Darzalex 20 mg/ml - Concentrate for solution for infusion

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, моноклонални антитела и конюгати антитяло-лекарство, ATC код: L01FC01.

Механизъм на действие

Даратумумаб е IgG1κ човешко моноклонално антитяло (mAb), което се свързва с CD38 протеина, експресиран във висока степен на повърхността на миеломните туморни клетки, както и други видове клетки и тъкани на различни нива. CD38 протеин има множество функции, като рецептор-медиирана адхезия, сигнализация и ензимна активност.

Установено е, че даратумумаб инхибира мощно in vivo растежа на CD38-експресиращите туморни клетки. Въз основа на in vitro проучвания, даратумумаб може да упражнява множествени ефекторни функции, водещи до имунно-медиирана туморна клетъчна смърт. Тези проучвания показват, че даратумумаб може да индуцира туморен разпад чрез комплемент-зависима цитотоксичност, антитяло-зависима клетъчно-медиирана цитотоксичност и антитяло-зависима клетъчна фагоцитоза при злокачествени заболявания с експресия на CD38. Една субпопулация на миелоидни супресорни клетки (CD38+MDSCs), регулаторни Т-клетки ^(CD38+Tregs^{) и В-клетки (CD38+B}regs^{) намалява от даратумумаб-медииран клетъчен лизис.}

Известно е също, че Т клетките (CD3+, CD4+ и CD8+) експресират CD38 в зависимост от етапа на развитие и степента на активиране. При лечение с даратумумаб са наблюдавани значителни увеличения на абсолютния брой Т-клетки CD4+ и CD8+ и процента на лимфоцитите в периферната кръв и в костния мозък. Освен това ДНК секвениране на Т-клетъчен рецептор потвърждава, че клоналността на Т-клетките се увеличава при лечение с даратумумаб, показвайки имуномодулиращи ефекти, които могат да допринесат за клиничен отговор.

Даратумумаб индуцира апоптоза inв vitro след Fc-медиирано кръстосано свързване. В допълнение, даратумумаб модулира CD38 ензимната активност, като инхибира циклазната активност на ензима и стимулира хидролазната активност. Значимостта на тези in vitro ефекти в клинични условия, както и последиците за растежа на тумора, не са добре изяснени.

Фармакодинамични ефекти

Клетки естествени убийци (NK) и Т-клетки

Знае се, че NK клетките експресират високи нива на CD38 и са чувствителни на даратумумаб-медииран клетъчен лизис. При лечение с даратумумаб се наблюдава понижение на абсолютния брой и процент на общите NK клетки (CD16 + CD56 +) и активираните (CD16 + CD56^dim) NK клетки в периферната кръв и костния мозък. Въпреки това изходните нива на NK клетките не показват връзка с клиничния отговор.

Имуногенност

При по-малко от 1% от пациентите, лекувани с интравенозен даратумумаб в клинични проучвания, се развиват в хода на лечението анти-даратумумаб антитела.

Клинична ефикасност и безопасност

Новодиагностициран мултиплен миелом

Комбинирано лечение с леналидомид и дексаметазон при пациенти, които не са подходящи за автоложна трансплантация на стволови клетки

Проучване MMY3008, открито, рандомизирано, активно-контролирано проучване фаза III, сравнява лечение с DARZALEX 16 mg/kg в комбинация с леналидомид и ниска доза дексаметазон (DRd) с лечение с леналидомид и ниска доза дексаметазон (Rd) при пациенти с новодиагностициран мултиплен миелом. Леналидомид (25 mg прилаган перорално веднъж дневно на дни 1-21 от повтарящи се 28-дневни [4-седмични] цикли) се прилага с ниска доза перорален или интравенозен дексаметазон 40 mg/седмица (или намалена доза от 20 mg/седмица при пациенти > 75 години или индекс на телесната маса [body mass index, BMI] < 18,5). В дните на инфузия на DARZALEX дозата на дексаметазон се прилага като лекарствен продукт, прилаган преди инфузията. Корекции на дозата за леналидомид и дексаметазон се извършват съгласно кратката характеристика на продукта, предоставена от производителя. Лечението продължава в двете рамена до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

Рандомизирани са общо 737 пациента – 368 в рамото на DRd и 369 в рамото на Rd. Изходните демографски данни и характеристиките на заболяването са сходни между двете терапевтични рамена. Медианата на възрастта е 73 (диапазон: 45-90) години, като 44% от пациентите са на възраст ≥ 75 години. Повечето са от бялата раса (92%), мъже (52%), 34% имат скор за функционално състояние по скалата на Източната кооперативна онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0, 49,5% имат скор по ECOG 1, а 17% имат скор по ECOG

>2. Двадесет и седем процента имат заболяване стадий I по Международната стадираща система (ISS), 43% имат ISS стадий II и 29% имат ISS стадий III. Ефикасността е оценена чрез преживяемостта без прогресия (PFS) въз основа на критериите на Международната работна група по миелом (International Myeloma Working Group, IMWG) и общата преживяемост (OS).

