Beovu 120 mg/ml - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Beovu 120 mg/ml
Beovu трябва да се прилага от квалифициран офталмолог с опит в приложението на интравитреални инжекции.
Дозировка
Влажна ВМД
Начало на лечението – натоварване
Препоръчителната доза е 6 mg бролуцизумаб (0,05 ml разтвор), приложена чрез интравитреална инжекция на всеки 4 седмици (месечно), за първите 3 дози. Препоръчва се да се направи оценка на активността на заболяването 16 седмици (4 месеца) след започване на лечението.
Като алтернатива, 6 mg бролуцизумаб (0,05 ml разтвор) може да се прилага на всеки 6 седмици за първите 2 дози. Препоръчва се да се направи оценка на активността на заболяването
12 седмици (3 месеца) след започване на лечението. Може да се приложи трета доза в зависимост от активността на заболяването според оценката на зрителната острота и/или анатомичните параметри на седмица 12.
Поддържащо лечение
След последната натоварваща доза лекарят може да индивидуализира интервалите на прилагане в зависимост от активността на заболяването, оценена чрез зрителната острота и/или анатомичните параметри. За пациенти, при които липсва активност на заболяването, трябва да се обмисли лечение на всеки 12 седмици (3 месеца). За пациенти, при които има активност на заболяването, трябва да се обмисли лечение на всеки 8 седмици (2 месеца). Ако пациентите се лекуват по схема на лечение с удължаване на интервала на прилагане (treat-and-extend regimen) и няма признаци на активност на заболяването, интервалите на прилагане могат да се удължават постепенно докато отново се появят признаци на активност на заболяването.
Интервалът на прилагане трябва да се удължава или намалява с не повече от 4 седмици
(1 месец) наведнъж (вж. точка 5.1). Има ограничени данни за интервали на прилагане, по-дълги от 20 седмици (5 месеца). Интервалът на прилагане между две дози Beovu не трябва да бъде по-малък от 8 седмици (2 месеца) (вж. точка 4.4).
Ако зрителните и анатомичните резултати показват, че пациентът няма полза от продължаване на лечението, лечението с Beovu трябва да бъде преустановено.
ДМE
Препоръчителната доза е 6 mg бролуцизумаб (0,05 ml разтвор), приложена чрез интравитреална инжекция на всеки 6 седмици, за първите 5 дози.
След това лекарят може да индивидуализира интервалите на прилагане в зависимост от активността на заболяването, оценена чрез зрителната острота и/или анатомичните параметри. За пациенти, при които липсва активност на заболяването, трябва да се обмисли лечение на всеки 12 седмици (3 месеца). За пациенти, при които има активност на заболяването, трябва да се обмисли лечение на всеки 8 седмици (2 месеца). След 12 месеца лечение, при пациенти без активност на заболяването, може да се обмислят интервали на прилагане с продължителност до 16 седмици (4 месеца) (вж. точки 4.4 и 5.1).
Ако зрителните и анатомичните резултати показват, че пациентът няма полза от продължаване на лечението, лечението с Beovu трябва да бъде преустановено.
Специални популации Старческа възраст
При пациенти на възраст 65 или повече години не е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
При пациенти с бъбречно увреждане не е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Бролуцизумаб не е проучван при пациенти с чернодробно увреждане. При пациенти с чернодробно увреждане не е необходимо коригиране на дозата (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на бролуцизумаб при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Beovu е само за интравитреално приложение.
Преди употреба инжекционният разтвор трябва да бъде проверен визуално (вж. точка 6.6).
Процедурата по интравитреално инжектиране трябва да се извършва при асептични условия, което включва хирургична дезинфекция на ръцете, употреба на стерилни ръкавици, стерилна покривка и стерилен спекулум за клепачите (или еквивалент). Като предпазна мярка трябва да има на разположение стерилен набор за парацентеза. Трябва внимателно да се оцени анамнезата на пациента за реакции на свръхчувствителност преди извършването на интравитреалната процедура (вж. точка 4.3). Преди инжектирането трябва да се приложи подходяща анестезия и широкоспектърно локално бактерицидно средство за дезинфекциране на кожата около окото, клепача и очната повърхност.
Инжекционната игла трябва да се въведе 3,5 до 4,0 mm зад лимба в стъкловидното тяло, като се избягва хоризонталния меридиан и се насочва към центъра на очната ябълка. Тогава бавно се прилага инжекционният обем от 0,05 ml; за следващи инжекции трябва да се използва различно място на склерата.
Веднага след интравитреалната инжекция пациентите трябва да бъдат проследявани за повишаване на вътреочното налягане. Подходящият мониторинг може да се състои в проверка за перфузия на папилата на зрителния нерв или тонометрия. Трябва да има на разположение стерилен набор за парацентеза при необходимост.
След интравитреална инжекция пациентите трябва да бъдат инструктирани незабавно да съобщават за всякакви симптоми, предполагащи ендофталмит (напр. болка в окото, зачервяване на окото, фотофобия, замъгляване на зрението).
Предварително напълнена спринцовка
Предварително напълнената спринцовка е само за еднократна употреба. Всяка предварително напълнена спринцовка трябва да се използва за лечение само на едно око.
Тъй като обемът, който съдържа предварително напълнената спринцовка (0,165 ml), е по-голям от препоръчителната доза (0,05 ml), част от обема в предварително напълнената спринцовка трябва да се изхвърли преди прилагането.
Инжектирането на целия обем от предварително напълнената спринцовка може да доведе до предозиране. За да се отстрани въздушното мехурче заедно с излишъка от лекарствения продукт, буталото трябва бавно да се натисне, докато ръбът под извивката на гуменото бутало се изравни с маркировката, отговаряща на доза 0,05 ml (равно на 50 µl, т.е. 6 mg бролуцизумаб).
Флакон
Флаконът е само за еднократна употреба. Всеки флакон трябва да се използва за лечение само на едно око.
