Tabrecta 200 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Tabrecta 200 mg
Tabrecta като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с авансирал недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД), при който са налице промени, водещи до пропускане на екзон 14 в гена, кодиращ фактора на мезенхимно-епителен преход (mesenchymal-epithelial transition factor gene exon 14, МЕТex14), при които се налага системна терапия след предходно лечение с имунотерапия и/или химиотерапия на базата на платина.
Лечението с Tabrecta трябва да се започне от лекар с опит в използването на противоракови терапии.
Пациентите трябва да бъдат избрани за лечение с Tabrecta въз основа на наличие на генетични промени (мутация), водещи до пропускане на METex14 в туморна тъкан или плазмените проби, като се използва валидиран тест. Ако не се открие генетично изменение в плазмената проба, трябва да се изследва туморна тъкан (вж. точки 4.4. и 5.1).
Дозировка
Препоръчителната доза Tabrecta е 400 mg перорално, два пъти дневно, със или без храна.
Лечението трябва да се продължи въз основа на индивидуалната безопасност и поносимост и докато пациентът има клинична полза от терапията.
Ако бъде пропусната доза Tabrecta или се появи повръщане, пациентът не трябва да компенсира пропуснатата доза, а да приеме следващата доза в предвиденото време.
Промени на дозата
Препоръчителна схема за намаляване на дозата за овладяване на нежелани реакции, основана на индивидуалната безопасност и поносимост, е дадена в Таблица 1.
Таблица 1 Схема за намаляване на дозата Tabrecta
| Дозово ниво | Доза и схема на прилагане | Брой таблетки и количество на активното вещество |
| Начална доза | 400 mg два пъти дневно | Две таблетки от 200 mg/двапъти дневно |
| Първо намаляване на дозата | 300 mg два пъти дневно | Две таблетки от 150 mg/два пъти дневно |
| Второ намаляване на дозата | 200 mg два пъти дневно | Една таблетка от 200 mg/двапъти дневно |
Дози Tabrecta под 200 mg два пъти дневно не са проучвани в клинични изпитвания. Препоръки за промени на дозата Tabrecta при нежелани реакции са дадени в Таблица 2. Таблица 2 Промени на дозата Tabrecta за овладяване на нежелани реакции
| Нежелана реакция | Тежест | Промяна на дозата |
| Интерстициална белодробна болест(ИББ)/пневмонит | От всяка степен, свързана с лечението | Преустановете окончателно лечението с Tabrecta. |
| Изолирано повишение на ALT и/или AST спрямо изходното ниво, без едновременно повишение на общия билирубин | Степен 3 (>5,0 до≤20,0 x ГГН) | Временно спрете Tabrecta до възстановяване на ALT/AST до степента на изходно ниво. Ако се възстановят в рамките на 7 дни, възобновете приема на Tabrecta в същата доза, ако не, подновете лечението сTabrecta с намалена доза, съгласно Таблица 1. |
| Степен 4 (>20,0 x ГГН) | Преустановете окончателно лечението с Tabrecta. |
| Комбинирано повишение на ALT и/или AST с едновременно повишение на общия билирубин, при липса на холестаза или хемолиза | Ако пациентът получиALT и/или AST>3 x ГГН заедно с повишение на общия билирубин >2 x ГГН, независимо отстепента на изходно ниво | Преустановете окончателно лечението с Tabrecta. |
| Изолирано повишение на общия билирубин спрямо изходното ниво, без едновременно повишение на ALT и/или AST | Степен 2 (>1,5 до≤3,0 x ГГН) | Временно спрете Tabrecta до възстановяване на билирубина до степента на изходно ниво.Ако се възстанови в рамките на 7 дни, възобновете приема на Tabrecta в същата доза, ако не, подновете лечението с Tabrecta с намалена доза,съгласно Таблица 1. |
| Степен 3 (>3,0 до≤10,0 x ГГН) | Временно спрете Tabrecta до възстановяване на билирубина до степента на изходно ниво.Ако се възстанови в рамките на 7 дни, възобновете приема на Tabrecta с намалена доза, съгласно Таблица 1, ако не, преустановете окончателнолечението с Tabrecta. | |
| Степен 4 (>10,0 x ГГН) | Преустановете окончателно лечението с Tabrecta. | |
| Повишение на серумния креатинин | Степен 2 (>1,5 до≤3,0 x ГГН) | Временно спрете Tabrecta до възстановяване на серумния креатинин до степента на изходно ниво.Ако се възстанови до изходното ниво, възобноветеприема на Tabrecta на същото дозово ниво. |
| Степен 3 (>3,0 до≤6,0 x ГГН) | Временно спрете Tabrecta до възстановяване на серумния креатинин до степента на изходно ниво.Ако се възстанови до изходното ниво, възобновете приема на Tabrecta с намалена доза, съгласноТаблица 1. | |
| Степен 4 (>6,0 x ГГН) | Преустановете окончателно лечението с Tabrecta. |
| Повръщане | Степен 2 | Временно спрете Tabrecta до възстановяване до степен ≤1. Ако се възстанови до степен≤1, възобновете приема наTabrecta на същото дозово ниво. |
| Степен 3 | Временно спрете Tabrecta до възстановяване до степен ≤2. Ако се възстанови до степен≤2, възобновете приема на Tabrecta с намалена доза, съгласно Таблица 1. | |
| Степен 4 | Временно спрете Tabrecta до възстановяване до степен ≤2. Ако се възстанови до степен≤2, възобновете приема наTabrecta с намалена доза, съгласно Таблица 1. | |
| Други нежелани реакции | Степен 2 | Поддържайте дозовото ниво. Ако то не може да се понася добре, обмислете временно спиране на Tabrecta, докато нежеланата реакция отшуми, след това възобновете приема на Tabrecta с намалена доза,съгласно Таблица 1. |
