Zoledronic acid Mylan 4 mg/5ml - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Zoledronic 4 mg/5ml
-
Предотвратяване на скелетно свързани инциденти (патологични фрактури, компресия на прешлени, облъчване или хирургически интервенции на костите или тумор-индуцирана хиперкалциемия) при възрастни пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите.
-
Лечение на възрастни пациенти с тумор-индуцирана хиперкалциемия (ТИХ).
Золедронова киселина Mylan трябва да се предписва и прилага само от медицински специалисти с опит в прилагането на интравенозни бисфосфонати. Пациентите, лекувани със Золедронова киселина Mylan, трябва да получат листовката на продукта и напомнящата карта на пациента.
Дозировка
Предотвратяване на скелетно свързани инциденти при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите
Възрастни и пациенти в старческа възраст
Препоръчителната доза за предотвратяване на скелетно свързани инциденти при пациенти с напреднали злокачествени заболявания засягащи костите е 4 mg золедронова киселина на всеки 3 до 4 седмици.
Пациентите трябва да получават като добавка 500 mg перорален калциев продукт и 400 IU
витамин D дневно.
При решението за провеждане на лечение при пациенти с костни метастази, за предотвратяване на скелетно свързани събития, трябва да се има предвид, че ефектът от лечението настъпва след 2-3 месеца.
Лечение на ТИХ
Възрастни и пациенти в старческа възраст
Препоръчителната доза при хиперкалциемия (албумин-коригиран калций в серума ≥ 12,0 mg/dl
или 3,0 mmol/l) е 4 mg золедронова киселина еднократно.
Бъбречно увреждане ТИХ:
Лечение със золедронова киселина при пациенти с ТИХ със съпътстващо тежко нарушение на бъбречната функция трябва да се има предвид само след оценка на рисковете и ползите от лечението. Пациентите със стойности на креатинин в серума > 400 µmol/l или > 4,5 mg/dl са били изключвани от клиничните проучвания. Не се налага коригиране на дозата при пациенти с ТИХ и стойности на креатинин в серума < 400 µmol/l или < 4,5 mg/dl (вж. точка 4.4).
Предотвратяване на скелетно свързани инциденти при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите:
Преди започване на лечение със золедронова киселина при пациенти с мултиплен миелом или метастатични костни лезии от солидни тумори трябва да бъдат определени креатинина в серума и креатининовия клирънс (CLcr). CLcr се изчислява от креатинина в серума чрез формулата на Cockcroft-Gault. Золедронова киселина не се препоръчва при пациенти с наличие на тежко бъбречно увреждане преди започване на лечението, което в тази група пациенти се дефинира като CLcr < 30 ml/min. В клиничните проучвания със золедронова киселина, пациентите със стойности на креатинина в серума > 265 µmol/l или > 3,0 mg/dl са били изключвани.
При пациенти с костни метастази и бъбречно увреждане в лека до умероно-тежки степен преди започване на лечението, което за тази група се дефинира като CLcr 30-60 ml/min, се препоръчват следните дози на золедронова киселина (вж. също така точка 4.4):
Изходен клирънс на креатинина (ml/min) Препоръчвана доза золедронова киселина*
> 60 4,0 mg золедронова киселина
50-60 3,5 mg* золедронова киселина
40-49 3,3 mg* золедронова киселина
30-39 3,0 mg* золедронова киселина
* Дозите са изчислени при приемане на прицелна AUC 0,66 (mg/hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Очаква се с намалените дози за пациентите с бъбречно увреждане да се достигнат същите AUC, като наблюдаваните при пациенти с креатининов клирънс 75 ml/min.
След започване на лечението, стойностите на креатинина в серума трябва да се определят преди всяко прилагане на золедронова киселина и лечението трябва да бъде преустановено, ако бъбречната функция се влоши. В клиничните проучвания, влошена бъбречна функция се дефинира както следва:
-
За пациенти с нормални стойности на креатинин в серума (< 1,4 mg/dl или < 124 µmol/l),
покачване с 0,5 mg/dl или 44 µmol/l;
-
За пациенти със повишени стойности на креатинин в серума (> 1,4 mg/dl
или > 124 µmol/l), покачване с 1,0 mg/dl или 88 µmol/l.
В клиничните проучвания лечението със золедронова киселина се започваше отново само когато стойностите на креатинина се възстановяваха в рамките на 10% от изходните стойности (вж. точка 4.4). Лечението със золедронова киселина трябва да се възстанови в същата доза, както преди прекратяване на лечението.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на золедроновата киселина при деца на възраст от 1 година до 17 години не са установени. Наличните понастоящем данни са представен в точка 5.1, но препоръки за дозировката не може да бъдат дадени.
Начин на приложение Интравенозно положение
Золедронова киселина Mylan 4 mg/5 ml концентрат за инфузионен разтвор, допълнителни разреден в 100 ml (вж. точка 6.6) се прилага като еднократна интравенозна инфузия в продължение на не по-малко от 15 минути.
При пациенти с увреждане на бъбреците в лека до умерена степен, се препоръчва намаляване на дозата на золедроновата киселина (вж. точка „Дозировка” по-горе и точка 4.4).
Инструкция за приготвяне на намалени дози Золедронова киселина Mylan
Изтеглете подходящия обем от концентрата според нуждата, както следва:
-
4,4 ml за доза от 3,5 mg
-
4,1 ml за доза от 3,3 mg
-
3,8 ml за доза от 3,0 mg
За указания относно разтварянето и разреждането на лекарствения продукт преди приложение, вижте точка 6.6. Изтегленото количество от концентрата трябва да се разреди в 100 ml стерилен натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или 5% (т/об) разтвор на глюкоза. Дозата трябва да се приложи като еднократна интравенозна инфузия в продължение на поне 15 минути.
Золедронова киселина Mylan концентрат не трябва да се смесва с други инфузионни разтвори, съдържащи двувалентни катиони, като разтвор на Рингер лактат и трябва да се прилага самостоятелно в отделна инфузионна система.
Пациентите трябва да бъдат добре хидратирани преди и след прилагане на золедронова киселина.
-
Свръхчувствителност към активното вещество, към други бисфосфонати или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1
-
Кърмене (вж. точка 4.6)
Общи
Преди прилагане на золедронова киселина пациентите трябва да бъдат добре оценени по отношение на адекватна хидратация.
При пациентите с риск от сърдечна недостатъчност трябва да се избягва прекомерна хидратация.
