Raxone 150 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Raxone 150 mg
Raxone е показан за лечението на зрително увреждане при юноши и възрастни пациенти с наследствена оптична невропатия на Leber (LHON) (вж. точка 5.1).
Лечението трябва да се започне и да се контролира от лекар с опит в лечението на LHON. Дозировка
Препоръчителната доза идебенон е 900 mg/ден (по 300 mg 3 пъти дневно).
Има налични данни относно продължително лечение с идебенон за период до 24 месеца като част от отворено клинично проучване с историческа контрола (вж. точка 5.1).
Специални популации
Старческа възраст
Не се изисква определена корекция на дозата за лечение на LHON при пациенти в старческа възраст.
Чернодробно или бъбречно увреждане
Изследвани са пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане. Конкретни препоръки за дозировката обаче не могат да бъдат дадени. Препоръчва се повишено внимание при лечение на пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане, тъй като са възниквали нежелани събития при временно прекъсване или преустановяване на лечението (вж. точка 4.4).
При липса на достатъчни клинични данни е необходимо повишено внимание при пациенти с бъбречно увреждане.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Raxone при пациенти на възраст под 12 години все още не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точки 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.
Начин на приложение
Филмираните таблетки Raxone трябва да се гълтат цели с вода. Таблетките не трябва да се чупят или дъвчат. Raxone трябва да се приема с храна, тъй като храната увеличава бионаличността на идебенон.
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Наблюдение
Пациентите трябва да се наблюдават редовно съгласно местната клинична практика. Чернодробно или бъбречно увреждане
Необходимо е повишено внимание при предписване на Raxone на пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане. Има съобщения за нежелани събития при пациенти с чернодробно увреждане, възникнали при временно прекъсване или преустановяване на лечението.
Хроматурия
Метаболитите на идебенон са цветни и могат да причинят хроматурия, т.е. червеникаво-кафяво оцветяване на урината. Този ефект е безвреден, не се свързва с хематурия и не изисква адаптиране на дозата или преустановяване на лечението. Трябва внимателно да се преценява, дали хроматурията не прикрива промени на цвета, дължащи се на други причини (напр. бъбречни нарушения или нарушения на кръвта).
Лактоза
Raxone съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат Raxone.
Сънсет жълто
Raxone съдържа сънсет жълто (E110), което може да причини алергични реакции.
Данните от in vitro проучвания показват, че идебенон и неговият метаболит QS10 не водят до системно инхибиране на изоформите CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4 на цитохром P450, при клинично значими концентрации на идебенон или QS10. В допълнение, не се наблюдава индуциране на CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.
In vivo идебенон е слаб инхибитор на CYP3A4. Данните от едно проучване за взаимодействията тип лекарство-лекарство при 32 здрави доброволци показват, че на първия ден от пероралното приложение на 300 mg идебенон три пъти дневно метаболизмът на мидазолам, субстрат на CYP3A4, не се изменя, когато двата лекарствени продукта се прилагат заедно. След многократно приложение Cmax и AUC на мидазолам се повишават съответно с 28% и 34%, когато мидазолам се прилага в комбинация с 300 mg идебенон три пъти дневно. Поради това субстратите на CYP3A4, за които е известно, че имат тесен терапевтичен индекс, като алфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус или ерго алкалоиди (ерготамин, дихидроерготамин), трябва да се прилагат с повишено внимание при пациенти, получаващи идебенон.
Идебенон може да инхибира P-гликопротеина (Р-gp) с възможно нарастване на експозицията, например на дабигатран етексилат, дигоксин или алискирен. Тези лекарства трябва да се прилагат с повишено внимание при пациенти, получаващи идебенон. Идебенон in vitro не е субстрат на Р-gp.
Бременност
Безопасността на идебенон при бременни жени не е установена. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност. Идебенон трябва да се прилага при бременни жени или жени с детероден потенциал, които е вероятно да забременеят, само ако се счита, че ползата от терапевтичния ефект надвишава потенциалния риск.
