Capecitabine Accord е показан за лечението на:

-за адювантното лечение на пациенти след хирургия на рак на дебелото черво стадий ІІІ (стадий С по Dukes) (вж. точка 5.1).

-метастазирал колоректален карцином (вж. точка 5.1).

-лечение от първа линия при авансирал карцином на стомаха в комбинация със схема на лечение на базата на платина (вж. точка 5.1).

в комбинация с доцетаксел (вж. точка 5.1) за лечение на пациентки с локално авансирал или метастазирал рак на млечната жлеза след неуспех на цитотоксична химиотерапия.

Предшестващото лечение трябва да е включвало антрациклин. като монотерапия при лечение на пациентки с локално авансирал или метастазирал рак на млечната жлеза след неуспех на терапия с таксани и с химиотерапевтични схеми, съдържащи антрациклини, или при които не е показано продължаването на терапията с антрациклини.

Capecitabine Accord трябва да се предписва само от квалифициран лекар, с опит в прилагането на антинеопластични лекарствени продукти. При всички пациенти се препоръчва внимателно проследяване по време на първия цикъл от лечението.

Лечението трябва да се преустанови, ако се наблюдава прогресиране на заболяването или непоносима токсичност. Изчисления на стандартната и намалената доза според телесната повърхност при начални дози на Capecitabine Accord от 1250 mg/m² и 1000 mg/m² са представени съответно в Таблици 1 и 2.

Дозировка

Препоръчвана дозировка (вж. точка 5.1):

Монотерапия

Рак на дебелото черво, колоректален карцином и рак на млечната жлеза

При монотерапия препоръчваната начална доза на капецитабин при адювантно лечение на рак на дебелото черво, при лечение на метастазирал колоректален карцином или на локално авансирал или метастазирал рак на млечната жлеза е 1250 mg/m², приложена два пъти дневно (сутрин и вечер; равняваща се на 2500 mg/m² обща дневна доза), в продължение на 14 дни, последвани от 7 дни без приложение. Адювантното лечение при пациенти с рак на дебелото черво стадий ІІІ се препоръчва да продължи общо 6 месеца.

Комбинирана терапия

Рак на дебелото черво, колоректален карцином и карцином на стомаха

При комбинирано лечение препоръчваната начална доза капецитабин трябва да се намали до 800-1000 mg/m², приложена два пъти дневно в продължение на 14 дни и последвана от 7-дневен период на почивка, или до 625 mg/m² два пъти дневно при прилагане без прекъсване (вж. точка 5.1). При комбинация с иринотекан, препоръчителната начална доза е 800 mg/m^2, приложена два пъти дневно в продължение на 14 дни, последвана от 7-дневен период на почивка, в комбинация с иринотекан 200mg/m² на ден 1-ви. Включването на бевацизумаб в комбинирана схема на лечение не оказва влияние върху началната доза на капецитабин. Премедикация за поддържане на адекватна хидратация и мерки против повръщане съгласно кратката характеристика на продукта на цисплатина трябва да се започне преди прилагането на цисплатина при пациенти, получаващи капецитабин в комбинация с цисплатина. Препоръчва се премедикация с антиеметици съгласно Кратката характеристика на продукта на оксалиплатина при пациенти, получаващи комбинацията капецитабин плюс оксалиплатина. Препоръчва се адювантно лечение при пациенти с рак на дебелото черво в стадий III в продължение на

6 месеца.

Рак на млечната жлеза

В комбинация с доцетаксел препоръчваната начална доза капецитабин при лечение на метастазирал рак на млечната жлеза е 1250 mg/m² два пъти дневно в продължение на 14 дни, последвани от 7-дневен период на почивка, едновременно със 75 mg/m² доцетаксел под формата на едночасова интравенозна инфузия през 3 седмици. Преди прилагането на доцетаксел при пациентки, получаващи комбинацията капецитабин с доцетаксел, трябва да се започне премедикация с перорален кортикостероид, като дексаметазон, в съответствие с кратката характеристика на продукта на доцетаксел.

Изчисляване на дозата на Capecitabine Accord

Таблица 1 Изчисляване на стандартната и намалената доза според телесната повърхност при начална доза на капецитабин от 1250 mg/m²

Таблица 2 Изчисляване на стандартната и намалената доза според телесната повърхност при начална доза на капецитабин от 1000 mg/m²

Адаптиране на дозата по време на лечението:

Общи положения

Токсичността, която се дължи на прилагането на капецитабин, може да се контролира чрез симптоматично лечение и/или модифициране на дозата (прекъсване на лечението или намаляване на дозата). Веднъж ако се намали, дозата не трябва да се увеличава по-късно. При такива прояви на токсичност, за които лекуващият лекар счита, че е малко вероятно да се превърнат в сериозни или животозастрашаващи, напр. алопеция, промяна на вкуса, изменения на ноктите, лечението може да продължи със същата доза, без да се намалява или прекъсва.

Пациентите, лекувани с капецитабин, трябва да са информирани за необходимостта от незабавно прекъсване на лечението при поява на умерена или тежка токсичност. Дозите на капецитабин, които са пропуснати поради токсичност, не се заместват. Препоръчват се следните изменения на дозата поради токсичност:

Capecitabine Accord 150 mg и 500 mg филмирани таблетки

Таблица 3 Схема на намаление на дозата на капецитабин (3-седмичен цикъл или непрекъснато лечение)

• Степен 1

• Степен 2

• Степен 3

• Степен 4

Capecitabine Accord 300 mg филмирани таблетки

Таблица 4 Схема на намаление на дозата на капецитабин (3-седмичен цикъл или непрекъснато лечение).