След започване на лечението със золедронова киселина трябва внимателно да бъдат проследявани стандартните метаболитни параметри свързани с хиперкалциемия, напр. Cтойностите на калций, фосфати и магнезий в серума. При поява на хипокалциемия, хипофосфатемия и хипомагнезиемия може да е необходимо да се проведе краткосрочна заместителна терапия. Нелекуваните пациенти с хиперкалциемия обикновено имат известно влошаване на бъбречната функция, ето защо трябва да се има предвид внимателно проследяване на бъбречната функция.
Золедронова киселина Mylan съдържа същото активно вещество, като други лекарствени продукти показани за лечение на остеопораза и болестта на Paget на костите. Пациенти, които са на лечение със Золедронова киселина Mylan не трябва да бъдат лекувани с такива лекарствени продукти или други бисфосфонати по същото време, тъй като комбинираният ефект от тези продукти не е известен.
Бъбречна недостатъчност
Пациентите с ТИХ и данни за влошаване на бъбречната функция трябва да бъдат адекватно оценени и да бъдат обсъдени потенциалните ползи от лечението със золедронова киселина спрямо възможните рискове.
При вземане на решение за лечение на пациенти с костни метастази, с цел предотвратяване на скелетно свързани инциденти, трябва да се има предвид, че началото на лечебния ефект е след 2-3 месеца.
Приложението на золедронова киселина се свързва със съобщения за бъбречна дисфункция. Факторите, които може да повишат потенциала за влошаване на бъбречната функция включват дехидратация, предхождащо бъбречно увреждане, многократни цикли на лечение със золедронова киселина и други бисфосфонати, също така и приложение на други нефротоксични лекарствени продукти. Въпреки че, рискът се намалява при доза на золедроновата киселина
от 4 mg приложена за повече от 15 минути, все още съществува възможност да настъпи влошаване на бъбречната функция. Има съобщения за влошаване на бъбречната функция, прогресираща до бъбречната недостатъчност и диализа, при пациенти след началната доза или еднократно прилагане на 4 mg золедронова киселина. Покачване на креатинина в серума, макар и по-рядко, също настъпва при някои пациенти, при които золедронова киселина се прилага хронично в препоръчителната доза за предотвратяване на скелетно свързани инциденти.
Преди всяка следваща доза золедронова киселина трябва да се определят стойностите на креатинина в серума на пациента. При започване на лечението при пациенти с костни метастази, с увреждане на бъбреците в лека до умерена степен, се препоръчват по-ниски дози золедронова киселина. При пациенти, при които по време на лечението бъбречната функция се влошава, терапията със золедронова киселина трябва да бъде прекратена. Лечението със золедронова киселина трябва да се поднови само когато стойността на креатинина в серума достигне 10% спрямо изходната. При подновяване на лечението золедронова киселина трябва да се прилага в същите дози, както преди прекъсване на лечението
От гледна точка на потенциалното влияние на золедроновата киселина върху бъбречната функция, липсата на данни за клинична безопасност при пациентите с тежко изходно бъбречно увреждане (в клиничните проучвания дефинирано като креатинин в серума ≥ 400 µmol/l или
≥ 4,5 mg/dl при пациенти с ТИХ и съответно ≥ 265 µmol/l или ≥ 3,0 mg/dl при пациенти с карцином и костни метастази) и ограничените фармакокинетични данни при пациенти с изходно тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min), приложението на золедроновата киселина не се препоръчва при пациенти с тежко бъбречно увреждане.
Чернодробна недостатъчност
Не може да бъдат дадени специални препоръки за пациентите с тежка чернодробна недостатъчност тъй като наличните клинични данни за тази група пациенти са ограничени.
Остеонекроза
Остеонекроза на челюстта
В клиничните изпитвания при пациенти, приемащи золедронова киселина се съобщава нечесто за случаи на остеонекроза на челюстта (ОНЧ). Постмаркетинговият опит и литературните данни показват по-голяма честота на съобщенията на ОНЧ в зависимост от вида на тумора (напреднал рак на гърдата, множествен миелом). В едно проучване се вижда, че честотата на случаите на ОНЧ е по-висока при пациенти с миелом в сравнение с други видове рак (вж. точка 5.1).
Началото на лечението или започването на нов курс на лечение трябва да бъде отложено при пациентите с нелекувани, открити, мекотъканни лезии в устната кухина, освен в условия на спешност. Препоръчва се провеждането на съответен профилактичен стоматологичен преглед, при който да бъде направена индивидуална оценка на съотношението полза/риск, преди започване на лечение с бисфосфонати при пациенти със съпътстващи рискови фактори.
При оценка на индивидуалния риск от развитие на ОНЧ трябва да се имат предвид следните индивидуални рискови фактори:
-
Силата на бифосфоната (по-висок риск при по-силни активни вещества), пътят на въвеждане (по-висок риск при парентерално въвеждане) и кумулативната доза на бисфосфоната.
-
Злокачествено заболяване, коморбидни състояния (напр. анемия, коагулопатии, инфекция), тютюнопушене.
-
Съпътстващи терапии: химиотерапия, инхибитори на ангиогенезата (вж. точка 4.5), лъчетерапия в областта на шията и главата, кортикостероиди.
-
Анамнеза за заболяване на зъбите, лоша устна хигиена, заболяване на периодонта, инвазивни стоматологични процедури (напр. екстракция на зъби) и лошо поставени изкуствени протези.
Всички пациенти трябва да бъдат насърчавани да поддържат добра устна хигиена, да ходят редовно на стоматологични прегледи и да съобщават незабавно, ако се появят някакви симптоми от страна на устната кухина, като клатещи се зъби, болка или подуване, или неоздравяващи разязвявания или наличие на секреция, по време на лечението със Золедронова киселина Mylan.
По време на лечението, инвазивните стоматологични процедури трябва да бъдат провеждани само след внимателно обсъждане и трябва да се избягват непосредствено преди прилагане на золедроновата киселина. При пациенти, които развиват остеонекроза на челюстта по време на лечение с бисфосфонати хирургичната стоматология може да обостри състоянието им. При пациенти с показания за стоматологични процедури няма налични данни подкрепящи дали прекратяване на лечението с бисфосфонати намалява риска от остеонекроза на челюста.
