Torisel 25 mg/ml - Concentrate and solvent for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Torisel 30 mg
Бъбречноклетъчен карцином
Torisel е показан за лечение от първа линия на възрастни пациенти с напреднал бъбречноклетъчен карцином (БКК), които имат поне три от шест прогностични рискови фактори (вж. точка 5.1).
Мантелноклетъчен лимфом
Torisel е показан за лечението на възрастни пациенти с рецидивирал и/или рефракторен мантелноклетъчен лимфом (МКЛ) (вж. точка 5.1).
Този лекарствен продукт трябва да се прилага под наблюдението на лекар с опит в употребата на антинеопластични лекарствени продукти.
Дозировка
На пациентите трябва да бъде приложен интравенозно дифенхидрамин 25 mg до 50 mg (или подобно антихистаминово средство) приблизително 30 минути преди инфузията на всяка доза темсиролимус (вж. точка 4.4).
Лечението с Torisel трябва да продължи, докато пациентът престане да получава клинична полза от терапията или докато настъпи неприемлива токсичност.
Бъбречноклетъчен карцином
Препоръчителната доза темсиролимус при напреднал БКК е 25 mg, прилагана чрез интравенозна инфузия за период от 30 до 60 минути веднъж седмично.
Лечението на подозираните нежелани реакции може да наложи временно прекъсване и/или намаляване на дозата при лечение с темсиролимус. Ако подозираната реакция не може да се овладее с удължаване на интервала между дозите, тогава дозата на темсиролимус може да се намалява постепенно с по 5 mg/седмица.
Мантелноклетъчен лимфом
Препоръчваната схема на прилагане на темсиролимус за МКЛ е 175 mg, като инфузия за период от 30 до 60 минути веднъж седмично в продължение на 3 седмици, последвана от седмични дози по 75 mg, като инфузия за период от 30 до 60 минути. Началната доза от 175 mg се свързва със значителна честота на нежелани събития и при повечето пациенти се налага намаляване/отлагане на дозата. Засега не е известно какъв е приносът на началните дози от по 175 mg за ефикасността.
Лечението на подозираните нежелани реакции може да наложи временно прекъсване и/или намаляване на дозата при лечението с темсиролимус в съответствие с указанията в следващите таблици. Ако дадена подозирана реакция не може да се овладее с отлагане на дозата и/или оптимална лекарствена терапия, дозата темсиролимус трябва да се намали в съответствие с дадената по-долу таблица за намаляване на дозата.
Нива на намаляване на дозата
| Ниво на намаляване на дозата | Начална доза 175 mg | Продължаваща дозаa 75 mg |
| -1 | 75 mg | 50 mg |
| -2 | 50 mg | 25 mg |
aВ клиничното проучване при МКЛ се допускат до две нива на намаляване на дозата за пациент.
Коригиране на дозата темсиролимус на базата на седмичния абсолютен брой неутрофили (АБН) и тромбоцити
| АБН | Тромбоцити | Доза темсиролимус |
| ≥1,0 x 109/l | ≥50 x 109/l | 100% от планираната доза |
| <1,0 x 109/l | <50 x 109/l | Задържанеa |
a При възстановяване до АБН ≥1,0 x 109/l (1 000 клетки/mm3) и тромбоцити до ≥50 x 109/l (50 000 клетки/mm3), дозите трябва да бъдат коригирани до следващото по-ниско дозово ниво в съответствие с горната таблица. Ако пациентът не може да поддържа АБН >1,0 x 109/l и тромбоцити >50 x 109/l при новото намалено дозово ниво, то тогава следващата по-ниска доза трябва да се даде щом се възстанови броят на клетките.
Съкращение: АБН = абсолютен брой неутрофили.
Специални популации
Старческа възраст
Не е необходимо специално адаптиране на дозата при пациенти в старческа възраст.
Бъбречно увреждане
Не се препоръчва адаптиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане. Темсиролимус трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точка 4.4).
Чернодробно увреждане
Темсиролимус трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 4.4).
Не се препоръчва адаптиране на дозата за пациенти с напреднал БКК и леко до умерено чернодробно увреждане. При пациенти с БКК и тежко чернодробно увреждане, препоръчителната доза за пациенти, които имат изходно ниво на тромбоцити ≥100 x 109/l, е 10 mg интравенозно веднъж седмично чрез инфузия за период от 30 до 60 минути (вж. точка 5.2).
Не се препоръчва адаптиране на дозата за пациенти с МКЛ и леко чернодробно увреждане. Темсиролимус не бива да се използва при пациенти с МКЛ и умерено или тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.3).
Педиатрична популация
Темсиролимус няма съответно приложение при педиатричната популация за показанията БКК и МКЛ.
Поради съображения относно ефикасността, основаващи се на наличните данни, темсиролимус не бива да се използва при педиатричната популация за лечение на невробластом, рабдомиосарком или глиом с висока степен на малигненост (вж точка 5.1).
Начин на приложение
Torisel е само за интравенозно приложение. Разреденият разтвор трябва да се прилага чрез интравенозна инфузия.
Флаконът с концентрат трябва първо да се разреди с 1,8 ml от осигурения разтворител за получаване на концентрация на темсиролимус 10 mg/ml. Необходимото количество от сместа темсиролимус-разтворител (10 mg/ml) трябва да се изтегли и след това бързо да се инжектира в натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор.
За указания за разреждането и приготвянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към темсиролимус, метаболитите му (включително сиролимус), полисорбат 80, или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Употребата на темсиролимус при пациенти с МКЛ с умерено или тежко чернодробно увреждане.
Честотата и тежестта на нежеланите събития са доза-зависими. Пациенти, получаващи началната доза от 175 mg седмично за лечение на МКЛ, трябва да бъдат внимателно проследявани, за да се реши дали да се намали/отложи дозата.
Педиатрична популация
Темсиролимус не се препоръчва за употреба при педиатрични пациенти (вж. точки 4.2, 4.8 и 5.1).
Старческа възраст
Въз основа на резултатите от проучване фаза 3 при БКК, при пациенти в старческа възраст (≥65 години) може да има по-голяма вероятност за развитие на някои нежелани реакции, включително отоци, диария и пневмония. Въз основа на резултатите от проучване фаза 3 при МКЛ, при пациенти в старческа възраст (≥65 години) може да има по-голяма вероятност за възникване на някои нежелани реакции, включително плеврален излив, тревожност, депресия, безсъние, диспнея, левкопения, лимфопения, миалгия, артралгия, загуба на вкуса, замайване, инфекция на горните дихателни пътища, мукозит и ринит.
Бъбречно увреждане/бъбречна недостатъчност
Елиминирането на темсиролимус чрез бъбреците е незначително; не са провеждани проучвания при пациенти с различни форми на бъбречно увреждане (вж. точки 4.2 и 5.2). Темсиролимус не е проучван при пациенти на хемодиализа.
Наблюдавана е бъбречна недостатъчност (включително с летален изход) при пациенти, получаващи темсиролимус за напреднал БКК и/или със съществуваща бъбречна недостатъчност (вж. точка 4.8).
Чернодробно увреждане
Необходимо е да се подхожда с внимание при пациенти с чернодробно увреждане.
Темсиролимус се отстранява главно чрез черния дроб. При открито проучване фаза 1 с повишаване на дозата при 110 пациенти със злокачествени образувания в напреднал стадий и нормална или увредена чернодробна функция, концентрациите на темсиролимус и неговият метаболит сиролимус са били повишени при пациенти с повишени стойности на аспартатаминотрансфераза (AST) или билирубин. Препоръчва се оценка на стойностите на AST и билирубин преди започване на лечението с темсиролимус и периодично след това.
При пациенти с умерено и тежко чернодробно увреждане е наблюдавана повишена честота на събития с летален изход. Събитията с летален изход са включвали и тези, настъпили в резултат от прогресия на заболяването, но причинно-следствена връзка не може да бъде изключена.
Въз основа на проучването фаза I, не се препоръчва адаптиране на дозата темсиролимус за пациенти с БКК, с изходно ниво на тромбоцитите ≥100 x 109/l и леко до умерено чернодробно увреждане (общ билирубин до 3 пъти над горната граница на нормата [ГГН] с всякакво отклонение в AST, или по класификацията на Child-Pugh Клас A или B). При пациенти с БКК и тежко чернодробно увреждане (общ билирубин >3 пъти ГГН с всякакво отклонение в AST, или по класификацията на Child-Pugh Клас C), препоръчителната доза за пациенти, които имат изходно ниво на тромбоцити ≥100 x 109/l, е 10 mg интравенозно веднъж седмично чрез инфузия за период от 30 до 60 минути (вж. точка 4.2).
Вътремозъчен кръвоизлив
Пациентите с тумори на централната нервна система (ЦНС) (първични ЦНС тумори или метастази) и/или на антикоагулационна терапия може да са изложени на повишен риск от развитие на вътремозъчен кръвоизлив (включително летален изход), по време на терапия с темсиролимус.
Тромбоцитопения, неутропения и анемия
Степени 3 и 4 тромбоцитопения и/или неутропения са наблюдавани при клиничното проучване при МКЛ (вж. точка 4.8). Пациенти на темсиролимус, които развият тромбоцитопения, може да са изложени на повишен риск от кървене, включително епистаксис (вж. точка 4.8). Пациенти на темсиролимус с неутропения на изходното ниво може да са изложени на риск от развитие на фебрилна неутропения. Съобщават се случаи на анемия при БКК и МКЛ (вж. точка 4.8).
