Itvisma 1.2 x 10^14 vg - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Itvisma 1.2 x 10¹⁴ vg
Itvisma е показан за лечение на 5q спинална мускулна атрофия (СМА) с биалелна мутация в гена SMN1 при пациенти на възраст на и над 2 години.
Лечението трябва да започне и да се прилага в клинични центрове, и да се наблюдава от лекар с опит в лечението на пациенти със СМА.
Преди приложение на Itvisma e необходимо да се извърши лабораторно изследване на изходни стойности, включително, но не само:
-
изследване за AAV9 антитела с помощта на подходящ валидиран анализ (вж. точка 4.4),
-
чернодробна функция: аланин аминотрансфераза (ALT), аспартат аминотрансфераза
(AST) и общ билирубин (вж. точка 4.4),
-
креатинин, и
-
пълна кръвна картина (включително хемоглобин и брой на тромбоцитите) (вж. точка 4.4).
Препоръчва се пациентите да са клинично стабилни по отношение на общото им здравословно състояние преди инжектирането (вж. точка 4.4). Профилът полза/риск на Itvisma при пациенти с дихателна недостатъчност, на постоянна вентилация и/или при пациенти, които не могат да преглъщат, не е установен.
Тъй като лекарственият продукт персистира в неделящи се клетки, пациенти, които преди това са лекувани с онасемноген абепарвовек (независимо от начина на приложение), не трябва да бъдат лекувани с Itvisma (вж. точка 5.1).
Дозировка
Itvisma се прилага като еднократна доза 1,2 × 1014 vg.
Схема за имуномодулация
За да се намали имунният отговор, се препоръчва имуномодулация с кортикостероиди. Повишаване на чернодробните аминотрансферази или понижен брой на тромбоцитите може да се наблюдава след лечението (вж. точки 4.4 и 4.8). Където е възможно, схемата на ваксинация на пациента трябва да се коригира с оглед на съпътстващото приложение на кортикостероид преди и след инжектирането на Itvisma (вж. точка 4.5).
Таблица 1 показва препоръчителната схема за имуномодулация преди и след инжектирането.
Таблица 1 Препоръчителна схема за имуномодулация преди и след инжектирането
Преди инжектирането 24 часа преди инжектиране на Itvisma Преднизолон перорално1 mg/kg/ден (или еквивалент) След инжектирането 30 дни (включително денят наприложение на Itvisma) Преднизолон перорално1 mg/kg/ден (или еквивалент) Последвани от 28 дни:За пациенти без значими находки (нормален клиничен преглед, нормален общ билирубин и чиито стойности на ALT и AST са под 2 × горната границана нормата (ULN)) в края на 30-дневния период:илиЗа пациенти с аномалии начернодробната функция в края на 30-дневния период: продължете, докато стойностите на AST и ALT са под2 × ULN и всички други измерени стойности (напр. общ билирубин) се върнат в нормални граници, последвани от постепенно намаляване впродължение на 28 дни или по-дълго, ако е необходимо. Системните кортикостероиди трябва да се намаляват постепенно.Постепенно намалете дозата преднизолон (или еквивалент, ако се използва друг кортикостероид), напр. чрез намаляване с по 0,20 mg/kg/ден за седмица в продължение на поне 4 седмици за перорален преднизолонСистемни кортикостероиди (еквивалентни на перорален преднизолон 1 mg/kg/ден)Системните кортикостероиди трябва да се намаляват постепенно. Ако в някакъв момент пациентите не се повлияват адекватно от еквивалента на 1 mg/kg/ден преднизолон перорално, въз основа на клиничната картина на пациента може да се обмисли незабавна консултация с гастроентеролог или хепатолог, и да се коригира препоръчителната схема за имуномодулация, включително повишаване на дозата, по-дълга продължителност или удължаване на времето за постепенното намаляване на приема на кортикостероиди (вж.
точка 4.4). Ако лечението с перорален кортикостероид не се понася добре или не е ефективно, може да се обмисли интравенозно приложение на кортикостероид според клиничните показания.
Ако лекарят използва друг кортикостероид вместо преднизолон, трябва придържане към сходни съображения и подход за постепенно намаляване на дозата кортикостероид след 30 дни.
Специални популации Бъбречно увреждане
Безопасността и ефикасността на Itvisma при пациенти с бъбречно увреждане не са установени. Не трябва да се има предвид корекция на дозата.
Чернодробно увреждане
Терапията с Itvisma трябва внимателно да се обмисли при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 4.4). Не трябва да се има предвид корекция на дозата.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Itvisma при деца на възраст под 2 години не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точки 4.8 и 5.1, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени за деца на възраст 6 месеца до < 2 години. Липсват данни при деца на възраст < 6 месеца.
Възрастна популация
Липсват клинични данни при пациенти на възраст на и над 18 години. Начин на приложение
За интратекално приложение. Лечението трябва да се приложи интратекално чрез лумбална пункция от медицински специалист с опит в извършването на лумбални пункции.