| Степен 3 | Временно спрете Tabrecta до възстановяване, след това възобновете приема на Tabrecta с намалена доза,съгласно Таблица 1. | |
| Степен 4 | Преустановете окончателно лечението с Tabrecta. | |
| Съкращения: ALT – аланин аминотрансфераза; AST – аспартат аминотрансфераза; ГГН – горна граница на нормата.Степените са в съответствие със CTCAE версия 4.03 (CTCAE = Общи терминологични критерии за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events)).Изходно ниво = нивото при започване на лечението. | ||
Специални популации Старческа възраст
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти на възраст на и над 65 години (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Необходимо е повишено внимание при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане, тъй като Tabrecta не е проучван при тези пациенти. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека, умерена или тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Tabrecta при деца на възраст 0 до 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Tabrecta трябва да се приема перорално, два пъти дневно, със или без храна. Препоръчва се пациентите, които имат затруднения с преглъщането, да приемат Tabrecta с храна. Таблетките трябва да се поглъщат цели, за да се гарантира, че е приложена пълната доза.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Оценяване статуса на промените, водещи до пропускане на екзон 14 от MET генa
За установяване наличието на промени, водещи до пропускане на METex14, чрез използване на тъканни или плазмени проби, е важно да се избере добре валидиран и надежден тест, за да се избегнат фалшиво отрицателни или фалшиво положителни резултати. За характеристиките на тестовете, използвани в клиничните проучвания, вижте точка 5.1.
Интерстициална белодробна болест (ИББ)/пневмонит
ИББ/пневмонит, който може да има летален изход, е настъпил при пациенти, лекувани с Tabrecta (вж. точка 4.8). Необходимо е своевременно да се направи изследване на всеки пациент с нови или влошаващи се белодробни симптоми, показателни за ИББ/пневмонит (напр. диспнея, кашлица, повишена температура). Лечението с Tabrecta трябва незабавно да се прекъсне при пациенти със съмнение за ИББ/пневмонит и окончателно да се прекрати, ако не бъдат установени други потенциални причини за ИББ/пневмонит (вж. точка 4.2).
Чернодробни ефекти
Повишаване на трансаминазите са настъпили при пациенти, лекувани с Tabrecta (вж. точка 4.8). Трябва да се изследват чернодробните функционални показатели (включващи ALT, AST и общ билирубин) преди започване на лечението, на всеки 2 седмици през първите 3 месеца на лечение, след това веднъж месечно или според клиничните показания, като пациентите, получили повишаване на трансаминазите или билирубина, трябва да се изследват по-често. В зависимост от тежестта на нежеланата реакция, може да е необходимо временно прекъсване, намаляване на дозата или окончателно преустановяване приема на Tabrecta (вж. точка 4.2).
Повишаване на панкреатичните ензими
Повишаване на нивата на амилазата и липазата са настъпили при пациенти, лекувани с Tabrecta (вж. точка 4.8). Нивата на амилаза и липаза трябва да се проследяват на изходно ниво и редовно по време на лечението с Tabrecta. В зависимост от тежестта на нежеланата реакция, може да е необходимо временно прекъсване, намаляване на дозата или окончателно преустановяване приема на Tabrecta (вж. точка 4.2).
Ембриофетална токсичност
Въз основа на находките при проучвания при животни и механизма на действие, Tabrecta може да причини увреждане на фетуса, когато се прилага при бременни жени, поради неговата фетотоксичност и тератогенност (вж. точка 4.6). Бременни жени и жени с детероден потенциал трябва да бъдат информирани относно потенциалния риск за фетуса, ако Tabrecta се използва по време на бременност или ако пациентката забременее, докато приема Tabrecta. Сексуално активни жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Tabrecta и поне 7 дни след последната доза. Преди започване на лечение с Tabrecta трябва да се провери статусът по отношение на бременността при жени с детероден потенциал.
Пациенти от мъжки пол със сексуални партньорки, които са бременни, възможно е да са бременни или биха могли да забременеят, трябва да използват презервативи по време на лечението с Tabrecta и поне 7 дни след последната доза.
Риск от фоточувствителност
Въз основа на находките при проучвания при животни, има потенциален риск от реакции на фоточувствителност при употребата на Tabrecta (вж. точка 5.3). В проучването GEOMETRY mono-1 се препоръчва пациентите да ограничат излагането си на директна ултравиолетова светлина по време на лечение с Tabrecta и да използват следните мерки за защита: използване на слънцезащитно средство върху откритите части на тялото, носене на слънцезащитно облекло и слънчеви очила. Тези мерки трябва да продължат да се прилагат най-малко 7 дни след последната доза.
Взаимодействие с други лекарствени продукти
Съществува потенциал за взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ с Tabrecta като индуктор или инхибитор (вж. точка 4.5).
