Kyprolis 60 mg - Powder for solution for injection

Kyprolis в комбинация с даратумумаб и дексаметазон, с леналидомид и дексаметазон, или с дексаметазон самостоятелно, е показан за лечение на възрастни пациенти с множествен миелом, които са получили поне една предшестваща терапия (вж. точка 5.1).

Лечението с Kyprolis трябва да се наблюдава от лекар с опит в приложението на противоракова терапия.

Дозировка

Дозата се изчислява като се използва изходната телесна повърхност на пациента (body surface area, BSA). Пациентите с BSA, по-голяма от 2,2 m², трябва да получават доза, определена въз основа на BSA 2,2 m². Не е необходимо да се правят корекции на дозата при промени в теглото, по-малки или равни на 20%.

Kyprolis в комбинация с леналидомид и дексаметазон

Когато се комбинира с леналидомид и дексаметазон, Kyprolis се прилага интравенозно като 10-минутна инфузия в два последователни дни, всяка седмица в продължение на три седмици (дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16), последвано от 12-дневен период на почивка (дни 17 до 28), както е показано в таблица 1. Всеки 28-дневен период се счита за един цикъл на лечение.

Kyprolis се прилага с начална доза 20 mg/m² (максимална доза 44 mg) на ден 1 и 2 от цикъл 1. Ако се понася добре, дозата трябва да се увеличи на ден 8 от цикъл 1 до 27 mg/m² (максимална доза 60 mg). От цикъл 13, дозите на Kyprolis на ден 8 и ден 9 се пропускат.

Лечението може да продължи до прогресия на заболяването, или до поява на неприемлива токсичност.

Лечението с Kyprolis, комбинирано с леналидомид и дексаметазон за повече от 18 цикъла, трябва да се основава на индивидуална оценка на съотношението полза/риск, тъй като данните за поносимостта и токсичността на карфилзомиб за повече от 18 цикъла са ограничени (вж. точка 5.1).

В комбинация с Kyprolis, леналидомид се прилага с доза 25 mg перорално на дни 1-21, а дексаметазон се прилага с доза 40 mg перорално или интравенозно на дни 1, 8, 15 и 22 от

28-дневните цикли. Трябва да се обмисли подходящо намаляване на дозата при началната доза на леналидомид, в съответствие с препоръките в актуалната кратка характеристика на продукта на леналидомид, например при пациенти с бъбречно увреждане на изходно ниво. Дексаметазон трябва да се прилага 30 минути до 4 часа преди Kyprolis.

Таблица 1. Kyprolis в комбинация с леналидомид и дексаметазон

a. Времето на инфузия е 10 минути и остава постоянно по време на схемата

Kyprolis в комбинация с дексаметазон

Когато се комбинира с дексаметазон, Kyprolis се прилага интравенозно като 30-минутна инфузия в два последователни дни, всяка седмица в продължение на три седмици (дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16), последвани от 12-дневен период на почивка (дни 17 до 28), както е показано в

таблица 2. Всеки 28-дневен период се счита за един цикъл на лечение.

Kyprolis се прилага с начална доза 20 mg/m² (максимална доза 44 mg) на ден 1 и 2 от цикъл 1. Ако се понася добре, дозата трябва да се увеличи на ден 8 от цикъл 1 до 56 mg/m² (максимална доза 123 mg).

Лечението може да продължи до прогресия на заболяването, или до поява на неприемлива токсичност.

Когато Kyprolis се комбинира с дексаметазон самостоятелно, дексаметазон се прилага с доза

20 mg перорално или интравенозно на дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 и 23 от 28-дневните цикли. Дексаметазон трябва да се прилага 30 минути до 4 часа преди Kyprolis.

Таблица 2. Kyprolis в комбинация с дексаметазон самостоятелно

a. Времето на инфузия е 30 минути и остава постоянно по време на схемата

Kyprolis в комбинация с даратумумаб и дексаметазон

Когато се комбинира с даратумумаб и дексаметазон, Kyprolis се прилага интравенозно като 30-минутна инфузия в два последователни дни, всяка седмица в продължение на три седмици (дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16), последвано от 12-дневен период на почивка (дни 17 до 28), както е показано в таблица 3. Всеки 28-дневен период се счита за един цикъл на лечение.

Kyprolis се прилага с начална доза 20 mg/m² (максимална доза 44 mg) на ден 1 и 2 от цикъл 1. Ако се понася добре, дозата трябва да се увеличи на ден 8 от цикъл 1 на 56 mg/m² (максимална доза 123 mg).

Лечението може да продължи до прогресия на заболяването или до поява на неприемлива токсичност.

Дексаметазон се прилага с доза 20 mg перорално или интравенозно на дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16, и с доза 40 mg перорално или интравенозно на ден 22 на всеки 28-дневен цикъл. При пациенти на възраст > 75 години се прилага 20 mg дексаметазон седмично перорално или интравенозно, след първата седмица. Дексаметазон трябва да се прилага от 30 минути до 4 часа преди Kyprolis.

Даратумумаб може да се прилага интравенозно или подкожно.

Ако се прилага интравенозно, даратумумаб се прилага с доза 16 mg/kg действително телесно тегло, разделена на дози по 8 mg/kg на дни 1 и 2 от цикъл 1. След това даратумумаб се прилага с доза 16 mg/kg веднъж седмично на дни 8, 15 и 22 от цикъл 1 и на дни 1, 8, 15 и 22 от цикъл 2, след което на всеки 2 седмици за 4 цикъла (цикли 3 до 6) и след това на всеки 4 седмици за оставащите цикли или до прогресия на заболяването.

Като алтернатива даратумумаб може да се прилага подкожно с доза 1 800 mg на дни 1, 8, 15 и 22 от цикъл 1 и на дни 1, 8, 15 и 22 от цикъл 2, след което на всеки 2 седмици за 4 цикъла (цикли 3 до 6) и след това на всеки 4 седмици за оставащите цикли или до прогресия на заболяването.

Вижте кратката характеристика на продукта за даратумумаб за допълнителна информация относно употребата на формата за подкожно приложение.