*Според Общите критерии за токсичност (версия 1) на Групата за клинични изпитвания към Националния онкологичен институт на Канада (NCIC CTG) или Общите критерии за терминология за нежелани събития (CTCAE) на Програмата за оценка на онкологичната терапия, Националния онкологичен институт на САЩ, версия 4.0. За синдрома “ръка-крак” и хипербилирубинемия вижте точка 4.4.

Хематология

Пациенти с изходен брой на неутрофилите < 1,5x10⁹/l и/или брой на тромбоцитите < 100x10⁹/l не трябва да се лекуват с капецитабин. Ако по време на терапевтичен цикъл непланирани лабораторни изследвания покажат понижение на броя на неутрофилите под 1,0x10⁹/l или спадане на броя на тромбоцитите под 75x10⁹/l, лечението с капецитабин трябва да се прекъсне.

Изменение на дозата поради токсичност, когато капецитабин се прилага в 3-седмичен цикъл в комбинация с други лекарствени продукти:

Изменението на дозата поради токсичност, когато капецитабин се прилага в 3-седмичен цикъл в комбинация с други лекарствени продукти, трябва да се извършва в съответствие с Таблица 3 по-горе за дозата на капецитабин и според съответната кратка характеристика на продукта на другото(ите) лекарство(а).

В началото на цикъла на лечение, ако е показано отлагане на лечението с капецитабин или с другия(ите) лекарствен(и) продукт(и), то приложението на всички видове терапия трябва да се отложи, докато пациентът отговори на изискванията за подновяване на всички лекарствени продукти .

При поява на токсичност по време на цикъла на лечение, за която лекуващият лекар счита, че не се дължи на капецитабин, лечението с капецитабин трябва да продължи и да се коригира дозата на другия лекарствен продукт според подходящата информация за предписване.

Ако другият(ите) лекарствен(и) продукт(и) трябва да се преустанови(ят) окончателно, лечението с капецитабин може да се поднови, когато са изпълнени изискванията за подновяване на капецитабин.

Тази препоръка е приложима за всички показания и за всички специални популации пациенти.

Изменение на дозата поради токсичност, когато Capecitabine Accord се прилага непрекъснато в комбинация с други лекарствени продукти:

Изменение на дозата поради токсичност, когато Capecitabine Accord се прилага непрекъснато в комбинация с други лекарствени продукти трябва да се извършва в съответствие с Таблица 3 по-горе за дозата на капецитабин и според съответната кратка характеристика на продукта на другия/ите лекарствен/и продукт/и.

Адаптиране на дозата при специални популации:

Чернодробно увреждане

Наличните данни за безопасност и ефективност при пациенти с чернодробно увреждане са недостатъчни, за да се препоръча адаптиране на дозата. Няма информация за приложение при чернодробно увреждане, обусловено от цироза или хепатит.

Бъбречно увреждане

Приложението на капецитабин е противопоказано при пациенти с тежко бъбречно увреждане (изходен креатининов клирънс под 30 ml/min (по Cockсroft и Gault)). Честотата на нежеланите реакции от степен 3 или 4 при пациенти с умерено бъбречно увреждане (изходен креатининов клирънс 30–50 ml/min) е увеличена спрямо общата популация. При пациентите с умерено изходно бъбречно увреждане се препоръчва намаляване на дозата до 75 % при начална доза от 1250 mg/m². При пациенти с умерено изходно бъбречно увреждане не се налага намаление на дозата при начална доза от 1000 mg/m². При пациенти с леко бъбречно увреждане (изходен креатининов клирънс 51-80 ml/min) не се препоръчва адаптиране на началната доза.

Препоръчва се внимателно наблюдение и незабавно прекъсване на терапията, ако по време на лечението пациентът развие нежелано събитие степен 2, 3 или 4, а адаптирането на последващата доза е показано в Таблица 3 по-горе. Ако по време на лечението изчисленият креатининов клирънс спадне до стойност под 30 ml/min, Capecitabine Accord трябва да се преустанови. Тези препоръки за коригиране на дозата при бъбречно увреждане се отнасят както за монотерапията, така и за комбинираното приложение (вж. също и точка “Пациенти в старческа възраст” по-долу).

Старческа възраст:

При монотерапия с капецитабин не се налага адаптиране на началната доза. Свързаните с лечението нежелани реакции от степен 3 или 4 обаче са били по-чести при пациенти на възраст

≥60 години в сравнение с по-млади пациенти.

Когато капецитабин е прилаган в комбинация с други лекарствени продукти, пациентите в старческа възраст (≥ 65 години) са получили повече нежелани лекарствени реакции степен 3 и степен 4, включително такива, водещи до преустановяване на лечението, в сравнение с по- млади пациенти. Препоръчва се внимателно наблюдение на пациенти на възраст ≥60 години.