Кърмене
Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на идебенон в млякото (за подробности вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с Raxone, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват данни относно ефектите от експозицията на идебенон върху човешкия фертилитет.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции към идебенон са лека до умерена степен на диария (което обикновено не налага преустановяване на лечението), назофарингит, кашлица и болки в гърба.
Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции
По-долу в табличен вид са представени нежеланите лекарствени реакции, възникнали по време на клинични изпитвания при пациенти с LHON, или съобщени през постмаркетинговия период. Групирането по честота е определено съгласно следните условни критерии: много чести (≥1/10), чести (от ≥1/100 до <1/10), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
| Системо-органен клас | Предпочитан термин | Честота |
| Инфекции и инфестации | Назофарингит | Много чести |
| Бронхит | С неизвестна честота | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Агранулоцитоза, анемия, левкоцитопения, тромбоцитопения, неутропения | С неизвестна честота |
| Нарушения наметаболизма и храненето | Повишени нива на холестерол в кръвта, повишени нива на триглицериди в кръвта | С неизвестна честота |
| Нарушения на нервната система | Припадък, делириум, халюцинации, ажитация, дискинезия, хиперкинезия, пориомания, замайване, главоболие,безпокойство, ступор | С неизвестна честота |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Кашлица | Много чести |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария | Чести |
| Гадене, повръщане, анорексия, диспепсия | С неизвестна честота | |
| Хепатобилиарни нарушения | Повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза, повишени нива на алкална фосфатаза в кръвта, повишени нива на лактат дехидрогеназа в кръвта, повишена гама- глутамилтрансфераза, повишени нива набилирубин в кръвта, хепатит | С неизвестна честота |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив, пруритус | С неизвестна честота |
| Нарушения на мускулно-скелетната система исъединителната тъкан | Болки в гърба | Чести |
| Болки в крайниците | С неизвестна честота | |
| Нарушения на бъбреците и пикочнитепътища | Азотемия, хроматурия | С неизвестна честота |
| Общи нарушения иефекти на мястото на приложение | Неразположение | С неизвестна честота |
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
От проучванията RHODOS, LEROS и PAROS не са получени съобщения за предозиране. В клинични проучвания са прилагани дози до 2250 mg/ден, които показват профил на безопасност, съответстващ на съобщения в точка 4.8.
Няма специфичен антидот за идебенон. При необходимост трябва да се приложи поддържащо симптоматично лечение.
Фармакологични свойства - Raxone 150 mg
Фармакотерапевтична група: Психоаналептици, Нoотропни средства; ATC код: N06BX13
Механизъм на действие
Идебенон, късоверижен бензохинон, представлява антиоксидант, за който се предполага, че е способен да прехвърля електрони директно към комплекс III на електрон-транспортната верига на митохондриите, като по този начин заобикаля комплекс I и възстановява генерирането на клетъчна енергия (ATP) при експериментални условия на недостиг на комплекс I. По сходен начин при LHON, идебенон може да прехвърли електрони директно към комплекс III на електрон-транспортната верига, като по този начин заобикаля комплекс I, който е засегнат от трите основни мутации на мтДНК, причиняващи LHON, и възстановява клетъчното генериране на ATP.
Съгласно този биохимичен механизъм на действие идебенон може да реактивира жизнените, но неактивни ганглийни клетки на ретината (retinal ganglion cells, RGC) при пациенти с LHON. В зависимост от времето, изминало от възникването на симптомите, и дела на вече засегнатите RGC идебенон може да стимулира възстановяването на зрението при пациенти, страдащи от загуба на зрение.
Клинична ефикасност и безопасност
Клиничната безопасност и ефикасност на идебенон при LHON са оценени в едно двойносляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване (RHODOS). Дългосрочната ефикасност и безоспасност са проучени в отворено проучване след разрешаване за употреба (LEROS).