-
Непосредствено преди поставянето на дозата, изтеглете съдържанието от флакона в спринцовката, отстранете въздуха от спринцовката, уверете се, че обемът на дозата в спринцовката е 3 ml, поставете капачката върху спринцовката и доставете спринцовката до мястото, където ще се извърши инжектирането на пациента.
-
Трябва да се обмисли седиране, ако това е показано от клиничния статус на пациента.
-
Може да се обмисли използване на образни техники за насочване на интратекалното инжектиране.
-
Преди и след интратекалното инжектиране пациентът трябва да се оцени за наличие на потенциални състояния, свързани с лумбалната пункция, за да се избегнат сериозни усложнения, възникнали в резултат на интервенцията.
-
Преди прилагане изтеглете 3 ml от цереброспиналната течност (ЦСТ) като използвате игла за лумбална пункция.
-
Itvisma се прилага като еднократна интратекална болус инжекция в продължение на около 1 до 2 минути.
-
След интратекалното инжектиране се препоръчва поставяне в позиция Тренделенбург (в зависимост от клиничния статус на пациента).
За подробни указания относно приготвяне, работа, случайна експозиция и изхвърляне на лекарствения продукт, вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Основания за отлагане на лечението
Поради риска от сериозен имунен отговор се препоръчва пациентите да са клинично стабилни по отношение на общото им здравословно състояние (напр. хидратация и хранителен статус, липса на инфекция, респираторен статус) преди инжектирането. Лечението с Itvisma трябва да се отложи при пациенти с инфекция, независимо дали е остра (напр. респираторна) или хронична неконтролирана инфекция, докато инфекцията отшуми и пациентът е в стабилно клинично състояние. Не трябва да има явни клинични признаци или симптоми на инфекция във времето, определено за инжектиране.
Вече съществуващ имунитет срещу AAV9
В клиничните проучвания с Itvisma се изисква пациентите да имат изходни титри на анти-AAV9 антитела ≤ 1:50. Безопасността и ефикасността на Itvisma при пациенти с повишени титри на анти-AAV9 антитела не са оценявани при хора.
Хепатотоксичност
Хепатотоксичност, която обикновено се проявява като повишени стойности на ALT и/или AST, е наблюдавана след интратекална инжекция на онасемноген абепарвовек (вж. точка 4.8). За да се намалят потенциалните повишения на аминотрансферазите, на всички пациенти трябва да се прилагат системни кортикостероиди преди и след интратекалната инжекция.
Имуномедиираната хепатотоксичност може да изисква коригиране на схемата на имуномодулация, включително по-дълга продължителност, повишаване на дозата или удължаване на времето за постепенното намаляване на приложението на кортикостероиди (вж. точка 4.2).
Пациентите с вече съществуващо чернодробно увреждане или остра вирусна инфекция на черния дроб може да са изложени на по-висок риск от чернодробно увреждане. Пациенти с повишени резултати от чернодробни функционални тестове не са проучвани в клинични проучвания с онасемноген абепарвовек, приложен като интратекална инжекция.
Преди прилагане на интратекална инжекция на онасемноген абепарвовек, чернодробната функция на всички пациенти трябва да бъде оценена чрез клиничен преглед и лабораторно изследване. Чернодробната функция трябва да се проследява редовно поне 3 месеца след прилагането на интратекална инжекция на онасемноген абепарвовек и в други моменти според клиничните показания. AST, ALT и общ билирубин трябва да се оценяват ежеседмично през първия месец след прилагане на интратекална инжекция на онасемноген абепарвовек и по време на целия период на постепенно намаляване на кортикостероидите. Ако пациентът е клинично стабилен без значими находки в края на периода на постепенното намаляване на кортикостероидите, чернодробната функция трябва да продължи да се проследява на всеки две седмици в рамките на още един месец. Постепенно намаляване на системните кортикостероиди не трябва да се има предвид, докато стойностите на AST/ALT не станат по-ниски от 2 × ULN (вж. точка 4.2).
Пациенти с влошаване на резултатите от чернодробните функционални тестове и/или с признаци и симптоми на остро заболяване, трябва да бъдат незабавно клинично оценени и внимателно проследявани. В случай че се подозира чернодробно увреждане, се препоръчват допълнителни изследвания (напр. албумин, протромбиново време, PTT и INR). При необходимост се препоръчва незабавна консултация с гастроентеролог или хепатолог.
Тромбоцитопения
Преходно намаляване на броя на тромбоцитите се наблюдава обикновено през първата седмица след приложение на интратекална инжекция на онасемноген абепарвовек. В повечето случаи броят на тромбоцитите е > 75 × 109/l, като се възстановява до изходна стойност две седмици след онасемноген абепарвовек, приложен като интратекална инжекция.
Броят на тромбоцитите трябва да се изследва преди прилагане на интратекална инжекция на онасемноген абепарвовек и трябва да се проследява редовно след това, поне всяка седмица през първия месец и според клиничните показания, докато броят на тромбоцитите не се върне към изходните стойности.