Препоръчва се наблюдение на пълната кръвна картина преди започване на лечението с темсиролимус и периодично след това.
Инфекции
Пациентите могат да бъдат имуносупресирани и трябва да се наблюдават внимателно за поява на инфекции, включително опортюнистични инфекции. Сред пациентите, получаващи
175 mg/седмично за лечение на МКЛ, инфекциите (включително инфекции степен 3 и 4) са значително увеличени в сравнение с по-ниските дози и с конвенционалната химиотерапия. Съобщени са случаи на пневмония, причинена от Pneumocystis jiroveci (PCP), някои от тях с летален изход, при пациенти, получавали темсиролимус, много от които са получавали също така кортикостероиди или други имуносупресивни средства. При пациенти, при които се налага едновременно прилагане на кортикостероиди или други имуносупресивни средства, може да се обмисли профилактика на PCP.
Катаракти
Катаракти се наблюдават при някои пациенти, които са получавали комбинация от темсиролимус и интерферон-α (IFN-α).
Реакции на свръхчувствителност/реакции, свързани с инфузията
С приложението на темсиролимус се свързват реакции на свръхчувствителност/реакции, свързани с инфузията (включително някои животозастрашаващи и редки реакции с летален изход). Те включват, но не се ограничават до зачервяване, гръдна болка, диспнея, хипотония, апнея, загуба на съзнание, свръхчувствителност и анафилаксия (вж. точка 4.8). Тези реакции могат да се появят много рано при първата инфузия, но могат също да се появят и при последващите инфузии. Пациентите трябва да се наблюдават от самото начало на инфузията и да са на разположение подходящи поддържащи мерки. Инфузията на темсиролимус трябва да се прекрати при всички пациенти с тежки реакции, свързани с инфузията, и да се назначи подходяща терапия от лекар. Преди продължаване на лечението с темсиролимус трябва да се извърши преценка на ползата и риска при пациенти с тежки или животозастрашаващи реакции.
Ако пациент развие реакция на свръхчувствителност по време на инфузията на темсиролимус, независимо от премедикацията, инфузията трябва да се спре и пациентът трябва да се наблюдава за поне 30 до 60 минути (в зависимост от тежестта на реакцията). По преценка на лекаря лечението може да се продължи след прилагане на H1-рецепторен антагонист (дифенилхидрамин или подобен антихистамин) и H2-рецепторен антагонист (фамотидин 20 mg интравенозно или ранитидин 50 mg интравенозно) приблизително 30 минути преди възобновяване на инфузията на темсиролимус. Може да се обсъди прилагане на кортикостероиди; ефективността на лечението с кортикостероиди обаче при тези условия не е установена. След това инфузията може да се продължи с по-ниска скорост (до 60 минути) и
трябва да се завърши в рамките на шест часа от момента, когато темсиролимус за пръв път се добави към натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор.
Тъй като се препоръчва H1 антихистаминово средство да се прилага преди започване на интравенозната инфузия на темсиролимус, темсиролимус трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с известна свръхчувствителност към антихистаминовото средство или при пациенти, които не могат да получават антихистаминово средство по други медицински причини.
С пероралното приложение на сиролимус се свързват реакции на свръхчувствителност, включително анафилактични/анафилактоидни реакции, ангиоедем, ексфолиативен дерматит и хиперсензитивен васкулит.
Хипергликемия/глюкозна непоносимост/захарен диабет
Пациентите трябва да бъдат уведомени, че лечението с темсиролимус може да бъде свързано с повишаване на нивата на глюкозата в кръвта при пациенти със и без диабет. При клиничното проучване на БКК, клинично проучване фаза 3 за БКК, при 26% от пациентите хипергликемия се съобщава като нежелана реакция. При клиничното проучване при МКЛ, клинично проучване фаза 3 при МКЛ, при 11% от пациентите се съобщава хипергликемия като нежелана реакция.
Това може да доведе до необходимост за повишаване на дозата или започване на терапия с инсулин и/или хипогликемично средство. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават за прекомерна жажда или увеличаване на обема или честотата на уриниране.
Интерстициална белодробна болест
Има случаи на неспецифичен интерстициален пневмонит, включително фатални случаи, настъпващи при пациенти, които получават интравенозен темсиролимус веднъж седмично. Някои пациенти са били асимптомни или са имали минимални симптоми, като пневмонит е открит чрез компютърна томография или рентгенография на гръдния кош. Други са проявили симптоми като диспнея, кашлица и повишена температура. При някои пациенти се налага спиране на темсиролимус или лечение с кортикостероиди и/или антибиотици, докато други продължават лечението без допълнителна интервенция. Препоръчва се на пациентите да бъде направена рентгенографска оценка на изходно ниво посредством компютърна томография на белите дробове или рентгенография на гръдния кош преди започване на терапията с темсиролимус. Може да се обмислят периодични оценки за проследяване. Препоръчва се пациентите да бъдат наблюдавани внимателно за възникване на клинични респираторни симптоми и пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават незабавно за всякакви нови или влошаващи се респираторни симптоми. Ако се развият клинично значими респираторни симптоми, приложението на темсиролимус може да бъде прекратено до възстановяване от симптомите и подобряване на рентгеновите находки, свързани с пневмонит. При диференциалната диагноза трябва да се вземат предвид опортюнистични инфекции, като например пневмония, причинена от Pneumocystis jiroveci (PCP). Може да се обмисли емпирично лечение с кортикостероиди и/или антибиотици. При пациенти, при които е необходимо прилагане на кортикостероиди, може да се обмисли профилактика на PCP.
Хиперлипемия
Употребата на темсиролимус се свързва с повишаване на серумните триглицериди и холестерола. При клиничното проучване на БКК 1 хиперлипемия се съобщава като нежелано събитие при 27% от пациентите. При клиничното проучване при МКЛ хиперлипемия се съобщава като нежелано събитие при 9,3% от пациентите. Това може да налага започване или повишаване на дозата на антилипемичните средства. Преди и по време на лечението с темсиролимус трябва да се изследват холестерола и триглицеридите в серума. Известната връзка на темсиролимус с хиперлипемия може да предразполага към инфаркт на миокарда.
Усложнения на зарастването на рани
Употребата на темсиролимус се свързва с нарушено заздравяване на раните и затова трябва да се подхожда с повишено внимание при употреба на темсиролимус в периоперативния период.
Злокачествени образувания
В резултат на имуносупресията е възможно развитие на лимфом и други злокачествени образувания, особено на кожата. При пациенти с повишен риск от рак на кожата, обикновено излагането на слънчева и ултравиолетова (УВ) светлина, трябва да се ограничава с носене на предпазващи дрехи и използване на слънцезащитни средства с висок фактор на защита.
Едновременна употреба на темсиролимус и сунитиниб
Комбинацията на темсиролимус и сунитиниб води до ограничаваща дозата токсичност. Ограничаващи дозата токсичности (степен 3/4 еритематозен макулопапулозен обрив, подагра/целулит, налагащи хоспитализация) се наблюдават при 2 от 3 пациенти, лекувани в първата кохорта на проучване фаза 1 при дози темсиролимус от 15 mg интравенозно на седмица и сунитиниб 25 mg перорално на ден (дни 1-28, последвани от 2-седмична почивка) (вж. точка 4.5).
Едновременна употреба на инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE инхибитори) и/или блокери на калциевите канали
Необходимо е да се подхожда с внимание при съпътстващо приложение на темсиролимус с ACE инхибитори (напр. рамиприл) и/или блокери на калциевите канали (напр. амлодипин). Възможно е повишаване на риска от ангионевротичен оток (включително реакции от забавен тип, проявяващи се два месеца след започване на лечението), при пациенти, получаващи темсиролимус съпътстващо с ACE инхибитор и/или блокер на калциевите канали (вж. точки 4.5 и 4.8).
Средства, индуциращи CYP3A метаболизма
Средства като карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и жълт кантарион са силни индуктори на CYP3A4/5 и могат да понижат комбинираната експозиция на активните лекарствени вещества, темсиролимус и неговия метаболит сиролимус. Затова при пациенти с бъбречноклетъчен карцином продължително приложение повече от 5-7 дни на средства, които имат потенциал да индуцират CYP3A4/5, трябва да се избягва. При пациенти с МКЛ се препоръчва едновременното приложение на индуктори на CYP3A4/5 да се избягва поради по- високата доза темсиролимус (вж. точка 4.5).
Средства, инхибиращи CYP3A метаболизма
Средства като протеазни инхибитори (нелфинавир, ритонавир), противогъбични (напр. итраконазол, кетоконазол, вориконазол) и нефазодон са силни инхибитори на CYP3A4 и могат да повишат концентрацията на двете активни лекарствени вещества темсиролимус и неговия метаболит сиролимус в кръвта. Затова едновременното лечението със средства, които имат силен потенциал да инхибират CYP3A4, трябва да се избягва. Едновременното лечение с умерени инхибитори на CYP3A4 (напр. апрепитант, еритромицин, флуконазол, верапамил, сок от грейпфрут) трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти, получаващи 25 mg, и трябва да се избягва при пациенти, получаващи дози темсиролимус по-високи от 25 mg (вж. точка 4.5). Трябва да се обмисли алтернативно лечение със средства, които нямат потенциал за инхибиране на CYP3A4 (вж. точка 4.5).