При медиана на проследяване 28 месеца първичният анализ на PFS в проучване MMY3008 показва подобрение в рамото на DRd в сравнение с рамото на Rd; медианата на PFS не е достигната в рамото на DRd и е 31,9 месеца в рамото на Rd (коефициент на риск [HR]=0,56; 95% CI: 0,43, 0,73; p < 0,0001), което представлява 44% намаление на риска от прогресия на заболяването или смърт при пациентите, лекувани с DRd. Резултатите от актуализирания анализ на PFS след медиана на проследяване 64 месеца продължават да показват подобрение на PFS при пациентите в рамото на DRd в сравнение с рамото на Rd. Медианата на PFS е

61,9 месеца в рамото на DRd и 34,4 месеца в рамото на Rd (HR=0,55; 95% CI: 0,45; 0,67).

Фигура 1: Криви на Kaplan-Meier за PFS в проучване MMY3008

При медиана на проследяване 56 месеца DRd показва предимство по отношение на OS в сравнение с рамото на Rd (HR=0,68; 95% CI: 0,53, 0,86; p=0,0013). Резултатите от актуализирания анализ на OS след медиана на проследяване 89 месеца продължават да показват подобрение на OS при пациентите в рамото на DRd в сравнение с рамото на Rd. Медианата на OS е 90,3 месеца в рамото на DRd и 64,1 месеца в рамото на Rd (HR=0,67; 95% CI: 0,55, 0,82).

Фигура 2: Криви на Kaplan-Meier за OS в проучване MMY3008

Допълнителни резултати за ефикасност от проучване MMY3008 са представени в таблица 7 по-долу.

DRd=даратумумаб-леналидомид-дексаметазон; Rd= леналидомид-дексаметазон; MRD=минимално остатъчно заболяване; CI=доверителен интервал

1. Въз основа на intent-to-treat популация

2. p-стойност от хи-квадрат тест на Cochran Mantel-Haenszel

3. Въз основа на праг 10^-5.

4. Използвано е изчисление по Mantel-Haenszel на общото съотношение на шансовете за нестратифицирани таблици. Съотношение на шансовете > 1 показва предимство за DRd.

5. p-стойност от точния тест на Fisher.

При респондерите медианата на времето до отговор е 1,05 месеца (диапазон: 0,2-12,1 месеца) в групата на DRd и 1,05 месеца (диапазон: 0,3-15,3 месеца) в групата на Rd. Медианата на продължителност на отговора не е достигната в групата на DRd и е 34,7 месеца (95% CI: 30,8, не може да се оцени) в групата на Rd.

Комбинирано лечение с бортезомиб, мелфалан и преднизон (VMP) при пациенти, които не са подходящи за автоложна трансплантация на стволови клетки

Проучване MMY3007, открито, рандомизирано, активно-контролирано проучване фаза III, сравнява лечението с DARZALEX 16 mg/kg в комбинация с бортезомиб, мелфалан и преднизон (D-VMP) с лечението с VMP при пациенти с новодиагностициран мултиплен миелом.

Бортезомиб е прилаган чрез подкожна инжекция в доза 1,3 mg/m² телесна повърхност два пъти седмично на седмици 1, 2, 4 и 5 за първия 6-седмичен цикъл (цикъл 1; 8 дози), последвано от веднъж седмично приложение на седмици 1, 2, 4 и 5 за още осем 6-седмични цикли (цикли 2-9; 4 дози на цикъл). Мелфалан в доза 9 mg/m² и преднизон 60 mg/m² се прилагат перорално в

дни 1 до 4 от девет 6-седмични цикли (цикли 1-9). Лечението с DARZALEX продължава до прогресия на заболяването или до неприемлива токсичност.

Рандомизирани са общо 706 пациенти: 350 в рамото на D-VMP и 356 в рамото на VMP. Изходните демографски данни и характеристики на заболяването са подобни в двете групи на лечение. Медианата на възрастта е 71 (диапазон: 40-93) години, като 30% от пациентите са

≥ 75-годишна възраст. Повечето са от бялата раса (85%), жени (54%), 25% имат функционален скор по ECOG 0, 50% имат скор по ECOG 1, а 25% имат скор по ECOG 2. Пациентите имат IgG/IgA/лековерижен миелом в 64%/22%/10% от случаите, 19% имат заболяване ISS стадий I, 42% имат ISS стадий II, 38% имат ISS стадий III, а 84% имат цитогенетични изследвания със стандартен риск. Ефикасността е оценена чрез PFS въз основа на критериите на IMWG и на общата преживяемост (OS).

При медиана на проследяване от 16,5 месеца първичният анализ на PFS в проучване MMY3007 показва подобрение в рамото на D-VMP в сравнение с рамото на VMP; медианата на PFS не е достигната в рамото с D-VMP и е 18,1 месеца в рамото на VMP (HR=0,5; 95% CI: 0,38; 0,65;

p < 0,0001). Резултатите от актуализиран анализ на PFS след медиана на проследяване от

40 месеца продължават да показват подобрение на PFS при пациентите в рамото на D-VMP в сравнение с рамото на VMP. Медианата на PFS е 36,4 месеца в рамото на D-VMP и 19,3 месеца в рамото на VMP (HR=0,42; 95% CI: 0,34, 0,51; p < 0,0001), което представлява 58% намаление на риска от прогресия на заболяването или смърт при пациентите, лекувани с D-VMP.