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Капматиниб се метаболизира от CYP3A4 ензима и чрез алдехид оксидаза. Рискът от взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ чрез алдехид оксидазата не е оценен и няма потвърдени клинично значими инхибитори.
Ефект на други лекарствени продукти върху Tabrecta
Силни инхибитори на CYP3A
При здрави участници, едновременното приложение на единична доза 200 mg капматиниб със силния инхибитор на CYP3A итраконазол (200 mg веднъж дневно за 10 дни) повишава AUCinf на капматиниб с 42% без да се променя Cmax на капматиниб в сравнение със самостоятелно приложение на капматиниб. Пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани за нежелани реакции по време на едновременното приложение на Tabrecta със силни инхибитори на CYP3A, включващи, но които не се ограничават до кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, верапамил и вориконазол.
Силни индуктори на CYP3A
При здрави участници, едновременното приложение на единична доза 400 mg капматиниб със силния индуктор на CYP3A рифампицин (600 mg веднъж дневно за 9 дни) понижава AUCinf на капматиниб с 67% и понижава Cmax с 56% в сравнение със самостоятелно приложение на капматиниб. Понижаването на експозицията на капматиниб може да понижи антитуморната активност на Tabrecta. Трябва да се избягва едновременното приложение на Tabrecta със силни индуктори на CYP3A, включващи, но които не се ограничават до карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и жълт кантарион (Hypericum perforatum). Трябва да се обмисли прилагането на други лекарствени продукти, които нямат или имат минимален потенциал да индуцират CYP3A.
Умерени индуктори на CYP3A
Симулации, използващи физиологично-базирани фармакокинетични (physiologically-based pharmacokinetic, PBPK) модели, предсказват, че едновременното приложение на доза 400 mg
капматиниб с умерения индуктор на CYP3A ефавиренц (600 mg дневно за 20 дни) ще доведе до понижаване с 44% на AUC0-12h на капматиниб и до понижаване с 34% на Cmax в стационарно състояние в сравнение със самостоятелно приложение на капматиниб. Понижаването на експозицията на капматиниб може да понижи антитуморната активност на Tabrecta.
Необходимо е повишено внимание при едновременно приложение на Tabrecta с умерени индуктори на CYP3A.
Средства, които повишават стомашното рН
Капматиниб показва рН-зависима разтворимост и при повишаването на рН in vitro става слабо разтворим. При здрави участници, едновременното приложение на единична доза 600 mg капматиниб с инхибитора на протонната помпа рабепразол (20 mg веднъж дневно за 4 дни) понижава AUCinf на капматиниб с 25% и понижава Cmax с 38% в сравнение със самостоятелно приложение на капматиниб. Малко вероятно е да се появят клинично значими взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ между капматиниб и средства, понижаващи стомашната киселинност, тъй като едновременното приложение на рабепразол не е показало клинично значим ефект върху експозицията на капматиниб.
Ефект на Tabrecta върху други лекарствени продукти
Субстрати на CYP ензимите
Наблюдавано е умерено инхибиране на CYP1A2 при едновременно приложение на капматиниб с кoфеин, чувствителен субстрат на CYP1A2. Едновременното приложение на капматиниб (400 mg два пъти дневно) с кoфеин повишава AUCinf на кoфеина със 134%. Ако капматиниб се прилага със субстрати на CYP1A2 с тесен терапевтичен индекс, като теофилин и тизанидин, може да е необходимо намаляване на дозата на съпътстващо прилагания лекарствен продукт.
Малко вероятно е да се появят клинично значими взаимодействия от типа "лекарство- лекарство" между капматиниб и субстрати на CYP3A, тъй като едновременното приложение на капматиниб няма клинично значим ефект върху експозицията на мидазолам (субстрат на CYP3A).
Субстрати на Р-гликопротеин (P-glycoprotein, P-gp) и протеина на резистентност на рак на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP)
При пациенти с рак едновременното приложение на дигоксин (субстрат на Р-gp) с многократно прилагане на капматиниб (400 mg два пъти дневно) повишава AUCinf на дигоксин с 47% и повишава Cmax със 74% в сравнение със самостоятелно приложение на дигоксин. При пациенти с рак едновременното приложение на розувастатин (субстрат на BCRP) с многократно прилагане на капматиниб (400 mg два пъти дневно) повишава AUCinf на розувастатин със 108% и повишава Cmax с 204% в сравнение със самостоятелно приложение на розувастатин.
Едновременно приложение на Tabrecta със субстрати на P-gp или на BCRP може да повиши честотата и тежестта на нежеланите реакции на тези субстрати. Необходимо е повишено внимание при едновременно приложение на Tabrecta със субстрати на P-gp (дигоксин, дабигатран етексилат, колхицин, ситаглиптин, саксаглиптин и позаконазол) или субстрати на BCRP (метотрексат, розувастатин, правастатин, митоксантрон и сулфасалазин). Ако капматиниб се прилага едновременно със субстрати на P-gp или на BCRP с тесен терапевтичен индекс, може да е необходимо намаляване на дозата на едновременно прилагания лекарствен продукт.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Сексуално активни жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция (методи, при които процентът забременяване е под 1%) по време на лечението с Tabrecta и поне 7 дни след последната доза.
