямехур/червата или сензорната функция | 2 критерия, базирани на промени в скоровете за пирамидната функция,функцията на пикочния мехур/червата или сензорната функция ПЛЮС съответстващи ЯМР находки в гръбначния мозък |
| Домейн | Представител ни симптоми | Само клинични находки | Клинични ПЛЮС рентгенографски находки |
| Мозъчен ствол | ГаденеУпорито повръщане Упорито хълцане Другиневрологични признаци (напр. двойно виждане, дизартрия,дисфагия, вертиго, окуломоторна парализа, слабост, нистагъм, другинарушения на краниален нерв) | Няма | 2 критерия, базирани на симптоми или промени във функционалните скорове за мозъчния стол/малкия мозък ПЛЮС съответстващи ЯМР находки в мозъчния ствол |
| Мозък | Енцефалопатия Дисфункция на хипоталамуса | Няма | 1 критерий, базиран на промени в церебралните/сензорните/пирамидните функционални скорове ПЛЮС съответстващи ЯМР находки,свързани с мозъка |
Пациентите, които са получили определен от ЕК пристъп в РКП, или които са завършили визитата на ден 197 без пристъп, са излезли от РКП и са имали възможност да се включат в ОП и да започнат или продължат лечението с инебилизумаб.
Включени са общо 230 пациенти: 213 пациенти са AQP4-IgG серопозитивни пациенти, а 17 са серонегативни пациенти; 174 пациенти са лекувани с инебилизумаб, а 56 пациенти са лекувани с плацебо в РКП на проучването. От 213 AQP4-IgG серопозитивните пациенти 161 пациенти са лекувани с инебилизумаб, а 52 пациенти са лекувани с плацебо в РКП на проучването.
Резултатите на изходното ниво и за ефикасност са представени за AQP4-IgG серопозитивните пациенти.
Изходните и болестните характеристики са балансирани в 2-те групи на лечение (вж. точка 4).
Таблица 4. Демографски и изходни характеристики на AQP4-IgG серопозитивните пациенти с NMOSD
| Характеристика | Плацебо N = 52 | Инебилизумаб N = 161 | Общо N = 213 |
| Възраст (години): средна (стандартноотклонение [SD]) | 42,4 (14,3) | 43,2 (11,6) | 43,0 (12,3) |
| Възраст ≥ 65 години , n (%) | 4 (7,7) | 6 (3,7) | 10 (4,7) |
| Пол: Мъжки, n (%) | 3 (5,8) | 10 (6,2) | 13 (6,1) |
| Пол: Женски, n (%) | 49 (94,2) | 151 (93,8) | 200 (93,9) |
| Разширена скала за инвалиден статус (EDSS): средно (SD) | 4,35 (1,63) | 3,81 (1,77) | 3,94 (1,75) |
| Продължителност на заболяването(години): средно (SD) | 2,92 (3,54) | 2,49 (3,39) | 2,59 (3,42) |
| Брой предходни рецидиви:: ≥ 2, n (%) | 39 (75,0) | 137 (85,1) | 176 (82,6) |
| Честота на пристъпите на годишна база: средно (SD) | 1,456 (1,360) | 1,682 (1,490) | 1,627 (1,459) |
Спасителна терапия за пристъпи на NMOSD е започната според необходимостта. Всички пациенти получават премедикация преди приложение на изпитвания продукт с цел намаляване на риска от реакции, свързани с инфузията.
Първичната крайна точка е време (дни) от ден 1 до поява на определен от ЕК пристъп на NMOSD на или преди ден 197. Измерителите на допълнителнаите основни вторични крайни
точки включват влошаване от изходното ниво на EDSS при последната визита в РКП, промяна от изходното ниво на скора за нискоконтрастната зрителна острота на двете очи, измерен чрез нискоконтрастната диаграма с прекъснати пръстени на Landolt C при последната визита в РКП, кумулативните общи ЯМР лезии (нови усилени с гадолиний или нови/уголемяващи се T2 лезии) през РКП, както и броят на свързани с NMOSD хоспитализации. Счита се, че пациентът има влошаване на скора по EDSS, ако е удовлетворен един от следните критерии: (1)
влошаване от 2 или повече точки в скора по EDSS за пациентите с изходен скор от 0; (2)
влошаване от 1 или повече точки в скора по EDSS за пациентите с изходен скор от 1 до 5; (3) влошаване от 0,5 точки или повече на скора по EDSS за пациентите с изходен скор от 5,5 или повече. Въпреки че по време на ОП не е наличен компаратор, честотата на пристъпите на годишна база при рандомизираното и откритото лечение е определена.
Резултатите при AQP4-IgG серопозитивните пациенти са представени в таблица 5 и фигура 1. В това проучване лечението с инебилизумаб статистически значимо намалява риска от установен от ЕК пристъп на NMOSD в сравнение с лечението с плацебо (коефициент на риск: 0,227,
p < 0,0001; 77,3% намаление на риска от определен от ЕК пристъп на NMOSD) при AQP4-IgG серопозитивните пациенти. Не се наблюдава полза от лечението при AQP4-IgG
серонегативните пациенти.