В дните, когато се прилага повече от едно от тези лекарства, препоръчителният ред на приложение е, както следва: дексаметазон, лекарства преди инфузията за даратумумаб (вж. точка Съпътстващи лекарствени продукти), карфилзомиб, даратумумаб и лекарства след инфузията за даратумумаб (вж. точка Съпътстващи лекарствени продукти).

Вижте кратката характеристика на продукта за даратумумаб и дексаметазон за допълнителна информация относно приложението.

Таблица 3. Kyprolis в комбинация с дексаметазон и даратумумаб

a. Времето на инфузия е 30 минути и остава постоянно по време на схемата

б. При пациенти на възраст > 75, дексаметазон се прилага с доза 20 mg перорално или интравенозно седмично след първата седмица.

Съпътстващи лекарствени продукти

Трябва да се обмисли антивирусна профилактика при пациенти, лекувани с Kyprolis, за да се намали риска от реактивация на херпес зостер (вж. точка 4.8).

Препоръчва се тромбопрофилактика при пациенти, лекувани с Kyprolis в комбинация с даратумумаб и дексаметазон, с леналидомид и дексаметазон, или с дексаметазон самостоятелно, която трябва да се основава на оценка на подлежащите рискове за пациента и клиничното му състояние. За други съпътстващи лекарствени продукти, които може да са необходими, като напр. профилактика с антиациди, обърнете се към актуалната кратка характеристика на продуктите леналидомид и дексаметазон.

При пациентите, лекувани с Kyprolis в комбинация с даратумумаб и дексаметазон, трябва да се приложат лекарствата преди инфузията с цел намаляване на риска от свързани с инфузията реакции с даратумумаб.

Вижте кратката характеристика на продукта за даратумумаб за допълнителна информация относно едновременно приложение на лекарства, включително лекарства преди и след инфузията.

Хидратация, проследяване на течностите и електролитите

Необходима е адекватна хидратация преди приложение на дозата в цикъл 1, особено при пациенти с висок риск от синдром на туморен разпад или бъбречна токсичност. Всички пациенти трябва да се наблюдават за признаци на претоварване с течности и изискванията за прием на течности трябва да бъдат съобразени с индивидуалните нужди на пациента. Общият обем на течностите може да се коригира, ако е клинично показано, при пациенти със сърдечна недостатъчност на изходно ниво, или които са изложени на риск от сърдечна недостатъчност (вж. точка 4.4).

Препоръчителната хидратация включва както прием на течности перорално (30 ml/kg/на ден за 48 часа преди ден 1 от цикъл 1), така и приложение на течности интравенозно (250 ml до 500 ml подходящ интравенозен разтвор преди всяка доза в цикъл 1). След приложение на Kyprolis в цикъл 1, допълнително трябва да се приложат 250 ml до 500 ml интравенозни течности, ако е необходимо. Пероралната и/или интравенозна хидратация трябва да продължи в следващите цикли, както е необходимо.

Когато се прилага в комбинация с даратумумаб интравенозно, не е необходима перорална и/или интравенозна хидратация в дните, когато се прилага интравенозно даратумумаб.

Серумните нива на калий трябва да се проследяват месечно или по-често по време на лечението с Kyprolis според клиничните показания и ще зависят от нивата на калий, измерени преди началото на лечението, използваното съпътстващо лечение (напр. лекарствени продукти, за които е известно че увеличават риска от хипокалиемия) и свързаните придружаващи заболявания.

Препоръчителни промени на дозата

Дозата трябва да се коригира въз основа на токсичността на Kyprolis. Препоръчителните действия и промени на дозата са представени в таблица 4. Намалeнията на нивата на дозата са представени в таблица 5.

Таблица 4. Промени на дозата по време на лечение с Kyprolis

• Абсолютен брой на неутрофилите < 0,5 × 10⁹/l (вж. точка 4.4)

• Спиране на дозата

• При следващи спадания до < 0,5 × 10⁹/l, да се спазват същите препоръки, както по-горе и да се обмисли намаляване с 1 ниво на дозата при възобновяване на

• Фебрилна неутропения

• Абсолютен брой на неутрофилите < 0,5 × 10⁹/l и орална температура > 38,5°C или две последователни стойности > 38,0°C за 2 часа

• Спиране на дозата

• Ако абсолютният брой на неутрофилите се възстанови до изходната степен и повишената температура отшуми, възобновяване при същото ниво на дозата

• Брой на тромбоцитите

• Спиране на дозата

• При следващи спадания до < 10 × 10⁹/l, да се спазват същите препоръки, както по-горе и да се обмисли намаляване с 1 ниво на дозата при възобновяване на лечението с Kyprolis^a

• Серумен креатинин, равен или по-висок от 2 × изходното ниво; или

• Креатининов клирънс

• Спиране на дозата и продължаване на проследяването на бъбречната функция (серумен креатинин или креатининов клирънс)

• При пациенти на диализа, които получават Kyprolis,

• Всички други видове нехематологична токсичност степен 3 или 4 (вж. точка 4.4)

• Спиране, докато не отшуми или не се възстанови до изходното ниво

• Да се обмисли възобновяване на следващото планирано лечение при намаляване с 1 ниво на дозата^a

a. Вижте таблица 5 относно намаляване на нивото на дозата

Таблица 5. Намаляване на нивото на дозата на Kyprolis

Забележка: Времето на инфузия на Kyprolis остава непроменено по време на намаляването на дозата

a. Ако симптомите не отзвучат, прекратете лечението с Kyprolis

Специални популации

Бъбречно увреждане

Пациентите с умерена или тежка степен на бъбречно увреждане са включени в проучванията с комбинацията Kyprolis-дексаметазон, но са били изключени от проучванията с комбинацията Kyprolis-леналидомид. Следователно, има ограничени данни за Kyprolis в комбинация с леналидомид и дексаметазон при пациенти с креатининов клирънс (CrCL < 50 ml/min). Трябва да се има предвид подходящо намаляване на дозата за началната доза на леналидомид при пациенти с бъбречно увреждане на изходно ниво според препоръките в кратката характеристика на продукта леналидомид.