Средства, които повлияват P-гликопротеина
Съпътстващата употреба на инхибитори на mTOR и инхибитори на P-гликопротеин (P-gp) може да увеличи нивата на инхибитора на mTOR в кръвта. Необходимо е да се подхожда с внимание, когато темсиролимус се прилага едновременно с лекарства, които инхибират P- гликопротеин. Клиничното състояние на пациента трябва да се наблюдава внимателно. Може да се наложи коригиране на дозата темсиролимус (вж. точка 4.5)
Ваксинации
Имуносупресорите могат да повлияят на отговора към ваксината. По време на лечението с темсиролимус ваксинацията може да бъде по-малко ефективна. По време на лечението с темсиролимус употребата на живи ваксини трябва да се избягва. Примери за живи ваксини са ваксини срещу: морбили, заушка, рубеола, перорална полиомиелитна ваксина, бацил на Calmette-Guérin (БЦЖ), ваксина срещу жълта треска, варицела и TY21а ваксина срещу тифоидна треска.
Информация за помощните вещества
Етанол
След първото разреждане на концентрата с 1,8 ml от осигурения разтворител сместа концентрат-разтворител съдържа 35 об. % етанол (алкохол), т.е. до 0,693 g на 25 mg доза от темсиролимус, което е еквивалентно на 18 ml бира или 7 ml вино на доза. Пациенти, на които е приложена по-високата доза от 175 mg темсиролимус за първоначално лечение на МКЛ, може да получат до 4,85 g етанол (еквивалентен на 122 ml бира или 49 ml вино на доза).
Пример за експозицията на етанол, на базата на максималната единична дневна доза (вж. точка 4.2) е както следва:
-
Приложението на по-високата доза от 175 mg темсиролимус за първоначално лечение на МКЛ при възрастен с тегло 70 kg ще доведе до експозиция 69,32 mg/kg етанол, което може да предизвика покачване на концентрацията на алкохол в кръвта (Blood alcohol concentration, BAC) с около 11,5 mg/100 ml.
За сравнение, при употребата от възрастен човек на чаша вино или 500 ml бира, BAC е вероятно да бъде около 50 mg/100 ml.
Малко вероятно е количеството етанол в това лекарство да има ефект при възрастни и юноши, а ефектите му при деца е малко вероятно да бъдат забележими. Възможно е да има ефекти при новородени и малки деца, например сънливост.
Съдържанието на етанол в този лекарствен продукт трябва да бъде взето предвид при следните групи пациенти, при които рискът от развитие на нежелани ефекти, свързани с етанол, може да по-висок:
-
бременни или кърмачки (вж. точка 4.6)
-
пациенти, страдащи от алкохолизъм.
Трябва да се има предвид при бременни или кърмачки, деца и високорискови групи като пациенти с чернодробно заболяване или епилепсия. Количеството алкохол в този лекарствен продукт може да промени ефектите на други лекарства.
Едновременното приложение на лекарства, съдържащи напр. пропиленгликол или етанол може да доведе до кумулиране на етанол и може да предизвика нежелани ефекти, особено при малки деца с нисък или неразвит метаболитен капацитет.
Количеството алкохол в този лекарствен продукт може да влоши способността за шофиране или използване на машини (вж. точка 4.7).
Пропиленгликол
Torisel съдържа пропиленгликол (вж. точка 2). Пример за експозицията на пропиленгликол, на базата на максималната единична дневна доза (вж. точка 4.2), е както следва: приложението на по-високата доза от 175 mg темсиролимус за първоначално лечение на МКЛ при възрастен с тегло 70 kg ще доведе до експозиция на пропиленгликол 50,33 mg/kg/ден.
Необходимо е лекарствено мониториране, включително измерване на осмоларна и/или анионна дупка, при пациенти с влошена бъбречна и/или чернодробна функция, които получават
≥50 mg/kg/ден пропиленгликол. Съобщавани са различни нежелани ефекти, предизвикани от пропиленгликол, като бъбречна дисфункция (остра тубулна некроза), остра бъбречна недостатъчност и чернодробна дисфункция.
Продължителното приложение на продукти, съдържащи пропиленгликол, както и едновременното приложение на други субстрати на алкохолдехидрогеназата (напр. етанол), повишават риска от кумулиране на пропиленгликол и токсичност, особено при пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане.
Дози пропиленгликол ≥1 mg/kg/ден може да предизвикат сериозни нежелани ефекти при новородени, а дози ≥50 mg/kg/ден могат да предизвикат нежелани ефекти при деца на възраст под 5 години и трябва да се прилагат само в зависимост от отделния случай.
Приложението на ≥50 mg/kg/ден пропиленгликол при бременни или кърмачки трябва да се обмисли при всеки отделен случай (вж. точка 4.6).
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни. Едновременна употреба на темсиролимус и сунитиниб
Комбинацията от темсиролимус и сунитиниб води до дозолимитираща токсичност. Дозолимитираща токсичност (степен 3/4 еритематозен макулопапулозен обрив, подагра/целулит, налагащи хоспитализация) е наблюдавана при 2 от 3 пациенти, лекувани в първата кохорта от проучване фаза 1 при дозировки на темсиролимус 15 mg интравенозно седмично и на сунитиниб 25 mg перорално дневно (от 1-28 ден, последвани от 2-седмична пауза) (вж. точка 4.4).
Едновременна употреба на инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE инхибитори) и/или блокери на калциевите канали
Повишена честота на ангионевротичен едем (включително реакции от забавен тип, проявяващи се два месеца след започване на лечението) се наблюдава при пациенти, получавали едновременно темсиролимус или други инхибитори на mTOR в комбинация с ACE инхибитор (напр. рамиприл) и/или блокер на калциевите канали (напр. амлодипин) (вж. точки 4.4 и 4.8).
Средства, индуциращи CYP3A метаболизма
Едновременното приложение на темсиролимус с рифампицин, който е мощен индуктор на CYP3A4/5, няма значим ефект върху максималната концентрация (Cmax) на темсиролимус и площта под кривата концентрация-време (AUC) след интравенозно приложение, но понижава Cmax на сиролимус с 65% и AUC с 56%, в сравнение с монотерапия с темсиролимус. Затова едновременното лечение със средства, които имат потенциал да индуцират CYP3A4/5 (напр. карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и жълт кантарион) трябва да се избягва (вж. точка 4.4).
Средства, инхибиращи CYP3A метаболизма
Едновременното приложение на темсиролимус 5 mg с кетоконазол, който е мощен CYP3A4 инхибитор, няма значим ефект върху Cmax или AUC на темсиролимус; обаче AUC на сиролимус се повишава 3,1-пъти, а AUCsum (темсиролимус + сиролимус) се повишава 2,3-пъти в сравнение само с темсиролимус. Ефектът върху концентрацията на свободния сиролимус не е определен, но се очаква да е по-голям от ефекта върху концентрацията в цяла кръв поради насищаемото свързване с еритроцитите. Ефектът също може да бъде по-изразен при доза
25 mg. Следователно веществата, които са мощни инхибитори на активността на CYP3A4 (напр. нелфинавир, ритонавир, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, нефазодон), повишават кръвните концентрации на сиролимус. Едновременното лечение с темсиролимус и тези средства трябва да се избягва (вж. точка 4.4).
Едновременното лечение с умерени инхибитори на CYP3A4 (напр. дилтиазем, верапамил, кларитромицин, еритромицин, апрепитант, амиодарон) трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти, получаващи 25 mg, и трябва да се избягва при пациенти, получаващи дози темсиролимус по-високи от 25 mg.
Канабидиол (инхибитор на P-gp)
Има съобщения за повишаване на нивата на инхибитори на mTOR в кръвта при съпътстваща употреба с канабидиол. Едновременното приложение на канабидиол с перорално прилаган инхибитор на mTOR при проучване при здрави доброволци води до повишаване на експозицията на инхибитора на mTOR с приблизително 2,5 пъти както за Cmax, така и за AUC, поради инхибиране на P-gp ефлукса в червата от канабидиол. Установено е, че темсиролимус е субстрат на P-gp in vitro. Необходимо е повишено внимание при едновременното прилагане на канабидиол и темсиролимус, като се следи внимателно за нежелани реакции и дозата темсиролимус се коригира, ако е необходимо (вж. точки 4.2 и 4.4).
Взаимодействие с лекарствени продукти, метаболизирани чрез CYP2D6 или CYP3A4/5
При 23 здрави индивиди, концентрацията на дезипрамин, който е субстрат на CYP2D6, не се променя при едновременно прилагане на 25 mg темсиролимус. Ефектът на CYP2D6 инхибиране след прилагане на еднократна доза от 175 mg и 75 mg темсиролимус е изследван при 36 пациенти с МКЛ, включително 4 слаби метаболизатори. Популационният фармакокинетичен анализ, базиран на отделни проби, не показва клинично значим ефект на взаимодействие върху AUC и Cmax при CYP2D6 субстрата дезипрамин. Не се очаква клинично значим ефект при едновременно прилагане на темсиролимус с вещества, които се метаболизират от CYP2D6.
Eфектът на доза от 175 или 75 mg темсиролимус върху CYP3A4/5 субстрати не е проучен. In vitro проучвания в човешки чернодробни микрозоми, последвани от физиологично базирано фармакокинетично моделиране, обаче показват, че плазмените концентрации, получени след доза от 175 mg темсиролимус, най-вероятно водят до съответно инхибиране на CYP3A4/5 (вж. точка 5.2). Ето защо се препоръчва повишено внимание при едновременното прилагане на темсиролимус в доза от 175 mg с лекарствени продукти, които се метаболизират основно чрез CYP3A4/5 и които имат тесен терапевтичен индекс.