Тъй като обемът, който съдържа флаконът (0,23 ml) е по-голям от препоръчителната доза
(0,05 ml), част от обема във флакона трябва да се изхвърли преди прилагането.
Инжектирането на целия обем на флакона може да доведе до предозиране. За да се отстрани въздушното мехурче заедно с излишъка от лекарствения продукт, въздухът трябва внимателно да се изхвърли от спринцовката и дозата да се коригира до маркировката, отговаряща на доза 0,05 ml (равно на 50 µl, т.е. 6 mg бролуцизумаб).
За указания относно приготвянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Пациенти с активна или подозирана очна или околоочна инфекция. Пациенти с активно вътреочно възпаление.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Ендофталмит, вътреочно възпаление, травматична катаракта, отлепване на ретината, разкъсване на ретината, васкулит на ретината и/или ретинална съдова оклузия
Интравитреалните инжекции, включително Beovu, са свързани с ендофталмит, вътреочно възпаление, травматична катаракта, отлепване на ретината и разкъсване на ретината (вж. точка 4.8). При прилагане на Beovu трябва винаги да се използва правилна асептична техника на инжектиране.
Пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават незабавно за всички симптоми, които предполагат горепосочените събития.
Вътреочно възпаление, включително васкулит на ретината и/или ретинална съдова оклузия
Вътреочното възпаление, включително васкулит на ретината и/или ретинална съдова оклузия, е съобщавано при лечение с Beovu (вж. точки 4.3 и 4.8). По-голям брой събития с вътреочно възпаление се наблюдават сред пациентите с антитела, образувани при лечението. След изследване е установено, че васкулит на ретината и/или ретинална съдова оклузия са имуномедиирани събития. Вътреочно възпаление, включително васкулит на ретината и/или ретинална съдова оклузия, може да възникне след първата интравитреална инжекция, както и по всяко време на лечението. Тези събития се наблюдават по-често в началото на лечението.
Въз основа на клинични проучвания тези събития са по-чести при пациенти от женски пол, лекувани с Beovu, за разлика от пациентите от мъжки пол (напр. 5,3% жени спрямо 3,2% мъже в проучванията HAWK и HARRIER), както и при пациенти с японски произход.
При пациенти, които развият тези събития, лечението с Beovu трябва да бъде преустановено и събитията трябва да се лекуват своевременно. Пациенти, лекувани с Beovu, с анамнеза за вътреочно възпаление и/или ретинална съдова оклузия (в рамките на 12 месеца преди първата инжекция бролуцизумаб) трябва да бъдат внимателно проследявани, тъй като те са изложени на повишен риск от развитие на васкулит на ретината и/или ретинална съдова оклузия.
Интервалът между две дози Beovu по време на поддържащото лечение трябва да е не по-малък от 8 седмици предвид това, че в клинично проучване вътреочно възпаление (включително васкулит на ретината) и ретинална съдова оклузия се съобщават с по-висока честота при пациенти с нВМД, на които се прилага Beovu на всеки 4 седмици през поддържащата фаза на лечение, в сравнение с пациентите, при които Beovu се прилага на всеки 8 или 12 седмици през поддържащата фаза на лечение в основните фаза III клинични проучвания.
Повишение на вътреочното налягане
Случаи на преходно повишение на вътреочното налягане са наблюдавани в рамките на
30 минути след интравитреално инжектиране на инхибитори на съдовия ендотелен растежен фактор (VEGF), включително бролуцизумаб (вж. точка 4.8). При пациенти с недостатъчно добре контролирана глаукома е необходима специална предпазна мярка (не инжектирайте Beovu, докато вътреочното налягане е ≥30 mmHg). Вътреочното налягане и перфузията на папилата на зрителния нерв трябва да бъдат проследявани и съответно контролирани.
Билатерално лечение
Не са проучвани безопасността и ефикасността на бролуцизумаб при прилагане в двете очи едновременно.
Имуногенност
Тъй като бролуцизумаб е терапевтичен протеин, съществува възможност той да има имуногенен потенциал (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават на своя лекар, ако развият симптоми като болка в окото или увеличен дискомфорт, влошаващо се зачервяване на окото, замъглено или намалено зрение, увеличен брой малки частици в зрителното поле или повишена чувствителност към светлина (вж. точка 4.8).
Съпътстваща употреба с други анти-VEGF средства
Няма данни относно съпътстващата употреба на Beovu с други анти-VEGF лекарствени продукти в едно и също око. Бролуцизумаб не трябва да се прилага едновременно с други анти-VEGF лекарствени продукти (системни или очни) (вж. точка 4.5).
Прекъсване на лечението
При интравитреална терапия с анти-VEGF средства лечението трябва да бъде прекъснато и да не се подновява по-рано от следващото планирано приложение, в случай на:
-
понижаване на най-добре коригираната зрителна острота (НКЗО) с ≥30 букви при последната оценка на зрителната острота;
-
нарушаване на целостта на ретината;
-
субретинален кръвоизлив, който обхваща центъра на фовеята, или ако размерът на кръвоизлива е ≥50% от общата площ на лезията;
-
извършена или планирана вътреочна хирургична операция през изминалите или в следващите 28 дни.
Разкъсване на пигментния епител на ретината
Рисковите фактори, свързани с разкъсване на пигментния епител на ретината след прилагане на анти-VEGF терапия за лечение на влажна ВМД, включват обширно и/или високо отлепване на пигментния епител на ретината. При започване на лечение с бролуцизумаб е необходимо повишено внимание при пациенти, при които съществуват тези рискови фактори за разкъсване на пигментния епител на ретината.
Регматогенно отлепване на ретината или макулни дупки
Лечението трябва да бъде преустановено при пациенти с регматогенно отлепване на ретината или макулни дупки стадий 3 или 4.