Не се препоръчва корекция на началната доза за Kyprolis при пациенти с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане на изходно ниво, или при пациенти на хронична диализа, въз основа на наличните фармакокинетични данни (вж. точка 5.2). В клиничните изпитвания фаза 3 обаче, честотата на нежеланите събития на остра бъбречна недостатъчност е била

по-висока при пациенти с нисък креатининов клирънс на изходно ниво, отколкото при пациенти с по-висок креатининов клирънс на изходно ниво.

Бъбречната функция трябва да се оценява при започване на лечението и да се наблюдава поне веднъж месечно, или в съответствие с приетите ръководства в клиничната практика, особено при пациенти с ниски изходни стойности на креатининовия клирънс (CrCL < 30 ml/min).

Трябва да се извършат подходящи корекции на дозата въз основа на токсичността (вж. таблица 4). Има ограничени данни за ефикасността и безопасността при пациенти с креатининов клирънс < 30 ml/min на изходно ниво.

Тъй като клирънсът при диализа на концентрациите на Kyprolis не е изследван, лекарственият продукт трябва да се прилага след диализната процедура.

Чернодробно увреждане

Пациентите с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане са били изключени от проучванията с Kyprolis в комбинация с леналидомид и дексаметазон, или дексаметазон самостоятелно.

Фармакокинетиката на Kyprolis при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане не е проучена. Не се препоръчва коригиране на началната доза при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане въз основа на наличните фармакокинетични данни. Въпреки това, при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане на изходно ниво се съобщава по-висока честота на отклонения в чернодробната функция, нежелани събития степен ≥ 3 и сериозни нежелани събития, в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция (вж. точки 4.4 и 5.2). Чернодробните ензими и билирубинът трябва да се определят при започване на лечението и да се проследяват всеки месец по време на лечението с

карфилзомиб, независимо от изходните стойности, и трябва да се извършат подходящи промени на дозата въз основа на токсичността (вж. таблица 4). Необходимо е специално внимание при пациенти с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане, с оглед на твърде ограничените данни за ефикасност и безопасност при тази популация.

Пациенти в старческа възраст

Като цяло, честотата при участниците на някои нежелани събития (включително сърдечна недостатъчност) в клиничните проучвания е по-висока при пациенти, които са ≥ 75-годишна възраст, в сравнение с пациенти, които са < 75-годишна възраст (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Няма съответна употреба на Kyprolis при деца и юноши на възраст под 18 години при множествен миелом.

Kyprolis е проучван извън одобрените показания при деца и юноши на възраст под 18 години с остра лимфобластна левкемия (acute lymphoblastic leukaemia, ALL), но първичната крайна точка не удовлетворява критерия за статистическа значимост относно превъзходство на Kyprolis в комбинация с химиотерапия в сравнение с външното контролно рамо. Наличните понастоящем данни са описани в точки 5.1 и 5.2.

Начин на приложение

Kyprolis трябва да се прилага чрез интравенозна инфузия. Дозата 20/27 mg/m² се прилага в продължение на 10 минути. Дозата 20/56 mg/m² трябва да се приложи в продължение на 30 минути.

Kyprolis не трябва да се прилага като интравенозна инжекция или болус.

Системата за интравенозно приложение трябва да се промива с нормален разтвор на натриев хлорид или инжекционен разтвор на 5% глюкоза непосредствено преди и след приложение на Kyprolis.

Не смесвайте Kyprolis със и не го прилагайте като инфузия с други лекарствени продукти.

За указания относно реконституирането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Жени, които кърмят (вж. точка 4.6).

  Тъй като Kyprolis се прилага в комбинация с други лекарствени продукти, вижте техните кратки характеристики на продукта за допълнителни противопоказания.

Тъй като Kyprolis се прилага в комбинация с други лекарствени продукти, трябва да се направи справка с кратката характеристика на продукта на тези други продукти преди започване на лечението с Kyprolis. Тъй като леналидомид може да се използва в комбинация с Kyprolis, необходимо е да се обърне специално внимание на изследването за бременност при лечение с леналидомид и изискванията за предпазване (вж. точка 4.6).

Сърдечни нарушения

Има съобщения за новопоявила се или влошена сърдечна недостатъчност (напр. застойна сърдечна недостатъчност, белодробен оток, намалена фракция на изтласкване), миокардна исхемия и инфаркт след приложение на Kyprolis. Има съобщения за летален изход, настъпил поради сърдечен арест в рамките на един ден след приложение на Kyprolis и летален изход при сърдечна недостатъчност и инфаркт на миокарда. За потенциалните ефекти, свързани с дозата, вижте точка 4.8.

Тъй като е необходима адекватна хидратация преди приложението в цикъл 1, всички пациенти трябва да се наблюдават за признаци на обременяване с течности, особено пациенти с риск от сърдечна недостатъчност. Общият обем течности може да се коригира, както е клинично показано при пациенти с изходна сърдечна недостатъчност, или които са изложени на риск от сърдечна недостатъчност (вж. точка 4.2).

При поява на сърдечни събития степен 3 или 4, лечението с Kyprolis трябва да се спре до пълно възстановяване и да се обмисли дали да се възобнови приложението на Kyprolis при намаляване с 1 ниво на дозата въз основа на оценка на съотношението полза/риск (вж. точка 4.2).

Рискът от сърдечна недостатъчност се увеличава при пациенти в старческа възраст

(≥ 75 години). Рискът от сърдечна недостатъчност се увеличава и при пациенти от азиатски произход.

Преди започване на лечение се препоръчва цялостна оценка за сърдечносъдови рискови фактори.