Фигура 3: Криви на Kaplan-Meier за PFS в проучване MMY3007

След медиана на проследяване от 40 месеца D-VMP показва предимство по отношение на OS в сравнение с рамото с VMP (HR=0,60; 95% CI: 0,46, 0,80; p= 0,0003), което представлява 40% намаление на риска от смърт при пациентите, лекувани в рамото на D-VMP. След медиана на проследяване 87 месеца, медианата на OS е 83 месеца (95% CI: 72,5, NE) в рамото на D-VMP и 53,6 месеца (95% CI: 46.3, 60.9) в рамото на VMP.

Фигура 4: Криви на Kaplan-Meier за OS в проучване MMY3007

Допълнителни резултати за ефикасност от проучване MMY3007 са представени в таблица 8 по-долу.

D-VMP=даратумумаб-бортезомиб-мелфалан-преднизон; VMP=бортезомиб-мелфалан-преднизон;

MRD=минимално остатъчно заболяване; CI=доверителен интервал

a Въз основа на intent-to-treat популация

б p-стойност от хи-квадрат тест на Cochran Mantel-Haenszel

в Въз основа на праг 10-5.

г Използвано е изчисление по Mantel-Haenszel на общото съотношение на шансовете за стратифицирани таблици. Съотношение на шансовете > 1 показва предимство за D-VMP.

д p-стойност от точния тест на Fisher.

При респондерите медианата на времето до отговор е 0,79 месеца (диапазон: 0,4 до 15,5 месеца) в групата с D-VMP и 0,82 месеца (диапазон: 0,7 до 12,6 месеца) в групата с VMP. Медианата на продължителност на отговора не е достигната в групата с D-VMP и е 21,3 месеца (диапазон: 18,4, не може да се оцени) в групата с VMP.

Извършен е анализ по подгрупи при пациентите на възраст най-малко 70 години или при пациентите на възраст 65-69 години с функционален скор по ECOG 2 или под 65-годишна възраст със значителни съпътстващи заболявания или функционален скор по ECOG 2 (D-VMP: n=273, VMP: n=270). Резултатите за ефикасност в тази подгрупа съответстват на общата популация. В тази подгрупа медианата на PFS не е достигната в групата с D-VMP и е

17,9 месеца в групата с VMP (HR=0,56; 95% CI: 0,42; 0,75; p < 0,0001). Общата честота на отговор е 90% в групата с D-VMP и 74% в групата с VMP (честота наVGPR: 29% в групата с D-VMP и 26% в групата с VMP; CR: 22% в групата с D-VMP и 18% в групата с VMP; честота на sCR: 20% в групата с D-VMP и 7% в групата с VMP). Резултатите за безопасност в тази подгрупа съответстват на общата популация. Освен това, анализите за безопасност в подгрупата пациенти с функционален скор по ECOG 2 (D-VMP: n= 89, VMP: n= 84) също съответстват на общата популация.

Комбинирано лечение с бортезомиб, талидомид и дексаметазон (VTd) при пациенти, подходящи за автоложна трансплантация на стволови клетки (ASCT)

Проучване MMY3006 е открито, рандомизирано, активно-контролирано проучване фаза III в две части. Част 1 сравнява индукционно и консолидиращо лечение с DARZALEX 16 mg/kg в комбинация с бортезомиб, талидомид и дексаметазон (D-VTd) с лечение с бортезомиб, талидомид и дексаметазон (VTd) при пациенти с новодиагностициран мултиплен миелом, подходящи за ASCT. Фазата на консолидиращо лечение започва минимум 30 дни след ASCT, когато пациентът се е възстановил достатъчно и приемането на присадката е пълно. В част 2, участниците, които са с поне частичен отговор (PR) до ден 100 след трансплантация са повторно рандомизирани в съотношение 1:1, на поддържащо лечение с даратумумаб или само наблюдавани. По-долу са описани само резултати от част 1.

Бортезомиб се прилага чрез подкожна или интравенозна инжекция в доза 1,3 mg/m² телесна повърхност два пъти седмично в продължение на две седмици (дни 1, 4, 8 и 11) от повтарящите се 28-дневни (4-седмични) цикли на индукционно лечение (цикли 1-4) и два консолидиращи цикъла (цикли 5 и 6) след ASCT след цикъл 4. Талидомид се прилага перорално в доза 100 mg дневно по време на шестте цикъла с бортезомиб. Дексаметазон (перорален или интравенозен) се прилага в доза 40 mg в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 и 23 от цикли 1 и 2 и в доза 40 mg в дни 1-2 и

20 mg в последващите дни на приложение (дни 8, 9, 15, 16) от цикли 3-4. Дексаметазон 20 mg се

прилага в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16 от цикли 5 и 6. В дните на инфузия на DARZALEX дозата на дексаметазон се прилага интравенозно като лекарствен продукт, прилаган преди инфузията. Корекции на дозите на бортезомиб, талидомид и дексаметазон се правят съгласно кратката характеристика на продукта, представена от производителя.