Взаимодействия с лекарствени продукти, които са субстрати на P-гликопротеин
В едно проучване in vitro темсиролимус инхибира транспортирането на субстрати на
P-гликопротеин (P-gp) с IC50 стойност 2 µM. Ефектът на инхибирането на P-gp не е изследван in vivo в клинично проучване за лекарствени взаимодействия, но последните предварителни данни от фаза 1 на проучване, комбиниращо леналидомид (доза от 25 mg) и темсиролимус (доза от
20 mg), изглежда подкрепят in vitro находките и предполагат повишен риск от нежелани събития. Следователно, когато темсиролимус се прилага едновременно с лекарствени продукти, които са P-gp субстрати (напр. дигоксин, винкристин, колхицин, дабигатран,
леналидомид и паклитаксел), трябва да има внимателно проследяване за нежелани събития, свързани с едновременно прилаганите лекарствени продукти.
Амфифилни средства
Темсиролимус се свързва с фосфолипидоза при плъхове. Фосфолипидоза не е наблюдавана при мишки или маймуни, лекувани с темсиролимус, нито пък е документирана при пациенти, лекувани с темсиролимус. Въпреки че не е доказано, че при пациенти, на които е приложен темсиролимус, съществува риск от фосфолипидоза, e възможно комбинираното приложение на темсиролимус заедно с други амфифилни средства като амиодарон или статини да доведе до увеличен риск от предизвикана от амфифилни лекарства белодробна токсичност.
Жени с детероден потенциал/Контрацепция при мъже и жени
Поради неизвестния риск, свързан с потенциалната експозиция по време на ранна бременност, жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да не забременяват, докато приемат Torisel.
Мъжете с партньорки с детероден потенциал трябва да използват медицински приемлив метод за контрацепция, докато получават Torisel (вж. точка 5.3).
Бременност
Няма достатъчно данни за употребата на темсиролимус при бременни жени. Експерименталните проучвания при животни показват репродуктивна токсичност. В проучвания върху репродукцията при животни темсиролимус причинява ембрио/фетотоксичност, проявяваща се в смъртност и намалено тегло на фетуса (със свързано забавяне на осификацията на скелета) при плъхове и зайци. Тератогенни ефекти (омфалоцеле) се наблюдават при зайци (вж. точка 5.3).
Потенциалният риск при хора не е известен. Torisel не трябва да се използва по време на бременност, освен ако рискът за плода е оправдан от очакваната полза за майката.
Съдържанието на етанол в този продукт трябва да се вземе предвид при бременни жени (вж. точка 4.4).
Torisel съдържа пропиленгликол (вж. точка 4.4). Пропиленгликол не показва репродуктивна токсичност или токсичност за развитието при животни или хора. Той обаче може да достигне фетуса. Приложението на ≥50 mg/kg/ден пропиленгликол при бременни жени трябва да се обмисли при всеки отделен случай.
Кърмене
Не е известно дали темсиролимус се екскретира в кърмата. Екскрецията на темсиролимус в млякото при животни не е проучвана. Сиролимус обаче, който е главният метаболит на темсиролимус, се екскретира в млякото на плъхове в период на лактация. Поради възможността за нежелани реакции към темсиролимус при кърмачета, кърменето трябва да се спре по време на терапията.
Съдържанието на етанол в този продукт трябва да се вземе предвид при кърмачки (вж. точка 4.4).
Torisel съдържа пропиленгликол (вж. точка 4.4). Пропиленгликол не показва репродуктивна токсичност или токсичност за развитието при животни и хора. Той обаче се открива в кърмата и може да настъпи перорална абсорбция при кърмачето. Приложението на ≥50 mg/kg/ден пропиленгликол от кърмачки трябва да се обмисли при всеки отделен случай.
Фертилитет
При мъжки плъхове се съобщава за намален фертилитет и частично обратимо намаляване на броя на сперматозоидите (вж. точка 5.3).
Темсиролимус не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини, въз основа на наличните доказателства.
При пациенти, получаващи по-високата доза от 175 mg темсиролимус интравенозно за лечение на МКЛ, количеството етанол в този лекарствен продукт може да влоши способността за шофиране или за използване на машини (вж. точка 4.4).
Резюме на профила за безопасност
Най-сериозните реакции, наблюдавани при темсиролимус при клиничните проучвания, са реакции на свръхчувствителност/реакции, свързани с инфузията (включително някои животозастрашаващи и редки реакции с летален изход), хипергликемия/глюкозна непоносимост, инфекции, интерстициална белодробна болест (пневмонит), хиперлипемия, вътречерепен кръвоизлив, бъбречна недостатъчност, чревна перфорация, усложнения при заздравяването на раните, тромбоцитопения, неутропения (включително фебрилна неутропения), белодробна емболия.
Нежеланите реакции (от всички степени), проявени при поне 20% от пациентите при проучвания по регистър при БКК и МКЛ, включват анемия, гадене, обрив (включително обрив, сърбящ обрив, макулопапулозен обрив, пустулозен обрив), понижен апетит, едема, астения, умора, тромбоцитопения, диария, треска, епистаксис, възпаление на лигавиците, стоматит, повръщане, хипергликемия, хиперхолестеролемия, дисгеузия, пруритус, кашлица, инфекция, пневмония, диспнея.
Наблюдават се катаракти при някои пациенти, които са получавали комбинация от темсиролимус и IFN-α.
Въз основа на резултатите от проучвания фаза 3, пациентите в старческа възраст е по-вероятно да изпитат определени нежелани реакции, включително подуване на лицето, пневмония, плеврален излив, тревожност, депресия, безсъние, диспнея, левкопения, лимфопения, миалгия, артралгия, агеузия, замаяност, инфекция на горните дихателни пътища, мукозит и ринит.
Сериозни нежелани реакции, наблюдавани при клиничните проучвания с темсиролимус за авансирал БКК, но не и при клиничните проучвания с темсиролимус при МКЛ, включват: анафилаксия, нарушено заздравяване на рани, бъбречна недостатъчност с летален изход и белодробна емболия.
Сериозните нежелани реакции, наблюдавани при клиничните проучвания с темсиролимус при МКЛ, но не и при клиничните проучвания с темсиролимус за авансирал БКК, включват: тромбоцитопения и неутропения (включително фебрилна неутропения).
Вижте точка 4.4 за допълнителна информация по отношение на сериозните нежелани реакции, включително подходящи мерки, които трябва да се предприемат при настъпване на определени реакции.
Възникването на нежелани реакции в следствие на дозировка от 175 mg темсиролимус/седмица при МКЛ, напр. степен 3 или 4, за инфекции или тромбоцитопения, е свързано с по-голяма честота от тази, наблюдавана при 75 mg темсиролимус/седмица или при конвенционална химиотерапия.
Табличен списък на нежеланите реакции
По-долу са описани нежеланите реакции, съобщени при пациенти с БКК и МКЛ при проучванията фаза 3 (табл. 1), по системно-органен клас, честота и степен на тежест (NCI- CTCAE). Честотите са дефинирани, както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до
< 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Табл. 1: Нежелани реакции от клинични изпитвания при БКК (проучване 3066K1-304) и при МКЛ (проучване 3066K1-305)
| Системо-органен клас | Честота | Нежелана реакция | Всички степениn (%) | Степен 3 и 4n (%) |
| Инфекции и инфестации | Много чести | Бактериални и вирусни инфекции (включително инфекция, вирусна инфекция, целулит, херпес зостер, орален херпес, грип, херпес симплекс, очен херпес зостер, херпесна вирусна инфекция, бактериална инфекция, бронхит*, абсцес, ранева инфекция, пост-оперативна ранева инфекция) | 91 (28,3) | 18 (5,6) |
| Пневмонияа (включителноинтерстициална пневмония) | 35 (10,9) | 16 (5,0) | ||
| Чести | Сепсис* (включително септиченшок) | 5 (1,6) | 5 (1,6) | |
| Кандидоза (включително орална и анална кандидоза) и гъбична инфекция/гъбична инфекция накожата | 16 (5,0) | 0 (0,0) | ||
| Инфекция на пикочните пътища (включително цистит) | 29 (9,0) | 6 (1,9) | ||