Тромботична микроангиопатия
Възможно е да възникне тромботична микроангиопатия (ТМА). ТМА се характеризира с тромбоцитопения, микроангиопатична хемолитична анемия и остро бъбречно увреждане. Едновременното активиране на имунната система (напр. инфекции, ваксинации) може да е допринасящ фактор.
Препоръчва се незабавно да се обърне внимание при признаци и симптоми на ТМА, тъй като ТМА може да доведе до животозастрашаващи последици или до летален изход.
Тромбоцитопенията е ключова характеристика на ТМА, следователно броят на тромбоцитите трябва да се проследява редовно след интратекална инжекция на онасемноген абепарвовек, както и за признаци и симптоми на ТМА като хипертония, лесно образуване на синини, гърчове или намалено отделяне на урина. Ако се проявят такива признаци и симптоми при наличие на тромбоцитопения, трябва незабавно да се предприемат допълнителни диагностични изследвания за хемолитична анемия и бъбречна дисфункция. Ако бъдат открити клинични признаци, симптоми и/или лабораторни резултати, съответстващи на ТМА, трябва незабавно да се направи консултация с хематолог и/или нефролог за лечението на ТМА според клиничните показания. Пациентите и лицата, полагащи грижи, трябва да бъдат уведомени за признаците и симптомите на ТМА и трябва да бъдат посъветвани да потърсят спешна медицинска помощ, ако възникнат такива симптоми.
Периферна сензорна невропатия
Периферна сензорна невропатия е наблюдавана при интратекална инжекция на онасемноген абепарвовек. Приложението на интратекална инжекция на онасемноген абепарвовек може да доведе до сензорни симптоми (напр. изтръпване, мравучкане, бодеж или болка в ръцете, дланите, краката и/или стъпалата), като в клиничните проучвания началото се наблюдава приблизително три седмици след инжектирането. Симптомите, за които се налага лечение с допълнителни терапии, може да персистират, но също така може постепенно да се подобрят с времето (вж. точка 4.8). Сензорните симптоми, предполагащи периферна сензорна невропатия, може да се появят също и като част от нормалното протичане на СМА.
Трябва да се обмисли пълна неврологична оценка и други изследвания и/или лечение на симптомите въз основа на клиничната картина на пациента. Пациентите и лицата, полагащи грижи, трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на периферна сензорна невропатия и да бъдат посъветвани да уведомят незабавно лекаря си, ако се появят такива симптоми.
Риск от туморогенност в резултат на интеграция на вектора
Съществува теоретичен риск от туморогенност поради възможна интеграция на ДНК от AAV вектора на онасемноген абепарвовек в генома на гостоприемника.
Интратекалната инжекция на онасемноген абепарвовек е съставена от нерепликиращ се AAV9 вектор, чиято ДНК продължава да съществува главно в епизомална форма. Съобщава се за случайна интеграция на вектора на рекомбинантен AAV в човешката ДНК при AAV генни терапии. Клиничното значение на отделните случаи на интеграция не е известно, но се приема, че отделните случаи на интеграция биха могли да допринесат за риск от туморогенност.
Досега не са съобщени случаи на злокачествени образувания при лечение с интратекална инжекция на онасемноген абепарвовек. При поява на тумор, трябва да се свържете с Притежателя на разрешението за употреба за указания за събиране на проби от пациента за изследване.
Даряване на кръв, органи, тъкани и клетки
Пациентите, лекувани с онасемноген абепарвовек интратекална инжекция, не трябва да даряват кръв, органи, тъкани или клетки за трансплантация.
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на 3 ml доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията. Ваксинации
Когато е възможно, схемата на ваксинация на пациента трябва да бъде коригирана с оглед на съпътстващото приложение на кортикостероиди преди и след интратекалната инжекция на онасемноген абепарвовек. Препоръчва се сезонна профилактика за респираторен синцитиален вирус (RSV). Живите ваксини, като например срещу морбили, паротит и рубеола (MMR) и срещу варицела, не трябва да се прилагат на пациенти на имуносупресия с доза стероид
(т.е. ≥ 2 седмици дневен прием на 20 mg или 2 mg/kg телесно тегло на преднизолон или еквивалент).
Бременност
Липсват данни от употребата на онасемноген абепарвовек при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Не се знае дали онасемноген абепарвовек може да премине във фетуса при хора. Поради това жени, които са бременни или могат да забременеят, трябва да бъдат лекувани с Itvisma само след задълбочена оценка на съотношението полза/риск.
Кърмене
Липсва информация относно наличието на онасемноген абепарвовек в кърмата, ефектите върху кърмачето или ефектите върху образуването на кърма. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват данни за ефекта на онасемноген абепарвовек върху фертилитета при хора. При проучвания на фертилитета при животни, онасемноген абепарвовек не повлиява фертилитета при мъжки и женски мишки при дози до 1,1 × 1014 vg/kg, приложени интравенозно (вж. точка 5.3).