Рандомизирани са общо 1 085 пациенти: 543 в рамото на D-VTd и 542 в рамото на VTd. Изходните демографски данни и характеристики на заболяването са подобни между двете групи на лечение. Медианата на възрастта е 58 (диапазон: 22 до 65) години. Всички пациенти са ≤ 65 години: 43% са във възрастовата група ≥ 60-65 години, 41% са във възрастовата група

≥ 50-60 години и 16% са на възраст под 50 години. Повечето са мъже (59%), 48% имат функционален скор по ECOG 0, 42% имат функционален скор по ECOG 1 и 10% имат функционален скор по ECOG 2. Четиридесет процента имат заболяване в стадий I по Международната система за стадиране (International Staging System, ISS), 45% имат стадий II по ISS и 15% имат стадий III по ISS.

Ефикасността е оценявана по честота на неоспорим пълен отговор (sCR) в ден 100 след трансплантацията и PFS.

D-VTd=даратумумаб-бортезомиб-талидомид-дексаметазон; VTd=бортезомиб-талидомид-дексаметазон; MRD=минимално остатъчно заболяване; CI=доверителен интервал.

a Въз основа на intent-to-treat популация

б p-стойност от хи-квадрат тест на Cochran Mantel-Haenszel.

в Въз основа на праг 10-5.

г Независимо от отговора по критериите на IMWG.

д Използвано е изчисление по Mantel-Haenszel на общото съотношение на шансовете за стратифицирани таблици.

Първичният анализ на PFS при проследяване с медиана 18,8 месеца, чрез цензуриране на пациентите, които са рандомизирани за поддържащо лечение с даратумумаб при втората рандомизация, показва HR=0,50; 95% CI: 0,34, 0,75; p = 0,0005 към датата на втората рандомизация. Резултатите от актуализиран анализ на PFS с медиана на проследяване

44,5 месеца, чрез цензуриране на пациентите, които са рандомизирани за поддържащо лечение с даратумумаб при втората рандомизация, показват HR= 0,43; 95% CI: 0,33; 0,55; p<0.0001.

Медианата на PFS не е достигната в рамото на D-VTd и е 37,8 месеца в рамото на VTd.

Фигура 5: Криви на Kaplan-Meier за PFS в проучване MMY3006

Рецидивирал/рефрактерен мултиплен миелом

Монотерапия:

Клиничната ефикасност и безопасност на монотерапията с DARZALEX при лечение на възрастни пациенти с рецидивирал и рефрактерен мултиплен миелом, чиято предишна терапия включва протеазомен инхибитор и имуномодулаторно средство и които са показали прогресия на заболяването при последната терапия, са демонстрирани в две открити проучвания.

В проучване MMY2002, 106 пациенти с рецидивирал и рефрактерен мултиплен миелом получават 16 mg/kg DARZALEX до прогресия на заболяването. Медианата на възрастта на пациентите е 63,5 години (диапазон от 31 до 84 години), 11% от пациентите са ≥ 75 години, 49% са мъже и 79% са от европеидна раса. Пациентите получават средно 5 предшестващи линии терапия. Осемдесет процента от пациентите са подложени на предходна автоложна трансплантация на стволови клетки (ASCT). Предшестващите терапии включват бортезомиб (99%), леналидомид (99%), помалидомид (63%) и карфилзомиб (50%). На изходно ниво 97% от пациентите са рефрактерни на последната линия на лечение, 95% са рефрактерни както на протеазомен инхибитор (PI), така и на имуномодулиращо средство (IMiD), 77% са рефрактерни на алкилиращи средства, 63% са рефрактерни на помалидомид и 48% от пациентите са рефрактерни на карфилзомиб.

Резултатите за ефикасност от предварително планирания междинен анализ, въз основа на оценка на Комитет за независим преглед (Independent Review Committee, IRC) са представени в таблица 10 по-долу.

1 Първична крайна точка за ефикасност (критерии на International Myeloma Working Group). CI=доверителен интервал; NE=не е оценимо; MR=минимален отговор.

Общата степен на отговор (ORR) в MMY2002 е сходна независимо от типа предходна антимиеломна терапия.

При актуализация на данните за преживяемост при средна продължителност на проследяване 14,7 месеца, OS е 17,5 месеца (95% CI: 13,7, не е оценима).

При проучване GEN501, 42 пациенти с рецидивирал и рефрактерен мултиплен миелом получават 16 mg/kg DARZALEX до прогресия на заболяването. Медианата на възрастта на пациентите е 64 години (диапазон от 44 до 76 години), 64% са мъже и 76% са от европеидна раса. Пациентите в проучването получават средно 4 предшестващи линии терапия. Седемдесет и четири процента от пациентите получават предходна ASCT. Предшестващите терапии включват бортезомиб (100%), леналидомид (95%), помалидомид (36%) и карфилзомиб (19%). На изходно ниво 76% от пациентите са рефрактерни на последната линия на лечение, 64% са рефрактерни както на PI, така и на IMiD, 60% са рефрактерни на алкилиращи средства, 36% са рефрактерни на помалидомид и 17% са рефрактерни на карфилзомиб.