| Инфекция на горните дихателнипътища | 26 (8,1) | 0 (0,0) | ||
| Фарингит | 6 (1,9) | 0 (0,0) | ||
| Синузит | 10 (3,1) | 0 (0,0) | ||
| Ринит | 7 (2,2) | 0 (0,0) | ||
| Фоликулит | 4 (1,2) | 0 (0,0) | ||
| Нечести | Ларингит | 1 (0,3) | 0 (0,0) | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Много чести | Неутропения | 46 (14,3) | 30 (9,3) |
| Тромбоцитопения** | 97 (30,2) | 56 (17,4) | ||
| Анемия | 132(41,1) | 48 (15) | ||
| Чести | Левкопения ** | 29 (9,0) | 10 (3,1) | |
| Лимфопения | 25 (7,8) | 16 (5,0) | ||
| Нарушения на имунната система | Чести | Реакция на свръхчувствителност/ лекарствена свръхчувствителност | 24 (7,5) | 1 (0,3) |
| Системо-органен клас | Честота | Нежелана реакция | Всички степени n (%) | Степен 3 и 4 n (%) |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Много чести | Хипергликемия | 63 (19,6) | 31 (9,7) |
| Хиперхолестеролемия | 60 (18,7) | 1 (0,3) | ||
| Хипертриглицеридемия | 56 (17,4) | 8 (2,5) | ||
| Понижен апетит | 107 (33,3) | 9 (2,8) | ||
| Хипокалиемия | 44 (13,7) | 13 (4,0) | ||
| Чести | Захарен диабет | 10 (3,1) | 2 (0,6) | |
| Дехидратация | 17 (5,3) | 8 (2,5) | ||
| Хипокалциемия | 21 (6,5) | 5 (1,6) | ||
| Хипофосфатемия | 26 (8,1) | 14 (4,4) | ||
| Хиперлипидемия | 4 (1,2) | 0 (0,0) | ||
| Психични нарушения | Много чести | Безсъние | 45 (14,0) | 1 (0,3) |
| Чести | Депресия | 16 (5,0) | 0 (0,0) | |
| Тревожност | 28 (8,7) | 0 (0,0) | ||
| Нарушения на нервната система | Много чести | Дисгеузия | 55 (17,1) | 0 (0,0) |
| Главоболие | 55 (17,1) | 2 (0,6) | ||
| Чести | Замаяност | 30 (9,3) | 1 (0,3) | |
| Парестезия | 21 (6,5) | 1 (0,3) | ||
| Сънливост | 8 (2,5) | 1 (0,3) | ||
| Агеузия | 6 (1,9) | 0 (0,0) | ||
| Нечести | Вътречерепен кръвоизлив | 1 (0,3) | 1 (0,3) | |
| Нарушения на очите | Чести | Конюнктивит (включително конюнктивит, слъзни нарушения) | 16 (5,0) | 1 (0,3) |
| Нечести | Очен кръвоизлив*** | 3 (0,9) | 0 (0,0) | |
| Сърдечнинарушения | Нечести | Перикарден излив | 3 (0,9) | 1 (0,3) |
| Съдови нарушения | Чести | Венозен тромбоемболизъм(включително дълбока венозна тромбоза, венозна тромбоза) | 7 (2,2) | 4 (1,2) |
| Тромбофлебит | 4 (1,2) | 0 (0,0) | ||
| Хипертония | 20 (6,2) | 3 (0,9) | ||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Много чести | Диспнеяа | 79 (24,6) | 27 (8,4) |
| Епистаксис ** | 69 (21,5) | 1 (0,3) | ||
| Кашлица | 93 (29,0) | 3 (0,9) | ||
| Чести | Интерстициална белодробна болеста,**** | 16 (5,0) | 6 (1,9) | |
| Плеврален излива,б | 19 (5,9) | 9 (2,8) | ||
| Нечести | Белодробна емболия а | 2 (0,6) | 1 (0,3) | |
| Стомашно- чревни нарушения | Много чести | Гадене | 109 (34,0) | 5 (1,6) |
| Диария | 109(34,0) | 16 (5,0) | ||
| Стоматит | 67 (20,9) | 3 (0,9) | ||
| Повръщане | 57 (17,8) | 4 (1,2) | ||
| Запек | 56 (17,4) | 0 (0,0) | ||
| Коремна болка | 56 (17,4) | 10 (3,1) | ||
| Чести | Стомашно-чревен кръвоизлив (включително анален, ректален, хемороидален кръвоизлив, | 16 (5,0) | 4 (1,2) |
| Системо-органен клас | Честота | Нежелана реакция | Всички степени n (%) | Степен 3 и 4 n (%) |
| кръвоизлив на устните и устата, кървене на венците) | ||||
| Гастрит ** | 7 (2,1) | 2 (0,6) | ||
| Дисфагия | 13 (4,0) | 0 (0,0) | ||
| Подуване на корема | 14 (4,4) | 1 (0,3) | ||
| Афтозен стоматит | 15 (4,7) | 1 (0,3) | ||
| Болка в устата | 9 (2,8) | 1 (0,3) | ||
| Гингивит | 6 (1,9) | 0 (0,0) | ||
| Нечести | Перфорация на черватаа/ дуоденума | 2 ( 0,6) | 1 (0,3) | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Много чести | Обрив (включително обрив, пруритозен обрив, макуло- папулозен обрив, генерализиран обрив, макулозен обрив, папулозенобрив) | 138 (43,0) | 16 (5,0) |
| Пруритус (включително генерализиран пруритус) | 69 (21,5) | 4 (1,2) | ||
| Суха кожа | 32 (10,0) | 1 (0,3) | ||
| Чести | Дерматит | 6 (1,9) | 0 (0,0) | |
| Ексфолиативен обрив | 5 (1,6) | 0 (0,0) | ||
| Акне | 15 (4,7) | 0(0,0) | ||
| Нарушения на ноктите | 26 (8,1) | 0 (0,0) | ||
| Екхимоза*** | 5 (1,6) | 0 (0,0) | ||
| Петехии*** | 4 (1,2) | 0 (0,0) | ||
| Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителнататъкан | Много чести | Артралгия | 50 (15,6) | 2 (0,6) |
| Болка в гърба | 53 (16,5) | 8 (2,5) | ||
| Чести | Миалгия | 19 ( 5,9) | 0 (0,0) | |
| Нарушения на бъбреците и пикочнитепътища | Чести | Бъбречна недостатъчноста | 5 (1,6) | 0 (0,0) |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Много чести | Умора | 133 (41,4) | 31 (9,7) |
| Оток (включително генерализиран оток, оток на лицето, периферен оток, оток на скротума, гениталеноток) | 122 (38,0) | 11 (3,4) | ||
| Астенияа | 67 (20,9) | 16 (5,0) | ||
| Възпаление на лигавиците | 66 (20,6) | 7 (2,2) | ||
| Треска | 91 (28,3) | 5 (1.6) | ||
| Болка | 36 (11,2) | 7 (2,2) | ||
| Втрисане | 32 (10,0) | 1 (0,3) | ||
| Болка в гърдите | 32 (10,0) | 1 (0,3) | ||
| Нечести | Нарушено заздравяване на рани | 2 (0,6) | 0 (0,0) |
| Системо-органен клас | Честота | Нежелана реакция | Всички степени n (%) | Степен 3 и 4 n (%) |
| Изследвания | Много чести | Повишени стойности на креатинин в кръвта | 35 (10,9) | 4 (1,2) |
| Чести | Повишени стойности на аспартат аминотрансфераза | 27 (8,4) | 5 (1,6) | |
| Чести | Повишени стойности на аланинаминотрансфераза | 17 (5,3) | 2 (0,6) |
a: Един летален случай
б: Едно фатално събитие с плеврален излив, настъпило в рамото с ниска доза (175/25 mg) на проучването при МКЛ
*Повечето NCI-CTC реакции от трета и по-висока степен, наблюдавани при клиничните изпитвания на темсиролимус при МКЛ
** Повечето NCI-CTC реакции от всички степени, наблюдавани при клиничните изпитвания на темсиролимус при МКЛ
*** Всички NCI-CTC реакции степен 1 и 2, наблюдавани при клиничните изпитвания на темсиролимус при МКЛ
****Интерстициалната белодробна болест се определя чрез набор от свързани предпочитани термини: интерстициална белодробна болест (n = 6), пневмонитa (n = 7), алвеолит (n = 1), алергичен алвеолит (n = 1), белодробна фиброза (n = 1) и еозинофилна пневмония (n = 0).
Нежеланите лекарствени реакции, за които е съобщено при постмаркетинговия опит, са описани по-долу (табл. 2)
Табл. 2: Нежелани лекарствени реакции, съобщени при постмаркетинговия опит
| Системо-органен клас | Честота | Нежелани реакции |
| Инфекции и инфестации | Редки | Пневмония, причинена отPneumocystis jiroveci |
| Нарушения на имунната система | С неизвестна честота | Реакции от типа на ангионевротичен оток |
| Нарушения на кожата иподкожната тъкан | С неизвестна честота | Синдром на Stevens-Johnson |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | С неизвестна честота | Рабдомиолиза |
Описание на избрани нежелани реакции
Постмаркетингов опит
Съобщава се за реакции от типа на ангионевротичен оток при някои пациенти, които са получавали едновременно темсиролимус и ACE-инхибитори.
Съобщени са случаи на PCP, някои от тях с летален изход (вж. точка 4.4). Педиатрична популация
По време на проучване фаза 1/2, на 71 пациенти (59 пациенти на възраст от 1 до 17 години и 12 пациенти на възраст от 18 до 21 години) е прилаган темсиролимус при дози 10 mg/m2 до
150 mg/m2 (вж. точка 5.1).
Нежеланите реакции, съобщени при най-висок процент от пациентите, са били хематологични (анемия, левкопения, неутропения и тромбоцитопения), метаболитни (хиперхолестеролемия, хиперлипемия, хипергликемия, повишени стойности на серумната аспартат-аминотрансфераза
(АСАТ) и серумната аланин аминотрансфераза (АЛАТ) и храносмилателни (мукозит, стоматит, гадене и повръщане).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Няма конкретно лечение за предозиране на темсиролимус. Темсиролимус е прилаган безопасно, многократно интравенозно в дози до 220 mg/m2 на пациенти с бъбречен рак, но при МКЛ две приложения на 300 mg темсиролимус/седмица на един пациент довеждат до степен 3 ректален кръвоизлив и степен 2 диария.