Пациенти от мъжки пол със сексуални партньорки, които са бременни, възможно е да са бременни или биха могли да забременеят, трябва да използват презервативи по време на лечение с Tabrecta и поне 7 дни след последната доза.
Бременност
Липсват данни от употребата на капматиниб при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Въз основа на находките от проучвания при животни и механизма на действие се подозира, че капматиниб причинява вродени малформации, когато се прилага по време на бременност. Tabrecta не трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената налага лечение с капматиниб.
Преди започване на лечение с Tabrecta трябва да се провери статусът по отношение на бременност при жени с детероден потенциал.
Кърмене
Не е известно дали капматиниб или неговите метаболити се екскретират в кърмата след приложение на Tabrecta. Няма достатъчна информация за екскрецията на капматиниб или неговите метаболити в млякото на животни. Не може да се изключи риск за кърмачетата. Поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмачето, кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с Tabrecta и още най-малко 7 дни след последната доза.
Фертилитет
Липсват данни за ефекта на капматиниб върху фертилитета при хора. Не са провеждани проучвания за фертилитета при животни с капматиниб.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често срещаните нежелани реакции са периферен оток (68,1%), гадене (45,0%), умора (35,6%), повишени нива на креатинин в кръвта (35,0%), повръщане (25,6%), диспнея (23,8%), намален апетит (21,9%) и болка в гърба (21,3%). Най-честите нежелани реакции степен 3 или 4 са периферен оток (17,5%), повишена липаза (9,4%), умора (8,8%), повишение на ALT (8,1%),
диспнея (6,9%) и повишена амилаза (5,6%).
Сериозни нежелани реакции са съобщени при 38 от 160 пациенти (23,8%), които са приемали Tabrecta. Сериозните нежелани реакции при >2% от пациентите включват диспнея (6,3%), ИББ/пневмонит (5,0%), целулит (3,1%) и периферен оток (3,1%).
Прекъсване на лечението е съобщено при 84 от 160 пациенти (52,5%). Нежеланите реакции, които са довели до прекъсване на лечението, включват периферен оток (16,9%), повишени нива на креатинин в кръвта (13,1%), повишена липаза (8,1%), гадене (8,1%), повишение на ALT (6,3%), повишена амилаза (5,6%), умора (5,6%), повръщане (5,6%), диспнея (4,4%), повишени нива на билирубин в кръвта (3,1%) и повишение на AST (3,1%).
Намаляване на дозата се съобщава при 53 от 160 пациенти (33,1%). Нежеланите реакции, изискващи намаляване на дозата, включват периферен оток (18,8%), повишение на ALT (5,0%), повишени нива на креатинин в кръвта (3,8%), умора (3,1%) и гадене (2,5%).
Окончателно преустановяване на лечението се съобщава при 22 от 160 пациенти (13,8%). Най- честите нежелани реакции, водещи до окончателно преустановяване на лечението с Tabrecta са ИББ/пневмонит (3,8%), периферен оток (2,5%), повишение на AST (1,9%), умора (1,9%), повишение на ALT (1,3%), повишени нива на билирубин в кръвта (1,3%), диспнея (1,3%), повишена липаза (1,3%), повишена амилаза (0,6%), повишени нива на креатинин в кръвта (0,6%) и уртикария (0,6%).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Безопасността на Tabrecta е оценена при пациенти с локално авансирал или метастатичен НДРБД в основно, глобално, проспективно, многокохортно, нерандомизирано, отворено проучване фаза II (GEOMETRY mono-1) във всички кохорти (N=373), независимо от предходното лечение или статуса на МЕТ дисрегулaция (мутация и/или амплификация). Честотите на нежеланите реакции се базират на честотите на събития от всякакъв произход, идентифицирани при 160 пациенти с мутации, водещи до пропускане на МЕТex14, с експозиция на капматиниб в препоръчителната доза, като честотите, касаещи промените в лабораторните параметри се основават на промени с влошаване спрямо изходното ниво с най- малко 1 степен (степени по CTCAE, версия 4.03). Профилът на безопасност за всички пациенти в GEOMETRY mono-1 (N=373) и на пациентите с мутации, водещи до пропускане на МЕТex14 (N=160), е съпоставим. Медианата на продължителността на експозицията на капматиниб в кохортите с МЕТ мутация е 34,9 седмици (диапазон: 0,4 до 269,6 седмици). Сред пациентите, приемали капматиниб, 55,0% са имали експозиция най-малко 6 месеца, а 36,3% са имали експозиция най-малко една година.