- При комбиниране с доцетаксел: е била наблюдавана повишена честота на свързаните с лечението нежелани реакции степен 3 или 4 и свързаните с лечението сериозни нежелани реакции при пациенти на възраст 60 години или по-възрастни (вж. точка 5.1). При пациенти на възраст 60 години или по-възрастни, се препоръчва намаление на началната доза на капецитабин до 75% (950 mg/m² два пъти дневно). Ако не се наблюдава токсичност при пациенти на възраст ≥60 години, лекувани с намалена начална доза на капецитабин в комбинация с доцетаксел, дозата на капецитабин може внимателно да се увеличи до 1250 mg/m² два пъти дневно.

Педиатрична популация

Няма съответно приложение на капецитабин в педиатричната популация при показанията рак на дебелото черво, колоректален карцином, рак на стомаха и рак на гърдата.

Начин на приложение

Capecitabine Accord филмирани таблетки трябва да се поглъщат цели с вода до 30 минути след хранене.

Capecitabine Accord филмирани таблетки не трябва да се разтрошават или чупят.

• Анамнеза за тежки и неочаквани реакции към терапия с флуоропиримидини.

• Свръхчувствителност към капецитабин или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1 или флуороурацил.

• Известен пълен дефицит на дихидропиримидин дехидрогеназа (DPD) (вж. точка 4.4).

• По време на бременност и кърмене.

• При пациенти с тежка левкопения, неутропения или тромбоцитопения.

• При пациенти с тежко чернодробно увреждане.

• При пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс под 30 ml/min).

• Скорошно или съпътстващо лечение с бривудин (вж. точка 4.4 и 4.5 за взаимодействия лекарство-лекарство).

• Ако има противопоказания към някои от лекарствените продукти в комбинираната схема на лечение, този лекарствен продукт не трябва да се използва.

Доза-ограничаващи токсични прояви

Доза-ограничаващите токсични прояви включват диария, коремна болка, гадене, стоматит и синдрома “ръка-крак” (“ръка-крак” кожна реакция, палмарно-плантарна еритродизестезия). Повечето нежелани реакции са обратими и не изискват трайно прекратяване на терапията, въпреки че може да се наложи прекъсване или намаляване на дозите.

Диария

Пациентите с тежка диария трябва да се наблюдават внимателно и да се приложат течности или електролитно заместване, ако те се дехидратират. Може да се приложи стандартно антидиарично лечение (напр. лоперамид). Диария степен 2 според NCIC CTC се определя като учестена дефекация до 4 – 6 изхождания на ден или нощни дефекации, а диария степен 3 – като увеличение на дефекациите до 7 – 9 пъти на ден или инконтиненция и малабсорбция. Диария степен 4 представлява увеличение на дефекациите ≥ 10 на ден или диария с ясна кръв или необходимост от парентерално поддържане. При необходимост, трябва да се приложи понижение на дозата (вж. точка 4.2).

Дехидратация

Дехидратацията трябва да се предотврати или да се коригира в началото. Пациентите с анорексия, астения, гадене, повръщане или диария може бързо да се дехидратират.

Дехидратацията може да доведе до остра бъбречна недостатъчност, особено при пациенти с вече нарушена бъбречна функция, или когато капецитабин се прилага едновременно с известни нефротоксични лекарства. Острата бъбречна недостатъчност в резултат на дехидратация може да бъде потенциално фатална. При настъпване на дехидратация степен 2 (или по-висока) лечението с капецитабинтрябва незабавно да се прекъсне и дехидратацията да се коригира.

Лечението не трябва да се възобновява докато пациентът не се рехидратира и докато не се коригират или контролират всички отключващи причини. При необходимост, трябва да се коригира прилаганата доза в зависимост от отключващото нежелано събитие (вж. точка 4.2).

Синдром “ръка-крак”

Синдром “ръка-крак” известен също и като кожна реакция “ръка-крак” или палмарно- плантарна еритродизестезия или като акрална еритема, предизвикана от химиотерапия. Синдромът “ръка-крак” степен 1 се определя като усещане за изтръпване, дизестезия/парестезия, чувство за парене, неболезнено подуване или еритема на ръцете и/или краката и/или дискомфорт, които не нарушават нормалната дейност на пациента.

При степен 2 на синдрома “ръка-крак” се наблюдава болезнена еритема и подуване на ръцете и/или краката и/или дискомфорт, които нарушават ежедневната активност на пациента.

При степен 3 на синдрома “ръка-крак” се наблюдава влажна десквамация, улцерация, образуване на мехури и силна болка в ръцете и/или краката и/или изразен дискомфорт, които не позволяват на пациента да работи или да осъществява ежедневната си активност.

Персистиращ или тежък синдром “ръка-крак“ (степен 2 и по-висока) може евентуално да доведе до загуба на пръстовите отпечатъци, което би могло да повлияе на идентифицирането на пациента. Ако се появи синдром “ръка-крак” от степен 2 или 3, трябва да се прекъсне приложението на капецитабин, докато събитието не изчезне или не намалее интензитетът му до степен 1. След степен 3 на синдрома “ръка-крак” трябва да се намалят следващите дози на капецитабин. Когато капецитабин и цисплатина се прилагат в комбинация, не се препоръчва употребата на витамин B6 (пиридоксин) за симптоматично лечение или вторична профилактика на синдрома “ръка-крак”, поради наличие на публикувани съобщения за намаление на ефективността на цисплатината. Има известни доказателства, че декспантенол е ефективен за профилактика на синдрома „ръка-крак” при пациенти, лекувани с Capecitabine Accord.