Терапевтичният план при всеки пациент, който развие ОНЧ, трябва да бъде изготвен при тясно сътрудничество между лекуващия лекар и стоматолог или орален хирург с опит в лечението на ОНЧ. Трябва да се обмисли временно преустановяване на лечението със золедронова киселина, докато състоянието претърпи обратно развитие, а съпътстващите рискови фактори бъдат намалени, когато е възможно.
Остеонекроза на други анатомични места
При лечение с бисфосфонати се съобщава за остеонекроза на външния слухов проход, свързана главно при дългосрочна терапия. Възможните рискови фактори за остеонекроза на външния слухов проход включват употреба на стероиди и химиотерапия и/или локални рискови фактори, като например инфекция или травма. Вероятността от развитие на остеонекроза на външния слухов проход трябва да се има предвид при пациенти, приемащи бисфосфонати, които развиват симптоми от страна на ухото, включително хронични ушни инфекции.
Освен това има спорадични съобщения за остеонекроза на други места, включително тазовата кост и фемура, съобщавани предимно при възрастни пациенти със злокачествено заболяване, лекувани със золедронова киселина.
Мускулно-скелетна болка
В пост-маркетинговия опит са съобщавани тежки и понякога инвалидизиращи костни, ставни и/или мускулни болки при пациенти, приемащи золедронова киселина. Тези съобщения, обаче, не са чести. Времето до появата на симптомите варира от един ден до няколко месеца след започване на лечението. При повечето пациенти симптомите се облекчаваха след спиране на лечението. При част от пациентите симптомите се появяваха отново след като възобновяване на лечението със золедронова киселина или с друг бисфосфонат.
Атипични фрактури на фемура
Има съобщения за атипични субтрохантерни и диафизни фрактури на феморалната кост при лечение с бисфосфонати, предимно при пациенти, които са на продължително лечение за остеопороза. Тези напречни или коси фрактури може да възникнат навсякъде по дължината на фемура - от непосредствено под малкия трохантер до точно над супракондиларното разширение. Тези фрактури възникват след минимална травма или липса на травма и някои
пациенти получават болка в бедрото или слабините, често наподобяваща болката характерна за стрес фрактури, седмици до месеци преди появата на пълна фрактура на феморалната кост.
Фрактурите често са двустранни. Поради това при пациенти лекувани с бисфосфонати, които са получили фрактура на тялото на феморалната кост трябва да се изследва контралатералния фемур. Съобщава се също, че тези фрактури трудно се възстановяват. Трябва да се обмисли прекратяване на терапията с бисфосфонати при пациенти със съмнение за атипична фрактура на фемура, докато продължава изследването на пациента, като се има предвид индивидуалната оценка на съотношението полза/риск.
По време на лечение с бисфосфонати пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават за всяка болка в бедрото, тазобедрената става или слабините и всеки пациент с такива симптоми трябва да се преглежда за непълна фрактура на фемура
Хипокалциемия
Съобщава се за случаи на хипокалциемия при пациенти, лекувани със золедронова киселина. Сърдечни аритмии и неврологични нежелани реакции (включително конвулсии, хипоестезия и тетания) се съобщават вторично, в случаите на тежка хипокалциемия. Има съобщения за случаи на тежка хипокалциемия, изискващи хоспитализация. При определени условия е възможно хипакалциемията да бъде животозастрашаваща (вж. точка 4.8). Необходимо е повишено внимание при прилагане на золедронова киселина с лекарствени продукти, за които е известно, че предизвикват хипокалциемия, тъй като е възможно да имат синергично действие, водещо до тежка хипокалциемия (вж. точка 4.5). Необходимо е да се определят нивата на серумния калций и да се коригира хипокалциемията, преди започване на лечение със золедронова киселина.
Пациентите трябва да получават достатъчно количество калций и витамин D под формата на хранителни добавки.
Золедронова киселина Mylan съдържа натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на флакон, т.е. на практика не ”съдържа натрий”.
В клинични проучвания, золедронова киселина е прилагана едновременно с често използвани противотуморни продукти, диуретици, антибиотици и аналгетици без да са се проявили клинично значими взаимодействия. Золедроновата киселина не показва значимо свързване с плазмените протеини и in vitro не инхибира човешките ензими Р450 (вж. точка 5.2), но не са провеждани официални проучвания за клинични взаимодействия.
Повишено внимание се препоръчва, когато бисфосфонати се прилагат с аминоглюкозиди, калцитонин или бримкови диуретици, тъй като тези средства може да имат адитивен ефект, водещ до по-ниски стойности на калций за по-дълги от изискваните периоди (вж. точка 4.4).
Необходимо е внимание, когато золедронова киселина се прилага с други потенциално нефротоксични лекарствени продукти. Трябва да се обърне внимание на възможността за развитие на хипомагнезиемия по време на лечението.
При пациенти с мултиплен миелом, рискът от бъбречна дисфункция може да се увеличи когато золедронова киселина се прилага в комбинация с талидомид.
Препоръчва се повишено внимание при прилагане на золедронова киселина с антиангиогенни лекарствани продукти, тъй като е наблюдавано повишение на честотата на случаите на ОНЧ при пациенти, при които тези лекарствени продукти са били прилагани едновременно.
Бременност
Няма достатъчно данни за употребата на золедронова киселина при бременни жени. Проучванията със золедронова киселина при животни показват репродуктивна токсичност (вж.
точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Золедронова киселина не трябва да се използва при бременност. Жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване.
Кърмене
Не е известно дали золедроновата киселина се екскретира в човешката кърма. Золедронова киселина е противопоказана при кърмачки (вж. точка 4.3).
Фертилитет
Золедроновата киселина беше оценявана при плъхове за потенциални нежелани ефекти върху фертилитета на родителската и F1 генерацията. Резултатът е бил усилване на фармакологичните ефекти, свързано вероятно с инхибиране на усвояването на калциевите съединенията в костите, което е довело до перипартална хипокалциемия, ефект на класа на бисфосфонатите, дистокия и ранно прекратяване на проучването. Получените резултати изключват възможността за установяване на крайния ефект на золедроновата киселина върху фертилитета при хора.
Нежеланите реакции, като например замаяност и сънливост, може да повлияе върху способността за шофиране или работа с машини, поради тази причина е необходимо повишено внимание при прилагане на Золедронова киселина Mylan при шофиране и при работа с машини.
Резюме на профила на безопасност
В рамките на три дни след прилагането на золедронова киселина се съобщава най-често за острофазови нежелани реакции, със симптоми включващи костна болка, висока температура, умора, артралгия, миалгия, ригор и артрит с последващ оток на ставите; тези симптоми обикновено отзвучават в рамките на няколко дни (вж. описанието на избрани нежелени реакции).