Пациентите със сърдечна недостатъчност клас III и IV съгласно Нюйоркската кардиологична асоциация (New York Heart Association, NYHA), скорошен инфаркт на миокарда и проводни нарушения, които не са контролирани с лекарствени продукти, не са били подходящи за включване в клиничните проучвания. Тези пациенти може да са изложени на по-голям риск от сърдечни усложнения. При пациенти с признаци или симптоми на сърдечна недостатъчност клас III или IV по NYHA, скорошна анамнеза за миокарден инфаркт (през последните 4 месеца) и при пациенти с неконтролирана стенокардия или аритмия, трябва да се извърши цялостна кардиологична оценка преди започване на лечението с Kyprolis. Тази оценка трябва да оптимизира състоянието на пациента, с особено внимание към контрола на кръвното налягане и приема на течности. След това пациентите трябва да бъдат лекувани внимателно и да останат под непосредствено наблюдение.

Промени в електрокардиограмата

В клиничните изпитвания и в постмаркетингови условия са наблюдавани случаи на удължаване на QT интервала. Има съобщения за случаи на камерна тахикардия при пациенти, които получават Kyprolis.

Белодробна токсичност

При пациенти, приемащи Kyprolis са наблюдавани остър респираторен дистрес синдром (ОРДС), остра респираторна недостатъчност и остра дифузна инфилтративна белодробна болест, като пневмонит и интерстициална белодробна болест. Някои от тези събития са били с летален изход. Необходима е оценка и спиране на лечението с Kyprolis до отшумяване на събитията, и обмисляне дали да се възобнови приложението на Kyprolis въз основа на оценка на съотношението полза/риск (вж. точка 4.2).

Белодробна хипертония

Има съобщения за белодробна хипертония при пациенти, лекувани с Kyprolis. Някои от тези събития са били с летален изход. Необходима е оценка, както е подходящо. При поява на

белодробна хипертония, лечението с Kyprolis трябва да се спре до отшумяване на събитието или възстановяване до изходно ниво и да се обмисли дали да се възобнови приложението на Kyprolis въз основа на оценка на съотношението полза/риск (вж. точка 4.2).

Диспнея

Диспнея се съобщава често при пациенти, лекувани с Kyprolis. Необходима е оценка на диспнеята, за да се изключат сърдечно-белодробни заболявания, включително сърдечна недостатъчност и белодробни синдроми. При поява на диспнея степен 3 и 4, лечението с Kyprolis трябва да се спре до отшумяване на събитието или възстановяване до изходно ниво, и да се обмисли дали да се възобнови приложението на Kyprolis въз основа на оценка на съотношението полза/риск (вж. точки 4.2 и 4.8).

Хипертония

При приложение на Kyprolis е наблюдавана хипертония, включително хипертонична криза и хипертонична реакция, изискваща спешно лечение. Някои от тези събития са били с летален изход. Хипертония се съобщава по-често при пациентите, които получават Kyprolis в комбинация с даратумумаб в проучване 20160275. Препоръчва се да се контролира хипертонията преди започване и по време на лечението. Всички пациенти трябва редовно да се изследват за хипертония, докато се лекуват с Kyprolis и да се лекуват, както е необходимо. Ако хипертонията не може да се контролира, дозата на Kyprolis трябва да се намали. В случай на хипертонична криза, лечението с Kyprolis трябва да се спре до отшумяване на събитието или възстановяване до изходно ниво и да се обмисли дали да се възобнови приложението на Kyprolis въз основа на оценка на съотношението полза/риск (вж. точка 4.2).

Остра бъбречна недостатъчност

Има съобщения за случаи на остра бъбречна недостатъчност при пациенти, които получават Kyprolis. Някои от тези събития са били с летален изход. Остра бъбречна недостатъчност се съобщава по-често при пациенти с напреднал рецидивиращ и рефрактерен множествен миелом, които получават монотерапия с Kyprolis. В клиничните изпитвания фаза 3 честотата на нежеланите събития на остра бъбречна недостатъчност е по-висока при участници с по-нисък креатининов клирънс на изходно ниво, отколкото при участници с по-висок креатининов клирънс на изходно ниво. Креатининовият клирънс остава стабилен във времето при

по-голямата част от пациентите. Бъбречната функция трябва да се наблюдава поне веднъж месечно, или в съответствие с приетите ръководства в клиничната практика, особено при пациенти с ниски изходни стойности на креатининовия клирънс. Дозата трябва да се намали или спре, както е подходящо (вж. точка 4.2).

Синдром на туморен разпад

Има съобщения за случаи на синдром на туморен разпад (tumour lysis syndrome, TLS), включително с летален изход, при пациенти, които получават Kyprolis. Пациентите с висок туморен товар трябва да се считат за такива с повишен риск от развитие на TLS. Трябва да се осигури добра хидратация на пациентите преди приложение на Kyprolis в цикъл 1 и в следващите цикли, ако е необходимо (вж. точка 4.2). Трябва да се има предвид приложението на лекарствени продукти за намаляване на пикочната киселина при пациенти с висок риск от развитие на TLS. Данните за TLS трябва да се следят по време на лечението, включително редовно измерване на серумните електролити, и да се овладяват своевременно. Лечението с Kyprolis се спира до отшумяване на TLS (вж. точка 4.2).

Инфузионни реакции

Има съобщения за инфузионни реакции, включително животозастрашаващи реакции при пациенти, които получават Kyprolis. Симптомите могат да включват висока температура, втрисане, артралгия, миалгия, зачервяване на лицето, оток на лицето, повръщане, слабост,

задух, хипотония, синкоп, брадикардия, стягане в гърдите или стенокардия. Тези реакции може да се наблюдават непосредствено след или до 24 часа от приложението на Kyprolis. За намаляване на честотата и тежестта на реакциите е необходимо да се приложи дексаметазон преди Kyprolis (вж. точка 4.2).

Кръвоизлив и тромбоцитопения

Има съобщения за случаи на кръвоизлив (напр. стомашно-чревен, белодробен и вътречерепен кръвоизлив) при пациенти, лекувани с Kyprolis, често свързани с тромбоцитопения. Някои от тези събития са били с летален изход (вж. точка 4.8).

