Pemazyre 9 mg - Tablet

Монотерапията с Pemazyre е показана за лечение при възрастни с локално авансирал или метастатичен холангиокарцином, с фузия или пренареждане на рецептора за фибробластния растежен фактор 2 (FGFR2), който е с прогресия след най-малко една предходна линия системна терапия.

Лечението трябва да се започне от лекар с опит в диагностицирането и лечението на пациенти с карцином на жлъчните пътища.

Преди започване на терапия с Pemazyreтрябва да бъде известен FGFR 2 фузия-позитивния статус. Оценката за FGFR 2 фузия-позитивен статус в туморна проба трябва да се извърши с подходящ диагностичен тест.

Дозировка

Препоръчителната доза е 13,5 mg пемигатиниб, приемана веднъж дневно в продължение на 14 дни, последвана от 7 дни без лечение.

Ако доза пемигатиниб се пропусне с 4 или повече часа или се появи повръщане след приемане на доза, не трябва да се прилага допълнителна доза и приложението трябва да се възобнови със следващата планирана доза.

Лечението трябва да продължи, докато пациентът не покаже данни за прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

При всички пациенти трябва да се започне диета с ниско съдържание на фосфати, ако серумното ниво на фосфатите е > 5,5 mg/dl, а ако нивото е > 7 mg/dl, трябва да се обмисли добавяне на терапия за понижаване на фосфатите. Дозата на терапията за понижаване на фосфатите трябва да се коригира, докато серумното ниво на фосфатите се върне до < 7 mg/dl. Продължителната хиперфосфатемия може да причини преципитация на калциево-фосфатни кристали, което може да доведе до хипокалциемия, минерализация на меките тъкани, мускулни крампи, гърчова активност, удължаване на QT интервала и аритмии (вж. точка 4.4).

По време на прекъсванията на лечението с Pemazyre, или ако нивото на серумните фосфати спадне под границите на нормата, трябва да се обмисли прекратяване на терапията и диетата за понижаване на фосфатите. Тежката хипофосфатемия може да се прояви с обърканост, гърчове, фокални неврологични находки, сърдечна недостатъчност, дихателна недостатъчност, мускулна слабост, рабдомиолиза и хемолитична анемия (вж. точка 4.4).

Коригиране на дозата поради взаимодействие от типа „лекарство-лекарство“

Съпътстваща употреба на пемигатиниб със силни инхибитори на CYP3A4

По време на лечението с пемигатиниб трябва да се избягва едновременната употреба на силни инхибитори на CYP3A4, включително сок от грейпфрут. Ако е необходимо едновременно приложение със силен инхибитор на CYP3A4, дозата на пациентите, които приемат 13,5 mg пемигатиниб веднъж дневно, трябва да бъде намалена до 9 mg веднъж дневно, а дозата на пациентите, които приемат 9 mg пемигатиниб веднъж дневно, трябва да бъде намалена

до 4,5 mg веднъж дневно (вж. точки 4.4 и 4.5).

Овладяване на токсичността

За овладяване на токсичността трябва да се обмисли коригиране на дозата или прекъсване на приложението.

Нивата на намаляване на дозата пемигатиниб са обобщени в Таблица 1.

Таблица 1: Препоръчителни нива на намаляване на дозата пемигатиниб

Лечението трябва да бъде окончателно прекратено, ако пациентът не е в състояние да понася 4,5 mg пемигатиниб веднъж дневно.

Промените на дозата при хиперфосфатемия са представени в Таблица 2.

Таблица 2: Промени на дозата при хиперфосфатемия

• пемигатиниб трябва да се продължи при настоящата доза.

• пемигатиниб трябва да се продължи при текущата настоящата доза, трябва да се започне терапия за понижаване на фосфатите, серумните фосфати трябва да се проследяват ежеседмично, при необходимост дозата на терапията за намаляване на фосфатите трябва да се коригира, докато нивото се върне на < 7 mg/dl.

• приложението на пемигатиниб трябва да се спре, ако нивата не се върнат до < 7 mg/dl в рамките на 2 седмици от началото на терапия за намаляване на фосфатите. Когато нивото се върне на < 7 mg/dl, пемигатиниб и терапията за намаляване на фосфатите трябва да се възобновят при същата доза.

• При рецидивиращо повишаване на серумните фосфати над > 7 mg/dl паралелно с терапия за понижаване на фосфатите, пемигатиниб трябва да се намали с 1 дозово ниво.

• пемигатиниб трябва да се продължи при настоящата доза, трябва да се започне терапия за понижаване на фосфатите, серумните фосфати трябва да се проследяват ежеседмично и при необходимост дозата на терапията за намаляване на фосфатите трябва да се коригира, докато нивото се върне на < 7 mg/dl.