Кардиотоксичност

Кардиотоксичността се свързва с флуоропиримидиновата терапия, като включва миокарден инфаркт, ангина, нарушения на сърдечния ритъм, кардиогенен шок, внезапна смърт и електрокардиографски промени (включително много редки случаи на удължаване на QT интервала). Тези нежелани реакции може да са по-чести при пациенти с минала анамнеза за исхемична болест на сърцето. При пациенти, получаващи капецитабин, се съобщава за сърдечни аритмии (включително камерно мъждене, torsade de pointes и брадикардия), ангина пекторис, миокарден инфаркт, сърдечна недостатъчност и кардиомиопатия. Налага се голяма предпазливост при пациенти с анамнеза за изразено сърдечно заболяване, аритмии и ангина пекторис (вж. точка 4.8).

Хипо- или хиперкалциемия

При лечение с капецитабин е имало съобщения за хипо- или хиперкалциемия. Изисква се предпазливост при пациенти с предшестваща хипо- или хиперкалциемия (вж. точка 4.8).

Заболяване на централната или периферна нервна система

Изисква се предпазливост при пациенти със заболяване на централната или периферна нервна система, напр. мозъчни метастази или невропатия (вж. точка 4.8).

Захарен диабет или електролитни нарушения

Изисква се предпазливост при пациенти със захарен диабет или електролитни нарушения, тъй като те може да се влошат по време на лечение с капецитабин.

Антикоагуланти, кумаринови производни

При едно проучване за взаимодействия с прилагане на единични дози варфарин е наблюдавано значително повишение на средната AUC (+57 %) на S-варфарин. Тези резултати предполагат взаимодействие, вероятно дължащо се на инхибиране на изоензимната система цитохром Р450 2С9 от капецитабин. При пациентите, получаващи едновременно капецитабин и лечение с перорален антикоагулант, производно на кумарина, трябва да се проследява стриктно отговорът на антикоагуланта (INR или протромбиновото време) и дозата на антикоагуланта да се коригира съответно (вж. точка 4.5).

Бривудин

Бривудин не трябва да се прилага съпътстващо с капецитабин. Съобщени са случаи с летален изход след такова лекарствено взаимодействие. Трябва да има най-малко 4-седмичен период на изчакване между края на лечение с бривудин и началото на лечение с капецитабин. Лечение с бривудин може да се започне 24 часа след последната доза капецитабин (вж. точка 4.3 и 4.5). При случайно приложение на бривудин при пациенти, които се лекуват с капецитабин, трябва да се вземат ефективни мерки за намаляване токсичността на капецитабин. Препоръчва се незабавна хоспитализация. Трябва да се предприемат всички мерки за предотвратяване на системни инфекции и дехидратация.

Чернодробно увреждане

Поради липсата на данни по отношение на безопасността и ефективността при пациенти с чернодробно увреждане, приложението на капецитабин трябва внимателно да се проследява при пациенти с леко до умерено нарушение на чернодробната функция, независимо от наличието или липсата на чернодробни метастази. Приемането на капецитабин трябва да се прекъсне, ако се появи свързано с лечението повишение на билирубина > 3,0 х ULN или свързано с лечението повишение на чернодробните аминотрансферази (ALT, AST) > 2,5 х ULN. Монотерапията с капецитабин може да се възобнови, когато билирубинът се намали до ≤ 3,0 х ULN или чернодробните аминотрансферази се намалят до ≤ 2,5 х ULN.

Бъбречно увреждане

Честотата на нежеланите реакции от степен 3 или 4 се увеличава при пациенти с умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30-50 ml/min) в сравнение с общата популация (вж. точки 4.2 и 4.3).

Дефицит на дихидропиримидин дехидрогеназа (DPD):

Активността на DPD е скоростоопределяща за катаболизма на 5-флуороурацил (вж. точка 5.2). Поради това пациентите с дефицит на DPD са с повишен риск от токсичност, свързана с флуоропиримидините, включително, например, стоматит, диария, възпаление на лигавиците, неутропения и невротоксичност.

Токсичността, свързана с дефицит на DPD, обикновено възниква по време на първия цикъл на лечение или след повишаване на дозата.

Пълен дефицит на DPD

Пълният дефицит на DPD се среща рядко (при 0,01-0,5% от популацията на бялата раса). Пациентите с пълен дефицит на DPD са с висок риск от животозастрашаваща или летална токсичност и не трябва да се лекуват с Capecitabine Accord (вж. точка 4.3).

Частичен дефицит на DPD

Изчислено е, че частичният дефицит на DPD засяга 3-9% от популацията на бялата раса. Пациентите с частичен дефицит на DPD са с повишен риск от тежка и потенциално животозастрашаваща токсичност. Трябва да се има предвид използването на намалена начална доза за ограничаване на тази токсичност. Дефицитът на DPD трябва да се разглежда като показател, който трябва да се има предвид във връзка с други рутинни мерки при намаляване на дозата. Първоначалното намаляване на дозата може да повлияе на ефикасността на лечението. При липса на сериозна токсичност следващите дози може да се повишат при внимателно наблюдение.