Това са важните идентифицирани рискове при прилагане на золедронова киселина в рамките на одобрените показания: Hарушение на бъбречната функция, остеонекроза на челюстта, острофазова реакция, хипокалциемия, предсърдно мъждене, анафилаксия, интерстициална белодробна болест. Честотата на всеки от тези идентифицирани рискове е представена в Таблица 1.
Таблично представяне на нежеланите реакции
Представените в таблица 1 нежелани реакции, са съобщавани при клинични проучвания и от постмаркетингови данни предимно при хронично лечение с 4 mg золедронова киселина:
Таблица 1
Нежеланите реакции са представени в зависимост от честотата, в началото най-често съобщаваните, като е използвана следната класификация: Mного чести (≥ 1/10), чести
(≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (честотата не може да бъде определена от наличните данни).
| Нарушения на кръвта и лимфна системаЧести: АнемияНечести: Тромбоцитопения, левкопенияРезки: Панцитопения |
| Нарушения на имунната системаНечести: Реакции на свръхчувствителностРедки: Ангионевротичен оток |
| Психични нарушенияНечести: Тревожност, нарушение на съняРедки: Обърканост |
| Нарушения на нервната системаЧести: ГлавоболиеНечести: Замаяност, парестезии, дисгеузия, хипоeстезия, хиперестезия, тремор, сънливостМного редки: Конвулсии, хипоестезия и тетания (вследствие на хипокалциемия) |
| Нарушения на очитеЧести: КонюнктивитНечести: Замъглено виждане, склерит и възпаление на орбитатаРедки: УвеитМного редки: Еписклерит |
| Сърдечни нарушенияНечести: Хипертензия, хипотензия, предсърдно мъждене, хипотензия водеща до синкоп или циркулаторен колапсРедки: Брадикардия, сърдечна аритмия (вследствие на хипокалциемия) |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушенияНечести: Диспнея, кашлица, бронхоконстрикцияРедки: Интерстициално белодробно заболяване |
| Стомашно-чревни нарушенияЧести: Гадене, повръщане, намален апетитНечести: Диария, запек, коремни болки, диспепсия, стоматит, сухота в устата |
| Нарушения на кожата и подкожната тъканНечести: Сърбеж, обрив (включително еритемени макуларен обрив), повишено потоотделяне |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъканЧести: Костни болки, миалгии, артралгии, генерализирана болкаНечести: Мускулни спазми, остеонекроза на челюсттаМного редки Oстеонекроза на външния слухов проход (нежелана реакция на класа бисфосфонати) и на други анатомични места, включително фемура и тазоватакост |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътищаЧести: Бъбречно уврежданеНечести: Остра бъбречна недостатъчност, хематурия, протеинурияРедки: Придобит синдром на FanconiС неизвестна Тубулоинтерстициален нефрит честота: |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложениеЧести: Фебрилитет, грипоподобен синдром (вкл. умора, тръпки, неразположение, зачервяване)Нечести: Астения, периферни отоци, реакции на мястото на инжектиране (вкл. болка, дразнене, подуване, уплътняване), гръдна болка, покачване на тегло, анафилактична реакция/шок, уртикарияРедки: Артрит и оток на ставите, като симптоми на острофазова реакция |
| ИзследванияМного чести: ХипофосфатемияЧести: Повишени стойности на креатинин и урея в кръвта, хипокалциемияНечести: Хипомагнезиемия, хипокалиемияРедки: Хиперкалиемия, хипернатриемия |
Описание на избрани нежелани реакции
Нарушение на бъбречната функция
Приложението на золедронова киселина се свързава със съобщения за случаи на бъбречна дисфункция. При обобщен анализ на данните за безопасност на золедронова киселина от проучвания по регистър за предотвратяването на свързани с костите инциденти (СКИ) при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите, честотата на нежеланите събития, свързани с бъбречно увреждане, за които се подозира, че са свързани със золедронова киселина (нежелани реакции) е следната: мултиплен миелом (3,2%), рак на простатата (3,1%), рак на гърдата (4,3%), белодробни и други солидни тумори (3,2%). Факторите, които може да допринесат за влошаване на бъбречната функция включват дехидратация, предшестващо бъбречно увреждане, многократно провеждане на лечебни цикли със золедронова киселина или други бисфосфонати, едновременна употреба с нефротоксични лекарствени продукти или прилагане на инфузията за по-кратко време от препоръчваното. Съобщава се за влошаване на бъбречната функция, прогресираща до бъбречна недостатъчност и диализа при прилагане на началната доза или при еднократно прилагане на 4 mg золедронова киселина (вж. точка 4.4).
Остеонекроза на челюстта
Съобщени са случаи на остеонекроза на челюстта, главно при пациенти с карцином лекувани с лекарствени продукти, които потискат костната резорбция, като например золедронова киселина (вж. точка 4.4). При много от тези пациенти се прилага химиотерапия и кортикостероиди и имаха белези на локална инфекция, включваща остеомиелит. По-голямата част от съобщенията се отнасят за пациенти с карцином, на които е проведена екстракция на зъб или друг вид хирургично стоматолично лечение.
Предсърдно мъждене
При едно 3-годишно, рандомизирано, двойносляпо, контролирано проучване, оценяващо ефикасността и безопасността на золедронова киселина 5 mg веднъж годишно спрямо плацебо при лечението на постменопаузална остеопороза (ПМО), общата честота на случаите на предсърдно мъждене беше 2,5% (96 от общо 3 862) и 1,9% (75 от общо 3 852) при пациентите, получаващи съответно золедронова киселина 5 mg и плацебо. За предсърдното мъждене като сериозна нежелана реакция се съобщаваше при 1,3% (51 от общо 3 862) и 0,6% (22 от общо
3 852) от пациентите, получаващи съответно золедронова киселина 5 mg и плацебо. Дисбалансът, наблюдаван при това проучване, не е бил наблюдаван при други проучвания със золедронова киселина, включително и тези със золедронова киселина 4 mg на всеки
3-4 седмици при онкологично болни пациенти. Механизмът, на който се дължи по-честата поява на предсърдно мъждене в това единствено клинично проучване, не е известен.