Предварително планираният междинен анализ показва, че лечението с даратумумаб 16 mg/kg води до 36% ORR с 5% CR и 5% VGPR. Средното време до отговор е 1 месец (диапазон от 0,5 до 3,2). Средната продължителност на отговор не е постигната (95% CI: 5,6 месеца, не е оценима).

При актуализация на данните за преживяемост при средна продължителност на проследяване 15,2 месеца, средната OS не е постигната (95% CI: 19,9 месеца, не е оценима), със 74% все още живи пациенти.

Комбинирано лечение с леналидомид

Проучване MMY3003, открито, рандомизирано, клинично изпитване фаза III с активна контрола, сравнява лечение с DARZALEX 16 mg/kg в комбинация с леналидомид и ниска доза дексаметазон (DRd) с лечение с леналидомид и ниска доза дексаметазон (Rd) при пациенти с рецидивирал и рефрактерен мултиплен миелом, които са получили най-малко една предшестваща терапия. Леналидомид (25 mg веднъж дневно перорално в дни 1-21 от повтарящите се 28-дневни [4-седмични] цикли) е даван с ниска доза дексаметазон

40 mg/седмица (или намалена доза от 20 mg/седмица при пациенти >75 години или BMI <18,5). В дните на инфузия на DARZALEX, 20 mg от дозата на дексаметазон се прилага като лекарствен продукт, прилаган преди инфузията, а останалата част се дава в деня след инфузията. Лечението продължава в двете рамена до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

Рандомизирани са общо 569 пациенти; 286 в рамото на DRd и 283 в рамото на Rd. Изходните демографски данни и характеристиките на заболяването са подобни между рамото на DARZALEX и контролното рамо. Медианата на възрастта на пациентите е 65 години (диапазон 34 до 89 години), като 11% са ≥75 години. Повечето пациенти (86%) са получавали преди това

PI, 55% от пациентите са получавали преди това IMiD, включително 18% от болните, които са получавали преди това леналидомид, а 44% от пациентите са получавали преди това и PI, и IMiD. На изходно ниво 27% от пациентите са рефрактерни към последната линия на лечение. Осемнадесет процента (18%) от пациентите са рефрактерни само към PI, а 21% са рефрактерни към бортезомиб. Рефрактерните към леналидомид пациенти са изключвани от проучването.

При медиана на проследяване от 13,5 месеца първичният анализ на PFS впроучване MMY3003 показва подобрение в рамото на DRd в сравнение с рамото на Rd; медианата на PFS не е достигната в рамото на DRd и е 18,4 месеца в рамото на Rd (HR=0,37; 95% CI: 0,27, 0,52;

p < 0,0001). Резултатите от актуализиран анализ на PFS след медиана на проследяване от 55 месеца продължават да показват подобрение на PFS при пациентите в рамото на DRd в сравнение с рамото на Rd. Медианата на PFS е 45,0 месеца в рамото на DRd и 17,5 месеца в

рамото на Rd (HR=0,44; 95% CI: 0,35, 0,54; p<0,0001), което представлява 56% намаление на риска от прогресия на заболяването или смърт при пациенти, лекувани с DRd (вж. Фигура 6).

Фигура 6: Криви на Kaplan-Meier за PFS в проучване MMY3003

След медиана на проследяване от 80 месеца, DRd показва предимство по отношение на OS в сравнение с рамото на Rd (HR= 0,73; 95% CI: 0,58, 0,91; p= 0,0044). Медианата на OS е 67,6 месеца в рамото на DRd и 51,8 месеца в рамото на Rd.

Фигура 7: Криви на Kaplan-Meier за ОS в проучване MMY3003

Допълнителни резултати за ефикасност от проучване MMY3003 са представени в таблица 11 по-долу.

DRd=даратумумаб-леналидомид-дексаметазон; Rd=леналидомид-дексаметазон; MRD=минимално остатъчно заболяване; CI=доверителен интервал; NE=не може да се оцени.

a p-стойност от Cochran Mantel-Haenszel Chi-Squared тест.

б Въз основа на intent-to-treat популация и праг от 10-5.

в Използвано е изчисление по Mantel-Haenszel на общото съотношение на шансовете. Съотношение на шансовете > 1 показва преимущество на DRd.

г p-стойността е от точния тест на Fisher.