Нежеланите реакции от клинични проучвания (Таблица 3) са изброени според системо-органен клас по MedDRA. Във всеки системо-органен клас нежеланите реакции са подредени по честота, като първи са най-честите реакции. Освен това, съответната категория по честота на всяка нежелана реакция се основава на следната конвенция: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000). Във всяка група по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 3 Нежелани реакции при пациенти (N=160), при които са налице мутации, водещи до пропускане на METex14, в проучването GEOMETRY mono-1
| Нежелана реакция | Всички степени Категория почестота | Всички степени% | Степен 3/4% |
| Инфекции и инфестации | |||
| Целулит | Чести | 5,6 | 2,5* |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |||
| Намален апетит | Много чести | 21,9 | 1,3* |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |||
| Диспнея | Много чести | 23,8 | 6,9* |
| Кашлица | Много чести | 17,5 | 0,6* |
| ИББ/пневмонит1 | Чести | 7,5 | 4,4* |
| Стомашно-чревни нарушения | |||
| Повръщане | Много чести | 25,6 | 0,6* |
| Гадене | Много чести | 45,0 | 0,6* |
| Диария | Много чести | 16,9 | - |
| Констипация | Много чести | 13,1 | 1,3* |
| Нарушения на имунната система | |||
| Свръхчувствителност† | Нечести | 0,3 | 0,3 |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |||
| Пруритус | Много чести | 10,6 | 0,6* |
| Обрив2 | Много чести | 10,0 | - |
| Уртикария | Чести | 2,5 | 0,6* |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |||
| Периферен оток3 | Много чести | 68,1 | 17,5* |
| Пирексия4 | Много чести | 11,9 | 1,3* |
| Умора5 | Много чести | 35,6 | 8,8* |
| Болка в гърба | Много чести | 21,3 | 1,3* |
| Намалено тегло | Много чести | 12,5 | - |
| Болка в гръдния кош, която не е свързана със сърцето6 | Чести | 9,4 | 1,3* |
| Изследвания | |||
| Понижен албумин | Много чести | 78,3 | 1,9* |
| Повишен креатинин | Много чести | 74,5 | 0,6* |
| Повишена аланин аминотрансфераза | Много чести | 45,9 | 11,5 |
| Повишена амилаза | Много чести | 37,2 | 7,1 |
| Повишена липаза | Много чести | 33,3 | 11,5 |
| Повишена аспартат аминотрансфераза | Много чести | 33,8 | 5,7 |
| Понижение на фосфатите | Много чести | 30,1 | 4,5 |
| Понижен натрий | Много чести | 22,9 | 4,5 |
| Повишен билирубин | Чести | 8,3 | 0,6* |
| * Нежелани реакции, които са различни от степен 4, съобщавани в GEOMETRY mono-1 при пациенти с мутации, водещи до пропускане на METex14.† Свръхчувствителност се наблюдава при пациенти със солидни тумори, лекувани с Tabrecta като монотерапия (N=580). Свръхчувствителност също се наблюдава и при употребата на Tabrecta в постмаркетингови условия и в програми за разширен достъп.Случаи на остро бъбречно увреждане (n=1), бъбречна недостатъчност (n=4) и остър панкреатит (n=1) са съобщавани в GEOMETRY mono-1 при пациенти с MET амплификации. | |||
-
ИББ/пневмонит включва предпочитаните термини (ПТ) на ИББ, пневмонит и организираща пневмония.
-
Обрив включва ПТ обрив, макуло-папулозен обрив и везикуларен обрив.
-
Периферен оток включва ПТ периферен оток и периферно подуване.
-
Пирексия включва ПТ повишена телесна температура и пирексия.
-
Умора включва ПТ умора и астения.
-
Болка в гръдния кош, която не е свързана със сърцето, включва ПТ дискомфорт в гръдния кош, мускулно-скелетна болка в гръдния кош, болка в гръдния кош, която не е свързана със сърцето.
Описание на избрани нежелани реакции
ИББ/пневмонит
ИББ/пневмонит от всяка степен е съобщен при 12 от 160 пациенти (7,5%). ИББ/пневмонит степен 3 е съобщен при 7 пациенти (4,4%), като има едно събитие с летален изход на пневмонит, свързан с лечението (0,6%) и едно събитие с летален изход при организираща пневмония (0,6%). ИББ/пневмонит е настъпил при 6 от 63 пациенти (9,5%) с анамнеза за предшестващо лъчелечение и при 6 от 97 пациенти (6,2%), които не са получавали предшестващо лъчелечение. Шест пациенти (3,8%) са прекратили приема на Tabrecta поради ИББ/пневмонит. ИББ/пневмонит най-често настъпва приблизително през първите 3 месеца на лечение. Медианата на времето до проява на ИББ/пневмонит степен 3 или по-висока е
7,9 седмици (диапазон: 0,7 до 88,4 седмици).
Ефекти, свързани с черния дроб
Повишение на ALT/AST от всяка степен са съобщавани при 24 от 160 пациенти (15,0%). Повишение на ALT/AST степен 3 или 4 е наблюдавано при 13 от 160 пациенти (8,1%), лекувани с Tabrecta. Трима пациенти (1,9%) са прекратили приема на Tabrecta поради повишаване на ALT/AST. Повишаването на ALT/AST най-често настъпва приблизително през първите
3 месеца на лечение. Медианата на времето до проява на повишаване на ALT/AST степен 3 или по-висока е 6,4 седмици (диапазон: 2,1 до 17,9 седмици).
Повишени стойности на панкреатичните ензими
Повишаване на амилазата/липазата от всяка степен се съобщават при 27 от 160 пациенти (16,9%). Повишаване на амилазата/липазата степен 3 или 4 се съобщава при 18 от 160 пациенти (11,3%), лекувани с Tabrecta. Трима пациенти (1,9%) са прекратили приема на Tabrecta поради повишаване на амилазата/липазата. Медианата на времето до проява на повишаване на амилазата/липазата степен 3 или по-висока е 10,1 седмици (диапазон: 2,3 до 68,0 седмици).