Изследване за дефицит на DPD

Препоръчва се изследване на фенотипа и/или генотипа преди започване на лечение с [ИМЕ НА ПРОДУКТА], въпреки несигурността по отношение на оптималните методологии на изследване преди лечението. Трябва да се вземат предвид приложимите клинични ръководства. Нарушената бъбречна функция може да доведе до повишени нива на урацил в кръвта с риск от погрешно поставяне на диагноза за дефицит на DPD при пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане. Капецитабин е противопоказан при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точка 4.3).

Генотипнo охарактеризиране на дефицита на DPD

При изследване преди лечението за откриване на редки мутации на гена DPYD може да се установят пациенти с дефицит на DPD.

Четирите варианта на DPYD c.1905+1G>A [известен също като DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3 може да са причина за пълна липса или намаление на ензимната активност на DPD. Други редки варианти може също да са свързани с повишен риск от тежка или животозастрашаваща токсичност.

Известно е, че някои хомозиготни и съставни хетерозиготни мутации в локуса на гена DPYD (напр. комбинации на четирите варианта с най-малко един алел на c.1905+1G>A или c.1679T>G) предизвикват пълна или почти пълна липса на ензимна активност на DPD.

Пациентите с определени хетерозиготни варианти на DPYD (включително варианти c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) имат повишен риск от поява на тежка токсичност, при лечение с флуоропиримидини.

Честотата на наличие на хетерозиготен генотип c.1905+1G>A в гена DPYD при пациенти от бялата раса е около 1%, 1,1% за c.2846A>T, 2,6-6,3% за вариантите c.1236G>A/HapB3 и от 0,07 до 0,1% за c.1679T>G.

Данните за честотата на четирите варианта на DPYD в други популации, различни от бялата раса, са ограничени. Понастоящем се счита, че четирите варианта на DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) практически отсъстват в популации от африкански (афро-американски) или азиатски произход.

Фенотипно охарактеризиране на дефицита на DPD

За фенотипно охарактеризиране на дефицита на DPD се препоръчва преди лечението да се измерят нивата на ендогенния субстрат на DPD урацил (U) в плазмата.

Повишените концентрации на урацил преди лечението са свързани с повишен риск от токсичност. Въпреки наличието на известна несигурност по отношение на праговите стойности на урацил, определящи пълен и частичен дефицит на DPD, ниво на урацил в кръвта ≥ 16 ng/ml и < 150 ng/ml трябва да се счита показателно за частичен дефицит на DPD, което е свързано с повишен риск от токсичност, свързана с флуоропиримидини. Ниво на урацил в кръвта ≥ 150 ng/ml трябва да се счита показателно за пълен дефицит на DPD и е свързано с риск от животозастрашаваща или летална токсичност, свързана с флуоропиримидини. Нивата на урацил в кръвта трябва да се тълкуват с повишено внимание при пациенти с нарушена бъбречна функция (вж. по-горе „Изследване за дефицит на DPD“).

Очни усложнения

Пациентите трябва да се проследяват внимателно за очни нрушения като кератит и нарушения на роговицата, особено ако имат предишна анамнеза за очни нарушения. Очните нарушения трябва да се лекуват по подходящия начин.

Тежки кожни реакции

Capecitabine Accord може да предизвика тежки кожни реакции, като синдром на Stevens- Johnson и токсична епидермална некролиза. Приложението на Capecitabine Accord трябва да се преустанови окончателно при пациенти, които получат тежка кожна реакция по време на лечението.

Лактоза

Тъй като този лекарствен продукт съдържа като помощно вещество безводна лактоза, пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Capecitabine Accord филмирани таблетки не трябва да се разтрошават или чупят. В случай на експозиция от страна на пациента или лицето, което се грижи за него, на разтрошени или счупени таблетки Capecitabine Accord, могат да възникнат нежелани лекарствени реакции (вж. точка 4.8).

Проучвания за взаимодействията има само при възрастни. Взаимодействия с други лекарствени продукти:

Бривудин

Описано е клинично значимо взаимодействие между бривудин и флуоропиримидини (напр. капецитабин, 5-флуороурацил, тегафур), което е резултат от инхибиране на дихидропиримидин дехидрогеназата от бривудин. Това взаимодействие, което води до повишаване на токсичността на флуоропиримидин, е потенциално летално. Поради това бривудин не трябва да се прилага съпътстващо с капецитабин (вж. точка 4.3 и 4.4). Трябва да има поне 4-седмичен период на изчакване между края на лечение с бривудин и началото на лечение с капецитабин. Лечение с бривудин може да се започне 24 часа след последната доза капецитабин.

Субстрати на цитохром P-450 2C9

Освен с варфарин, не са провеждани официални проучвания за взаимодействията между капецитабин и други субстрати на CYP 2C9. Трябва да се внимава, когато капецитабин се прилага едновременно със субстрати на 2C9 (напр. фенитоин). Вижте също взаимодействие с антикоагуланти, производни на кумарина по-долу, и точка 4.4.

Антикоагуланти, производни на кумарина

Изменения в показателите за кръвосъсирване и/или кървене се съобщават при пациенти, приемащи капецитабин едновременно с антикоагуланти, производни на кумарина, като варфарин и фенпрокумон. Тези реакции настъпват през първите няколко дни до няколко месеца от началото на терапията с капецитабин, а в няколко случая – през първия месец след спиране на капецитабин. В едно клинично изследване на фармакокинетичните взаимодействия след прилагане на еднократна доза от 20 mg варфарин, лечението с капецитабин е увеличило AUC на S-варфарин с 57 %, като стойностите на INR са се увеличили с 91 %. Тъй като метаболизма на R-варфарин не е бил засегнат, тези резултати показват, че капецитабин оказва низходяща регулация върху изоензим 2С9, но няма ефект върху изоензими 1А2 и 3А4. Пациентите, които приемат антикоагуланти, производни на кумарина, едновременно с капецитабин, трябва да се наблюдават редовно за изменения в показателите за кръвосъсирване (PT или INR) и дозата на антикоагуланта трябва да се коригира съответно.