Острофазова реакция
Тази нежелана реакция се състои от редица от симптоми, която включва висока температура, миалгия, главоболие, болка в крайниците, гадене, повръщане, диария, артралгия и артрит с последващ оток на ставите. Времето на появата й е ≤ 3 дни след прилагане на инфузията със золедронова киселина и се определя също така с понятия като „грипоподобни” или
„постдозови” симптоми.
Атипични фрактури на фемура
По време на постмаркетинговия опит се съобщават следните реакции (честота редки): Атипични субтрохантерни и диафизни фрактури на феморалната кост (нежелана реакция при клас бисфосфонати).
НЛР, свързани с хипокалциемия
Развитието на хипокалциемия е важен, установен риск, при прилагане на золедронова киселина в рамките на одобрените показания. Въз основа на прегледаните случаи от клиничните изпитвания и от постмаркетинговия период, има достатъчно доказателства, които да подкрепят връзката между лечението със золедронова киселина, съобщените случаи на хипокалциемия и вторичното развитие на сърдечна аритмия. Освен това, съществуват доказателства за връзка между хипокалциемията и вторичното развитие на съобщените в тези случаи неврологични нежелани събития, включващи конвулсии, хипоестезия и тетания (вж. точка 4.4).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Клиничният опит с остро предозиране със золедронова киселина е ограничен. Съобщава се за прилагане на золедронова киселина в дози до 48 mg по погрешка. Пациентите, които са получили доза по-висока от препоръчителната (вж. точка 4.2), трябва да бъдат внимателно проследявани, тъй като са били наблюдавани нарушения на бъбречната функция (включително бъбречна недостатъчност) и отклонения в стойностите на електролитите в серума (включително калций, фосфор и магнезий). В случай на хипокалциемия, когато е клинично показано, трябва са се приложи инфузия на калциев глюконат.
Фармакологични свойства - Zoledronic 4 mg/5ml
Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на заболявания на костите, бисфосфонати,
ATC код: M05BA08
Золедроновата киселина принадлежи към групата на бисфосфонатите и действа предимно върху костта. Тя е инхибитор на остеокластната костна резорбция.
Селективното действие на бисфосфонатите върху костта се основава на техния висок афинитет към минерализираната кост, но точният молекулен механизъм водещ до инхибиране на остеокластната активност е още неизяснен. В продължителни проучвания при животни, золедроновата киселина подтиска костната резорбция без да повлиява неблагоприятно образуването, минерализацията или механичните свойства на костта.
В допълнение към мощното си подтискане на костната резорбция, золедроновата киселина също така притежава някои антитуморни свойства, които биха могли да допринесат за нейната
цялостна ефикасност в лечението на метастатичната болест на костта. Демонстрирани в предклинични проучвания са следните свойства:
-
In vivo: Потискане на остеокластната костна резорбция, нарушаваща микрообкръжението на костния мозък, което го прави по-малко проводим за растежа на туморните клетки, анти-ангиогенетична и противоболкова активност.
-
In vitro: Потискане пролиферацията на остеобластите, директна цитостатична и
про-апоптотична активност спрямо туморните клетки, синергичен цитостатичен ефект с другите противотуморни лекарствени продукти, противоадхезивна и антиинвазивна активност.
Резултати от клинични проучвания за предотвратяване на скелетно свързани инциденти при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите
Първото рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване сравняваше золедронова киселина 4 mg спрямо плацебо за предотвратяване на скелетно свързани инциденти (ССИ) при пациенти с карцином на простатата. Золедроновата киселина 4 mg значимо намалява процента на пациентите получили поне един епизод на скелетно свързан инцидент (ССИ), удължава медианата на времето до първия ССИ с > 5 месеца и намалява годишната честота на инциденти /пациент - честота на скелетна болестност. Множественият анализ на инцидентите показва намаляване на риска за развитие на ССИ с 36% в групата със золедронова киселина 4 mg, сравнение с плацебо. Пациентите получаващи золедронова киселина 4 mg съобщават за по-малко засилване на болката, сравнение с тези на плацебо, разликата достига значимост в месеците 3, 9, 21 и 24. По-малко пациенти лекувани със золедронова киселина 4 mg имат патологични фрактури. Лечебните ефекти бяха по-слабо изразени при пациенти с бластни лезии. Резултатите за ефикасност са представени в таблица 2.
Във второ проучване включващо солидни тумори различни от рака на гърда или простата, золедронова киселина 4 mg значимо намалява броя на пациентите със ССИ, удължава медианата на времето до първия ССИ с > 2 месеца и намалява честотата на скелетната болестност. Множественият анализ на инцидентите показва 30,7% намаляване на риска за развитие на ССИ в групата със золедронова киселина 4 mg, сравнение с плацебо. Резултатите за ефикасност са представени на таблица 3.
Таблица 2: Резултати за ефикасност (пациенти с карцином на простатата получаващи хормонална терапия)
| Всеки ССИ (+TИХ) | Фрактури* | Лъчетерапия на костите | ||||
| золедронова киселина4 mg | Плацебо | золедронова киселина4 mg | Плацебо | золедронова киселина4 mg | Плацебо | |
| N | 214 | 208 | 214 | 208 | 214 | 208 |
| Пациенти със ССИ (%) | 38 | 49 | 17 | 25 | 26 | 33 |
| стойност на p | 0,028 | 0,052 | 0,119 | |||
| Средно време до ССИ (дни) | 488 | 321 | NR | NR | NR | 640 |
| стойност на p | 0,009 | 0,020 | 0,055 | |||
| Степен на скелетнаболестност | 0,77 | 1,47 | 0,20 | 0,45 | 0,42 | 0,89 |
| стойност на p | 0,005 | 0,023 | 0,060 | |||
| Намаляване на риска от преживяване на множествоинциденти ** (%) | 36 | - | NA | NA | NA | NA |
| Всеки ССИ (+TИХ) | Фрактури* | Лъчетерапия на костите | ||||
| золедронова киселина4 mg | Плацебо | золедронова киселина4 mg | Плацебо | золедронова киселина4 mg | Плацебо | |
| стойност на p | 0,002 | NA | NA | |||
* Включва фрактури на прешлени и други фрактури
** Отчети за всички скелетни инциденти, общия брой, както и време до всеки инцидент по време на проучването
NR Не е достигнато
NA Не е приложимо
Таблица 3: Резултати за ефикасност (солидни тумори различни от карцином на гърдата или простатата)
| Всеки ССИ (+ТИХ) | Фрактури* | Лъчетерапия на костите | ||||
| золедронова киселина4 mg | Плацебо | золедронова киселина4 mg | Плацебо | золедронова киселина4 mg | Плацебо | |
| N | 257 | 250 | 257 | 250 | 257 | 250 |
| Пациенти със ССИ (%) | 39 | 48 | 16 | 22 | 29 | 34 |
| стойност на p | 0,039 | 0,064 | 0,173 | |||
| средно време до ССИ (дни) | 236 | 155 | NR | NR | 424 | 307 |
| стойност на p | 0,009 | 0,020 | 0,079 | |||
| Ниво на скелетна болестност | 1,74 | 2,71 | 0,39 | 0,63 | 1,24 | 1,89 |
| стойност на p | 0,012 | 0,066 | 0,099 | |||
| Намаляване на риска от преживяване на множествоинциденти ** (%) | 30,7 | - | NA | NA | NA | NA |
| стойност на p | 0,003 | NA | NA | |||
* Включва фрактури на прешлени и други фрактури
** Отчети за всички скелетни инциденти, общия брой както и време до всеки инцидент по време на проучването
NR Не е достигнато
NA Не е приложимо
В рандомизирано, двойно-сляпо във фаза ІІІ клинично проучване при пациенти с мултиплен миелом или карцином на гърдата с поне една костна лезия бяха сравнявани золедронова киселина 4 mg или 90 mg памидронат прилагани всеки 3 до 4 седмици. Резултатите показват, че золедронова киселина 4 mg има сравнима ефикасност спрямо 90 mg памидронат по отношение предпазване от ССИ. Множественият анализ на инцидентите показа значимо намаляване на риска при 16% от пациентите, лекувани със золедронова киселина 4 mg, сравнение с пациентите, получаващи памидронат. Резултатите за ефикасност са представени на таблица 4.