Периферен оток
Периферен оток от всяка степен се съобщава при 109 от 160 пациенти (68,1%). Тази нежелана реакция включва ПТ периферен оток, който най-често възниква при 65,6%, и периферно подуване, възникнало при 4,4% от пациентите. Периферен оток степен 3 или 4 се съобщава при 28 от 160 пациенти (17,5%), лекувани с Tabrecta. Четирима пациенти (2,5%) са прекратили приема на Tabrecta поради периферен оток. Медианата на времето до проява на периферен оток степен 3 или по-висока е 30,1 седмици (диапазон: 1,4 до 219,1 седмици).
Специални популации
Старческа възраст
От общо 160 пациенти с мутации, водещи до пропускане на METex14, в проучването GEOMETRY mono-1, които са приемали 400 mg капматиниб два пъти дневно, 85% са на възраст на и над 65 години, а 4,4% са на възраст на и над 85 години. Възникването на събития степен ≥3 се увеличава с възрастта. Сериозните събития, свързани с лечението, са по-често срещани сред пациенти на възраст ≥65 до <75 години (23,2%), както и при тези на възраст
≥85 години (28,6%), при сравнение с пациентите на възраст ≥75 до <85 години (8,5%) и при пациенти на възраст под 65 години (8,3%), въпреки че това сравнение е ограничено от малкия процент на извадката при пациенти на възраст ≥85 години.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Tabrecta 200 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, инхибитори на протеин киназата,
ATC код: L01EX17.
Механизъм на действие
Капматиниб е инхибитор на тирозин киназа на МЕТ рецептора. Капматиниб инхибира фосфорилирането на МЕТ (както автофосфорилирането, така и фосфорилирането, медиирано от лиганда на хепатоцитния растежен фактор [hepatocyte growth factor, HGF]), медиираното от МЕТ фосфорилиране на низходящите сигнални протеини, както и пролиферацията и оцеляването на МЕТ-зависими ракови клетки.
Фармакодинамични ефекти
Сърдечна електрофизиология
Капматиниб не удължава QT интервала до каквато и да е клинично значима степен след приложение на Tabrecta в препоръчителната доза.
Установяване на статуса по отношение на пропускане на METex14
В GEOMETRY mono-1, наличието на мутации, водещи до пропускане на MET екзон 14, е установено чрез използването на качествен PCR (полимеразна верижна реакция) тест в реално време (real-time PCR, RT PCR), създаден да открива иРНК за MET с изтрит екзон 14 в човешка тъкан, фиксирана с формалин и вградена в парафин. Тестът е показан като помощно средство при подбора на пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб (НДРБД), чиито тумори носят MET-мутация, която причинява делеция в рамката на целия екзон 14 (141 бази) в иРНК, за лечение с капматиниб.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на капматиниб за лечение на пациенти с локално авансирал или метастатичен НДРБД с мутация, водеща до пропускане на МЕТ екзон 14 (METex14) е проучена в проспективно, многокохортно, нерандомизирано, отворено проучване фаза II GEOMETRY mono-1. Пациентите (N=373) са включени в кохортите в проучването в зависимост от тяхното предходно лечение и статуса по отношение на МЕТ дисрегулация (мутация и/или амплификация). Пациентите с мутация, водеща до пропускане на МЕТex14 (N=160), са включени в кохортите с МЕТ мутация, независимо от МЕТ амплификацията. Демонстрираната ефикасност на капматиниб се основава на данните от Кохорти 4 и 6, в които са включени
100 пациенти с предходно лечение.
В кохортите с МЕТ мутация, подходящите за включване пациенти с НДРБД е трябвало да имат рецептор на епидермалния растежен фактор (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) от див тип (за мутации с делеции на екзон 19 и заместване на екзон 21 L858R) и отрицателен статус за анапластична лимфом киназа (Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK), и мутация, водеща до пропускане на МЕТex14, с поне една измерима лезия според критериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) версия 1.1, заедно с функционален статус (performance status, PS) от 0 до 1 по Източна кооперативна група по онкология (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG). Пациенти със симптоматични метастази в централната нервна система (ЦНС), които са неврологично нестабилни или при които е необходимо повишаване на дозата кортикостероиди през предшестващите 2 седмици за овладяване на симптомите от страна на ЦНС, както и пациенти с клинично значимо неконтролирано сърдечно заболяване или пациенти, лекувани преди с някакъв инхибитор на MET или HGF, не са подходящи за включване в проучването.
В кохортите с МЕТ мутация общо 100 възрастни пациенти с предходно лечение, с локално авансирал или метастатичен НДРБД с мутация, водеща до пропускане на МЕТex14, са включени в проучването и лекувани с Tabrecta. Пациентите преди да получат капматиниб са лекувани преди това с 1 или 2 линии на системна терапия за авансирало заболяване, с изключение на 3 пациенти (3,0%), които са получили преди това 3 линии. Медианата на продължителността на експозиция на капматиниб е 27,9 седмици.
Пациентите продължават лечението до документирана прогресия на заболяването, непоносимост към терапията или ако според изследователя пациентът няма повече клинична полза от лечението.