Дългосрочната безопасност е проучена в неинтервенционално постмаркетингово проучване за безопасност (PAROS).
В RHODOS са включени общо 85 пациенти с LHON на възраст 14-66 години, които имат една от 3-те основни мутации на мтДНК (G11778A, G3460A или T14484C), и при които продължителността на заболяването не надхвърля 5 години. Пациентите приемат Raxone
900 mg/ден или плацебо за период от 24 седмици (6 месеца). Raxone се прилага като 3 дози по 300 mg дневно, всяка с храна.
Първичната крайна точка „най-добро възстановяване на зрителната острота (ЗО)“ се определя като резултата от окото, при което има най-голямо подобрение на ЗО от изходно ниво до седмица 24, с използване на диаграми ETDRS. Основната вторична крайна точка „промяна на най-добрата ЗО“ се измерва като разликата между най-добрата ЗО в лявото или дясното око на седмица 24 в сравнение с изходно ниво (Таблица 1).
Таблица 1: RHODOS: Най-добро възстановяване на ЗО и промяна в най-добрата ЗО от изходно ниво до седмица 24
| Крайна точка (ITT) | Raxone (N = 53) | Плацебо (N = 29) |
| Първична крайна точка:Най-добро възстановяване на ЗО (средно ± SE; 95%CI) | logMAR –0,135 ± 0,041 | logMAR –0,071 ± 0.053 |
| logMAR –0,064, 3 букви (–0,184; 0,055)p= 0,291 | ||
| Основна вторична крайна точка: Промяна на най-добрата ЗО (средно ± SE; 95%CI) | logMAR –0,035 ± 0,046 | logMAR 0,085 ± 0,060 |
| logMAR –0,120, 6 букви (–0,255; 0,014)p= 0,078 | ||
Анализ съгласно Смесен модел за многократни измервания
При един пациент в групата с плацебо се наблюдава протичане на спонтанно възстановяване на зрението при изходно ниво. Изключването на този пациент води до резултати, сходни с тези при ITT популацията. Както може да се очаква, разликата между рамото с идебенон и рамото с плацебо е малко по-голяма.
*logMAR – логаритъм на минималния ъгъл на резолюция
Предварително определен анализ в RHODOS определя дела на пациентите със ЗО на едното око при изходно ниво ≤0,5 logMAR, при които зрителната острота се влошава до ≥1,0 logMAR. В тази малка подгрупа пациенти (n=8) при 0 от 6 пациенти в групата с идебенон има влошаване до ≥1,0 logMAR, докато подобно влошаване е показано при 2 от 2 пациенти в групата с плацебо.
Обсервационно, проследяващо проучване с еднократна визита, изследващо оценките за ЗО от RHODOS при 58 пациенти, получени средно 131 седмици след преустановяване на лечението, показва, че е възможно ефектът от Raxone да се запазва.
Извършен е post hoc анализ на пациентите в RHODOS, при които има отговор, който оценява дела на пациентите с клинично значимо възстановяване на ЗО спрямо изходно ниво в поне едно око, определено като: (i) подобрение на ЗО от неспособност да се прочете една буква до способност да се прочетат поне 5 букви върху ETDRS диаграма или (ii) подобрение на ЗО от поне 10 букви върху ETDRS диаграма. В Таблица 2 са представени резултатите, включително подкрепящи данни от 62 пациенти с LHON, които използват Raxone в разширена програма за достъп (Expanded Access Programme, EAP), и от 94 нелекувани пациенти в проучване на медицинските картони (Case Record Survey, CRS).