Таблица 4: Резултати за ефикасност (пациенти с карцином на гърдата и мултиплен миелом)
| Всеки ИСС (+TИХ) | Фрактури* | Лъчетерапия на костите | ||||
| золедронова киселина4 mg | Памидронат 90 mg | золедронова киселина4 mg | Памидронат 90 mg | золедронова киселина4 mg | Памидронат 90 mg | |
| N | 561 | 555 | 561 | 555 | 561 | 555 |
| Пациенти със ССИ (%) | 48 | 52 | 37 | 39 | 19 | 24 |
| стойност на p | 0,198 | 0,653 | 0,037 | |||
| Медиана на времето до ССИ (дни) | 376 | 356 | NR | 714 | NR | NR |
| стойност на p | 0,151 | 0,672 | 0,026 | |||
| Ниво на скелетна болестност | 1,04 | 1,39 | 0,53 | 0,60 | 0,47 | 0,71 |
| стойност на p | 0,084 | 0,614 | 0,015 | |||
| Намаляване на риска от преживяване на множествоинциденти ** (%) | 16 | - | NA | NA | NA | NA |
| стойност на p | 0,030 | NA | NA | |||
* Включва фрактури на прешлени и други фрактури
** Отчети за всички скелетни инциденти, общия брой както и време до всеки инцидент по време на проучването
NR Не е достигнато
Золедроновата киселина 4 mg е била изследвана и при едно двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано клинично проучване при 228 пациента с документирани костни метастази в резултат на рак на гърдата, за да се оцени ефектът на золедронова киселина 4 mg върху съотношението на поява на скелетно-свързани инциденти (ССИ), изчислено като общ брой ССИ (с изключение на хиперкалциемия и модифицирано в случай на предишна фрактура), разделено на общия рисков период. Пациентите получават или 4 mg золедронова киселина, или плацебо на всеки четири седмици в продължение на една година. Пациентите са били разпределени по равно между лекуваните със золедронова киселина и с плацебо групи.
Съотношението ССИ беше 0,628 за золедронова киселина и 1,096 за плацебо. Съотношението на пациентите с поне едно ССИ (с изключение на хиперкациемия) беше 29,8% в групата, лекувана със золедронова киселина спрямо 49,6% при плацебо групата (р=0,003). Медианата на времето до настъпване на първо ССИ не е постигнато в групата на золедроновата киселина в края на проучването и е значително по-дълго, сравнение с плацебо (р=0,007). Золедроновата киселина 4 mg е довела до понижаване на риска от ССИ с 41% при анализа на многобройни инциденти (съотношение на риска=0,59, p=0,019) спрямо плацебо.
В групата на золедроновата киселина, статистически значимо подобрение в скора за болка (според Brief Pain Inventory, BPI) беше наблюдава след 4 седмици и във всеки последващ момент на измерване по време на проучването, когато се сравнява с плацебо (Фигура 1). Скорът за болка за золедронова киселина беше значително под изходната стойност и намалението на болката се придружава от тенденция за намален скор при аналгетиците.
Плацебо ∆
Золедроновата киселина
BPI средна промяна спрямо изходните стойности
Фигура 1: Средни промени в BPI скоровете спрямо изходното ниво. Статистически значими разлики се отчитат (*p< 0,05) при сравнение между видовете терапия (4 mg золедронова киселина спрямо плацебо)
Време на проучването (седмици)
CZOL446EUS122/SWOG проучване
Основната цел на това обсервационно 3 годишно проучване при пациенти с рак и костни метастази, получаващи золедронова киселина, е да се оцени кумулативната честота на остеонекроза на челюстта (ОНЧ). В зависимост от клиничната нужда и за да осигурят най-добрите академични и социални грижи е проведена остеокласт-инхибираща терапия, друга терапия на рак и стоматологична помощ. Препоръчван е основен стоматологичен преглед, но не е бил задължителен.
При 3 491 оценени пациенти, 87 случая са с потвърдена диагноза ОНЧ. Общата изчислена кумулативна честота на потвърдените случаи на ОНЧ за 3 години е 2,8% (95% CI: 2,3-3,5%). Честотата през 1-та година е 0,8% и 2,0% през 2-та година. Честотата на потвърдени случаи на ОНЧ през 3 годишното проучване е най-висока при пациенти с миелом (4,3%) и най-ниска при пациенти с рак на гърдата (2,4%). Случаите на потвърдена ОНЧ са статистически значимо по-високи при пациенти с множествен миелом (р=0,03) в сравнение с други видове рак взети заедно.