Системни ефекти след интравитреално приложение
Съобщава се за системни нежелани събития, включително извъночни кръвоизливи и артериални тромбоемболични събития, след интравитреално инжектиране на VEGF инхибитори, като съществува теоретичен риск, тези реакции да са свързани с инхибирането на VEGF. Има ограничени данни за безопасност при лечението на пациенти с ВМД и ДМE с анамнеза за инсулт, транзиторни исхемични атаки или инфаркт на миокарда през последните 3 месеца. Необходимо е повишено внимание при лечение на такива пациенти.
Популации с ограничени данни
Има ограничен опит в лечението с Beovu при пациенти с диабет и HbA1c над 10% или с пролиферативна диабетна ретинопатия. Също така няма опит от лечение с Beovu при пациенти с диабет и неконтролирана хипертония. Тази липса на информация трябва да се има предвид от лекаря при лечението на такива пациенти.
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Съдържание на полисорбат 80
Този лекарствен продукт съдържа 0,01 mg полисорбат 80 на доза (0,05 ml). Полисорбатите могат да причинят алергични реакции. На пациентите трябва да бъдат дадени указания да уведомят своя лекар, ако имат установени алергии.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията.
Жени с детероден потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с бролуцизумаб и най-малко един месец след последната доза при спиране на лечението с бролуцизумаб.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на бролуцизумаб при бременни жени. Проучване при бременни дългоопашати макаци не показва вредни ефекти по отношение на репродуктивна токсичност. Проучванията при животни са недостатъчни по отношение на репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3). Въпреки че системната експозиция след очно приложение е много ниска, поради механизма на действие съществува възможен риск за ембриофеталното развитие. Поради това бролуцизумаб не трябва да се използва по време на бременност, освен ако потенциалната полза надвишава потенциалния риск за плода.
Кърмене
Не е известно дали бролуцизумаб се екскретира в кърмата. В проучване за репродуктивна токсичност при дългоопашати макаци бролуцизумаб не е открит в млякото или в серума на малките (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск при кърмени новородени/кърмачета. Бролуцизумаб не се препоръчва по време на кърмене и кърменето не трябва да започва поне един месец след приложение на последната доза при прекратяване на лечението с бролуцизумаб. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да не се приложи терапията с бролуцизумаб, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Не са провеждани проучвания за ефекти върху репродуктивните способности и фертилитета. Доказано е, че инхибирането на VEGF повлиява фоликулното развитие, функцията на жълтото тяло и фертилитета. Предвид механизма на действие на VEGF инхибиторите, съществува възможен риск за репродуктивните способности на жените.
Beovu повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини поради възможни временни зрителни нарушения след интравитреалната инжекция и свързания с нея очен преглед. Пациентите не трябва да шофират или работят с машини, докато зрителната им функция не се възстанови в достатъчна степен.
Обобщение на профила на безопасност
Влажна ВМД
При влажна ВМД общо 1 088 пациенти, лекувани с бролуцизумаб, съставляват популацията за безопасност в две проучвания фаза III. От тях 730 пациенти са лекувани с препоръчителната доза от 6 mg.
Най-често съобщаваните нежелани реакции са намалена зрителна острота (7,3%), катаракта (7,0%), кръвоизлив в конюнктивата (6,3%) и мътнини в стъкловидното тяло (5,1%).
Най-сериозните нежелани реакции са слепота (0,8%), ендофталмит (0,7%), ретинална артериална оклузия (0,8%) и отлепване на ретината (0,7%).
ДМЕ
При ДМЕ общо 558 пациенти, лекувани с бролуцизумаб, съставляват популацията за безопасност в две проучвания фаза III. От тях 368 пациенти са лекувани с препоръчителната доза от 6 mg.
Най-често съобщаваните нежелани реакции са катаракта (9,0%), кръвоизлив в конюнктивата
(6,5%) и повишено вътреочно налягане (5,4%).
Най-сериозните нежелани реакции са катаракта (9,0%), ретинална съдова оклузия (1,1%), ретинална артериална оклузия (0,8%) и ендофталмит (0,5%).
Списък на нежелани реакции в табличен вид
Нежеланите реакции, възникнали след приложение на Beovu в клиничните проучвания, са обобщени в Таблица 1 по-долу.
Нежеланите реакции (Таблица 1) са изброени съгласно MedDRA по системо-органни класове. В рамките на всеки системо-органен клас нежеланите реакции са подредени по честота като най-честите реакции са първи. Категориите по честота на всяка нежелана реакция са според следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000) и много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1 Честота на нежеланите реакции в клинични проучвания| Системо-органен клас по MedDRA | Категория по честота* |
| Нарушения на имунната система | |
| Свръхчувствителност (включително уртикария, обрив, сърбеж, еритем) | Чести |
| Нарушения на очите | |
| Намалена зрителна острота | Чести |
| Кръвоизлив в ретината | Чести |
| Увеит | Чести |
| Иридоциклит | Чести |
| Ирит | Чести |
| Ретинална съдова оклузия | Чести |
| Кръвоизлив в стъкловидното тяло | Чести |
| Отлепване на стъкловидното тяло | Чести |
| Разкъсване на ретината | Чести |
| Катаракта | Чести |
| Кръвоизлив в конюнктивата | Чести |
| Мътнини в стъкловидното тяло | Чести |
| Болка в окото | Чести |
| Повишено вътреочно налягане | Чести |
| Конюнктивит | Чести |
| Разкъсване на пигментния епител на ретината | Чести |
| Замъглено зрение | Чести |
| Корнеална абразия | Чести |
| Точковиден кератит | Чести |
| Слепота | Нечести |
| Ендофталмит | Нечести |
| Отлепване на ретината | Нечести |
| Конюнктивална хиперемия | Нечести |
| Повишена лакримация | Нечести |
| Необичайно усещане в окото | Нечести |
| Отлепване на пигментния епител на ретината | Нечести |
| Витреит | Нечести |
| Възпаление в предната камера | Нечести |
| Проблясъци в предната камера | Нечести |
| Оток на роговицата | Нечести |
| Васкулит на ретината | Нечести |
| Склерит** | Нечести |
| *Категорията по честота на всяка нежелана реакция е определена въз основа на най-често наблюдаваната честота на заболеваемост в сборните данни от основните проучвания фаза III или при нВМД, или при ДМЕ.**включително еписклерит | |
Описание на избрани нежелани реакции
Имуногенност
При пациентите, лекувани с Beovu, е възможен имунен отговор.