• приложението на пемигатиниб трябва да се спре, ако нивата остават > 10 mg/dl за 1 седмица. Пемигатиниб и терапията с понижаване на фосфатите трябва да се възобновят с 1 дозово ниво по-ниско, когато серумните фосфати достигнат < 7 mg/dl.

• Ако има рецидивиращо повишение на серумните

В Таблица 3 са предоставени промени на дозата при серозно отлепване на ретината.

Таблица 3: Промени на дозата при серозно отлепване на ретината

• пемигатиниб трябва да се продължи при настоящата доза. Мониторирането трябва да се извършва, както е описано в точка 4.4.

• пемигатиниб трябва да се прекрати до отшумяване. Ако при следващия преглед има подобрение, пемигатиниб трябва да се възобнови със следващото по-ниско дозово ниво.

• ако има рецидив, симптомите продължават или прегледът не отчита подобрение, трябва да се обмисли окончателно прекратяване на приема на пемигатиниб въз основа на клиничния статус.

• пемигатиниб трябва да се прекрати до отшумяване. Ако при следващия преглед има подобрение, пемигатиниб може да се възобнови с 2 нива по-ниска доза.

• ако има рецидив, симптомите продължават или прегледът не отчита подобрение, трябва да се обмисли окончателно прекратяване на приема на пемигатиниб въз основа на клиничния статус.

• пемигатиниб трябва да се прекрати до отшумяване. Ако при следващия преглед има подобрение, пемигатиниб може да се възобнови с 2 нива по-ниска доза.

• ако има рецидив, симптомите продължават или прегледът не отчита подобрение, трябва да се обмисли окончателно

Специални популации

Пациенти в старческа възраст

Дозата пемигатиниб е същата при пациенти в напреднала възраст, както при по-младите пациенти (вж. точка 5.1).

Бъбречно увреждане

Коригиране на дозата не е необходимо при пациенти с лека и умерена степен на бъбречно увреждане или при такива с терминален стадий на бъбречна болест (End Stage Renal Disease, ESRD), на хемодиализа. При пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане дозата на пациентите, които приемат 13,5 mg пемигатиниб веднъж дневно, трябва да бъде намалена до 9 mg веднъж дневно, а дозата на пациентите, които приемат 9 mg пемигатиниб веднъж дневно, трябва да бъде намалена до 4,5 mg веднъж дневно (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Не се налага корекция на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане. При пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане дозата на пациентите, които приемат 13,5 mg пемигатиниб веднъж дневно, трябва да бъде намалена до 9 mg веднъж дневно, а дозата на пациентите, които приемат 9 mg пемигатиниб веднъж дневно, трябва да бъде намалена до 4,5 mg веднъж дневно (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефективността на Pemazyre при пациенти на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Pemazyre е предназначен за перорално приложение. Таблетките трябва да се приемат приблизително по едно и също време всеки ден. Пациентите не трябва да разтрошават, дъвчат, разделят или разтварят таблетките. Пемигатиниб може да се приема със или без храна.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Съпътстващо приложение с жълт кантарион (вж. точка 4.5).

Хиперфосфатемия

Хиперфосфатемията е фармакодинамичен ефект, очакван при приложение на пемигатиниб (вж. точка 5.1). Продължителната хиперфосфатемия може да причини преципитация на калциево-фосфатни кристали, което може да доведе до хипокалциемия, минерализация на меките тъкани, анемия, вторичен хиперпаратиреоидизъм, мускулни крампи, гърчова активност, удължаване на QT интервала и аритмии (вж. точка 4.2). При лечение с пемигатиниб са наблюдавани минерализация на меките тъкани, включително калцификация на кожата, калциноза и неуремична калцифилакция.

Препоръките за лечение на хиперфосфатемия включват ограничаване на фосфатите в храната, прилагане на терапия за понижаване на фосфатите и промяна на дозата, когато е необходимо (вж. точка 4.2). По време на лечението с пемигатиниб 19% от пациентите са прилагали терапия за понижаване на фосфатите (вж. точка 4.8).

Хипофосфатемия

По време на прекъсванията на лечението с Pemazyre, или ако нивото на серумния фосфат падне под нормалния диапазон, трябва да се обмисли прекратяване на терапията и диетата за понижаване на фосфатните нива. Тежката хипофосфатемия може да се прояви с объркване, гърчове, фокални неврологични находки, сърдечна недостатъчност, дихателна недостатъчност, мускулна слабост, рабдомиолиза и хемолитична анемия (вж. точка 4.2). При 14,3% от участниците реакциите на хипофосфатемия са ≥ степен 3. Нито едно от събитията не е сериозно, довело до прекратяване на приложението или намаляване на дозата. Прекъсване на приложението е настъпило при 1,4% от участниците.