Комбинирано лечение с бортезомиб

Проучване MMY3004, открито, рандомизирано, клинично проучване фаза III с активна контрола, сравнява лечение с DARZALEX 16 mg/kg в комбинация с бортезомиб и дексаметазон (DVd) с лечение с бортезомиб и дексаметазон (Vd) при пациенти с рецидивирал и рефрактерен мултиплен миелом, които са получили най-малко една предишна терапия. Бортезомиб е прилаган чрез подкожна или интравенозна инжекция в доза 1,3 mg/m² телесна повърхност два пъти седмично в продължение на две седмици (дни 1, 4, 8 и 11) от повтарящите се 21-дневни

(3-седмични) цикли на лечение за общо 8 цикъла. Дексаметазон e прилаган перорално в доза

20 mg в дни 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 от всеки от 8-те цикъла с бортезомиб (80 mg/седмица в две от три седмици на цикъла с бортезомиб) или намалена доза от 20 mg/седмица при пациенти

> 75 години, BMI < 18,5, болни с лошо контролиран захарен диабет или предишна непоносимост към стероидна терапия. В дните на инфузия на DARZALEX, доза от 20 mg дексаметазон е прилагана като лекарствен продукт, прилаган преди инфузията. Лечението с DARZALEX продължава до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

Рандомизирани са общо 498 пациенти; 251 в рамото на DVd и 247 в рамото на Vd. Изходните демографски данни и характеристиките на заболяването са подобни между рамото с DARZALEX и контролното рамо. Медианата на възрастта на пациентите е 64 години (граници 30 до 88 години), като 12% са ≥ 75 години. Шестдесет и девет процента (69%) от пациентите са получавали преди това PI (66% са получавали бортезомиб), а 76% от пациентите са получавали IMiD (42% са получавали леналидомид). На изходно ниво 32% от пациентите са рефрактерни към последната линия на лечение. Тридесет и три процента (33%) от пациентите са рефрактерни само към IMiD, а 28% са рефрактерни към леналидомид. Рефрактерните към бортезомиб пациенти са изключвани от проучването.

При медиана на проследяване от 7,4 месеца първичният анализ на PFS в проучване MMY3004 показва подобрение в рамото на DVd в сравнение с рамото на Vd; медианата на PFS не е достигната в рамото на DVd и е 7,2 месеца в рамото на Vd (HR [95% CI]: 0,39 [0,28, 0,53]; p-стойност < 0.0001). Резултатите от актуализиран анализ на PFS след медиана на проследяване от 50 месеца продължават да показват подобрение на PFS при пациентите в рамото на DVd в сравнение с рамото на Vd. Медианата на PFS е 16,7 месеца в рамото на DVd и 7,1 месеца в рамото на Vd (HR [ 95% CI]: 0,31 [0,24, 0,39]; p-стойност <0,0001), което представлява 69% намаление на риска от прогресия на заболяването или смърт при пациенти, лекувани с DVd, спрямо Vd (вж. фигура 8).

Фигура 8: Криви на Kaplan-Meier за PFS в проучване MMY3004

След медиана на проследяване от 73 месеца, DVd показва предимство по отношение на OS в сравнение с рамото на Vd (HR=0,74; 95% CI: 0,59, 0,92; p=0,0075). Медианата на OS е 49,6 месеца в рамото на DVd и 38,5 месеца в рамото на Vd.

Фигура 9: Криви на Kaplan-Meier за ОS в проучване MMY3004

Допълнителни резултати за ефикасност от проучване MMY3004 са представени в таблица 12 по-долу.

DVd=даратумумаб-бортезомиб-дексаметазон; Vd=бортезомиб-дексаметазон; MRD=минимално остатъчно заболяване; CI=доверителен интервал; NE=не може да се оцени.

a p-стойност от Cochran Mantel-Haenszel Chi-Squared тест.

б Въз основа на intent-to-treat популация и праг от 10-5

в Използвано е изчисление по Mantel-Haenszel на общото съотношение на шансовете. Съотношение на шансовете >1 показва преимущество на DVd.

г p-стойността е от точния тест на Fisher.

Сърдечна електрофизиология

Малка е вероятността даратумумаб, като високомолекулен протеин, да взаимодейства директно с йонните канали. Ефектът на даратумумаб върху QTc интервала е оценен в едно открито проучване при 83 пациенти (проучване GEN501) с рецидивирал или рефрактерен мултиплен миелом след инфузии с даратумумаб (4 до 24 mg/kg). Линейни смесени PK-PD анализи не показват голямо увеличение на средния QTcF интервал (т.e. по-голямо от 20 ms) при Cmax на даратумумаб.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с DARZALEX във всички подгрупи на педиатричната популация при мултиплен миелом (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Фармакокинетиката (ФK) на даратумумаб след интравенозно приложение на монотерапия с даратумумаб е оценена при пациенти с рецидивирал и рефрактерен мултиплен миелом при дози от 0,1 mg/kg до 24 mg/kg.

В кохортите от 1 до 24 mg/kg пиковите серумни концентрации (Cmax) след първата доза се увеличават приблизително пропорционално на дозата и обемът на разпределение е в съответствие с първоначалното разпределение в плазмения компартимент. След последната седмична инфузия, Сmах се повишава повече от пропорционално на дозата, в съответствие с таргетно медиираната диспозиция на лекарството. Повишенията на AUC са повече от пропорционални на дозата и клирънсът (CL) намалява с увеличаване на дозата. Тези наблюдения дават основание да се предположи, че CD38 може да се насити при по-високи дози, след което влиянието на таргет-медиирания клирънс е сведено до минимум и клирънсът на даратумумаб се доближава до линейния клирънс на ендогенния IgG1. Клирънсът също намалява при многократни дози, което може да бъде свързано с намаляване на туморния товар.