Влажна ВМД
След прилагане на Beovu в продължение на 88 седмици, при 23-25% от пациентите е установено развитието на антитела срещу бролуцизумаб вследствие на лечението.
ДМЕ
След прилагане на Beovu в продължение на 96 седмици, при 16-23% от пациентите е установено развитие на антитела срещу бролуцизумаб вследствие на лечението.
Сред пациентите с ВМД и ДМЕ с антитела, образувани вследствие на лечението, са наблюдавани по-голям брой нежелани реакции на вътреочно възпаление. След изследване е установено, че васкулит на ретината и/или ретинална съдова оклузия, обикновено при наличието на вътреочно възпаление, са имуномедиирани нежелани събития, свързани с експозицията на Beovu (вж. точка 4.4). Антителата срещу бролуцизумаб нямат влияние върху клиничната ефикасност.
Нежелани реакции, свързани с класа лекарствени продукти
Съществува теоретичен риск от артериални тромбоемболични събития, включително инсулт и инфаркт на миокарда, след интравитреално приложение на VEGF инхибитори. Наблюдавана е ниска честота на артериални тромбоемболични събития в клиничните проучвания с бролуцизумаб при пациенти с ВМД и ДМЕ. Не се забелязват значими различия между групите на лечение с бролуцизумаб и компаратор.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Beovu 120 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Офталмологични препарати, антинеоваскуларизиращи средства, ATC код: S01LA06
Механизъм на действие
Бролуцизумаб е едноверижен Fv (scFv) фрагмент от хуманизирано моноклонално антитяло, с молекулно тегло от ~26 kDa.
Повишените нива на сигнализиране чрез пътя на съдовия ендотелен растежен фактор А
(VEGF-A) са свързани с патологична очна ангиогенеза и ретинален едем. Бролуцизумаб се
свързва с висок афинитет с изоформите на VEGF-A (например VEGF110, VEGF121 и VEGF165), като по този начин предотвратява свързването на VEGF-A с неговите рецептори VEGFR-1 и VEGFR-2. Посредством инхибиране на свързването на VEGF-A, бролуцизумаб потиска ендотелната клетъчна пролиферация и така редуцира патологичната неоваскуларизация и намалява съдовата пропускливост.
Фармакодинамични ефекти
Влажна ВМД
В проучванията HAWK и HARRIER анатомичните параметри, свързани с изтичане на кръв и течност, които характеризират хороидалната неоваскуларизация (ХНВ), са били част от оценката на активността на заболяването, от които са зависели терапевтичните решения.
Намаляване на централна дебелина на фовеята (ЦДФ) и при наличие на интраретинална/субретинална течност (ИРТ/СРТ) или течност под пигментния епител на ретината (ПЕР) е наблюдавано при пациенти, лекувани с Beovu, още на 4-та седмица след започване на лечението и до седмица 48 и седмица 96.
На седмица 16 намалението на ЦДФ при лечение с Beovu e статистически значимо спрямо афлиберцепт и в двете проучвания (HAWK: -161 спрямо -134 микрона; HARRIER: -174 спрямо –134 микрона). Това намаление на ЦДФ спрямо изходното ниво е било статистически значимо също на седмица 48 (HAWK: -173 спрямо -144 микрона; HARRIER: -194 спрямо -144 микрона), като се запазва до края на всяко от проучванията на седмица 96 (HAWK: -175
спрямо -149 микрона; HARRIER: -198 спрямо -155 микрона).
На седмица 16 процентната разлика при пациентите с ИРТ и/или СРТ е статистически значима при лечение с Beovu, в сравнение с афлиберцепт и в двете проучвания (HAWK: 34% спрямо 52%; HARRIER: 29% спрямо 45%). Тази разлика е статистически значима също и на
седмица 48 (HAWK: 31% спрямо 45%; HARRIER: 26% спрямо 44%), като се запазва до края на
всяко от проучванията на седмица 96 (HAWK: 24% спрямо 37%; HARRIER: 24% спрямо 39%).
На седмица 16 процентната разлика при пациенти с течност под ПЕР е статистически значима при лечението с Beovu, в сравнение с афлиберцепт и в двете проучвания (HAWK: 19% спрямо 27%; HARRIER: 16% спрямо 24%). Тази разлика е статистически значима също и на
седмица 48 (HAWK: 14% спрямо 22%; HARRIER: 13% спрямо 22%), като се запазва до края на
всяко от проучванията на седмица 96 (HAWK: 11% спрямо 15%; HARRIER: 17% спрямо 22%).
В тези проучвания, при пациентите на лечение с Beovu, е наблюдавано намаление в размера на ХНВ лезията още на 12-та седмица, както и на седмици 48 и 96 от началото на лечението.
ДМЕ
В проучванията KESTREL и KITE свързаните анатомични параметри са били част от оценките на активността на заболяването, от които са зависели терапевтичните решения. Намаляване на ЦДФ и при наличието на ИРТ/СРТ е наблюдавано при пациенти, лекувани с Beovu, още на
4-та седмица след започване на лечението и до седмица 52. Това намаляване се запазва до седмица 100.