Онасемноген абепарвовек, приложен като интратекална инжекция, може да повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите, които почувстват замаяност (вж. точка 4.8) трябва да избягват да шофират и да работят с машини.
Резюме на профила на безопасност
Данните за безопасност, описани в тази точка, са от 127 пациенти от проучвания COAV101B12301, COAV101B12302 и COAV101A12102 за 52-седмичен период на проследяване (вж. точка 5.1). Най-често съобщаваните нежелани реакции след приложение на Itvisma са инфекции на горните дихателни пътища (41,7%), пирексия (36,2%), повръщане (28,3%), главоболие (13,4%) и повишени чернодробни ензими (9,4%). Най-често съобщаваните сериозни нежелани реакции са повръщане (2,4%), повишени чернодробни ензими (1,6%), главоболие (1,6%) и пирексия (1,6%). Съобщаваните нежелани реакции са сходни в проучванията.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, идентифицирани при Itvisma при пациенти, лекувани с интратекална инжекция в препоръчителната доза, са представени в Таблица 2. Нежеланите реакции са класифицирани според системо-органната класификация и честота по MedDRA. Категориите по честота се определят съгласно следните конвенции: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до
< 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 2 Табличен списък на нежеланите реакции към Itvisma
| Нежелани реакции по MedDRA системо-органен клас/предпочитан термин и честота | |
| Инфекции и инфестации | |
| Много чести | Инфекции на горните дихателни пътищаа) |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Чести | Тромбоцитопенияб) |
| Нарушения на нервната система | |
| Много чести | Главоболиев) |
| Чести | Замаяноств) |
| Чести | Периферна сензорна невропатияг) |
| Чести | Хипоестезия |
| Чести | Парестезия |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Много чести | Повръщане |
| Хепатобилиарни нарушения | |
| Чести | Повишени чернодробни ензимид) |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Много чести | Пирексия |
| а) Инфекции на горните дихателни пътища включва инфекции на горните дихателни пътища, вирусни инфекции на горните дихателни пътища, ринит и орофарингеална болка.б) Тромбоцитопения включва тромбоцитопения и понижен брой тромбоцити.в) Нежелани реакции, които се считат за свързани с процедурата по лумбална пункция.г) Периферна сензорна невропатия включва периферна сензорна невропатия и периферна невропатия.д) Повишени чернодробни ензими включва повишени чернодробни ензими, повишена аланинаминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза, хепатит, хипертрансаминаземия и нарушена чернодробна функция. | |
Описание на избрани нежелани реакции
Периферна сензорна невропатия
В клиничните проучвания са наблюдавани случаи на периферна сензорна невропатия (1,6%) в рамките на около три седмици след приложение на Itvisma. При пациентите са установени хипоестезия и парестезия. За тези случаи се е изисквало продължително лечение на симптомите като в края на проучването някои симптоми не са отшумели напълно (вж. точка 4.4).
Отклонения в резултатите от лабораторни изследвания на чернодробната функция
В клиничните проучвания всички пациенти получават профилактика с кортикостероиди. Повечето пациенти получават препоръчителната схема за имуномодулация с медиана на продължителността приблизително 60 дни (вж. точка 4.2). Повишаване на AST или ALT
> 3 пъти × ULN се наблюдава при 4,7% от пациентите след приложение на Itvisma. Повишенията на серумните трансаминази се повлияват от лечение с преднизолон, като пациентите се възстановяват без клинични последици.
Имуногенност
В клиничните проучвания COAV101B12301 и COAV101B12302 след еднократно инжектиране на Itvisma, повишение спрямо изходно ниво на титрите на анти-AAV9 антитела в серума се наблюдава при всички пациенти. Медианата на титрите на анти-AAV9 антителата в серума на 12-ия месец след инжектиране на Itvisma е > 1:800 000 и в двете проучвания. В проучваната популация не е наблюдавана категорична връзка между нивото на анти-AAV9 антителата след приложението и резултатите по отношение на безопасност или загуба на ефикасност през 12-месечния период на проследяване след прилагането на дозата.
По време на 12-месечния период след инжектирането на Itvisma в проучванията COAV101B12301 и COAV101B12302 се наблюдават положителни анти-SMN антитела съответно при 5/75 (6,7%) и 2/27 (7,4%) от пациентите, лекувани с Itvisma. Не може да се направи категорична връзка между положителния отговор за анти-SMN антителата и безопасността или ефикасността на Itvisma през 12-месечния период на проследяване след прилагането на дозата.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Itvisma 1.2 x 10¹⁴ vg
Фармакотерапевтична група: Други лекарства за лечение на заболяванията на мускулно-скелетната система, ATC код: M09AX09
Механизъм на действие
Онасемноген абепарвовек е генна терапия, предназначена да въведе функционално копие на гена на преживяемост на двигателния неврон (SMN1) в трансдуцираните клетки, с цел справяне с моногенната първопричина за спинална мускулна атрофия (СМА). Като осигурява алтернативен източник на експресия на SMN протеин в двигателните неврони, се очаква да стимулира преживяемостта и функцията на трансдуцирани двигателни неврони.