Фармакологични свойства - Torisel 30 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, протеинкиназни инхибитори; ATC код: L01E G01
Механизъм на действие
Темсиролимус е селективен инхибитор на mTOR (таргетен за рапамицин при бозайници). Темсиролимус се свързва с вътреклетъчен протеин (FKBP-12) и комплексът протеин- темсиролимус се свързва и инхибира действието на mTOR, който контролира клетъчното делене. In vitro, при високи концентрации (10-20 µM) темсиролимус може да се свърже и да инхибира mTOR в отсъствие на FKBP-12. Наблюдава се двуфазен дозов отговор на инхибиране на клетъчния растеж. Високите концентрации водят до пълно инхибиране на клетъчния растеж in vitro, докато инхибирането, медиирано само от комплекса FKBP-12/темсиролимус, води до намаляване на клетъчната пролиферация с приблизително 50%. Инхибирането на действието на mTOR води до забавяне на растежа във фаза G1 при наномоларни концентрации и до блокиране на растежа при микромоларни концентрации в третираните туморни клетки, което е резултат от избирателно прекъсване на транслацията на протеини-регулатори на клетъчния цикъл като тип D циклини, c-myc и орнитиндекарбоксилаза. Когато се инхибира действието на mTOR, се блокира способността му да фосфорилира и така да контролира действието на протеиновите фактори на транслацията (4E-BP1 и S6K - и двата след mTOR в P13 киназа/AKT пътя), които контролират клетъчното делене.
Освен регулацията на протеините на клетъчния цикъл, mTOR може да регулира транслацията на индуцируемите от хипоксия фактори HIF-1 и HIF-2 алфа. Тези транскрипционни фактори регулират способността на туморите да се приспособяват към хипоксична микросреда и да образуват ангиогенния фактор съдово-ендотелен растежен фактор (VEGF). Противотуморният ефект на темсиролимус следователно може също отчасти да се дължи на способността му да потиска нивата на HIF и VEGF в тумора или туморната микросреда, като така нарушава развитието на кръвоносните съдове.
Клинична ефикасност и безопасност
Бъбречноклетъчен карцином
Безопасността и ефикасността на темсиролимус при лечението на напреднал БКК са проучени при следните две рандомизирани клинични проучвания:
Клинично проучване на БКК 1
Клинично проучване на БКК 1 е фаза 3, многоцентрово, 3-раменно, рандомизирано, открито проучване при нелекувани преди това пациенти с напреднал БКК и с 3 или повече, от 6 предварително избрани прогностични рискови фактора (по-малко от 1 година от момента на първоначалната диагноза на БКК до рандомизирането, статус по скалата на Karnofsky 60 или 70, хемоглобин под долната граница на нормата, коригиран калций над 10 mg/dl, лактатдехидрогеназа > 1,5 пъти над горната граница на нормата, повече от 1 орган на метастазиране). Първичната крайна точка на проучването е общата преживяемост (ОП).
Вторичните крайни точки включват преживяемост без прогресия (ПБП), степен на обективно повлияване (СОП), степен на клинична полза, време до неуспех от лечението (ВНЛ) и измерване на преживяемостта, преизчислена към качеството. Пациентите са стратифицирани по предхождаща нефректомия в 3 географски региона и са случайно разпределени (1:1:1) да получават само IFN-α (n = 207), само темсиролимус (25 mg веднъж седмично; n = 209) или комбинацията от IFN-α и темсиролимус (n = 210).
При клинично проучване на БКК 1, темсиролимус 25 mg е свързан със статистически значимо предимство пред IFN-α при първичната крайна точка ОП при втория предварително определен междинен анализ (n = 446 събития, p = 0,0078). Рамото на темсиролимус показва 49% увеличаване при медианата на ОП в сравнение с рамото на IFN-α. Темсиролимус е свързан също със статистически значими предимства пред IFN-α по отношение на вторичните крайни точки ПБП, ВНЛ и степента на клиничната полза.
Комбинацията от темсиролимус 15 mg и IFN-α не води до значимо увеличаване на общата преживяемост в сравнение с IFN-α самостоятелно, както при междинния анализ (медиана 8,4 спрямо 7,3 месеца, коефициент на риска = 0,96, p = 0,6965), така и при окончателния анализ (медиана 8,4 спрямо 7,3 месеца, коефициент на риска = 0,93, p = 0,4902). Лечението с комбинацията темсиролимус и IFN-α води до статистически значимо повишаване на честотата на определени нежелани реакции от степен 3-4 (загуба на тегло, анемия, неутропения, тромбоцитопения и възпаление на лигавиците) в сравнение с нежеланите реакции, наблюдавани в рамената на IFN-α или темсиролимус самостоятелно.
Обобщение на резултатите за ефикасност при клинично проучване на БКК 1 с темсиролимус
| Параметър | темсиролим усn = 209 | IFN-αn = 207 | P-стойностa | Коефициент на риска (95%ДИ)b |
| Предварително определен междинен анализ | ||||
| Медиана на общата преживяемост Месеци (95% ДИ) | 10,9 (8,6,12,7) | 7,3 (6,1, 8,8) | 0,0078 | 0,73 (0,58, 0,92) |
| Окончателен анализ | ||||
| Медиана на общата преживяемостМесеци (95% ДИ) | 10,9 (8,6,12,7) | 7,3 (6,1, 8,8) | 0,0252 | 0,78 (0,63, 0,97) |
| Параметър | темсиролим усn = 209 | IFN-αn = 207 | P-стойностa | Коефициент на риска (95% ДИ)b |
| Медиана на преживяемостта без прогресия по независима оценкаМесеци (95% ДИ) | 5,6 (3,9, 7,2) | 3,2 (2,2, 4,0) | 0,0042 | 0,74 (0,60, 0,91) |
| Медиана на преживяемостта без прогресия по оценка на изследователяМесеци (95% ДИ) | 3,8 (3,6, 5,2) | 1,9 (1,9, 2,2) | 0,0028 | 0,74 (0,60, 0,90) |
| Степен на общо повлияване по независима оценка% (95% ДИ) | 9,1 (5,2, 13,0) | 5,3 (2,3, 8,4) | 0,1361c | NA |
ДИ = доверителен интервал; NA = неприложимо.
a. Въз основа на логаритмично трансформиран ренков тест, стратифициран по предхождаща нефректомия и регион.
b. Въз основа на модел на Cox за пропорционалност на риска, стратифициран по предхождаща нефректомия и регион.
c. Въз основа на тест на Cochran-Mantel-Haenszel, стратифициран по предхождаща нефректомия и регион.
При клинично проучване на БКК 1, 31% от пациентите, лекувани с темсиролимус, са на 65 години или по-възрастни. При пациентите на възраст под 65 години медианата на общата преживяемост е 12 месеца (95% ДИ 9,9, 14,2) с коефициент на риска 0,67 (95% ДИ 0,52-0,87) в сравнение с тези, лекувани с IFN-α При пациентите на 65 години или по-възрастни, медианата на общата преживяемост е 8,6 месеца (95% ДИ 6,4-11,5) с коефициент на риска 1,15 (95% ДИ 0,78, 1,68) в сравнение с тези, лекувани с IFN-α
Клинично проучване на БКК 2
Клинично проучване на БКК 2 е рандомизирано, двойносляпо, многоцентрово проучване с амбулаторни пациенти за оценка на ефикасността, безопасността и фармакокинетиката на три дози темсиролимус, прилагани на лекувани преди това пациенти с напреднал БКК. Първичната крайна точка за ефикасност е СОО, но ОП също е оценена. Сто и единадесет (111) пациенти са случайно разпределени в съотношение 1:1:1 да получават 25 mg, 75 mg или 250 mg темсиролимус интравенозно веднъж седмично. При рамото на 25 mg (n = 36) всички пациенти са имали метастатична болест; 4 (11%) не са имали предхождаща химио- или имунотерапия; 17 (47%) са имали един вид предхождащо лечение и 15 (42%) са имали 2 или повече вида предхождащо лечение за БКК. Двадесет и седем (27, 75%) са претърпели нефректомия.
Двадесет и четири (24, 67%) са имали статус (PS) по скалата на Източна кооперативна онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) = 1, а 12 (33%) са имали ECOG PS = 0.
За пациентите, лекувани веднъж седмично с 25 mg темсиролимус, ОП е 13,8 месеца (95% ДИ: 9,0, 18,7 месеца); СОП е 5,6% (95% ДИ: 0,7, 18,7%).
Мантелноклетъчен лимфом
Безопасността и ефикасността на интравенозен темсиролимус за лечението на рецидивирал и/или рефракторен МКЛ са проучени в следното клинично проучване фаза 3.
Клинично проучване при МКЛ
Клиничното проучване при МКЛ е контролирано, рандомизирано, открито, многоцентрово проучване при амбулаторни пациенти, сравняващо 2 различни схеми на прилагане на темсиролимус, с избрано от изследователя лечение на пациенти с рецидивирал и/или рефрактерен МКЛ. До проучването са допуснати пациенти с МКЛ (който е потвърден от анализ на хистологията, имунофенотипа и циклин D1), които са получили преди това от 2 до 7 курса на терапия, включващи антрациклини и алкилиращи средства, и ритуксимаб (и биха могли да включват трансплантация на хематопоетични стволови клетки), и чието заболяване е рецидивирало и/или рефрактерно. Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1:1 да получават темсиролимус интравенозно 175 mg (3 последователни седмични дози), последвани от 75 mg седмично (n = 54), темсиролимус интравенозно 175 mg (3 последователни седмични дози), последвани от 25 mg седмично (n = 54), или по избор на изследователя лечение само с едно средство (както е уточнено в протокола; n = 54). Терапиите по избор на изследователя включват: гемцитабин (интравенозно: 22 [41,5%]), флударабин (интравенозно: 12 [22,6%] или
перорално: 2 [3,8%]), хлорамбуцил (перорално: 3 [5,7%]), кладрибин (интравенозно: 3 [5,7%]),
етопозид (интравенозно: 3 [5,7%]), циклофосфамид (перорално: 2 [3,8%]), талидомид
(перорално: 2 [3,8%]), винбластин (интравенозно: 2 [3,8%]), алемтузумаб (интравенозно: 1 [1,9%]) и леналидомид (перорално: 1 [1,9%]). Първичната крайна точка на проучването е ПБП, преценена от независим рентгенолог и от онкологичен преглед. Вторичните крайни точки за ефикасност включват ОП и СОП.