За пациенти с хиперфосфатемия или хипофосфатемия се препоръчва допълнително внимателно наблюдение и проследяване за нарушена регулацията на костната минерализация.

Серозно отлепване на ретината

Пемигатиниб може да причини реакции на серозно отлепване на ретината, които могат да се проявят със симптоми като замъглено зрение, мътнини в стъкловидното тяло или фотопсия (вж. точка 4.8). Това може да повлияе умерено на способността за шофиране и работата с машини при някои пациенти (вж. точка 4.7).

Преди започване на лечението и на всеки 2 месеца за първите 6 месеца от лечението, на всеки 3 месеца след това и спешно по всяко време при зрителни симптоми трябва да се

извършва офталмологичен преглед, включително оптична кохерентна томография (ОКТ). При реакции на серозно отлепване на ретината трябва да се следват насоките за промяна на дозата (вж. точка 4.2).

При провеждането на клиничното проучване не е имало рутинно наблюдение, включително OКТ, за откриване на асимптоматично серозно отлепване на ретината; следователно, честотата на асимптоматично серозно отлепване на ретината при лечение с пемигатиниб не е известна.

Трябва да се внимава особено при пациенти, които имат клинично значими нарушения на очите, като нарушения на ретината, включително, но не само, централна серозна ретинопатия, макулна/ретинална дегенерация, диабетна ретинопатия и предишно отлепване на ретината.

Сухо око

Пемигатиниб може да причини сухо око (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да използват успокояващи средства за очи, за да предотвратят или лекуват сухото око, ако е необходимо.

Ембриофетална токсичност

Въз основа на механизма на действие и находките в проучване за репродукцията при животни (вж. точка 5.3), пемигатиниб може да причини увреждане на фетуса, когато се прилага при бременна жена. Бременните жени трябва да бъдат уведомени относно потенциалния риск за фетуса. Жени с детероден потенциал трябва бъдат посъветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечението с пемигатиниб и до 1 седмица след последната доза.

Пациентите от мъжки пол с партньорки с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечението с пемигатиниб и поне 1 седмица след последната доза (вж. точка 4.6).

Повишен креатинин в кръвта

Пемигатиниб може да увеличи серумния креатинин чрез намаляване на бъбречната тубулна секреция на креатинин; това може да се случи поради инхибиране на бъбречните транспортери OCT2 и MATE1 и може да не повлияе на гломерулната функция. В първия цикъл серумният креатинин се увеличава (средно увеличение от 0,2 mg/dl) и достига стационарно състояние до Ден 8, а след това намалява през 7-те дни без лечение (вж. точка 4.8). Ако се наблюдават персистиращи повишения на серумния креатинин, трябва да се обмислят алтернативни маркери на бъбречната функция.

Комбинация с инхибитори на протонната помпа

Съпътстваща употреба на пемигатиниб с инхибитори на протонната помпа трябва да се избягва (вж. точка 4.5).

Комбинация със силни инхибитори на CYP3A4

Съпътстващата употреба на пемигатиниб със силни инхибитори на CYP3A4 изисква корекция на дозата (вж. точки 4.2 и 4.5). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да избягват да ядат грейпфрут или да пият сок от грейпфрут, докато приемат пемигатиниб.

Комбинация със силни или умерени индуктори на CYP3A4

Съпътстващата употреба на пемигатиниб със силни или умерени индуктори на CYP3A4 не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Метастази в ЦНС

Тъй като нелекувани или прогресиращи метастази на мозъка/ЦНС не са разрешени в проучването, ефикасността в тази популация не е оценена и не могат да се направят препоръки за дозата, но проникването на пемигатиниб през кръвно-мозъчна бариера се очаква да бъде ниско (вж. точка 5.3).

Контрацепция

Въз основа на находките от проучване при животни и неговия механизъм на действие, Pemazyre може да причини увреждане на фетуса, когато се прилага на бременна жена. Жените в детеродна възраст, лекувани с Pemazyre, трябва да бъдат посъветвани да не забременяват, а мъжете, лекувани с Pemazyre, трябва да бъдат посъветвани да не създават деца по време на лечението. При жени с детероден потенциал и при мъже с партньорки с детероден потенциал

по време на лечението с Pemazyre и в продължение на 1 седмица след завършване на терапията трябва да се използва ефективен метод на контрацепция (вж. точка 4.6).