Демографските характеристики на пациентите с предходно лечение са 56% жени, медиана на възрастта 70 години (диапазон: 49 до 90 години), 29% на възраст 75 и повече години, 73% бели, 24% от азиатски произход, 1,0% чернокожи, 59% никога не са пушили, 37% са бивши пушачи, 78% са имали аденокарцином, 26% са имали ECOG PS 0, 73% са имали ECOG PS 1 и 17% са имали метастази в ЦНС. Повечето пациенти (62%) са имали заболяване в IV стадий. Деветдесет и един процента от пациентите са имали предшестваща химиотерапия, 86% са имали предшестваща платина-базирана химиотерапия, 32% са имали предшестваща имунотерапия, а 16% са получавали 2 предишни системни терапии.
Първичната крайна точка на проучването е общата честота на отговор (overall response rate, ORR), определена от заслепена независима комисия за преглед (Blinded Independent Review Committee, BIRC) съгласно RECIST 1.1. Основната вторична крайна точка е продължителност на отговора (duration of response, DOR) по BIRC.
Резултатите за ефикасност от проучването GEOMETRY mono-1 за лекувани преди това пациенти с НДРБД с мутация, водеща до пропускане на МЕТex14, са обобщени в Таблица 4.
Таблица 4 Резултати за ефикасност по BIRC при лекувани преди това пациенти с НДРБД с мутация, водеща до пропускане на МЕТex14, които са получавали Tabrecta в GEOMETRY mono-1 (последен пациент последна визита:
16 май 2023 г.)
| Параметри за ефикасност | Обща популация спредходно лечение (N=100) | Кохорта 4 (2/3L) N=69 | Кохорта 6 (2L) N=31 |
| Обща честота на отговорa | 44,0% (34,1; 54,3) | 40,6% (28,9; 53,1) | 51,6% (33,1; 69,8) |
| (95% ДИ)б | |||
| Пълен отговор (complete | 1 (1,0) | 1 (1,4) | 0 (0,0) |
| response, CR), n (%) | |||
| Частичен отговор (partial | 43 (43,0) | 27 (39,1) | 16 (51,6) |
| response, PR), n (%) | |||
| Продължителност на отговораaБрой на пациентите с отговор, nМедиана, месеци (95% ДИ)в | 449,72 (5,62; 12,98) | 289,72 (5,55; 12,98) | 169,05 (4,17; 27,60) |
| Съкращения: ДИ – доверителен интервал.ORR: CR+PR.a Определена съгласно RECIST версия 1.1. б Биномиален 95% ДИ по Clopper и Pearson. в Според оценка по Kaplan-Meier. | |||
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Tabrecta във всички подгрупи на педиатричната популация за лечение на белодробни злокачествени неоплазми (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Капматиниб показва дозопропорционално повишение на системната експозиция (AUCinf и Cmax) в рамките на изследвания дозов диапазон (200 до 400 mg два пъти дневно). Стационарно състояние се очаква да се достигне приблизително след 3 дни при перорално прилагане на капматиниб 400 mg два пъти дневно, със средна геометрична стойност на индекса на кумулиране 1,39 (коефициент на вариация (coefficient of variation, CV): 42,9%). Изчислената интериндивидуална вариабилност на Cmax и AUCtau е изчислена съответно като 38% и 40%.
Абсорбция
При хора абсорбцията е бърза след перорално приложение на капматиниб. При прием на гладно пиковите плазмени нива на капматиниб (Cmax) се достигат приблизително 1 до 2 часа (Tmax) след перорален прием на доза 400 mg капматиниб таблетки при пациенти с рак. При прием след хранене Tmax е приблизително 4 до 6 часа. Изчислено е, че степента на абсорбция на капматиниб таблетки след перорално приложение е по-голяма от 70%.
Ефект на храната
Храната не повлиява бионаличността на капматиниб до клинично значима степен. Tabrecta може да се приема със или без храна (вж. точка 4.2).
При перорално приложение на единична доза 600 mg капматиниб с храна с високо съдържание на мазнини при здрави участници, AUCinf на капматиниб се повишава с 46% без да настъпва промяна в Cmax, в сравнение с приложението на капматиниб на гладно. Храната с ниско съдържание на мазнини при здрави участници няма клинично значим ефект върху експозицията на капматиниб.
При прилагане на капматиниб 400 mg два пъти дневно при пациенти с рак, експозицията
(AUC0-12h) е сходна след приложение на капматиниб с храна и тази на гладно. Разпределение
96% от капматиниб се свързват с човешките плазмени протеини, независимо от концентрацията. Привидният среден обем на разпределение в стационарно състояние (Vss/F) е 164 литра при пациенти с рак.
Съотношението на концентрацията в кръв към плазма е 1,5 (диапазон на концентрацията от 10 до 1 000 ng/ml), но намалява при по-високи концентрации до 0,9 (концентрация 10 000 ng/ml), което показва насищане на разпределението в червените кръвни клетки.
Капматиниб преминава през кръвно-мозъчната бариера (вж. точка 5.3).
Биотрансформация
In vitro и in vivo проучванията показват, че клирънсът на капматиниб е предимно чрез метаболизиране от цитохром P450 (CYP) 3A4 (40 до 50%) и алдехид оксидаза (40%). Биотрансформацията на капматиниб става основно чрез метаболитни реакции от фаза I, включващи С-хидроксилиране, образуване на лактам, N-окисление, N-деалкилиране, образуване на карбоксилна киселина и комбинации от тях. Реакциите от фаза II включват глюкурониране на оксигенирани метаболити. Радиоактивният компонент, който се открива в
най-голямо количество в плазмата, е непроменен капматиниб (42,9% от радиоактивната AUC0-12h). Основният циркулиращ метаболит M16 (CMN288) е фармакологично неактивен и представлява 21,5% от радиоактивността в плазмата AUC0-12h.