Резултатите от клиничното проучване при МКЛ са обобщени в следващата таблица. Темсиролимус 175/75 (темсиролимус 175 mg седмично в продължение на 3 седмици, последвани от 75 mg седмично) води до подобрение на ПБП в сравнение с избора на изследователя при пациенти с рецидивирал и/или рефрактерен МКЛ, което е статистически значимо (коефициент на риска = 0,44; p-стойност = 0,0009). Медианата на ПБП в групата на темсиролимус 175/75 mg (4,8 месеца) е удължена с 2,9 месеца в сравнение с групата с избрано от изследователя лечение (1,9 месеца). ОП е подобна.
Темсиролимус се свързва също със статистически значими предимства пред избора на изследователя по отношение на вторичната крайна точка СОП. Оценките на ПБП и СОП се основават на заслепен независим рентгенологичен анализ на повлияването на тумора с използване на критериите International Workshop Criteria.
Обобщение на резултатите за ефикасност от клиничното проучване на темсиролимус при МКЛ
| Параметър | Темсиролимус175/75 mg n = 54 | Избор на изследователя (inv choice)n = 54 | P-стойност | Коефициент на риска (97,5% ДИ)a |
| Медиана на преживяемост без прогресиябМесеци (97,5% ДИ) | 4,8 (3,1, 8,1) | 1,9 (1,6, 2,5) | 0,0009в | 0,44 (0,25, 0,78) |
| Степен на обективно повлияванеб% (95% ДИ) | 22,2 (11,1, 33,3) | 1,9 (0,0, 5,4) | 0,0019г | NA |
| Обща преживяемост Месеци (95% ДИ) | 12,8 (8,6, 22,3) | 10,3 (5,8, 15,8) | 0,2970в | 0,78 (0,49, 1,24) |
| Преживяемост от една година% (97.5% ДИ) | 0,47 (0,31, 0,61) | 0,46 (0,30, 0,60) |
a В сравнение с inv choice въз основа на модел на Cox за пропорционалност на риска
б Оценката на болестта се основава на рентгенографски преглед от независими рентгенолози и преглед на клиничните данни от независими онколози.
в В сравнение с inv choice въз основа на логаритмично трансформиран ренков тест.
г В сравнение само с inv choice въз основа на точния тест на Fisher. Съкращения: ДИ = доверителен интервал; NA = неприложимо.
В групата на лечение с темсиролимус 175 mg (3 последователни седмични дози), последван от 25 mg седмично, не се установява значимо увеличение на ПБП в сравнение с избраното от изследователя лечение (медиана 3,4 спрямо 1,9 месеца, коефициент на риска = 0,65, ДИ = 0,39, 1,10, p = 0,0618).
В клиничното проучване при МКЛ няма разлика в ефикасността при пациентите по отношение на възраст, пол, раса, географски регион или характеристики на заболяването на изходното ниво.
Педиатрична популация
По време на експлораторно проучване за безопасност и ефикасност, фаза 1/2, на 71 пациенти (59 пациенти на възраст от 1 до 17 години и 12 пациенти на възраст от 18 до 21 години) е прилаган темсиролимус като интравенозна инфузия за 60 минути, веднъж седмично на триседмични цикли. В първата част, на 14 пациенти на възраст от 1 до 17 години, с авансирали рекурентни/рефрактерни солидни тумори, е приложен темсиролимус с дози от 10 mg/m2 до 150 mg/m2. Във втората част, на 45 пациенти на възраст от 1 до 17 години с рекурентен/рецидивирал рабдомиосарком, невробластом или глиом с висока степен на малигненост е приложен темсиролимус със седмична доза от 75 mg/m2. Нежеланите реакции в повечето случаи са били подобни на наблюдаваните при възрастни (вж точка 4.8).
Установено е, че темсиролимус е неефективен при педиатрични пациенти с невробластом, рабдомиосарком и глиом с висока степен на малигненост (n = 52). При пациенти с невробластом степента на обективен отговор е била 5,3% (95% CI: 0,1%, 26,0%). След 12- седмично лечение не е наблюдаван терапевтичен отговор при пациенти с рабдомиосарком или глиом с висока степен на малигненост. Нито една от трите кохорти не е отговаряла на критериите за преминаване във втория етап на двуетапния дизайн по Simon.
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Torisel във всички подгрупи на педиатричната популация при МКЛ (за педиатричната употреба вж. точка 4.2).
Абсорбция
След прилагане на еднократна интравенозна доза от 25 mg темсиролимус при пациенти с рак, средната Cmax в цяла кръв е 585 ng/ml (коефициент на вариация, CV = 14%), и средната AUC в кръвта е 1627 ngh/ml (CV = 26%). При пациенти, получаващи 175 mg седмично в продължение на 3 седмици, последвано от 75 mg седмично, изчислената Cmax в цяла кръв в края на инфузията е 2 457 ng/ml през седмица 1 и 2 574 ng/ml през седмица 3.
Разпределение
Темсиролимус показва полиекспоненциално спадане на концентрацията в цяла кръв, а разпределението може да се обясни с преференциалното свързване с FKBP-12 в кръвните клетки. Средната ±стандартно отклонение (СО) дисоциационна константа (Kd) на свързване е 5,1 ±3,0 ng/ml, отразяваща концентрацията, при която 50% от свързващите места в кръвните клетки са заети. Разпределението на темсиролимус е дозозависимо със средно (10-ти, 90-ти
персентил) максимално специфично свързване в кръвните клетки 1,4 mg (0,47 до 2,5 mg). След еднократна интравенозна доза от 25 mg темсиролимус средният стационарен обем на разпределение в цяла кръв при пациенти с рак е 172 литра.
Биотрансформация
Сиролимус, който е еквипотентен с темсиролимус, се наблюдава като основен метаболит при хора след интравенозно лечение. По време на in vitro проучвания на метаболизма на темсиролимус са наблюдавани сиролимус, секо-темсиролимус и секо-сиролимус.
Допълнителни метаболитни пътища са хидроксилиране, редукция и деметилиране. След еднократна интравенозна доза от 25 mg при пациенти с рак AUC на сиролимус е 2,7 пъти по- голяма от AUC на темсиролимус главно поради по-дългия полуживот на сиролимус.
Елиминиране
След еднократна интравенозна доза от 25 mg темсиролимус средният ±СО системен клирънс на темсиролимус от цяла кръв е 11,4± 2,4 l/час. Средният полуживот на темсиролимус и сиролимус са съответно 17,7 часа и 73,3 часа. След прилагане на [14C] темсиролимус екскрецията е била основно с фецеса (78%), като на бъбречното елиминиране на активното вещество и метаболитите се падат 4,6% от приложената доза. В пробите от човешки фецес не се откриват сулфатни или глюкуронидни конюгати, което предполага, че сулфатирането и глюкуронирането по всяка вероятност не са основни пътища, участващи в екскретирането на темсиролимус. Следователно не се очаква инхибиторите на тези метаболитни пътища да засегнат елиминирането на темсиролимус.
Прогнозираните по модел стойности за клирънса от плазма след прилагане на доза от 175 mg за 3 седмици и впоследствие на 75 mg за 3 седмици показват най-ниски концентрации на темсиролимус и метаболита сиролимус съответно приблизително 1,2 ng/ml и 10,7 ng/ml.
Установено е, че темсиролимус и сиролимус са субстрати на P-gp in vitro. Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика
Инхибиране на CYP изоформи
При in vitro проучвания в човешки чернодробни микрозоми темсиролимус инхибира каталитичното действие на CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 и CYP2C8 с Ki стойности съответно 3,1, 1,5, 14 и 27 μM.
IC50 стойностите за инхибирането на CYP2B6 и CYP2E1 от темсиролимус са съответно 48 и 100 μM. На базата на средната Cmax в цяла кръв 2,6 μM за темсиролимус при пациенти с МКЛ, получаващи дозата от 175 mg, съществува възможност за взаимодействия с едновременно приложените лекарствени продукти, които са субстрати на CYP3A4/5, при пациенти, лекувани с дозата от 175 mg темсиролимус (вж. точка 4.5). Физиологично базирано фармакокинетично моделиране е показало, че след четири седмици на лечение с темсиролимус, когато мидазолам се приема няколко часа след началото на инфузията на темсиролимус, AUC на мидазолам може да бъде увеличена 3-4 пъти и Cmax около 1,5 пъти. Не е вероятно обаче концентрациите на темсиролимус в цяла кръв след интравенозно приложение на темсиролимус да инхибират метаболитното очистване на едновременно прилагани лекарствени продукти, които са субстрати на CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 или CYP2E1.
Специални популации
Чернодробно увреждане
Темсиролимус трябва да се прилага с внимание при пациенти с чернодробно увреждане. Темсиролимус се отстранява главно чрез черния дроб.