Онасемноген абепарвовек представлява нерепликиращ се рекомбинантен AAV вектор, който използва AAV9 капсид за доставяне на стабилен, напълно функционален човешки SMN трансген. Генът SMN1, присъстващ в онасемноген абепарвовек, е предназначен да пребивава като ДНК епизом в ядрото на трансдуцирани клетки и е стабилно експресиран в постмитотичните клетки. Трансгенът се въвежда в прицелните клетки като самостоятелно комплементарна двойноверижна молекула. Експресията на трансгена се управлява от конститутивен промотор (пилешки β-актинов хибрид, усилен от цитомегаловирус), което води до непрекъсната и устойчива експресия на протеин SMN. Доказателството за механизма на действие основно произлиза от неклинични проучвания.
Клинична ефикасност и безопасност
Фаза III проучване COAV101B12301 (STEER) при пациенти със СМА
Това е 52-седмично, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово проучване.
Ефикасността е оценена при 126 пациенти със СМА на възраст 2 до < 18 години, които не са били лекувани преди това и са могли да седят, но не и да ходят самостоятелно. Пациентите са рандомизирани в съотношение 3:2 и получават Itvisma (1,2 × 1014 vg) чрез лумбална интратекална инжекция (n=75) или плацебо процедура (n=51). Рандомизирането е стратифицирано по възраст и скор по Разширената скала за функционално двигателно развитие Хамърсмит (Hammersmith Functional Motor Scale - Expanded, HFMSE) при скрининга преди лечението. Пациенти с повишени (референтна стойност > 1:50) серумни нива на титри на
анти-AAV9 антитела на изходно ниво са изключени.
Първичната крайна точка е промяна спрямо изходното ниво на общия скор по HFMSE в края на проследяването, дефиниран като средната стойност от оценките на седмица 48 и седмица 52 в общата проучвана популация (възрастова група 2 до < 18 години) с Itvisma в сравнение с плацебо. Вторична крайна точка е процентът пациенти с подобрение с поне 3 точки спрямо изходното ниво на общия скор по HFMSE в края на проследяването. HFMSE оценява двигателната функция при пациенти със СМА с ограничена подвижност, като включва
33 елемента с градация за трудност, оценяващи движенията, обхващащи от седене до използване на стълби. Всеки елемент се оценява от 0 до 2, с максимален общ скор 66. По-високият скор е показател за по-добра двигателна функция. Друга вторична крайна точка е промяната спрямо изходното ниво, съгласно Ревизирания модул за горни крайници (Revised Upper Limb Module, RULM), в края на проследяването. RULM е тест, специфичен за СМА, който се използва за оценка на двигателната функция на горните крайници (проксимални и дистални). RULM съдържа 19 елемента с градация за трудност (18 с оценка от 0 до 2 и 1 с оценка от 0 до 1) и има максимален постижим скор 37, като по-високият скор показва по-добра двигателна функция.
Медианата на възрастта при скрининга е 4,54 години (диапазон: 2,0 до 16,5 години), а медианата на съобщената възраст на поява на клинични признаци и симптоми на СМА е 11 месеца (диапазон: 6 до 33 месеца). Най-високият резултат за двигателна ключова точка, постигнат някога от пациентите, включва седене, стоене със или без подкрепа или ходене с подкрепа. На изходно ниво средният скор по HFMSE е 17,97 и 18,17, съответно за групата,
лекувани с Itvisma, и за контролната група на плацебо. Средният скор по RULM на изходно ниво е 16,52 в групата, лекувани с Itvisma, и 17,42 в контролната група на плацебо. Изходните демографски характеристики са балансирани между рамената на Itvisma и на плацебо.
Анализът на първичната крайна точка показва статистически значимо и клинично значимо подобрение в скоровете по HFMSE спрямо изходното ниво в края на проследяването в групата, лекувани с Itvisma, в сравнение с контролната група на плацебо (Таблица 3 и Фигура 1).