Елиминиране
Ефективният елиминационен полуживот (изчислен на база на средната геометрична стойност на индекса на кумулиране) на капматиниб е 6,54 часа. Средната геометрична стойност на привидния перорален клирънс (CLss/F) в стационарно състояние на капматиниб е
19,8 литра/час.
Капматиниб се елиминира предимно чрез метаболизъм и последваща екскреция чрез фекалиите. След еднократно перорално приложение на капсула с [14C]-капматиниб при здрави участници, 78% от общата радиоактивност се възстановява във фекалиите, а 22% в урината.
Екскрецията на непроменен капматиниб в урината е пренебрежимо. Специални популации
Старческа възраст
Като цяло няма разлика по отношение на безопасността или ефикасността, наблюдавана при пациенти на възраст на и над 65 и 75 години, и при по-млади пациенти.
Ефект на възрастта, пола, расата и телесното тегло
Популационeн фармакокинетичeн анализ показва, че възрастта, пола, расата или телесното тегло нямат клинично значим ефект върху системната експозиция на капматиниб.
Бъбречно увреждане
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, включващ 207 пациенти с нормална бъбречна функция (креатининов клирънс [CLcr] ≥90 ml/min), 200 пациенти с лека степен на бъбречно увреждане (CLcr 60 до 89 ml/min) и 94 пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане (CLcr 30 до 59 ml/min), няма клинично значим ефект върху експозицията на капматиниб при лека или умерена степен на бъбречно увреждане. Tabrecta не е проучван при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (CLcr от 15 до 29 ml/min) (вж. точка 4.2).
Чернодробно увреждане
Проведено е проучване при участници без рак с различна степен на чернодробно увреждане, основана на Child-Pugh класификацията, които са приемали 200 mg единична доза капматиниб. Средната геометричната стойност на системната експозиция (AUCinf) на капматиниб е понижена съответно приблизително с 23% и 9% при участници с лека (N=6) и умерена (N=8) степен на чернодробно увреждане, като е била повишена приблизително с 24% при участници с тежка степен на чернодробно увреждане (N=6) в сравнение с участници с нормална чернодробна функция (N=9). Лека, средна или тежка степен на чернодробно увреждане нямат клинично значим ефект върху експозицията на капматиниб.
Връзка фармакокинетика-фармакодинамика
Връзката между експозицията и отговора към капматиниб и развитието във времето на фармакодинамичния отговор не са известни.
In vitro оценка на потенциала на лекарствения продукт за взаимодействия
Взаимодействия между ензими и Tabrecta
In vitro проучвания показват, че капматиниб е инхибитор на CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19. Капматиниб показва също слабо индуциране на CYP2B6 и CYP2C9 в култивирани човешки хепатоцити. Симулации, които използват PBPK модели, предвиждат, че капматиниб, прилаган в доза 400 mg два пъти дневно, е малко вероятно да доведе до клинично значимо взаимодействие посредством CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 или CYP2C19.
Взаимодействие между транспортерите и Tabrecta
Въз основа на in vitro данните, капматиниб е субстрат на P-gp, но не е субстрат на BCRP или на протеин 2, свързан с множествена лекарствена резистентност (multidrug resistance-associated, MRP2). Капматиниб не е субстрат на транспортерите, участващи в активния чернодробен ъптейк в първичните човешки хепатоцити.
Въз основа на in vitro данни, капматиниб и неговият основен метаболит CMN288 показват обратимо инхибиране на бъбречните транспортери MATE1 и MATE2K. Капматиниб може да инхибира MATE1 и MATE2K в клинично значими концентрации.
Въз основа на in vitro данни, капматиниб е показал обратимо инхибиране на чернодробните ъптейк транспортери OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. Въпреки това, не се очаква капматиниб да причини клинично значимо инхибиране на OATP1B1, OATP1B3 и OCT1 ъптейк транспортерите въз основа на концентрацията, която се достига при терапевтични дози.
Капматиниб не е инхибитор на бъбречните транспортери OAT1 или OAT3. Капматиниб не е инхибитор на MRP2 in vitro.
Фармацевтични данни - Tabrecta 200 mg
Ядро на таблетката
Микрокристална целулоза Манитол
Кросповидон Повидон Магнезиев стеарат
Колоиден безводен силициев диоксид Натриев лаурилсулфат
Филмово покритие
Tabrecta 150 mg филмирани таблетки
Хипромелоза
Титанов диоксид (E171) Макрогол
Талк
Железен оксид, жълт (E172) Железен оксид, червен (E172) Железен оксид, черен (E172)
Tabrecta 200 mg филмирани таблетки
Хипромелоза
Титанов диоксид (E171) Макрогол
Талк
Железен оксид, жълт (E172)
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.
Блистери от PVC/PE/PVDC (поливинилхлорид/полиетилен/поливинилиденхлорид), запечатани с алуминиево фолио.
Опаковки, съдържащи 60 или 120 филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.