Тест за бременност

Преди започване на лечението трябва да се направи тест за бременност, за да се изключи бременност.

Ефекти на други лекарствени продукти върху пемигатиниб

Силни инхибитори на CYP3A4

Силен инхибитор на CYP3A4 (итраконазол 200 mg веднъж дневно) увеличава средната геометрична стойност на AUC на пемигатиниб с 88% (90% ДИ на 75%, 103%), което може да увеличи честотата и тежестта на нежеланите реакции на пемигатиниб. Дозата на пациенти, които приемат 13,5 mg пемигатиниб веднъж дневно, трябва да бъде намалена до 9 mg веднъж дневно, а дозата на пациентите, които приемат 9 mg пемигатиниб веднъж дневно, трябва да бъде намалена до 4,5 mg веднъж дневно (вж. точка 4.2).

Индуктори на CYP3A4

Силен индуктор на CYP3A4 (рифампин 600 mg веднъж дневно) намалява средната геометрична стойност на AUC на пемигатиниб с 85% (90% ДИ на 84%, 86%), което може да намали ефикасността на пемигатиниб. По време на лечението с пемигатиниб трябва да се избягва едновременната употреба на силни индуктори на CYP3A4 (напр. карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин) (вж. точка 4.4). Съпътстващата употреба на пемигатиниб с жълт кантарион е противопоказана (вж. точка 4.3). Ако е необходимо, трябва да се използват други ензимни индуктори (напр. ефавиренц) под внимателно наблюдение.

Инхибитори на протонната помпа (ИПП)

Средните геометрични съотношения (90% ДИ) за C^max и AUC на пемигатиниб са съответно 65,3% (54,7, 78,0) и 92,1% (88,6, 95,8), когато се прилага при здрави доброволци едновременно с езомепразол (инхибитор на протонната помпа) спрямо пемигатиниб

самостоятелно. Едновременното приложение на инхибитор на протонната помпа (езомепразол) не води до клинично значима промяна в експозицията на пемигатиниб.

Въпреки това при повече от една трета от пациентите, на които са давани ИПП, е наблюдавано значително намаляване на експозицията на пемигатиниб. ИПП трябва да се избягват при пациенти, получаващи пемигатиниб (вж. точка 4.4).

H2-рецепторни антагонисти

Едновременното приложение на ранитидин не води до клинично значима промяна в експозицията на пемигатиниб.

Ефект на пемигатиниб върху други лекарствени продукти

Ефект на пемигатиниб върху субстратите на CYP2B6

In vitro проучвания показват, че пемигатиниб индуцира CYP2B6. Едновременното приложение на пемигатиниб със субстрати на CYP2B6 (напр. циклофосфамид, ифосфамид, метадон, ефавиренц) може да намали тяхната експозиция. Препоръчва се внимателно клинично наблюдение, когато пемигатиниб се прилага с тези лекарствени продукти или с всеки субстрат на CYP2B6 с тесен терапевтичен индекс.

Ефект на пемигатиниб върху субстратите на P-gp

In vitro пемигатиниб е инхибитор на P-gp. Едновременното приложение на пемигатиниб със субстрати на P-gp (напр. дигоксин, дабигатран, колхицин) може да увеличи тяхната експозиция и по този начин токсичността им. Приложението на пемигатиниб трябва да бъде на интервал най-малко 6 часа преди или след приложението на субстрати на P-gp с тесен терапевтичен индекс.

Контрацепция при мъже и жени с детероден потенциал

Въз основа на находките от проучване при животни и неговия механизъм на действие, пемигатиниб може да причини увреждане на фетуса, когато се прилага на бременна жена. Жените с детероден потенциал, които се лекуват с пемигатиниб, трябва да бъдат посъветвани да не забременяват, а мъжете, лекувани с пемигатиниб, трябва да бъдат посъветвани да не създават деца по време на лечението. При жени с детероден потенциал и при мъже с партньорки с детероден потенциал по време на лечението с Pemazyre и в продължение

на 1 седмица след завършване на терапията трябва да се използва ефективен метод на контрацепция (вж. точка 4.6). Тъй като ефектът на пемигатиниб върху метаболизма и ефикасността на контрацептивите не е изследван, е необходимо да се прилагат бариерни методи като втора форма на контрацепция, за да се избегне бременност.

Бременност

Липсват данни от употребата на пемигатиниб при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Въз основа на данните при животни и фармакологията на пемигатиниб, Pemazyre не трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жените не налага лечение с пемигатиниб. Преди започване на лечението трябва да се направи тест за бременност, за да се изключи бременност.