Резултати от клинични проучвания при лечението на ТИХ
Клинични проучвания при тумор-индуцирана хиперкалциемия (TИХ) показват, че ефектът на золедроновата киселина се характеризира с намаляване на калций в серума и намаляване на екскрецията на калций с урината. Във фаза І проучвания за установяване на дозата при пациенти с лека до умерено изразена тумор-индуцирана хиперкалциемия (TИХ), ефективните проучвани дози бяха в диапазона от около 1,2-2,5 mg.
За да се оцени ефекта на 4 mg золедронова киселина спрямо памидронат 90 mg, резултатите от две водещи мултицентрови проучвания при пациенти с ТИХ бяха комбинирани в предварително планиран анализ. Налице беше по-бързо нормализиране на стойностите на коригирания калций в серума на 4 ден за золедронова киселина 8 mg и на 7 за 4 mg и 8 mg золедронова киселина. Наблюдавани бяха следните стойности на отговор:
Tаблица 5: Процент на напълно отговорилите на лечението според деня в комбинираните проучвания за ТИХ
| Ден 4 | Ден 7 | Ден 10 | |
| Золедронова киселина 4 mg (N=86) | 45,3% (p=0,104) | 82,6% (p=0,005)* | 88,4% (p=0,002)* |
| Золедронова киселина 8 mg (N=90) | 55,6% (p=0,021)* | 83,3% (p=0,010)* | 86,7% (p=0,015)* |
| Памидронат 90 mg (N=99) | 33,3% | 63,6% | 69,7% |
| *p-стойност, сравнение с памидронат. | |||
Медианата на времето за достигане на нормокалциемия беше 4 дни. Медианата на времето до рецидив (покачване на албумин-коригирания калций в серума ≥ 2,9 mmol/l) беше 30 до 40 дни за пациентите, лекувани със золедронова киселина спрямо 17 дни за тези, лекувани с памидронат 90 mg (p-стойности: 0,001 за 4 mg или 0,007 за 8 mg золедронова киселина).
Нямаше статистически значими разлики между двете дози золедронова киселина.
В клинични проучвания 69 пациенти, които имха рецидиви или бяха рефрактерни към първоначалното лечение (золедронова киселина 4 mg, 8 mg или памидронат 90 mg) бяха лекувани отново със золедронова киселина 8 mg. Честотата на отговорили сред тези пациенти беше около 52%. Тъй като тези пациенти бяха лекувани отново само с доза от 8 mg, няма данни позволяващи сравнение с дозата от 4 mg золедронова киселина.
В клинични проучвания проведени при пациенти с тумор-индуцирана хиперкалциемия (ТИХ), цялостният профил на безопасност сред трите терапевтични групи (золедронова киселина 4 и 8 mg и памидронат 90 mg) беше сходен по вид и тежест.
Педиатрична популация
Резултати от клинични проучвания за лечение на тежка остеогенезис имперфекта при педиатрични пациенти на възраст от 1 до 17 години
Ефектите от интравенозно приложената золедронова киселина при лечение на педиатрични пациенти (1 до 17-годишна възраст) с тежка остеогенезис имперфекта (тип I, III и IV) бяха сравнени с интравенозно приложение на памидронат в хода на едно международно, многоцентрово, рандомизирано, отворено проучване със 74 и 76 пациенти съответно във всяка терапевтична група. Проучваният лечебен период беше 12 месеца, предшестван от 4- до
9-седмичен скринингов период, по време на който в продължение на поне 2 седмици бяха приемани добавки с витамин D и елементарен калций. В хода на клиничната програма пациентите на възраст от 1 до < 3 години приемаха 0,025 mg/kg золедронова киселина (до максимална еднократна доза 0,35 mg) на всеки 3 месеца, а пациентите на възраст от 3 до
17 години приемаха 0,05 mg/kg золедронова киселина (до максимална еднократна доза 0,83 mg) на всеки 3 месеца. Проведено беше и едно допълнително проучване с цел изследване на дългосрочния общ и бъбречен профил на безопасност на приложената веднъж или два пъти годишно золедронова киселина, след 12-месечния период на разширено лечение, при деца, които са били в продължение на една година на лечение със золедронова киселина или памидронат в хода на същинското проучване.
Първична крайна точка на проучването е била процента промяна в костната минерална плътност (КМП) на лумбалните прешлени след 12-месечно лечение. Получените резултати по отношение на КМП бяха подобни, но дизайнът на проучването не е достатъчно добър, за да се докаже не по-малката ефикасност на золедроновата киселина. По-специално липсваха ясни доказателства относно ефикасността по отношение на честотата на фрактурите и болката.
Фрактури на дългите кости на долните крайници се съобщават при приблизително 24% (фемур) и 14% (тибия) от пациентите, лекувани със золедронова киселина пациенти, спрямо 12% и 5% от пациентите, лекувани с памидронат, с тежка остеогенезис имперфекта, независимо от типа на заболяването и причината, но общата честота на фрактурите беше сравнима между пациентите на лечение със золедронова киселина и тези на памидронат: 43% (32/74) спрямо 41% (36/76). Интерпретацията на риска от фрактура се затруднява от факта, че фрактурите са често събитие при пациентите с тежка остеогенезис имперфекта като част от болестния процес
Типовете нежелани реакции, наблюдавани в популацията, бяха подобни на наблюдаваните преди това при възрастни пациенти с костни метастази (вж. точка 4.8). Нежеланите реакции, подредени в зависимост от честотата, са представени в Таблица 6. Използвана е следната конвенционална класификация: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести
(≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (честотата не може да бъде определена от наличните данни).
Таблица 6: Нежелани реакции, наблюдавани при педиатрични пациенти с тежка остеогенезис имперфекта1
| Нарушения на нервната системаЧести: | Главоболие |
| Сърдечни нарушенияЧести: | Тахикардия |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушенияЧести: Назофарингит | |
| Стомашно-чревни нарушенияМного чести: Чести: | Повръщане, гадене Коремна болка |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъканЧести: Болки в крайниците, артралгия, мускулно-скелетни болки | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложениеМного чести: Пирексия, умораЧести: Острофазови реакции, болка | |
| ИзследванияМного чести: Чести: | Хипокалциемия Хипофосфатемия |
1 Нежеланите реакции, проявяващи се с честота < 5% бяха оценени клинично и бе установено, че случаите са в съответствие с добре проучения профил на безопасност на золедроновата киселина (вж. точка 4.8)
При педиатрични пациенти с тежка остеогенезис имперфекта золедроновата киселина изглежда да е свързана с по-силно изразен риск от развитие на острофазови реакции, хипокалциемия и необяснима тахикардия сравнение с памидронат, но тази разлика по отношение на риска намаляваше с всяка следваща инфузия.