Таблица 3 Първична крайна точка в проучване COAV101B12301
| Крайна точка | Пациенти, лекувани сItvisma (N=75) | Пациенти – контролна група на плацебо (N=51) |
| Средна стойност на общия скор по HFMSE на изходнониво (SD) | 17,97 (10,110) | 18,17 (9,756) |
| Средна стойност на общия скор по HFMSE в края напроследяването1 (SD) | 20,49 (11,356) | 19,05 (10,132) |
| Промяна от изходното ниво на общия скор2 по HFMSE в края на проследяването в общата проучвана популация (възрастова група 2 до< 18 години)1,2,3,4 | 2,39 (0,439) | 0,51 (0,532) |
| Разлика спрямо плацебо Изчислена стойност(95% ДИ) | 1,88(0,51 – 3,25) | |
| SD = стандартно отклонение1 Краят на проследяването се дефинира като средната стойност от оценките на седмица 48 и седмица 52.2 Оценено чрез използване на цялата анализирана популация (Full Analysis Set, FAS), която включва всички участници, на които е приложена доза Itvisma, или които са преминали през плацебо процедура.3 Средна стойност по метода на най-малките квадрати (LS) (стандартна грешка на средната стойност[SEM])4 Анализът със смесен модел с многократни измервания (Mixed Model Repeated Measure, MMRM) с фиксирани ефекти включва лечение, планирана визита, връзка лечение и посещение, стратите иобщия скор по HFMSE на изходното ниво като ковариата. | ||
< 18 години в проучването COAV101B12301
Itvisma
Плацебо
2,39
0,51
Изходно ниво
Седмица 12
Седмица 24
Седмица 36
Край на проследяването
Размер на извадката при всяка визита
Плацебо
Itvisma
Средна стойност по LS (± SEМ) за промяна спрямо изходното ниво на скора по HFMSE
Фигура 1 Промяна спрямо изходното ниво по HFMSE при пациенти на възраст 2 до
Забележка: Данните представляват средна стойност по LS ± SEМ; междинните времеви точки са само описателни и не са контролирани за множественост.
Промяната от изходното ниво на RULM в края на проследяването е оценена в групата, лекувани с Itvisma, и контролната група на плацебо. Повишението на средната стойност по метода на най-малките квадрати (LS) в общия скор по RULM от изходното ниво до края на проследяването е 2,44 точки в групата, лекувани с Itvisma, и 0,92 точки в контролната група на плацебо. Разликата в лечението 1,52 точки в полза на групата, лекувани с Itvisma, не достига статистическа значимост (95% ДИ: 0,34; 2,71) под алфа ниво 0,0025 съгласно предварително планираната стратегия за множествено тестване.
Процентът на пациентите с подобрение с поне 3 точки в общия скор по HFMSE от изходното ниво до края на проследяването е числено по-висок в групата, лекувани с Itvisma (39,2%), отколкото в контролната група на плацебо (26,0%), въпреки че разликата не достига статистическа значимост (съотношение на шансовете (odds ratio, OR): 2,03; 95% ДИ: 0,9; 4,57).
Шестдесет и седем от 75-мата пациенти от COAV101B12301, които са получили Itvisma, продължават да бъдат проследявани за допълнителен период от 3 месеца след края на проследяването. През комбинирания период на проследяване с продължителност до 15 месеца след приложението на Itvisma средните стойности на скора по HFMSE продължават да се повишават, което показва подобрена и запазена двигателна функция.
Фаза III проучване COAV101B12302 (STRENGTH) при пациенти със СМА, лекувани преди това с други СМА-модифициращи терапии
Това е фаза III, открито, с едно рамо, многоцентрово проучване на интратекално приложение на Itvisma (1,2 × 1014 vg) при 27 пациенти със СМА на възраст 2 до < 18 години (медиана на възрастта при скрининга: 7,0 години; диапазон: 2,3 до 17,6 години), които са прекратили предишно лечение на СМА (нусинерсен n=21, рисдиплам n=4, нусинерсен и рисдиплам [не едновременно] n=2). Преди лечението с Itvisma пациентите са получавали нусинерсен със средна продължителност 4,3 години (диапазон: 1,86 до 6,18 години), и рисдиплам със средна продължителност 3,0 години (диапазон: 0,39 до 6,28 години). Всички пациенти са могли да седят, но никога не са могли да ходят без помощ. Двигателната функция на пациентите на изходно ниво включва седене, стоене със или без помощ и/или ходене с помощ. Пациенти с повишени (референтна стойност > 1:50) серумни нива на титри на анти-AAV9 антитела на изходно ниво са изключени.
На седмица 52 пациентите показват цялостно стабилизиране на двигателната функция, измерено по HFMSE (n=21), със средна (SD) промяна спрямо изходното ниво 0,17 (2,88), и RULM (n=21) със средна (SD) промяна спрямо изходното ниво 0,29 (2,85). След коригиране по възрастова страта на изходно ниво, коригираната средна (средна стойност по LS) промяна спрямо изходното ниво до седмица 52 в общия скор по HFMSE и RULM, е съответно 1,05 и 0,59. По-голяма част от пациентите показват запазване на двигателните ключови точки от изходното ниво или по-високи ключови точки на седмица 52.
Фаза I/II проучване COAV101A12102 (STRONG) при пациенти със СМА
Това е фаза I/II, открито проучване, в което Itvisma (1,2 × 1014 vg) се прилага като еднократна интратекална инжекция на 25 пациенти на възраст от 6 месеца до < 5 години към момента на прилагането. Всички пациенти не са били лекувани преди това и на изходно ниво са могли да седят, но никога не са могли да ходят самостоятелно. Пациенти с повишени (референтна стойност > 1:50) серумни нива на титри на анти-AAV9 антитела на изходно ниво са изключени. Пациентите са стратифицирани в две групи според възрастта към момента на прилагане на дозата (на възраст 6 месеца до < 2 години (N=13); на възраст 2 до < 5 години (N=12)).