Терминалният полуживот се увеличава с увеличаване на дозата и при многократно прилагане. Средният (стандартно отклонение [SD]) изчислен терминален полуживот на даратумумаб след първата доза 16 mg/kg е 9 (4,3) дни. Изчисленият терминален полуживот на даратумумаб след последната доза от 16 mg/kg се увеличава, но липсват достатъчно данни за надеждна оценка. Въз основа на популационен PК анализ, средният (SD) полуживот, свързан с неспецифично линейно елиминиране е приблизително 18 (9) дни; това е терминалният полуживот, който може да се очаква при пълно насищане на таргет-медиирания клирънс и многократно прилагане на даратумумаб.

В края на седмичното прилагане при препоръчителна схема на монотерапия и доза от 16 mg/kg, средната стойност (SD) на серумната Сmах е 915 (410,3) микрограма/ml, приблизително 2,9 пъти по-висока, отколкото след първата инфузия. Средната (SD) серумна концентрация преди прилагане (най-ниска) в края на седмичното прилагане е 573 (331,5) микрограма/ml.

Проведени са четири популационни ФК анализа за описване на ФК характеристики на даратумумаб и за оценка на въздействието на ковариатите върху разпределението на даратумумаб при пациенти с мултиплен миелом; анализ 1 (n= 223) е при пациенти, получаващи монотерапия с DARZALEX, докато анализ 2 (n= 694), анализ 3 (n= 352) и анализ 4 (n= 355) са проведени при пациенти с мултиплен миелом, получаващи комбинирани терапии с даратумумаб. Анализ 2 включва 694 пациенти (n= 326 с леналидомид-дексаметазон; n=246 с бортезомиб-дексаметазон; n= 99 с помалидомид-дексаметазон; n= 11 с бортезомиб-мелфалан-преднизон и n= 12 с бортезомиб-талидомид-дексаметазон), анализ 3 включва 352 пациенти (бортезомиб-мелфалан-преднизон), а анализ 4 включва 355 пациенти (леналидомид-дексаметазон).

Въз основа на популационен ФК анализ на монотерапия с даратумумаб (анализ 1), даратумумаб достига стационарно състояние приблизително 5 месеца след началото на всеки 4-седмичен период на прилагане (21-та инфузия) и средното (SD) съотношение на Cmax в стационарно състояние спрямо Cmax след първата доза е 1,6 (0,5). Средният (SD) централен обем на разпределение е 56,98 (18,07) ml/kg.

Три допълнителни популационни ФK анализа (анализ 2, анализ 3 и анализ 4) са проведени при пациенти с мултиплен миелом, които са получавали даратумумаб в комбинирани терапии.

Профилите концентрация-време на даратумумаб са подобни след монотерапия и комбинирани терапии. Средният изчислен терминален полуживот, свързан с линеен клирънс при комбинирана терапия е приблизително 15-23 дни.

Въз основа на четирите популационни ФК анализа (анализи 1-4) е установено, че телесното тегло е статистически значима ковариата за клирънса на даратумумаб. Следователно, дозиране въз основа на телесното тегло е подходяща стратегия за дозиране при пациенти с мултиплен миелом.

Фармакокинетично моделиране на даратумумаб е извършено за всички препоръчителни схеми на прилагане при 1 309 пациенти с мултиплен миелом. Резултатите от моделирането потвърждават, че ФК при разделеното и еднократното приложение на първата доза е сходна, с изключение на ФК профил през първия ден от лечението.

Специални популации

Възраст и пол

Въз основа на четири отделни популационни ФК анализа (1-4) при пациенти, получаващи монотерапия с даратумумаб или различни комбинирани терапии (анализи 1-4), възрастта (диапазон 31-93 години) няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на даратумумаб и експозицията на даратумумаб е сходна между по-млади (на възраст <65 години, n = 518) и по-възрастни (на възраст ≥ 65 до < 75 години n= 761; на възраст ≥ 75 години, n = 334) пациенти.

Полът не повлиява експозицията на даратумумаб в клинично значима степен в популационните ФК анализи.

Бъбречно увреждане

Не са провеждани официални проучвания на даратумумаб при пациенти с бъбречно увреждане. Проведени са четири отделни популационни ФК анализа въз основа на предварително съществуващи данни за бъбречната функция при пациенти, приемащи монотерапия с даратумумаб или различни комбинирани терапии (анализи 1-4), които включват общо

441 пациенти с нормална бъбречна функция (креатининов клирънс [CrCl] ≥90 ml/min), 621 с леко бъбречно увреждане (CrCl <90 и ≥ 60 ml/min), 523 с умерено бъбречно увреждане (CrCl < 60 и ≥ 30 ml/min) и 27 с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност (CrCl < 30 ml/min). Не са наблюдавани клинично значими разлики в експозицията на даратумумаб между пациенти с бъбречно увреждане и тези с нормална бъбречна функция.

Чернодробно увреждане

Не са провеждани официални проучвания на даратумумаб при пациенти с чернодробно увреждане. Малко вероятно е промени в чернодробната функция да имат някакъв ефект върху елиминирането на даратумумаб, тъй като IgG1 молекули като даратумумаб не се метаболизират чрез хепаталните пътища.