Фенитоин

Има съобщения за единични случаи на повишени плазмени концентрации на фенитоин, водещи до симптоми на интоксикация, при едновременно прилагане на капецитабин с фенитоин.

Пациенти, приемащи фенитоин едновременно с капецитабин, трябва да бъдат проследявани редовно за повишени плазмени концентрации на фенитоин.

Фолинова/фолиева киселина

Изследване върху комбинираното прилагане на капецитабин с фолинова киселина e показало, че фолиновата киселина няма изразен ефект върху фармакокинетиката на капецитабин и неговите метаболити. Фолиновата киселина обаче има ефект върху фармакодинамиката на капецитабин и токсичността му може да се засили от фолиновата киселина: максималната поносима доза (MTD) на капецитабин, приложена самостоятелно интермитентно, е 3000 mg/m² на ден и само 2000 mg/m² на ден при комбиниране на капецитабин с фолинова киселина (30 mg перорално два пъти дневно). Може да се наблюдава засилена токсичност при преминаване от 5- FU/LV към схема с капецитабин. Това може да е от значение също при добавяне на фолиева киселина за дефицит на фолиева киселина поради сходство между фолиновата киселина и фолиевата киселина.

Антиациди

Изследван е ефектът на антиациди, съдържащи алуминиев хидроксид и магнезиев хидроксид, върху фармакокинетиката на капецитабин. Установено е слабо увеличение на плазмените концентрации на капецитабин и на един метаболит (5’-DFCR); не имало ефект върху трите главни метаболита (5’-DFUR, 5-FU и FBAL).

Алопуринол

Наблюдавани са взаимодействия между aлопуринол и 5-FU, с възможно намаление на ефективността на 5-FU. Едновременното прилагане на aлопуринол и капецитабин трябва да се избягва.

Интерферон алфа

Максималната поносима доза (MTD) на капецитабин e 2000 mg/m² на ден, когато се комбинира с интерферон алфа-2a (3 MIU/m² дневно) в сравнение с 3000 mg/m² на ден, когато капецитабин се прилага самостоятелно.

Лъчетерапия

MTD на капецитабин, приложен самостоятелно по интермитентна схема, е 3000 mg/m² на ден, докато при комбиниране с лъчетерапия при рак на деберото черво MTD на капецитабин е

2000 mg/m² на ден, като се използва или непрекъсната схема или облъчване всеки ден от понеделник до петък при 6-седмичен курс на лъчетерапия.

Оксалиплатина

Не са наблюдавани клинично значими разлики в експозицията на капецитабин или неговите метаболити, свободна платина или обща платина, когато капецитабин е прилаган в комбинация с оксалиплатина или в комбинация с оксалиплатина и бевацизумаб.

Бевацизумаб

Не е наблюдаван клинически значим ефект на бевацизумаб върху фармакокинетичните показатели на капецитабин или неговите метаболити при наличие на оксалиплатина.

Взаимодействие с храна

При всички клинични изпитвания пациентите са били инструктирани да приемат капецитабин до 30 минути след хранене. Тъй като съществуващите досега данни за безопасността и ефективността се основават на прилагане с храна, се препоръчва капецитабин да се приема с храна. Прилагането с храна намалява скоростта на резорбция на капецитабин (вж. точка 5.2).

Жени с детероден потенциал/ контрацепция при мъже и жени

Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да избягват забременяване, докато провеждат лечение с капецитабин. Ако пациентката забременее, докато приема капецитабин, потенциалният риск за фетуса трябва да й бъде разяснен. По време на лечението и в продължение на 6 месеца след приема на последната доза капецитабин трябва да се използва ефективен метод за контрацепция.

Въз основа на находките за генетична токсичност, пациенти мъже с партньорки с репродуктивен потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечение и в продължение на 3 месеца след приема на последната доза капецитабин.

Бременност

Няма клинични проучвания на капецитабин при бременни жени; може обаче да се предположи, че е възможно капецитабин да увреди фетуса, ако се приложи при бременни. При проучвания на репродуктивната токсичност при животни прилагането на капецитабин е причинило ембрионална смъртност и тератогенност. Тези данни са очаквани ефекти на флуоропиримидиновите производни. Капецитабин e противопоказан по време на бременност.

Кърмене

Не е известно дали капецитабин се екскретира в кърмата при човека. Не са провеждани проучвания за оценка на въздействието на капецитабин върху образуването на кърма или наличието му в нея при хора. При кърмещи мишки са установени значителни количества капецитабин и негови метаболити в млякото. Тъй като потенциалът за увреждане на кърмачето е неизвестен, кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с капецитабин и в продължение на 2 седмици след приема на последната доза.