Клинична ефикасност и безопасност
Влажна ВМД
Ефикасността и безопасността на Beovu са оценени в две рандомизирани, многоцентрови, двойномаскирани, активно-контролирани проучвания фаза III (HAWK и HARRIER) при пациенти с неоваскуларна (влажна) ВМД. Общо 1 817 пациенти са на лечение в тези проучвания в продължение на две години (1 088 с Beovu и 729 с компаратор афлиберцепт). Пациентите са във възрастовия диапазон от 50 до 97 години, при средна възраст 76 години.
И в двете проучвания след първите три месечни дози (седмици 0, 4 и 8) пациентите на бролуцизумаб са лекувани на всеки 12 седмици, с възможност за корекция на дозовия интервал
на всеки 8 седмици, в зависимост от активността на заболяването. Активността на заболяването е оценявана от лекар по време на първия 12-седмичен интервал (на седмици 16 и 20), както и на всяка следваща планирана визита за лечение през 12 седмици. На пациентите, при които е наблюдавана активност на заболяването (напр. намалена зрителна острота, увеличена ЦДФ и/или наличие на ИРТ/СРТ, или на течност под ПЕР) на някоя от тези визити, интервалът на прилагане е коригиран на 8-седмичен. Компараторът афлиберцепт е прилаган на всеки
8 седмици след първите 3 месечни дози.
Резултати
Първичната крайна точка за ефикасност в проучванията е промяната от изходното ниво в най-добрата коригирана зрителна острота (НКЗО) към седмица 48, измерена по скора за броя букви от проучването за ранно лечение на диабетна ретинопатия (Еarly treatment diabetic retinopathy study, ETDRS), като първичната цел е да се докаже не по-малка ефикасност на Beovu в сравнение с афлиберцепт. И в двете проучвания Beovu (прилаган по схема на всеки 12 седмици или на всеки 8 седмици) показа не по-малка ефикасност от афлиберцепт 2 mg (прилаган на всеки 8 седмици). Подобрението в зрителната острота, постигнато през първата година, е запазено през втората година.
Подробни резултати от двете проучвания са показани в Таблица 2 и на Фигура 1 по-долу.
Таблица 2 Резултати за зрителна острота на седмици 48 и 96 в проучванията фаза III HAWK и HARRIER| HAWK | HARRIER | ||||||
| Резултати за ефикасност | Седмица | Beovu (n=360) | Афлиберцепт2 mg (n=360) | Разлика(95% CI)бролуцизумаб- афлиберцепт | Beovu (n=370) | Афлиберцепт2 mg (n=369) | Разлика(95% CI)бролуцизумаб- афлиберцепт |
| Средна промяна в НКЗО(измерена чрез ETDRS скора за брой букви) от изходното ниво | 48 | 6,6 (SE=0,71) | 6,8 (SE=0,71) | -0,2(-2,1, 1,8) P<0,0001 a) | 6,9 (SE=0,61) | 7,6 (SE=0,61) | -0,7(-2,4, 1,0)P <0,0001 a) |
| 36 – 48 б) | 6,7 (SE=0,68) | 6,7 (SE=0,68) | 0,0(-1,9, 1,9) P<0,0001 a) | 6,5 (SE=0,58) | 7,7 (SE=0,58) | -1,2(-2,8, 0,4) P=0,0003 a) | |
| 96 | 5,9 (SE=0,78) | 5,3 (SE=0,78) | 0,5(-1,6, 2,7) | 6,1 (SE=0,73) | 6,6 (SE=0,73) | -0,4(-2,5, 1,6) | |
| % от пациентите с подобрение в зрението от най-малко 15 букви | 48 | 33,6 | 25,4 | 8,2(2,2, 15,0) | 29,3 | 29,9 | -0,6(-7,1, 5,8) |
| 96 | 34,2 | 27,0 | 7,2(1,4, 13,8) | 29,1 | 31,5 | -2,4(-8,8, 4,1) | |
| % от пациентите с намалена зрителна острота (%) (≥15 буквинамаление на НКЗО) | 48 | 6,4 | 5,5 | 0,9(-2,7, 4,3) | 3,8 | 4,8 | -1,0(-3,9, 2,2) |
| 96 | 8,1 | 7,4 | 0,7(-3,6, 4,6) | 7,1 | 7,5 | -0,4(-3,8, 3,3) | |
| НКЗО: най-добра коригирана зрителна острота; липсващите данни са приписани по метода за пренасяне на данните от последното наблюдение (LOCF)ETDRS: проучване за ранно лечение на диабетна ретинопатия SE: стандартна грешкаa) P-стойността се отнася за хипотезата за не по-малка ефикасност (неинфериорност), при граница на неинфериорност от4,0 букви.б) Ключова вторична крайна точка, която отчита разликите във времето на прилагане на лечението с Beovu и афлиберцепт. | |||||||
Афлиберцепт 2 mg (n=360)
Време (седмици)
Промяна в ЗО от изходното ниво (букви)
HAWKАфлиберцепт 2 mg (n=369)
Време (седмици)
Промяна в ЗО от изходното ниво (букви)
HARRIERТези стойности на подобрение в зрителната острота са постигнати при 56% и 51% от пациентите, лекувани с Beovu на 12-седмичен дозов интервал на седмица 48, и при 45% и 39% от пациентите на седмица 96 съответно в проучванията HAWK и HARRIER. От пациентите, определени като подходящи за схемата на лечение на всеки 12 седмици през първия
12-седмичен интервал, 85% и 82% продължават лечението на 12-седмичен дозов интервал до седмица 48. От пациентите на 12-седмичен интервал на седмица 48 82% и 75% са продължили на 12-седмичния дозов интервал до седмица 96.
Ефектите от лечението в оценимите подгрупи (напр. възраст, пол, расова принадлежност, зрителна острота на изходното ниво, дебелина на ретината на изходното ниво, тип лезия,
размер на лезията, наличие на течност) във всяко от проучванията като цяло са съответствали на резултатите при общата популация.