Проведени са четири отделни популационни ФК анализа при пациенти, приемащи монотерапия с даратумумаб или различни комбинирани терапии (анализи 1-4), които включват общо

1 404 пациенти с нормална чернодробна функция (общ билирубин [TB] и аспартат аминотрансфераза [AST] ≤ горната граница на нормата [ULN]), 189 с леко чернодробно увреждане (TB 1,0 до 1,5 пъти над ULN или AST > ULN) и 8 пациенти с умерено (TB > 1,5 до

3,0 пъти над ULN; n= 7) или тежко (TB > 3,0 пъти над ULN; n= 1) чернодробно увреждане. Не са наблюдавани клинично значими разлики в експозицията на даратумумаб между пациентите с чернодробно увреждане и тези с нормална чернодробна функция.

Раса

Въз основа на четири отделни популационни ФK анализа при пациенти, приемащи или монотерапия с даратумумаб, или различни комбинирани терапии (анализи 1-4), експозицията на даратумумаб е подобна между участниците от бялата (n=1371) и различни от бялата раса (n=242).

L-хистидин

L-хистидинов хидрохлорид монохидрат L-метионин

Полисорбат 20 (Е432) Сорбитол (Е420) Вода за инжекции

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

Неотворени флакони

3 години

След разреждане

От микробиологична гледна точка, освен ако начинът на отваряне/разреждане изключва риска от микробно замърсяване, продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и не трябва да надхвърлят 24 часа в хладилник (2° C-8° C), защитен от светлина, последвани от 15 часа (включително времето за инфузия) на стайна температура (15° C-25° C) и на стайна светлина. Ако се съхранява в хладилник, разтворът трябва да се остави да достигне стайна температура преди приложение.

Да се съхранява в хладилник (2° C-8° C). Да не се замразява.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

5 ml концентрат във флакон от стъкло тип 1, с каучукова запушалка и алуминиева обкатка с отчупващо се капаче, съдържащ 100 mg даратумумаб. Опаковка от 1 флакон.

20 ml концентрат във флакон от стъкло тип 1, с каучукова запушалка и алуминиева обкатка с отчупващ се бутон, съдържащ 400 mg даратумумаб. Опаковка от 1 флакон.

DARZALEX се предлага също и като опаковка за започване на лечението, съдържаща 11 флакона: (6 x 5 ml флакона + 5 x 20 ml флакона).

Този лекарствен продукт е само за еднократна употреба.

Подгответе инфузионния разтвор чрез асептична техника, както следва:

• Изчислете дозата (mg), необходимия общ обем (ml) разтвор DARZALEX и броя на необходимите флакони DARZALEX въз основа на теглото на пациента.

• Проверете дали разтворът DARZALEX е безцветен до жълт. Да не се използва при наличието на непрозрачни частици, промяна в цвета или други чужди частици.

• Чрез асептична техника отстранете обем от натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор от инфузионния сак/контейнера, който е равен на необходимия обем разтвор DARZALEX.

• Изтеглете необходимото количество разтвор DARZALEX и го разредете до съответния обем чрез добавяне към инфузионния сак/контейнера, съдържащ натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор (вж. точка 4.2). Инфузионните сакове/контейнери трябва да бъдат изработени от поливинилхлорид (PVC), полипропилен (PP), полиетилен (PE) или полиолефин (PP+PE). Разреждайте при подходящи асептични условия. Изхвърлете всяко неизползвано количество, останало във флакона.

• Внимателно обърнете сака/контейнера, за да смесите разтвора. Да не се разклаща.

• Прегледайте визуално парентералния лекарствен продукт за наличие на видими частици и промяна в цвета преди приложение. В разредения разтвор може да се образуват много малки, прозрачни до бели белтъчни частици, тъй като даратумумаб е протеин. Да не се използва, ако се наблюдават видимо непрозрачни частици, промяна в цвета или чужди частици.

• Тъй като DARZALEX не съдържа консервант, разредените разтвори трябва да се приложат в рамките на 15 часа (включително времето за инфузия), при стайна температура (15° C-25° C) и на стайна светлина.

• Ако не се използва веднага, разреденият разтвор може да се съхранява преди приложение за срок до 24 часа в хладилник (2° С-8 °С) и защитен от светлина. Да не се замразява. Ако

  се съхранява в хладилник, разтворът трябва да се остави да достигне стайна температура преди приложение.

• Приложете разредения разтвор чрез интравенозна инфузия с помощта на инфузионен комплект, снабден с регулатор на дебита и със стерилен, апирогенен, ниско протеин-свързващ полиетерсулфонов (PES) филтър, (размер на порите 0,22 или 0,2 микрометра). Трябва да се използват полиуретан (PU), полибутадиен (PBD), PVC, PP или PE комплекти за приложение.

• Не вливайте DARZALEX едновременно с други средства чрез една и съща интравенозна система.

• Не съхранявайте неизползвани количества от инфузионния разтвор за повторна употреба. Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.