Kyprolis причинява тромбоцитопения, като най-нисък брой на тромбоцитите се наблюдава на ден 8 или ден 15 от всеки 28-дневен цикъл, с възстановяване до изходния брой на тромбоцитите до началото на следващия цикъл (вж. точка 4.8). Броят на тромбоцитите трябва да се следи често по време на лечението с Kyprolis. Дозата трябва да се намали или спре, както е подходящо (вж. точка 4.2).

Венозни тромбоемболични събития

Съобщавани са случаи на венозни тромбоемболични събития, включително дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия с летален изход при пациенти, които получават Kyprolis.

Пациентите с известни рискови фактори за тромбоемболизъм – включително предшестваща тромбоза – трябва да се наблюдават внимателно. Необходимо е да се предприемат действия за свеждане до минимум на всички променящи се рискови фактори (напр. тютюнопушене, хипертония и хиперлипидемия). Необходимо е внимание при едновременно приложение на други лекарства, които могат да повишат риска от тромбоза (напр. еритропоетични средства или хормонозаместителна терапия). Съветват се пациентите и лекарите да наблюдават за признаци и симптоми на тромбоемболизъм. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят медицинска помощ, ако развият симптоми като задух, болка в гърдите, хемоптиза, болка или подуване на ръцете или краката.

Трябва да се обмисли тромбопрофилактика въз основа на индивидуална оценка на съотношението полза/риск.

Чернодробна токсичност

Има съобщения за чернодробна недостатъчност, включителнно случаи с летален изход. Kyprolis може да доведе до повишаване на серумните трансаминази (вж. точка 4.8). Дозата трябва да се намали или спре, както е подходящо (вж. точка 4.2). Чернодробните ензими и билирубина трябва да се следят при започване на лечението и всеки месец по време на лечението с карфилзомиб, независимо от изходните стойности.

Тромботична микроангиопатия

Има съобщения за случаи на тромботична микроангиопатия, включително тромботична тромбоцитопенична пурпура и хемолитично-уремичен синдром (ТТП/ХУС) при пациенти, които получават Kyprolis. Някои от тези събития са били с летален изход. Трябва да се следи за признаци и симптоми на ТТП/ХУС. Ако има съмнения за тази диагноза, Kyprolis трябва да се спре и пациентите да се изследват за възможни ТТП/ХУС. Ако диагнозата ТТП/ХУС е изключена, лечението с Kyprolis може да се възобнови. Безопасността на подновяване на терапията с Kyprolis при пациенти, които са получили ТТП/ХУС не е известна.

Синдром на постериорна обратима енцефалопатия

Има съобщения за синдром на постериорна обратима енцефалопатия (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) при пациенти, които получават Kyprolis. PRES, наричан

по-рано синдром на обратима постериорна левкоенцефалопатия (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS), е рядко неврологично нарушение, което може да се прояви с гърчове, главоболие, сънливост, объркване, слепота, нарушено съзнание и други зрителни и неврологични нарушения, придружени с хипертония, а диагнозата се потвърждава с образно изследване на нервната система. Kyprolis трябва да се спре, ако има подозрения за PRES. Безопасността на подновяване на терапията с Kyprolis при пациенти, които са имали PRES не е известна.

Реактивация на вируса на хепатит B (HBV)

Има съобщения за случаи на реактивация на вируса на хепатит B (HBV) при пациенти, които получават карфилзомиб.

Всички пациенти трябва да преминат скрининг за HBV преди започване на лечението с карфилзомиб. При пациентите с положителни серологични изследвания за HBV трябва да се обмисли профилактика с антивирусни средства. Те трябва да се проследяват за клинични и лабораторни признаци на реактивация на HBV по време на и след края на лечението. Трябва да се направят консултации със специалисти в лечението на HBV, според необходимостта.

Безопасността на възобновяването на карфилзомиб, след адекватно контролиране на реактивацията на HBV, не е известна. Следователно, възобновяването на лечението трябва да се обсъди със специалисти в лечението на HBV.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия

Има съобщения за случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ) при пациенти с предходна или съпътстваща имуносупресивна терапия, получаващи карфилзомиб.

Пациентите, получаващи карфилзомиб, трябва да се проследяват за нови или влошаващи се неврологични, когнитивни или поведенчески признаци и симптоми на ПМЛ като част от диференциалната диагноза на нарушения на ЦНС.

При съмнения за ПМЛ, последващото приложение трябва да бъде временно преустановено, докато се изключи ПМЛ от специалист чрез подходящо диагностично изследване. Ако бъде потвърдена ПМЛ, карфилзомиб трябва да се прекрати.

Контрацепция

Жените с детероден потенциал (и/или техните партньори) трябва да използват ефективни мерки за контрацепция по време на и за един месец след лечението. Пациентите от мъжки пол трябва да използват ефективни мерки за контрацепция по време на и в продължение на 3 месеца след лечението, ако партньорката им е бременна или е с детероден потенциал и не използва ефективна контрацепция (вж. точка 4.6). Карфилзомиб може да намали ефикасността на пероралните контрацептиви (вж. точка 4.5).

Съдържание на натрий

Kyprolis 10 mg прах за инфузионен разтвор

Този лекарствен продукт съдържа 37 mg натрий на флакон 10 mg, които са еквивалентни на 1,9% от препоръчителния максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен според СЗО.

Kyprolis 30 mg прах за инфузионен разтвор

Този лекарствен продукт съдържа 109 mg натрий на флакон 30 mg, които са еквивалентни на 5,5% от препоръчителния максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен според СЗО.

Kyprolis 60 mg прах за инфузионен разтвор

Този лекарствен продукт съдържа 216 mg натрий на флакон 60 mg, които са еквивалентни на 11% от препоръчителния максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен според СЗО.

Съдържание на циклодекстрин

Kyprolis 10 mg прах за инфузионен разтвор

Този лекарствен продукт съдържа 500 mg циклодекстрин (сулфобутилбетадекс натрий) на флакон 10 mg, които са еквивалентни на 88 mg/kg за възрастен с тегло 70 kg.