Кърмене

Не е известно дали пемигатиниб или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмачето на естествено хранене. По време на лечението с Pemazyre и в продължение на 1 седмица след приключване на терапията кърменето трябва да се преустанови.

Фертилитет

Няма данни за въздействието на пемигатиниб върху фертилитета при хора. Проучвания за фертилитета при животни не са провеждани с пемигатиниб (вж. точка 5.3). Въз основа на фармакологията на пемигатиниб не може да се изключи увреждане на мъжкия и женския фертилитет.

Пемигатиниб повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. С пемигатиниб са свързани нежелани реакции като умора и зрителни нарушения. Затова е, необходимо да се препоръча повишено внимание при шофиране или работа с машини (вж. точка 4.4).

Обобщение на профила на безопасност

Най-честите нежелани реакции са хиперфосфатемия (60,5%), алопеция (49,7%), диария (47,6%), токсичност за ноктите (44,9%), умора (43,5%), гадене (41,5%), стоматит (38,1%), запек (36,7%),

дисгеузия (36,1%), сухота в устата (34,0%), артралгия (29,9%), сухо око (27,9%), хипофосфатемия (23,8%), суха кожа (21,8%) и синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия (16,3%).

Най-честите сериозни нежелани реакции са хипонатриемия (2,0%) и увеличение на креатинина в кръвта (1,4%). Нито една сериозна нежелана реакция не е довела до намаляване на дозата пемигатиниб. Една сериозна нежелана реакция на хипонатриемия (0,7%) е довела до прекъсване на приложението. Една сериозна нежелана реакция на повишаване на креатинина в кръвта (0,7%) е довела до прекратяване на приема.

Сериозни нежелани реакции, свързани с нарушения на очите, са отлепване на ретината (0,7%), неартриална оптична исхемична невропатия (0,7%) и запушване на ретиналната артерия (0,7%).

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции са представени в Таблица 4. Категориите по честота се определят като много чести (≥ 1/10), чести (от ≥ 1/100 до < 1/10) и нечести (от ≥ 1/1 000 до < 1/100). В рамките на всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на сериозността.

Таблица 4: Нежелани реакции, съобщавани в клинични проучвания

a Включва хиперфосфатемия и повишен фосфор в кръвта. Вижте по-долу за „Хиперфосфатемия“.

б Включва хипофосфатемия и намален фосфор в кръвта

в Включва серозно отлепване на ретината, отлепване на ретината, отлепване на пигментния епител на ретината, удебеляване на ретината, субретинална течност, хориоретинални гънки, хориоретинален белег и макулопатия. Вижте по-долу „Серозно отлепване на ретината“.

г Включва токсичност за ноктите, нарушение на ноктите, промяна в цвета на ноктите, дистрофия на ноктите, хипертрофия на ноктите, набраздяване на ноктите, инфекция на ноктите, онихалгия, онихоклазия, онихолиза, онихомадеза, онихомикоза и паронихия

Описание на избрани нежелани реакции

Хиперфосфатемия

За хиперфосфатемия се съобщава при 60,5% от всички пациенти, лекувани с пемигатиниб. Хиперфосфатемия при над 7 mg/dl и 10 mg/dl се е развила съответно при 27,2% и 0,7% от пациентите. Хиперфосфатемията обикновено се развива през първите 15 дни.

Нито една от реакциите не е с тежест ≥степен 3, сериозна или довела до прекратяване на приема на пемигатиниб. Прекъсване на приложението е настъпило при 1,4% от пациентите, а намаляване на дозата при 0,7% от пациентите. Тези резултати предполагат, че ограничаването на фосфатите в храната и/или прилагането на терапия за понижаване на фосфатите заедно

с 1-седмичното прекъсване на приложението са ефективни стратегии за овладяване на този ефект на пемигатиниб.

Препоръките за овладяване на хиперфосфатемия са дадени в точки 4.2 и 4.4.

Серозно отлепване на ретината

Серозно отлепване на ретината е настъпило при 4,8% от всички пациенти, лекувани с пемигатиниб. Реакциите обикновено са с тежест от степен 1 или 2 (4,1%); ≥ степен 3, а

сериозните реакции включват отлепване на ретината при 1 пациент (0,7%). Две нежелани реакции на отлепване на ретината (0,7%) и отлепване на пигментния епител на ретината (0,7%) са довели до прекъсване на дозата. Никоя от реакциите не е довела до намаляване на дозата или прекратяване на приема.

Препоръките за лечение на серозно отлепване на ретината са дадени в точки 4.2 и 4.4. Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Няма информация за предозиране на пемигатиниб.