Фертилитет

Няма достатъчно данни за ефекта на капецитабин върху фертилитета. Основните проучвания на капецитабин включват жени с детероден потенциал и мъже, само ако са се съгласили да използват ефективен метод срещу забременяване, както за продължителността на проучването, така и за оправдан последващ период след това.

При проучванията с животни ефектите върху фертилитета са били наблюдавани (вж. точка 5.3).

Капецитабин повлиява в малка до умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Капецитабин може да предизвика замайване, умора и гадене.

Резюме на профила на безопасност

Общият профил на безопасност на капецитабин се основава на данни от над 3 000 пациенти, лекувани с капецитабин като монотерапия или капецитабин в комбинация с различни схеми на химиотерапия за множество показания. Профилите на безопасност на капецитабин като монотерапия при популации с метастазирал рак намлечната жлеза, метастазирал колоректален карцином и като адювантна терапия при карцином на дебелото черво са сравними. Вижте точка

5.1 за подробности от основните клинични изпитвания, включително дизайна на изпитванията и основните резултати по отношение на ефикасността.

Най-често съобщаваните и/или клинично значими, свързани с лечението нежелани лекарствени реакции (НЛР), са стомашно-чревни нарушения (особено диария, гадене, повръщане, коремна болка, стоматит), синдром ръка-крак (палмарно-плантарна еритродизестезия), умора, астения, анорексия, кардиотоксичност, засилване на бъбречната дисфункция при пациенти с предшестваща компрометирана бъбречна функция и тромбоза/емболизъм.

Табличен списък на нежеланите реакции

НЛР, за които изследователят счита, че са възможно, вероятно или далечно свързани с прилагането на капецитабин, са изброени в Таблица 5 за капецитабин като монотерапия и в Таблица 6 за капецитабин, прилаган в комбинация с различни схеми на химиотерапия при множество показания. Следните названия са използвани за степенуване на НЛР по отношение на честотата: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10)), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) и много редки (< 1/10 000) . При всяко групиране в зависимост от честота, НЛР се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Монотерапия с капецитабин:

В Таблица 5 са изброени НЛР, свързани с употребата на капецитабин като монотерапия, които се основават на сборен анализ на данните за безопасност от три големи изпитвания, включващи над 1900 пациенти (изпитвания M66001, SO14695 и SO14796). НЛР са включени в съответната група по честота в зависимост от общата честота от сборния анализ.

Таблица 5 Обобщение на НЛР, свързани с терапията с капецитабин, съобщавани при пациенти, лекувани с монотерапия с капецитабин

** Въз основа на постмаркетинговия опит, персистиращ или тежък синдром на палмарно- плантарна еритродизестезия може евентуално да доведе до загуба на пръстовите отпечатъци (вж. точка 4.4)

Капецитабин при комбинирана терапия:

В Таблица 6 са изброени НЛР, свързани с употребата на капецитабин, прилаган в комбинация с различни схеми на химиотерапия при множество показания, основаващи се на данни за безопасност от над 3000 пациенти. НЛР са включени в съответната група по честота (много чести или чести) според най-високата честота, наблюдавана в някое от големите клинични изпитвания, и са добавени само когато са наблюдавани в допълнение към тези, отбелязани при монотерапия с капецитабин или са наблюдавани с по-висока честота в сравнение с монотерапия с капецитабин (вж. Таблица 5). Нечестите НЛР, съобщени при комбинирана терапия с капецитабин, съответстват на НЛР, съобщени при монотерпия с капецитабин или при монотерапия с лекарствен продукт от комбинацията (по литературни данни и/или от съответната Кратка характеристика на продукта).

Някои от НЛР са реакции, наблюдавани често при лекарствения продукт от комбинацията (напр. периферна сензорна невропатия при доцетаксел или оксалиплатин, хипертония, наблюдавана при бевацизумаб). Не може обаче да се изключи обостряне при терапия с капецитабин.

Таблица 6 Обобщение на НЛР, свързани с терапията с капецитабин, докладвани при пациенти, лекувани с капецитабин в комбинация, в допълнение към тези, наблюдавани при монотерапия с капецитабин, или наблюдавани с по-голяма честота в сравнение с монотерапията капецитабин

+ За всеки термин, честотата се основава на НЛР от всички степени. За термините, отбелязани с “+”, честотата се основава на НЛР степен 3-4. НЛР са включени според най-високата честота, наблюдавана по време на някое от големите комбинирани клинични изпитвания.

Описание на избрани нежелани реакции

Синдром ръка-крак (СРК) (вж. точка 4.4)

За капецитабин в доза 1250 mg/m² два пъти дневно на дни 1 до 14 през 3 седмици е наблюдаван СРК от всички степени с честота от 53 % до 60 % по време на клиничните изпитвания с капецитабин като монотерапия (обхващащи изпитвания като адювантна терапия при рак на дебелото черво, лечение на метастазирал колоректален карцином и лечение на рак намлечната жлеза). Честота от 63 % е наблюдавана в рамото на капецитабин/доцетаксел при лечение на метастазирал рак намлечната жлеза. За капецитабин в доза 1000 mg/m² два пъти дневно на дни 1 до 14 през 3 седмици, е наблюдаван СРК от всички степени с честота от 22 % до 30 % при комбинираната терапия с капецитабин.