Kyprolis 30 mg прах за инфузионен разтвор

Този лекарствен продукт съдържа 1 500 mg циклодекстрин (сулфобутилбетадекс натрий) на флакон 30 mg, които са еквивалентни на 88 mg/kg за възрастен с тегло 70 kg.

Kyprolis 60 mg прах за инфузионен разтвор

Този лекарствен продукт съдържа 3 000 mg циклодекстрин (сулфобутилбетадекс натрий) на флакон 60 mg, които са еквивалентни на 88 mg/kg за възрастен с тегло 70 kg.

Карфилзомиб се метаболизира главно чрез активността на пептидаза и епоксид хидролаза, в резултат на което е малко вероятно фармакокинетичният профил на карфилзомиб да се повлияе от едновременно приложение на цитохром P450 инхибитори и индуктори.

In vitro проучвания показват, че карфилзомиб не индуцира CYP3A4 при хора в култивирани човешки хепатоцити. Едно клинично проучване с използване на перорален мидазолам като CYP3A проба, проведено с карфилзомиб с доза 27 mg/m² (2 до 10-минутна инфузия) показва, че фармакокинетиката на мидазолам не се повлиява от едновременно приложение на карфилзомиб, което показва, че не се очаква карфилзомиб да инхибира метаболизма на субстрати на CYP3A4/5 и не е индуктор на CYP3A4 при хора. Не е провеждано клинично проучване с доза 56 mg/m². Въпреки това, не e известно дали карфилзомиб е индуктор на CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2B6 в терапевтични концентрации. Трябва да се внимава, когато карфилзомиб се комбинира с лекарствени продукти, които са субстрати на тези ензими, като перорални контрацептиви. Трябва да се вземат ефективни мерки за предпазване от бременност (вж. точка 4.6, а също и актуалната кратка характеристика на продукта леналидомид), трябва да се използва алтернативен метод за ефективна контрацепция, ако пациентката употребява перорални контрацептиви.

Карфилзомиб не инхибира CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2D6 in vitro и следователно не се очаква да повлияе експозицията на лекарствени продукти, които са субстрати на тези ензими, в резултат на инхибирането.

Карфилзомиб е субстрат на P-гликопротеин (P-gp), но не е субстрат на BCRP. Въпреки това, като се има предвид че Kyprolis се прилага интравенозно и се метаболизира екстензивно, малко вероятно е фармакокинетичният профил на карфилзомиб да се повлияе от P-gp или BCRP инхибитори или индуктори. In vitro, при концентрации (3 µM) по-ниски от тези, които се очакват в терапевтични дози, карфилзомиб инхибира ефлуксния транспорт на дигоксин, субстрат на P-gp, с 25%. Трябва да се внимава, когато карфилзомиб се комбинира със субстрати на P-gp (например дигоксин, колхицин).

In vitro, карфилзомиб инхибира OATP1B1 при IC50 = 2,01 µM, но не е известно дали карфилзомиб може или не може да инхибира другите транспортери OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 и BSEP на системно ниво. Карфилзомиб не инхибира човешкия UGT2B7, но инхибира човешкия UGT1A1 при IC50 от порядъка на 5,5 µM. Въпреки това, като се има предвид бързото елиминиране на карфилзомиб, особено бързото намаляване на системната концентрация

5 минути след края на инфузията, рискът от клинично значими взаимодействия със субстрати на OATP1B1 и UGT1A1 вероятно е нисък.

Жени с детероден потенциал/Контрацепция при мъже и жени

Пациентките с детероден потенциал, лекувани с Kyprolis, (и/или техните партньори) трябва да използват ефективни мерки за контрацепция по време на и за един месец след лечението.

Не може да се изключи, че ефикасността на пероралните контрацептиви може да бъде намалена по време на лечението с карфилзомиб (вж. точка 4.5). Освен това, поради повишен риск от венозни тромбоемболични събития, свързани с карфилзомиб, жените трябва да избягват употребата на хормонални контрацептиви, които са свързани с риск от тромбоза по време на лечението с карфилзомиб (вж. точки 4.4 и 4.8). Ако пациентката в момента използва перорални контрацептиви или хормонален метод за контрацепция, който е свързан с риск от тромбоза, пациентката трябва да премине към алтернативен метод за ефективна контрацепция.

Пациентите от мъжки пол трябва да използват ефективни мерки за контрацепция по време на и в продължение на 3 месеца след лечението, ако партньорката им е бременна или е с детероден потенциал и не използва ефективна контрацепция.

Бременност

Няма данни от употребата на карфилзомиб при бременни жени.

Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Въз основа на механизма му на действие и находките при животни, Kyprolis може да причини увреждане на фетуса, когато се прилага при бременни жени. Kyprolis не трябва да се използва по време на бременност, освен ако потенциалната полза надхвърля потенциалния риск за фетуса. Ако Kyprolis се използва по време на бременност, или ако пациентката забременее, докато приема този лекарствен продукт, тя трябва да бъде уведомена за потенциалния риск за фетуса.

Леналидомид е структурно сходен с талидомид. Талидомид е известно тератогенно активно вещество при хора, което причинява тежки животозастрашаващи вродени дефекти. Ако леналидомид се приема по време на бременност, може да се очаква тератогенен ефект на леналидомид при хора. Условията на Програмата за предпазване от бременност за леналидомид трябва да бъдат изпълнени за всички пациенти, освен ако няма сигурни доказателства, че пациентката не е с детероден потенциал. Моля, обърнете се към актуалната кратка характеристика на леналидомид.

Кърмене

Не е известно дали карфилзомиб или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Въз основа на фармакологичните му свойства, не може да се изключи риск за детето на естествено хранене. Следователно, като предпазна мярка кърменето е противопоказано по време на и за най-малко 2 дни след лечение с Kyprolis.

Фертилитет

Не са провеждани проучвания върху фертилитета при животни (вж. точка 5.3).

Kyprolis повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини.

В клиничните проучвания са наблюдавани умора, замаяност, прималяване, замъглено зрение, сомнолентност и/или спадане на кръвното налягане. Пациентите, лекувани с Kyprolis трябва да

бъдат съветвани да не шофират или работят с машини, в случай че получат някои от тези симптоми.