Активността на заболяването е оценена според промените в зрителната острота и/или анатомичните параметри, в т.ч. ЦДФ и/или наличие на ИРТ/СРТ или течност под ПЕР. Активността на заболяването е оценявана през цялата продължителност на проучванията. Анатомичните параметри на активността на заболяването са били по-ниски на седмица 48 и седмица 96 при Beovu в сравнение с афлиберцепт (вж. „Фармакодинамични ефекти“).
Процентната разлика при пациентите с активност на заболяването на седмица 16 е статистически значима при лечение с Beovu спрямо афлиберцепт (24% спрямо 35% в HAWK, р=0,0013; 23% спрямо 32% в HARRIER, р=0,0021).
В двете проучвания при лечение с Beovu се наблюдава клинично значимо повишаване от изходното ниво по отношение на предварително определените вторични крайни точки за ефикасност – докладваните от пациентите резултати, съобщавани чрез Въпросника за зрителната функция на Националния офталмологичен институт (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25). Степента на тези промени е сходна с наблюдаваната в публикуваните проучвания, която отговаря на подобрение от 15 букви в НКЗО. Ползите според докладваните от пациентите резултати се запазват през втората година.
Не са установени клинично значими разлики между Beovu и афлиберцепт по отношение на промените от изходното ниво към седмица 48 в общия скор по NEI VFQ-25 и подскалите към него (общо зрение, болка в очите, дейности наблизо, дейности надалеч, социални функции, психично здраве, ролеви затруднения, зависимост, шофиране, цветно зрение и периферно зрение).
Резултатите от рамената на лечение с Beovu в проучванията HAWK и HARRIER, в които Beovu е прилаган на всеки 4 седмици (ежемесечно) за първите 3 дози (натоварване), последвано от поддържаща доза на всеки 12 или 8 седмици, са възпроизведени в проучване при симулационен популационен фармакокинетичен/фармакодинамичен модел, в което Beovu е прилаган на всеки 6 седмици за първите 2 или 3 дози (натоварване), последвано от поддържаща доза на всеки 12 или 8 седмици.
Схема на лечение с удължаване на интервала на прилагане в периода на поддържащо лечение е изследвана в проучването TALON, което е 64-седмично, с две рамена, рандомизирано, двойномаскирано, многоцентрово проучване фаза IIIb, за оценка на ефикасността и безопасността на Beovu в сравнение с афлиберцепт 2 mg при пациенти с нВМД.
737 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1 в едно от двете рамена на лечение, или на бролуцизумаб 6 mg, или на афлиберцепт 2 mg. На пациентите в двете рамена на лечение е прилагана доза веднъж на всеки 4 седмици за първите 3 инжекции, а след това една инжекция след 8 седмици. Впоследствие интервалите на прилагане са или на всеки 8 седмици, или на всеки 12 седмици, или на всеки 16 седмици до седмица 60 или 62.
Средната промяна в НКЗО от изходното ниво на седмица 64 е +4,7 букви по ETDRS спрямо
+4,9 букви по ETDRS съответно за Beovu и афлиберцепт 2 mg.
Резултатите при различните интервали на прилагане на седмица 64 са представени в Таблица 3.
Таблица 3 Последно използван интервал на прилагане без да има активност на заболяването: процент пациенти на седмица 64| Проучвано рамо | ||
| Интервал(седмици) | Бролуцизумаб 6 mg n=366 | Афлиберцепт 2 mg n=368 |
| 4 | 23,2% | 41,8% |
| 8 | 26,0% | 22,0% |
| 12 | 22,4% | 23,9% |
| 16 | 28,4% | 12,2% |
255 участници, които са завършили проучването TALON, са включени в 56-седмично, открито, с едно рамо продължение на проучването TALON и са лекувани с бролуцизумаб по схема на лечение с удължаване на интервала на прилагане без фаза на натоварване и с максимален интервал на прилагане до 20 седмици.
На седмица 56 повече от 50% от 237 участници, които са получили поне 2 инжекции, са на интервал на прилагане 16 седмици (24,9%) или 20 седмици (28,7%) и не са имали активност на заболяването, докато зрителната острота се е запазила през цялото проучване.
ДМЕ
Ефикасността и безопасността на Beovu са оценени в две рандомизирани, многоцентрови, двойномаскирани, активно-контролирани проучвания фаза III (KESTREL и KITE) при пациенти със зрително увреждане поради диабетен макулен едем. Общо 926 пациенти са лекувани в тези проучвания в продължение на две години (558 с бролуцизумаб и 368 с афлиберцепт 2 mg).
Пациентите са във възрастовия диапазон от 23 до 87 години, при средна възраст 63 години.
И в двете проучвания след първите пет дози (седмици 0, 6, 12, 18 и 24) пациентите на бролуцизумаб са лекувани на всеки 12 седмици, с възможност за корекция на дозовия интервал на всеки 8 седмици, в зависимост от активността на заболяването. Активността на заболяването е оценявана от лекар по време на първия 12-седмичен интервал (на седмици 32 и 36), както и на всяка следваща планирана визита за лечение. На пациентите, при които е наблюдавана активност на заболяването (напр. намалена зрителна острота, увеличена ЦДФ) на някоя от тези визити, интервалът на прилагане е коригиран на 8-седмичен. През втората година в KITE при пациентите, при които не се забелязва активност на заболяването, интервалът на прилагане е можело да бъде удължен до 16 седмици. Компараторът афлиберцепт е прилаган на всеки
8 седмици след първите 5 месечни дози.
Резултати
Първичната крайна точка за ефикасност в проучванията е промяната от изходното ниво в НКЗО към седмица 52, измерена по скора за букви ETDRS, като първичната цел е да се докаже не по-малка ефикасност на Beovu в сравнение с афлиберцепт 2 mg. И в двете проучвания Beovu (прилаган по схема на всеки 12 седмици или на всеки 8 седмици) показа не по-малка ефикасност от афлиберцепт 2 mg (прилаган на всеки 8 седмици).