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със золедронова киселина във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия и предотвратяване на скелетно свързани инциденти при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Единични и многократни 5- и 15-минутни инфузии на 2, 4, 8 и 16 mg золедронова киселина при 64 пациенти с костни метастази дават следните фармакокинетични данни, за които е установено че не са зависими от дозата.
След започване на инфузията на золедронова киселина, концентрациите на золедроновата киселина в плазмата се покачват бързо, достигайки своя максимум в края на инфузионния период, последвано от бързо спадане до< 10% от максималните стойности след 4 часа и < 1% от максималните стойности след 24 часа, с последващ продължителен период на много ниски концентрации непревишаващи 0,1% от максималните стойности, преди втората инфузия на золедронова киселина на 28 ден.
Интравенозно приложената золедронова киселина се елиминира посредством трифазен процес: бързо бифазно изчезване от системната циркулация, с полуживот t½α 0,24 и t½β 1,87 часа, последвано от дълга фаза на елиминиране с терминален елиминационен полуживот t½γ 146 часа. Не беше наблюдавано кумулиране на золедронова киселина в плазмата след многократно прилагане на всеки 28 дни. Золедроновата киселина не се метаболизира и се екскретира непроменена чрез бъбреците. В първите 24 часа, 39 ± 16% от приложената доза се установяват в урината, а останалото количество е предимно свързано с костната тъкан. От костната тъкан золедроновата киселина се отделя много бавно обратно в системното кръвообращение и се елиминира чрез бъбреците. Общия телесен клирънс е 5,04 ± 2,5 l/h, независимо от дозата и не се повлиява от пола, възрастта, расата или телесното тегло. Удължаването на времето за инфузия от 5 до 15 минути води до 30% намаляване на концентрацията на золедронова киселина в края на инфузията, но не оказва ефект по отношение на зоната под кривата на концентрация в плазмата спрямо времето.
Аналогично както се наблюдава и при другите бисфосфонати, вариабилността на фармакокинетичните показатели на золедроновата киселина между отделните пациенти е висока.
Няма фармакокинетични данни за золедроновата киселина при пациенти с хиперкалциемия или при пациенти с чернодробна недостатъчност. Золедроновата киселина не инхибира ензимите P450 при хора in vitro, не показва биотрансформация и в проучвания с животни < 3% от приложената доза се установява във фецеса, предполагайки, че чернодробната функция не е от значение за фармакокинетиката на золедроновата киселина.
Бъбречният клирънс на золедроновата киселина корелира с креатининовия клирънс, бъбречният клирънс представящ 75 ± 33% от креатининовия клирънс, който е средно 84 ± 29 ml/min
(от 22 до 143 ml/min) при проучваните 64 пациенти с карцином. Популационният анализ показва, че за пациенти с креатининов клирънс 20 ml/min (тежко бъбречно увреждане),
или 50 ml/min (умерено увреждане), съответстващият предсказан клирънс на золедроновата киселина би бил 37% или съответно 72%, от този на пациентите с креатининов
клирънс 84 ml/min. Има са само ограничени данни за фармакокинетиката при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс < 30 ml/min).
В in vitro проучване золедроновата киселина показва нисък афинитет към клетъчните съставки на човешката кръв, със средно съотношение на концентрацията в цяла кръв към плазма 0,59, при граници на концентрацията от 30 ng/ml до 5 000 ng/ml. Свързването с плазмените протеини е ниско, с несвързана фракция на золедроновата киселина, варираща от 60% при 2 ng/ml до 77% при 2 000 ng/ml.
Специфични популации
Педиатрични пациенти
Ограничени фармакокинетични данни при деца с тежка остеогенезис имперфекта предполагат, че фармакокинетиката на золедроновата киселина при деца на възраст 3 до 17 години е подобна на тази при възрастни при подобно дозиране mg/kg. Изглежда, че възрастта, теглото, полът и креатининовият клирънс нямат влияние върху системната експозиция на золедроновата киселина.
Фармацевтични данни - Zoledronic 4 mg/5ml
Натриев цитрат Натриев хидроксид
Хлороводородна киселина Вода за инжекции
За избягване на възможни несъвместимости, Золедронова киселина Mylan концентрат за инфузионен разтвор трябва да се разрежда с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или 5% (т./об.) разтвор на глюкоза.
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с калций или други инфузионни разтвори, съдържащи двувалентни катиони, като разтвор на Ringer лактат, а трябва да се прилага самостоятелно в отделна система за инфузия.
Проучвания с полиолефинови сакове (предварително напълнени с натриев хлорид
9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или 5% (т./об.) разтвор на глюкоза), не показаха несъвместимост със Золедронова киселина Mylan.
2 години.
След разреждане: Доказана е химична и физична стабилност за 48 часа при 2°C-8°C и при 25°C след разреждане в 100 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтор или 5% (т./об.)
разтвор на глюкоза (минимална концентрация: 3 mg/100 ml; максимална концентрация:
4 mg/100 ml).
От микробиологична гледна точка лекарственият продукт трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, периодът на използване и условията за съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да превишават 24 часа при температура 2°C-8°C, освен ако разреждането е извършено при котролирани и валидирани асептични условия. Съхраняваният в хладилник разтвор трябва да се темперира на стайна температура преди да бъде приложен.
Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.
За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Флакон 15 ml от безцветно стъкло, хидростатичен клас I с бромобутилова каучукова запушалка, с алуминиева обкатка и пластмасово отчупващо се капаче.
Всеки флакон съдържаща 5 ml концентрат.
Опаковки, съдържащи 1, 4 или 10 флакона или групова опаковка, съдържаща 4 (4 кутии по 1) флакона.
Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
Преди приложението, 5 ml концентрат от един флакон или количеството на изтегления концентрат според изискванията трябва да се разреди със 100 ml инфузионен разтвор, несъдържащ калций (натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или 5% (т./об.) разтвор на глюкоза).
Допълнителна информация относно употребата на Золедронова киселина Mylan, включително указания за приготвяне на намалени дози, е предоставена в точка 4.2.
По време на приготвяне на разтвора трябва да се спазват асептични техники. Само за еднократна употреба.
Трябва да се използват само бистри разтвори, без видими частици или промяна в цвета на разтвора.
Медицинските специалисти трябва да са информирани да не изхвърлят неизползвани количества Золедронова киселина Mylan в обществената канализация.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.