Обобщение на профила на безопасност

Сериозните нежелани реакции, които може да се появят по време на лечението с Kyprolis, включват: сърдечна недостатъчност, миокарден инфаркт, сърдечен арест, миокардна исхемия, интерстициална белодробна болест, пневмонит, остър респираторен дистрес синдром, остра респираторна недостатъчност, белодробна хипертония, диспнея, хипертония, включително хипертонични кризи, острo бъбречно увреждане, синдром на туморен разпад, реакция, свързана с инфузията, стомашно-чревен кръвоизлив, вътречерепен кръвоизлив, белодробен кръвоизлив, тромбоцитопения, чернодробна недостатъчност, реактивация на вируса на хепатит B, PRES, тромбоцитна микроангиопатия и ТТП/ХУС. В клиничните изпитвания с Kyprolis, сърдечна токсичност и диспнея обикновено настъват в началото на курса на лечение с Kyprolis (вж. точка 4.4). Най-честите нежелани реакции (настъпващи при > 20% от участниците) са: анемия, умора, тромбоцитопения, гадене, диария, пирексия, диспнея, инфекция на дихателните пътища, кашлица и неутропения.

След начална доза карфилзомиб 20 mg/m², дозата е повишена до 27 mg/m² в

проучване PX-171-009 и до 56 mg/m² в проучване 2011-003 (вж. точка 5.1). Кръстосано проучване за сравнение на нежеланите реакции, настъпили в рамото на Kyprolis и дексаметазон (Kd) на проучване 2011-003, спрямо рамото на Kyprolis, леналидомид и дексаметазон (KRd) на проучване PX-171-009 предполага, че може да има потенциална връзка с дозата за следните нежелани реакции: сърдечна недостатъчност (Kd 8,2%, KRd 6,4%), диспнея (Kd 30,9%,

KRd 22,7%), хипертония (Kd 25,9%, KRd 15,8%), и белодробна хипертония (Kd 1,3%,

KRd 0,8%).

В проучване 20160275 (вж. точка 5.1), в което приложението на Kyprolis в комбинация с даратумумаб и дексаметазон (KdD) е сравнено с Kyprolis в комбинация с дексаметазон (Kd), са възникнали смъртни случаи, дължащи се на нежелани събития в рамките на 30 дни от последната доза на което и да е от изпитваните лечения при 10% от пациентите в рамото с KdD, в сравнение с 5% от пациентите в рамото с Kd. Най-честата причина за смърт при пациентите в двете рамена (KdD спрямо Kd) са инфекции (5% спрямо 3%). Рискът от възникващи по време на лечението нежелани събития с летален изход е по-висок при участниците на възраст

≥ 65 години. Сериозни нежелани събития се съобщават при 56% от пациентите в рамото на KdD и 46% от пациентите в рамото на Kd. Най-честите сериозни нежелани събития, съобщени в рамото на KdD, в сравнение с рамото на Kd, са анемия (2% спрямо 1%), диария (2% спрямо 0%), пирексия (4% спрямо 2%), пневмония (12% спрямо 9%), грип (4% спрямо 1%), сепсис (4%

спрямо 1%) и бронхит (2% спрямо 0%). Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции са представени по-долу по системо-органен клас и категория по честота (вж. таблица 6). Категориите по честота се определят от действителната честота, съобщена за всяка нежелана реакция в набор данни от сборни клинични изпитвания (n = 3 878). Във всеки системо-органен клас и категория по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 6. Табличен списък на нежеланите реакции

* Честотата е изчислена въз основа на данни от клинични проучвания, при които повечето пациенти са използвали профилактика.

Описание на избрани нежелани реакции

Сърдечна недостатъчност, инфаркт на миокарда и миокардна исхемия

В клиничните изпитвания с Kyprolis, сърдечна недостатъчност е съобщена при около 5% от участниците (около 3% от участниците са имали събития степен ≥ 3), инфаркт на миокарда е съобщен при около 1% от участниците (около 1% от участниците са имали събития степен ≥ 3) и миокардна исхемия е съобщена при < 1% от участниците (< 1% от участниците са имали събития степен ≥ 3). Тези събития обикновено настъпват в началото на курса на лечение с Kyprolis (< 5 цикъла).

В проучване 20160275 общата честота на сърдечни нарушения (всякакви и всички степени събития) в подгрупата пациенти със съдови нарушения на изходно ниво или хипертония на изходно ниво е, съответно, 29,9% спрямо 19,8% (KdD спрямо Kd) и 30,6% спрямо 18,1%. За леталните сърдечни събития честотата е съответно 1,9% спрямо 0,0% (KdD спрямо Kd) и 1,5% спрямо 0,0%. Нито един вид сърдечно събитие не отчита съобщената разлика между рамената на KdD спрямо Kd в подгрупите пациенти със съдови нарушения на изходно ниво или хипертония на изходно ниво.

За клиничното лечение на сърдечните нарушения по време на лечението с Kyprolis вижте точка 4.4.

Диспнея

Диспнея се съобщава при приблизително 24% от участниците в клиничните изпитвания с Kyprolis. По-голямата част от нежеланите реакции на диспнея са несериозни (< 5% от участниците са имали събития степен ≥ 3), отшумяват, рядко водят до прекратяване на лечението и са имали ранно начало в хода на изпитването (< 3 цикъла). За клиничното лечение на случаите на диспнея по време на лечението с Kyprolis вижте точка 4.4.

Хипертония, включително хипертонични кризи

Наблюдавани са хипертонични кризи (хипертония, налагаща спешно или неотложно лечение) след приложение на Kyprolis. Някои от тези събития са били с летален изход. В клиничните изпитвания, нежелани събития на хипертония са настъпили при приблизително 21% от участниците и 8% от участниците са имали събития на хипертония степен ≥ 3, но хипертонични кризи са настъпили при < 0,5% от участниците. Честотата на нежеланите събития на хипертония е сходна при тези с или без предшестваща медицинска анамнеза за хипертония. За клиничното лечение на хипертонията по време на лечението с Kyprolis вижте точка 4.4.