Фармакокинетиката на темсиролимус и сиролимус е изследвана при едно открито проучване с повишаване на дозата при 110 пациенти със злокачествени образувания в напреднал стадий и нормална или увредена чернодробна функция. При 7 пациенти с тежко чернодробно увреждане (ODWG, група D), получаващи дозата от 10 mg темсиролимус, средната AUC на темсиролимус е ~1,7-пъти по-висока в сравнение със 7 пациенти с леко чернодробно увреждане (ODWG, група B). За пациенти с тежко чернодробно увреждане се препоръчва намаляване на дозата темсиролимус до 10 mg, за да се осигури експозиция на темсиролимус плюс сиролимус в кръвта (средна AUCsum приблизително 6 510 ng·h/ml; n=7), които се доближават до нивата след дозата от 25 mg (средна AUCsum приблизително 6580 ng·h/ml; n=6) при пациенти с нормална чернодробна функция (вж. точки 4.2 и 4.4).
AUCsum на темсиролимус и сиролимус на ден 8 при пациенти с лека и умерена степен на чернодробно увреждане, приемащи 25 mg темсиролимус, е подобна на установената при пациенти без чернодробно увреждане, приемащи 75 mg (средна AUCsum при леко увреждане: приблизително 9770 ng*h/ml, n=13; при умерено: приблизително 12380 ng*h/ml, n=6; нормална чернодробна функция: приблизително 10580 ng*h/ml, n=4).
Пол, тегло, раса, възраст
Фармакокинетиката на темсиролимус и сиролимус не се повлиява значимо от пола или телесното тегло. Не се наблюдават значими разлики в експозицията, когато данни от европеидната популация се сравняват с японската или с негроидната популация.
При анализа на фармакокинетичните данни за популацията, увеличеното телесно тегло (между 38,6 и 158,9 kg) се свързва с двоен диапазон на най-ниска концентрация на сиролимус в цяла кръв.
Има фармакокинетични данни за темсиролимус и сиролимус при пациенти на възраст до 79 години. Възрастта изглежда не повлиява значимо фармакокинетиката на темсиролимус и сиролимус.
Педиатрична популация
При педиатричната популация клирънсът на темсиролимус е бил по-нисък и експозицията (AUC) е била по-висока, отколкото при възрастни. За разлика от това експозицията на сиролимус е била пропорционално понижена при педиатрични пациенти, така че общата експозиция, измерена като сума от AUC (AUCsum) на темсиролимус и сиролимус, е била сравнима с тази при възрастни.
Фармацевтични данни - Torisel 30 mg
Концентрат Безводен етанол
α-токоферол рацемат (E 307) Пропиленгликол (Е 1520) Лимонена киселина (E 330)
Разтворител Полисорбат 80 (E-433)
Макрогол 400 Безводен етанол
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на тези, посочени в точка 6.6.
Torisel 30 mg концентрат не трябва да се прибавя директно към водни инфузионни разтвори. Директното прибавяне на Torisel 30 mg концентрат към водни разтвори ще доведе до преципитиране на лекарствения продукт.
Винаги разреждайте Torisel 30 mg концентрат с 1,8 ml от осигурения разтворител преди прибавянето му към инфузионния разтвор. Сместа концентрат-разтворител може да се прилага само в натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор.
След разреждане Torisel съдържа полисорбат 80, за който е известно, че повишава степента на екстракция на ди-(2-етилхексил)фталат (DEHP) от поливинилхлорид (PVC). Тази несъвместимост да се има предвид при приготвянето и прилагането на Torisel. Важно е препоръките в точки 4.2 и 6.6 да се следват стриктно.
Сакове и медицински изделия от PVC не трябва да се използват за прилагането на препарати, съдържащи полисорбат 80, тъй като полисорбат 80 извлича DEHP от PVC.
Неотворен флакон 4 години
След първото разреждане на Torisel 30 mg концентрата с 1,8 ml от осигурения разтворител: до 24 часа, когато се съхранява под 25°C и се предпазва от светлина.
След допълнително разреждане на сместа концентрат-разтворител с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор:
6 часа, когато се съхранява под 25°C и се предпазва от светлина.
а се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.
Съхранявайте флаконите в картонената опаковка, за да се предпазят от светлина. За условията на съхранение на разредения лекарствен продукт, вижте точка 6.3.
Концентрат
Флакон от прозрачно стъкло (тип 1) със запушалка от бутилова гума и пластмасова отчупваща се капачка с алуминиева обкатка, съдържащ 1,2 ml концентрат.
Разтворител
Флакон от прозрачно стъкло (тип 1) със запушалка от бутилова гума и пластмасова отчупваща се капачка с алуминиева обкатка, съдържащ 2,2 ml разтворител.
Размер на опаковката: 1 флакон концентрат и 1 флакон разтворител.
По време на работа и приготвяне на смесите, Torisel трябва да се предпазва от прекомерно излагане на изкуствена или естествена слънчева светлина.
Когато се разреди, Torisel съдържа полисорбат 80 и поради това трябва да се използват подходящи материали за приложение (вж. точки 6.1 и 6.2).
Сакове/контейнери, които влизат в контакт с Torisel, трябва да са изработени от стъкло, полиолефин или полиетилен.
Torisel концентрат и разтворител трябва да бъде инспектиран визуално за частици и обезцветяване преди прилагане.
Да не се употребява ако съдържа частици или е с променен цвят. Да се използва нов флакон.
Разреждане
Концентратът за инфузионен разтвор трябва да се разреди с осигурения разтворител преди да се инжектира в сак/бутилка с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен
разтвор.
Бележка: За МКЛ ще са необходими няколко флакона за всяка доза над 25 mg. Всеки флакон Torisel трябва да се разреди в съответствие с дадените по-долу указания. Нужното количество смес от концентрат-разтворител от всеки флакон трябва да се смеси в една спринцовка, за да се инжектира бързо в 250 ml сак/бутилка с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор (вж. точка 4.2).
Сместа концентрат-разтворител трябва да бъде инспектиранa визуално за частици и обезцветяване.
Да не се употребява ако съдържа частици или е с променен цвят.
При приготвянето на разтвора трябва да се извърши следният двуетапен процес в асептични условия в съответствие с местните стандарти за работа с цитотоксични/цитостатични лекарствени продукти:
СТЪПКА 1: РАЗРЕЖДАНЕ НА КОНЦЕНТРАТА ЗА ИНФУЗИОНЕН РАЗТВОР С ОСИГУРЕНИЯ РАЗТВОРИТЕЛ
-
Изтеглете 1,8 ml от осигурения разтворител.
-
Инжектирайте тези 1,8 ml разтворител във флакона с Torisel 30 mg концентрат.
-
Смесете разтворителя и концентрата добре чрез обръщане на флакона. Трябва да се осигури достатъчно време, за да се отделят въздушните мехурчета. Разтворът трябва да е бистър до леко опалесцентен, безцветен до жълт, практически без видими частици.
Един флакон Torisel концентрат съдържа 30 mg темсиролимус; когато 1,2 ml концентрат се смесят с 1,8 ml от осигурения разтворител, се получава краен обем от 3,0 ml и концентрацията на темсиролимус ще е 10 mg/ml. Сместа от концентрат-разтворител е стабилна под 25°C до
24 часа.
СТЪПКА 2: ПРИЛОЖЕНИЕ НА СМЕСТА КОНЦЕНТРАТ ЗА ИНФУЗИОНЕН
РАЗТВОР-РАЗТВОРИТЕЛ В НАТРИЕВ ХЛОРИД 9 mg/ml (0,9%) ИНЖЕКЦИОНЕН РАЗТВОР
-
Изтеглете необходимото количество от сместа концентрат-разтворител (съдържащ темсиролимус 10 mg/ml) от флакона, т.е. 2.5 ml за доза темсиролимус от 25 mg.
-
Инжектирайте изтегления обем бързо в 250 ml сак/бутилка с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, за да се осигури правилно смесване.
Сместа трябва да се размеси чрез обръщане на сака или бутилката, като се избягва прекомерно разклащане, тъй като това може да причини запенване.
Преди да се приложи, крайният разреден разтвор в сака или бутилката трябва да се проверява визуално за частици и промяна в цвета. Сместа от Torisel и натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор трябва да се предпазва от прекомерно излагане на изкуствена или естествена слънчева светлина.
При МКЛ ще са необходими няколко флакона за всяка доза над 25 mg. Прилагане
-
-
Прилагането на крайния разреден разтвор трябва да се извърши до шест часа от времето на първото добавяне на Torisel към натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор.
-
Torisel се прилага чрез инфузия за период от 30 до 60 минути веднъж седмично. Предпочитаният метод за прилагане е използването на инфузионна помпа, за да се осигури точното доставяне на лекарствения продукт.
-
Трябва да се използват подходящи материали за прилагане, за да се избегне прекомерната загуба на лекарствен продукт и да се понижи степента на екстракция на DEHP. Материалите за прилагане трябва да се състоят от система с подходящ филтър, която не съдържа DEHP и PVC. За прилагане се препоръчва вграден полиетерсулфонен филтър с размер на порите не повече от 5 микрона, за да се избегне възможността от инфузиране на частици по-големи от 5 микрона. Ако наборът за прилагане няма включен вграден филтър, в края на набора трябва да се добави филтър (т.е. краен филтър), преди сместа да стигне до вената на пациента. Могат да се използват различни крайни филтри с размер на порите на филтъра от 0,2 микрона до 5 микрона. Не се препоръчва използване и на вътрешен, и на краен филтър (вж. точки 6.1 и 6.2).
-
След разреждане Torisel съдържа полисорбат 80 и поради това трябва да се използват подходящи материали за прилагане (вж. точки 6.1 и 6.2). Важно е препоръките в точка 4.2 да се спазват стриктно.
Изхвърляне
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C83.8: Други видове дифузен нехочкинов лимфом