Резултатите от KESTREL и KITE също показват не по-малка ефикасност на Beovu в сравнение с афлиберцепт 2 mg по отношение на основната вторична крайна точка (средна промяна от изходното ниво в НКЗО за периода от седмица 40 до седмица 52).
Подобрението на зрителната острота, наблюдавано през първата година, се запазва през втората година.
Подробни резултати от двете проучвания са показани в Таблица 4 и на Фигура 2 по-долу.
Таблица 4 Резултати за зрителна острота на седмици 52 и 100 в проучванията фаза III - KESTREL и KITE| KESTREL | KITE | ||||||
| Резултати за | Седмица | Beovu | Афлиберцепт | Разлика | Beovu | Афлиберцепт | Разлика |
| ефикасност | (n=189) | 2 mg | (95% CI) | (n=179) | 2 mg | (95% CI) | |
| (n=187) | бролуцизумаб | (n=181) | бролуцизумаб | ||||
| - афлиберцепт | - афлиберцепт | ||||||
| Промяна в НКЗО (измерена чрез ETDRS скора за букви) от изходното ниво – средна стойност по LS (SE) | 52 | 9,2(0,57) | 10,5(0,57) | -1,3(-2,9, 0,3) P <0,001a | 10,6(0,66) | 9,4(0,66) | 1,2(-0,6, 3,1) P <0,001a |
| 40-52 | 9,0(0,53) | 10,5(0,53) | -1,5(-3,0, 0,0) P <0,001a | 10,3(0,62) | 9,4(0,62) | 0,9(-0,9, 2,6) P <0,001a | |
| 100 | 8,8(0,75) | 10,6(0,75) | -1,7(-3,8, 0,4) | 10,9(0,85) | 8,4(0,85) | 2,6(0,2, 4,9) | |
| Подобрение в | 52 | 36,0 | 40,1 | -4,1 | 46,8 | 37,2 | 9,6 |
| зрението от най- | (-13,3, 5,9) | (-0,4, 20,2) | |||||
| малко 15 буквина НКЗО от изходното ниво | 100 | 39,2 | 42,2 | -3,0(-12,5, 6,3) | 50,4 | 36,9 | 13,6(3,3, 23,5) |
| или НКЗО | |||||||
| ≥84 букви (%) | |||||||
| НКЗО: най-добра коригирана зрителна острота; оценяването на НКЗО след началото на алтернативно лечение за ДМE в изследваното око са цензурирани и заменени с последната стойност преди началото на това алтернативно лечение.ETDRS: проучване за ранно лечение на диабетна ретинопатия. LS: метод на най-малките квадрати.SE: стандартна грешка.a) P-стойността се отнася за хипотезата за не по-малка ефикасност (неинфериорност), при граница на неинфериорност от 4,0 букви. | |||||||
Промяна в ЗО от изходното ниво (букви)
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100
Време (седмици)
Beovu 6mg (N=189) Афлиберцепт 2mg (N=187)
KITEПромяна в ЗО от изходното ниво (букви)
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100
Време (седмици)
Beovu 6mg (N=179) Афлиберцепт 2mg (N=181)
Тези стойности на подобрение в зрителната острота са постигнати при 55% и 50% от пациентите, лекувани с Beovu на 12-седмичен дозов интервал на седмица 52, и при 44% и 37% от пациентите, лекувани с Beovu на 12-седмичен или 12-седмичен/16-седмичен дозов интервал на седмица 100, съответно в проучванията KESTREL и KITE. От пациентите, определени като подходящи за 12-седмичен режим по време на първия 12-седмичен интервал, приблизително 70% остават на поне 12-седмичен интервал на седмица 100 и в двете проучвания. В KITE 25% от пациентите са лекувани с Beovu на 16-седмичен дозов интервал на седмица 100.
Ефектите от лечението в подлежащите на оценка подгрупи (напр. възраст, пол, изходно ниво на
HbA1c, изходно ниво на зрителна острота, изходно ниво на централна дебелина на фовеята, тип
на лезията при ДМE, продължителност на ДМE от поставяне на диагнозата, наличие на течност в ретината) във всяко от проучванията като цяло съответстват на резултатите в общите популации.
В KESTREL и KITE активността на заболяването е оценявана през цялото времетраене на проучванията според промените в зрителната острота и/или анатомичните параметри, в т.ч. ЦДФ и/или наличие на ИРТ/СРТ. Намалението на ЦДФ спрямо изходното ниво се запазва до седмица 100. На седмица 100 процентът на пациентите с ИРТ/СРТ е по-малък при пациентите, лекувани с Beovu (42% в KESTREL и 41% в KITE), в сравнение с пациентите, лекувани с афлиберцепт 2 mg (54% в KESTREL и 57% в KITE).
В проучванията KESTREL и KITE е направена оценка на скора за тежест на диабетната ретинопатия (diabetic retinopathy severity score, DRSS). На изходно ниво 98,1% от пациентите в проучванията KESTREL и KITE имат DRSS скорове на стъпки. Въз основа на сборния анализ Beovu показва неинфериорност спрямо афлиберцепт 2 mg по отношение на делът от участници с поне 2 стъпки подобрение от изходното ниво за DRSS на седмица 52, като се използва граница за неинфериорност 10%. Изчислените съотношения са 28,9% и 24,9% съответно за Beovu и афлиберцепт 2 mg, което води до разлика в лечението от 4,0% (95% CI: [-0,6, 8,6]). На седмица 100 делът на пациентите с ≥2 стъпки подобрение от изходното ниво до седмица 100 в DRSS скора е 32,8% с Beovu и 29,3% с афлиберцепт 2 mg в KESTREL, и 35,8% с Beovu и 31,1% с афлиберцепт 2 mg в KITE.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Beovu във всички подгрупи на педиатричната популация при неоваскуларна ВМД и ДМЕ (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Beovu се прилага директно в стъкловидното тяло, за да окаже локалeн ефект в окото. Абсорбция и разпределение
След интравитреално приложение на 6 mg бролуцизумаб на око при пациенти с нВМД, средногеометричната Cmax на несвързания бролуцизумаб в плазмата е 49,0 ng/ml (диапазон: 8,97 до 548 ng/ml) и е постигната в рамките на 1 ден.