Тромбоцитопения

Съобщава се тромбоцитопения при приблизително 33% от участниците в клиничните изпитвания с Kyprolis и около 20% от участниците са имали събития степен ≥ 3. В проучване 20160275 честотата на венозна тромбоцитопения степен ≥ 3 е 24,4% в рамото на

KdD и 16,3% в рамото на Kd. Kyprolis причинява тромбоцитопения посредством инхибиране на образуването на тромбоцити от мегакариоцитите, което води до класическа циклична тромбоцитопения с най-ниски стойности на тромбоцититите, настъпващи на ден 8 или 15 от всеки 28-дневен цикъл, и обикновено са свързани с възстановяване до изходното ниво до началото на следващия цикъл. За клиничното лечение на тромбоцитопенията по време на лечението с Kyprolis вижте точка 4.4.

Венозни тромбоемболични събития

Съобщени са случаи на венозни тромбоемболични събития, включително дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия с летален изход при пациенти, които получават Kyprolis (вж. точка 4.4). Общата честота на венозни тромбоемболични събития е по-висока в рамената на Kyprolis в три проучвания фаза 3. В проучване PX-171-009, честотата на венозни тромбоемболични събития е 15,6% в рамото на KRd и 9,0% в рамото на Rd. Венозни тромбоемболични събития степен ≥ 3 са съобщени при 5,6% от пациентите в рамото на KRd и 3,9% от пациентите в рамото на Rd. В проучване 2011-003, честотата на венозни тромбоемболични събития е 12,5% в рамото на Kd и 3,3% в рамото на бортезомиб плюс дексаметазон (Vd). Венозни тромбоемболични събития степен ≥ 3 са съобщени при 3,5% от пациентите в рамото на Kd и 1,8% от пациентите в рамото на Vd. В проучване 20160275 честотата на венозни тромбоемболични събития е 6,2% в рамото на KdD и 11,1% в рамото на Kd. Венозни тромбоемболични събития степен ≥ 3 са съобщени при 1,9% от пациентите в рамото на KdD и 6,5% от пациентите в рамото на Kd.

Чернодробна недостатъчност

Съобщени са случаи на чернодробна недостатъчност, включително с летален изход при < 1% от участниците в клиничните изпитвания с Kyprolis. За клиничното лечение на чернодробната токсичност по време на лечението с Kyprolis вижте точка 4.4.

Периферна невропатия

В рандомизирано, открито многоцентрово проучване при пациенти, получаващи Kyprolis

20/56 mg/m², приложен чрез инфузия за 30 минути в комбинация с дексаметазон (Kd, n = 464) спрямо бортезомиб плюс дексаметазон (Vd, n = 465), случаи на периферна невропатия степен 2 и по-висока са съобщени при 7% от пациентите с рецидивирал множествен миелом в рамото на Kd, в сравнение с 35% в рамото на Vd по време на предварително планирания анализ на OS. В проучване 20160275 случаи на степен 2 и по-висока периферна невропатия са съобщени при 10,1% от пациентите с рецидивирал множествен миелом в рамото на KdD в сравнение с 3,9% в рамото на Kd.

Реакция, свръзана с инфузията

В проучване 20160275 има по-висок риск от реакция, свързана с инфузията, когато карфилзомиб се прилага с даратумумаб.

Инфекции на дихателните пътища

В проучване 20160275 инфекции на дихателните пътища, съобщени като сериозни нежелани реакции, се наблюдават във всяка терапевтична група (27,6% в рамото на KdD и 15,0% в рамото на Kd). В проучване 20160275 пневмония, съобщена като сериозна нежелана реакция, се наблюдава във всяка терапевтична група (15,3% в рамото на KdD и 9,8% в рамото на Kd). 1,3% и 0% събития са с летален изход съответно в рамената на KdD и Kd.

Вторични първични злокачествени заболявания

В проучване 20160275 вторични първични злокачествени заболявания се съобщават във всяка терапевтична група (1,9% в рамото на KdD и 1,3% в рамото на Kd).

Опортюнистични инфекции

В проучване 20160275 опортюнистични инфекции се съобщават във всяка терапевтична група (9,4% в рамото на KdD и 3,9% в рамото на Kd). Опортюнистичните инфекции, наблюдавани при ≥ 1% от участниците в рамото на KdD, включват херпес зостер, орална кандидиаза, орален херпес и херпес симплекс.

Реактивация на хепатит B

В проучване 20160275 честотата на реактивация на хепатит В е 0,6% в рамото на KdD, спрямо 0% в рамото на Kd.

Други специални популации

Пациенти в старческа възраст

Като цяло, честотата при участниците на някои нежелани събития (включително сърдечни аритмии, сърдечна недостатъчност (вж. точка 4.4), диспнея, левкопения и тромбоцитопения) в клиничните проучвания с Kyprolis е по-висока при пациентите на възраст ≥ 75 години, в сравнение с пациентите на възраст < 75 години.

В проучване 20160275 47% от 308 пациенти, които получават KdD 20/56 mg/m²

два пъти седмично, са на възраст ≥ 65 години. В рамото на KdD в проучването, нежелани събития с летален изход, възникващи по време на лечението, се наблюдават при 6% от пациентите на възраст < 65 години и при 14% от пациентите на възраст ≥ 65 години. В рамото на Kd, тези събития се наблюдават при 8% от пациентите на възраст < 65 години и при 3% от пациентите на възраст ≥ 65 години.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Засега няма достатъчно информация, за да се направят заключения относно безопасността на дози, по-високи от тези, оценявани в клиничните изпитвания. След погрешно приложена доза от 200 mg Kyprolis е съобщено за остра поява на втрисане, хипотония, бъбречна недостатъчност, тромбоцитопения и лимфопения.

Няма известен специфичен антидот при предозиране на карфилзомиб. В случай на предозиране, пациентът трябва да се наблюдава, по-специално за нежелани реакции към Kyprolis, изброени в точка 4.8.