Мета-анализ на 14 клинични проучвания с данни от над 4700 пациенти, лекувани с капецитабин като монотерапия или капецитабин в комбинация с различни схеми на химиотерапия при множество показания (рак на дебелото черво, колоректален карцином, карцином на стомаха и рак намлечната жлеза), показва, че СРК (всички степени) възниква при 2066 (43 %) пациенти след медианно време от 239 дни [95 % СІ 201, 288] след началото на терапията с капецитабин. При всички комбинирани изпитвания следните ковариати са статистически значимо свързани с повишен риск от развитие на СРК: увеличаване на началната доза на капецитабин (грам), намаляване на кумулативната доза на капецитабин (0,1*kg), увеличение на относителния интензитет на дозата през първите шест седмици, увеличаване на продължителността на лечението по време на изпитването (седмици), увеличаване на възрастта (с увеличения от 10 години), женски пол и добър статус по ECOG на изходно ниво (0 спрямо

≥1).

Диария (вж. точка 4.4)

Капецитабин може да индуцира диария, което е наблюдавано при до 50 % от пациентите.

Резултатите от мета-анализ на 14 клинични проучвания с данни от над 4700 пациенти, лекувани с капецитабин, показват, че при всички комбинирани изпитвания следните ковариати са статистически значимо свързани с повишен риск от развитие на диария: увеличаване на началната доза на капецитабин (грам), увеличаване на продължителността на лечението по време на изпитването (седмици), увеличаване на възрастта (с увеличения от 10 години) и женски пол. Следните ковариати са статистически значимо свързани с намален риск от развитие на диария: увеличаване на кумулативната доза на капецитабин (0,1*kg) и увеличение на относителния интензитет на дозата през първите шест седмици.

Кардиотоксичност (вж. точка 4.4)

Освен НЛР, описани в Таблици 4 и 5, следните НЛР с честота под 0,1 % са свързани с капецитабин като монотерапия и се основават на сборен анализ от данните за безопасност при 7 клинични изпитвания, включващи 949 пациенти (2 изпитвания фаза III и 5 клинични изпитвания фаза II при метастазирал колоректален карцином и метастазирал рак намлечната жлеза): кардиомиопатия, сърдечна недостатъчност, внезапна смърт и камерни екстрасистоли.

Енцефалопатия

Освен НЛР, описани в Таблици 4 и 5, основаващи се на гореспоменатия сборен анализ от данните за безопасност при 7 клинични изпитвания, енцефалопатия също е свързана с употребата на капецитабин като монотерапия с честота под 0,1 %.

Експозиция на разтрошени или счупени таблетки капецитабин:

Следните нежелани лекарствени реакции се съобщават при експозиция на разтрошени или счупени таблетки капецитабин: дразнене на очите, подуване на очите, кожен обрив, главоболие, парестезия, диария, гадене, дразнене на стомаха и повръщане.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст (вж. точка 4.2)

Анализът на данните за безопасност при пациенти ≥ 60 -годишна възраст, лекувани с капецитабин като монотерапия, и анализът при пациенти, лекувани с комбинирана терапия капецитабин плюс доцетаксел, показва повишаване на честотата на свързаните с лечението нежелани реакции степен 3 и 4 и свързаните с лечението сериозни нежелани реакции в сравнение с пациенти ≥ 60 -годишна възраст. При пациентите ≥ 60 години, лекувани с капецитабин плюс доцетаксел, се наблюдават също и повече случаи на оттегляне от лечението поради нежелани реакции, в сравнение с пациенти < 60 години.

Резултатите от мета-анализ на 14 клинични проучвания с данни от над 4700 пациенти, лекувани с капецитабин, показват, че при всички комбинирани изпитвания увеличаването на възрастта (с увеличения от 10 години) е статистически значимо свързано с повишен риск от развитие на СРК и диария, и с намален риск от развитие на неутропения.

Пол

Резултатите от мета-анализ на 14 клинични проучвания с данни от над 4700 пациенти, лекувани с капецитабин, показват, че при всички комбинирани изпитвания женският пол е статистически значимо свързан с повишен риск от развитие на СРК и диария и с намален риск от развитие на неутропения.

Пациенти с бъбречно увреждане (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.2):

Анализът на данните за безопасност при пациенти с бъбречно увреждане на изходно ниво, лекувани с капецитабин като монотерапия (при колоректален карцином), показва повишаване на честотата на свързаните с лечението нежелани реакции степен 3 и 4 в сравнение с пациентите с нормална бъбречна функция (36 % при пациентите без бъбречно увреждане

n = 268, срещу съответно 41 % при пациентите с леко увреждане n = 257 и 54 % при болните с умерено увреждане n = 59) (вж. точка 5.2). Пациентите с умерено увредена бъбречна функция показват повишена честота на случаи на намаляване на дозата (44 %) срещу 33 % и 32 % при пациенти без бъбречно увреждане или с леко бъбречно увреждане и повишена честота на случаи на ранно оттегляне от лечението (21 % оттегляне през първите два цикъла) срещу 5 % и 8 % при пациентите без бъбречно увреждане или с леко бъбречно увреждане.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежеланиа рекация чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Проявите на остро предозиране включват гадене, повръщане, диария, мукозит, стомашно- чревно дразнене и кървене и потискане на костния мозък. Терапевтичното лечение на предозирането трябва да включва обичайните терапевтични и поддържащи медикаментозни интервенции, насочени към коригиране на наличните клинични прояви и предотвратяване на техните възможни усложнения.