Биотрансформация и елиминиране
Бролуцизумаб е фрагмент от моноклонално антитяло и не са провеждани проучвания за метаболизма. Очаква се несвързаният бролуцизумаб, като едноверижен фрагмент от антитяло, да бъде елиминиран както чрез таргет-медиирано разпределение посредством свързване с несвързания ендогенен VEGF, така и чрез бъбречна филтрация и протеолиза.
След прилагане като интравитреални инжекции, бролуцизумаб се елиминира с привиден системен полуживот 4,3 ± 1,9 дни. Концентрациите като цяло са близки или под границата на количествено определяне (<0,5 ng/ml) приблизително 4 седмици след прилагането при повечето пациенти. Бролуцизумаб не кумулира в серума след интравитреално приложение на всеки
4 седмици. Специални популации
Старческа възраст
Не са установени значими разлики в системната фармакокинетика след прилагане като интравитреална инжекция в проучване при 22 пациенти на възраст от 65 до 74 години, 18 пациенти на възраст от 75 до 84 години и 3 пациенти на възраст ≥85 години.
Бъбречно увреждане
Системната фармакокинетика на бролуцизумаб е оценена при пациенти с нВМД с нормална бъбречна функция (≥90 ml/min [n=21]), с лека (60 до <90 ml/min [n=22]) или умерена (30 до
<60 ml/min [n=7]) степен на бъбречно увреждане. Въпреки че средните стойности на системния клирънс при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане като цяло са по-ниски в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция, не се наблюдава значително влияние на лекото и умерено бъбречно увреждане върху общата системна експозиция на бролуцизумаб. Не са проучвани пациенти с тежка (<30 ml/min) степен на бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Бролуцизумаб не е проучван при пациенти с чернодробно увреждане. Чернодробно увреждане от лека до тежка степен не би трябвало да повлияе общата системна експозиция на бролуцизумаб, тъй като метаболизмът се осъществява чрез протеолиза и не зависи от чернодробната функция.
Фармацевтични данни - Beovu 120 mg/ml
Натриев цитрат Захароза Полисорбат 80
Натриев хидроксид (за корекция на pH)
Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Предварително напълнена спринцовка
Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C).
Да не се замразява.
Съхранявайте предварително напълнената спринцовка в запечатания блистер и в картонената опаковка, за да се предпази от светлина. Преди употреба неотвореният блистер може да се съхранява на стайна температура (под 25°C) до 24 часа.
Флакон
Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C).
Да не се замразява.
Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
Преди употреба неотвореният флакон може да се съхранява на стайна температура (под 25°C)
до 24 часа.
Предварително напълнена спринцовка
0,165 ml стерилен разтвор в предварително напълнена спринцовка (стъкло тип I) с бутало от бромобутилова гума и капачка на спринцовката, състояща се от бял, защитен от отваряне твърд запечатващ пръстен със сива капачка от бромобутилова гума, включваща адаптор тип „луер-лок”. Предварително напълнената спринцовка има стъбло на буталото и място за пръстите с виолетов цвят, и е опакована в запечатан блистер.
Опаковка от 1 предварително напълнена спринцовка. Флакон
0,23 ml стерилен разтвор в 2 ml стъклен флакон, с гумена запушалка с покритие, запечатан с алуминиева капачка с пластмасов, отчупващ се диск с виолетов цвят.
Опаковка от 1 флакон и 1 филтърна игла с тъп връх (18G x 1½″, 1,2 mm x 40 mm, 5 μm). Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Предварително напълнена спринцовка
Предварително напълнената спринцовка съдържа повече от препоръчителната доза от 6 mg. Не трябва да се използва целият обем на предварително напълнената спринцовка (0,165 ml).
Излишният обем трябва да се изхвърли преди инжектиране. Инжектирането на целия обем на предварително напълнената спринцовка може да доведе до предозиране. За да се отстрани въздушното мехурче заедно с излишъка от лекарствения продукт, буталото трябва бавно да се натисне, докато ръбът под извивката на гуменото бутало се изравни с черната линия, отбелязваща дозата, върху спринцовката (равно на 0,05 ml, т.е. 6 mg бролуцизумаб).
Разтворът трябва да се провери визуално при изваждане от хладилника и преди прилагане. Ако има видими частици или разтворът е мътен, предварително напълнената спринцовка не трябва да се използва и трябва да се извършат съответните действия за подмяна.
Предварително напълнената спринцовка е стерилна и е само за еднократна употреба. Не използвайте, ако опаковката или предварително напълнената спринцовка са повредени или с изтекъл срок на годност. Подробни указания за употреба са предоставени в листовката.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Флакон
Флаконът съдържа повече от препоръчителната доза от 6 mg. Не трябва да се използва целият обем (0,23 ml). Излишният обем трябва да се изхвърли преди инжектиране. Инжектирането на целия обем на флакона може да доведе до предозиране. Дозата за инжектиране трябва да се изравни с маркировката за 0,05 ml, т.е. 6 mg бролуцизумаб.
Разтворът трябва да се провери визуално при изваждане от хладилника и преди прилагане. Ако има видими частици или разтворът е мътен, флаконът не трябва да се използва и трябва да се извършат съответните действия за подмяна.
Съдържанието на флакона и филтърната игла са стерилни и само за еднократна употреба. Не използвайте, ако опаковката, флаконът и/или филтърната игла са повредени или с изтекъл срок на годност. Подробни указания за употреба са предоставени в листовката.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
Лекарствен списък
ДДД
H36.0: Диабетна ретинопатия (Е10-Е14ї с общ четвърти знак .3)