Медианата на възрастта към момента на прилагане на дозата е 17,7 месеца (диапазон: 7 до 23 месеца) във възрастовата група 6 месеца до < 2 години, и 33,7 месеца (диапазон: 26 до 55 месеца) във възрастовата група 2 до < 5 години. Медианата на възрастта на поява на
клинични признаци и симптоми на СМА е 8,0 месеца и 8,5 месеца съответно в групите 6 месеца до < 2 години и 2 до < 5 години.
Първичната крайна точка за ефикасност при пациенти на възраст 2 до < 5 години е промяната спрямо изходното ниво в HFMSE на 12-ия месец след инжектирането на Itvisma. Средният скор по HFMSE (SD) е 14,8 (9,98) на изходно ниво и 21,3 (11,94) на месец 12. Първичният анализ в тази възрастова група показва средна промяна по LS (95% ДИ) в HFMSE спрямо изходното ниво до месец 12 с 6,0 (3,7; 8,3) точки.
Първичната крайна точка за ефикасност при пациенти на възраст 6 месеца до < 2 години е способността пациентът да стои самостоятелно за поне 3 секунди (Скали на Бейли за развитие на бебета и деца в ранна възраст (Bayley-III) – Подтест за двигателна активност, елемент № 40 (Bayley Scales of Infant and Toddler Development (Bayley-III) – Gross Motor (GM) Subtest
Item #40)) при която и да е визита след изходното ниво до 12-ия месец след инжектирането на Itvisma. Първичната крайна точка не е постигната; 1 от 13-мата пациенти демонстрира тази ключова точка на месец 12.
Експлораторните анализи при пациенти на възраст 6 месеца до < 2 години показват подобрения спрямо изходното ниво в грубата и фината моторика, измерени чрез подтестовете на Bayley-III за груба и фина моторика (Bayley-III Gross and Fine Motor Subtests). Всички 13 пациенти показват подобрение спрямо изходното ниво до месец 12 в общите скорове на подтестовете за груба и/или фина моторика, съответно със средна промяна (SD) спрямо изходното ниво
6,7 (6,46) и 12,7 (3,71). Освен това, в подгрупа пациенти, които достигат 2-годишна възраст по време на проучването и имат данни по HFMSE поне седем месеца след изходното ниво (n=6), всички пациенти показват повишения в скора по HFMSE в диапазона от 1 до 14 точки
(средна ± SD промяна: 6,7 ± 4,72) от първоначалната оценка по HFMSE до края на месец 7.
Ефикасността във възрастовата група 6 месеца до < 2 години не е установена.
Дванадесет от 25-мата пациенти от COAV101A12102 са включени в дългосрочно проучване за период до 7,2 години. Към 30 юни 2025 г. по-голямата част от пациентите запазват или допълнително подобряват двигателната си функция. Девет от 12-мата пациенти получават съпътстващо лечение с нусинерсен или рисдиплам в някакъв момент от дългосрочното проучване. Основанията за съпътстващо лечение с нусинерсен или рисдиплам са неизвестни и заключение за ефекта от лечението при тези пациенти не може да се направи.
Извършени са проучвания за отделяне на вектора на онасемноген абепарвовек, които оценяват количеството векторна ДНК, елиминирано от тялото чрез слюнката, урината, фекалиите и назалните секрети след интратекално приложение.
Векторна ДНК се открива в пробите от отделящите се продукти след интратекално инжектиране на онасемноген абепарвовек. Отделянето (екскрецията) на онасемноген абепарвовек е предимно посредством фекалиите. По-голямата част от векторната ДНК (> 90%) се екскретира в рамките на 2 седмици след прилагане на дозата. Пиковото отделяне във фекалиите се очаква да бъде между 0,005% до 0,03% от общата доза. Максималната концентрация на отделяне във фекалиите е ~70 пъти по-ниска след интратекално приложение на 1,2 × 1014 vg в COAV101B12301 в сравнение с интравенозно приложение на 1,1 × 1014 vg/kg (проучвания AVXS-101-CL-302 и AVXS-101-CL-303).
При участници на възраст 6 месеца до < 2 години обемът на ЦСТ се увеличава между 1,0 и
1,6 пъти. Въз основа на това експозицията на онасемноген абепарвовек в ЦСТ при педиатрични пациенти на възраст 6 месеца до < 2 години може да бъде до 1,6 пъти по-висока в сравнение с пациентите на възраст ≥ 2 години.
Фармацевтични данни - Itvisma 1.2 x 10¹⁴ vg
Трометамин Магнезиев хлорид Натриев хлорид Полоксамер 188
Хлороводородна киселина (за коригиране на рН) Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Трябва да се избягва контакт на лекарствения продукт с медицински изделия, изработени от поливинилхлорид (PVC), бисфенол-А (BPA), бис(2-етилхексил) фталат (DEHP) или латекс.