В групата с инебилизумаб влошаването на EDDS е значително по-малко, отколкото в групата с плацебо (14,9% спрямо 34,6% от участниците). Няма разлики в скора на двете очи за
нискоконтрастна зрителна острота между рамената на проучването. Средният кумулативен брой на общите активни ЯМР лезии (1,7 спрямо 2,3) и средния кумулативен брой на свързаните с NMOSD хоспитализации (1,0 спрямо 1,4) са намалени в групата на проучването с
инебилизумаб.
Таблица 5. Резултати за ефикасност в основното изпитване при AQP4-IgG серопозитивен NMOSD
| Група на лечение | ||
| Плацебо N = 52 | ИнебилизумабN = 161 | |
| Време до определен от ЕК пристъп (първична крайна точка за ефикасност) | ||
| Брой (%) на пациентите с пристъп | 22 (42,3%) | 18 (11,2%) |
| Коефициент на риск (95% CI)a | 0,227 (0,1214, 0,4232) | |
| p-стойноста | < 0,0001 | |
a Регресионен модел на Cox с плацебо като референтна група.
Фигура 1. Криви на Kaplan-Meier на времето до първия определен от ЕК пристъп на NMOSD по време на РКП при AQP4-IgG серопозитивни пациенти
1,0
Вероятност за липса на пристъп
0,8
0,6
(Инебилизумаб) 87,6% от
участниците са без пристъп (ден 197)
0,4
0,2
+ цензурирани
77,3% понижаване на риска от определен от ЕК пристъп на NMOSD през РКП; коефициент на риск (95% CI):0,227 (0,121 – 0,423); p < 0,0001
(Плацебо) 56,6% от
участниците са без пристъп (ден 197)
0,0
1 29 57 85 113 141 169 197
| Брой с риск | ||||||||
| Инебилизумаб | 161 | 157 | 146 | 135 | 129 | 127 | 122 | 88 |
| Плацебо | 52 | 49 | 44 | 38 | 37 | 29 | 27 | 16 |
Време до пристъп (дни)
ЕК за определяне; AQP4-IgG анти-аквапурин-4 имуноглобулин G; CI доверителен интервал; NMOSD заболявания от спектъра на оптиконевромиелит; РКП рандомизиран контролен период.
В РКП и ОП определената от ЕК честота на пристъп на NMOSD на годишна база е анализирана като вторична крайна точка и при AQP4-IgG серопозитивните пациенти, лекувани с
инебилизумаб, резултатът е 0,09.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с инебилизумаб в една или повече подгрупи на педиатричната популация при NMOSD (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Инебилизумаб се прилага като интравенозна инфузия. Разпределение
Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ изчисленият типичен централен и периферен обем на разпределение на инебилизумаб е съответно 2,95 l и 2,57 l.
Биотрансформация
Инебилизумаб е хуманизирано IgG1 моноклонално антитяло, което се разгражда от протеолитични ензими, широко разпространени в организма.
Елиминиране
При възрастни пациенти с NMOSD терминалният елиминационен полуживот е приблизително 18 дни. От популационния фармакокинетичен анализ изчисленият системен клирънс на
инебилизумаб чрез елиминиране от първи порядък е 0,19 l/ден. При ниски нива на
фармакокинетична експозиция инебилизумаб вероятно се подлага на клирънс, медииран от
рецептор (CD19), който намалява с времето поради изчерпването на B-клетките от лечението с инебилизумаб.
Специални популации
Педиатрична популация
Инебилизумаб не е проучван при юноши или деца.
Старческа възраст
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, възрастта не оказва влияние върху клирънса на инебилизумаб.
Пол, раса
Популационен фармакокинетичен анализ показва, че няма значителен ефект на пола и расата върху клирънса на инебилизумаб.
Бъбречно увреждане
Не са провеждани официални клинични проучвания за изследване на ефекта на бъбречно
увреждане върху инебилизумаб. Поради голямото молекулно тегло и хидродинамичния размер на IgG моноклоналното антитяло не се очаква инебилизумаб да се филтрира през гломерулите. От популационния фармакокинетичен анализ, клирънсът на инебилизумаб при пациенти с вариращи степени на бъбречно увреждане е сравним с пациентите с нормална изчислена
скорост на гломерулна филтрация.
Чернодробно увреждане
Не са провеждани официални клинични проучвания за изследване на ефекта на чернодробно увреждане върху инебилизумаб. В клиничните проучвания няма участници с тежка степен на чернодробно увреждане с експозиция на инебилизумаб. IgG моноклоналните антитела не се елиминират главно по чернодробен път; поради това не се очаква чернодробната функция да оказва влияние върху клирънса на инебилизумаб. Въз основа на популационния
фармакокинетичен анализ изходните функционални биомаркери за чернодробната функция (AST, ALP и билирубин) нямат клинично значим ефект върху клирънса на инебилизумаб.