2 години
След размразяване
След размразяване лекарственият продукт не трябва да се замразява повторно.
Може да се съхранява в хладилник при 2 °C до 8 °C в оригиналната картонена опаковка в продължение на 14 дни. Датата на получаване трябва да се отбележи на оригиналната картонена опаковка преди съхраняването на лекарствения продукт в хладилник.
След като дозата бъде изтеглена в спринцовката, може да се съхранява при 2 °C до 8 °C до
24 часа, включващо 5-часа максимално допустимо време извън хладилник в рамките на този 24-часов период. Спринцовката, съдържаща вектор, трябва да се изхвърли, ако не се използва през този период от време.
Да се съхранява и транспортира замразен (≤ -60 °C).
Да се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C) веднага след получаване. Да се съхранява в оригиналната картонена опаковка.
За условията на съхранение след размразяване на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Itvisma се доставя в еднодозов прозрачен флакон (5 ml, от цикличен олефинов полимер) със запушалка (20 mm хлоробутилова гума) и обкатка (алуминий, отчупваща се) с цветно капаче (пластмасово). Всеки флакон е с обем на напълване 3 ml.
Всяка картонена опаковка съдържа 1 флакон.
Размразяване
-
Размразете Itvisma в хладилник (2 °C до 8 °C) приблизително за 4 часа или при стайна температура (20 °C до 25 °C) приблизително за 1 час.
-
Преди интратекалната инжекция, Itvisma трябва да се темперира до стайна температура.
-
Itvisma е бистър до леко непрозрачен, безцветен до белезникав разтвор. Не използвайте този лекарствен продукт, ако забележите някакви частици, помътняване или промяна на цвета, след като замразеният продукт се размрази и преди приложение.
-
Нe разклащайте.
-
След като се размрази, лекарственият продукт не трябва да се замразява повторно.
-
След размразяване, Itvisma трябва да се приложи възможно най-скоро. След като обемът на дозата бъде изтеглен в спринцовката може да се държи в хладилник (2 °C до 8 °C) до 24 часа, включващо 5 часа максимално допустимо време извън хладилник в рамките на този 24-часов период. Спринцовката, съдържаща вектор, трябва да се изхвърли, ако не се използва през този период от време.
Мерки, които да бъдат взети преди работа със или приложение на лекарствения продукт
-
С Itvisma трябва да се борави асептично при стерилни условия.
-
Този лекарствен продукт съдържа генетично модифицирани организми (ГМО).
-
По време на работа със или приложение на Itvisma трябва да се носят лични предпазни средства (включващи ръкавици, защитни очила, лабораторна престилка и ръкави).
-
Флаконът трябва да се размрази преди употреба. Не използвайте Itvisma, ако не е размразен.
-
Непосредствено преди поставянето на дозата, изтеглете съдържанието от флакона в спринцовката, отстранете въздуха от спринцовката, уверете се, че обемът на дозата в спринцовката е 3 ml, поставете капачката върху спринцовката и доставете спринцовката до мястото, където ще се извърши инжектирането на пациента.
-
При сглобяването на инжекцията трябва да се гарантира, че повърхността на компонентите, които са в контакт с разтвора Itvisma, се състои от съвместимите материали, изброени в Таблица 4. Компонентите на изделието трябва да са предназначени за интратекално или невроаксиално приложение.
Таблица 4 Материали на компонентите, съвместими с Itvisma
Компонент Материал на изработка 18 до 19 G игла за изтегляне, с максимална дължина 40 mm Неръждаема стомана 5 до 10 ml спринцовкаa Полипропилен Капачка на спринцовкатаa Полипропилен, полиетилен или метакрилат-акрилонитрил-бутадиен-стирен 22 до 27 G спинална игла, с максимална дължина 156 mm Неръждаема стомана a Да не е произведена от поливинилхлорид (PVC), бисфенол-A (BPA), бис(2-етилхексил) фталат (DEHP) или латекс Предпазни мерки, които трябва да се предприемат при изхвърляне и в случай на случайна експозиция на лекарствения продукт
-
Всички разливания на Itvisma трябва да се избършат със салфетка от абсорбираща марля и мястото на разливане трябва да се дезинфекцира с помощта на разтвор на белина, последвано от кърпички, напоени със спирт. Всички почистващи материали трябва да бъдат двойно пакетирани и изхвърлени в съответствие с местните указания за боравене с биологични отпадъци.
-
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните указания за боравене с биологични отпадъци.
-
Всички материали, които може да са влезли в контакт с Itvisma (например флакон, всички материали, използвани за инжектиране, включително стерилни компреси и игли), трябва да бъдат изхвърлени в съответствие с местните указания за боравене с биологични отпадъци.
-
Случайна експозиция на Itvisma трябва да се избягва. В случай на случайна експозиция на кожата, засегнатият участък трябва да се почисти старателно със сапун и вода в продължение на най-малко 15 минути. В случай на случайна експозиция на очите, засегнатото място трябва да се промие обилно с вода в продължение на най-малко
15 минути.