Таблица 2: Дял на пациентите с клинично значимо възстановяване на ЗО спрямо изходно ниво след 6 месеца
| RHODOS (ITT) | Raxone в RHODOS (N=53) | Плацебо в RHODOS (N=29) |
| Пациенти, прикоито има отговор (N, %) | 16 (30,2 %) | 3 (10,3 %) |
| EAP и CRS | Raxone в EAP (N=62) | Нелекувани пациенти съгласно CRS (N=94) |
| Пациенти, при които има отговор (N, %) | 19 (30,6 %) | 18 (19,1 %) |
Броят на пациентите в EAP, при които има отговор, се увеличава с нарастване на продължителността на лечението, от 19 от 62 пациенти (30,6%) на месец 6 до 17 от 47 пациенти
(36,2%) на месец 12.
В LEROS; общо 199 пациенти с LHON са включени в това отворено проучване. Повече от половината (112 [56,6%]) са имали G11778A мутация, 34 (17,2%) са имали T14484C мутация, а 35 (17,7%) са имали G3460A мутация. Средната възраст на изходно ниво е 34,2 години.
Пациентите са получавали Raxone 900 mg/ден за период от 24 месеца. Raxone е прилаган като 3 дози по 300 mg дневно, всяка приемана с храна.
Първичната крайна точка при LEROS е съотношението на очите, при които е постигната клинично значима полза (Clinically Relevant Benefit, CRB) (т.е., при които има или клинично значимо възстановяване [Clinically Relevant Recovery,CRR] на ЗО от изходно ниво, или клинично значимо стабилизиране [Clinically Relevant Stabilization, CRS] на месец 12 при онези пациенти, които са започнали лечение с Raxone ≤1 година след появата на симптоми, в сравнение с очите на пациенти исторически контроли (Natural History, NH). CRB се наблюдава при 42,3% от очите на пациенти от LEROS, спрямо 20,7% от очите на пациенти с NH. Клинично това представлява значимо 104% относително подобрение в сравнение със спонтанната CRB, което може да възникне при очите на пациентите в контролната група с NH. Изчислената разлика между лечението и контролата е статистически значима (p-стойност 0,0020) в полза на Raxone, представяща съотношение на шансовете (Odds Ratio, OR) 2,286 (95% доверителни граници 1,352; 3,884).
Една от вторичните крайни точки при LEROS е съотношението на очите с CRB при пациенти, лекувани с Raxone >1 година след появата на симптоми, с CRR на ЗО от изходно ниво или CRS, при което ЗО на изходно ниво по-добра от 1,0 logMAR е запазена на месец 12 в сравнение с външна контролна група с NH. CRB се наблюдава при 50,3% от очите на пациентите в LEROS и 38,6% от очите на пациенти с NH. Разликата между двете групи е статистически значима в полза на Raxone с p-стойност 0,0087 и OR [95% CI] 1,925 [1,179; 3,173].
Общо 198 пациенти са получили лечение с Raxone и са включени в популацията за оценка на безопасността. Средната продължителност на лечението при популацията за оценка на безопасността е 589,17 дни (диапазон: 1 – 806 дни), което е еквивалентно на обща експозиция 319,39 човекогодини. Общо 154 (77,8%) от пациентите са подложени на лечение за >12 месеца. Общо 149 (75,3%) пациенти са подложени на лечение в >18-месечната времева рамка; при
>24-месечната времева рамка те са 106 (53,5%). Общо 154 (77,8%) пациенти съобщават за нежелани събития, възникнали в хода на лечението. Съобщените нежелани събития (НС) са главно леки до умерени по тежест; 13 (6,6%) пациенти, получили лечение с Raxone, съобщават за тежки НС. Четиридесет и девет (24,7%) пациенти съобщават за НС, които изследователят счита за свързани с лечението. Двадесет и седем (13,6%) пациенти са имали сериозни нежелани събития и десет (5,1%) са имали НС, довели до трайно преустановяване на лечението в проучването. Няма нови съображения, свързани с безопасността, които да са възникнали при пациенти с LHON, включени в проучването LEROS.
PAROS e постмаркетингово неинтервенционално проучване за безопасност, предназначено за събиране на дългосрочни данни за безопасност и ефективност във времето при рутинни клинични условия при пациенти, на които е предписан Raxone за лечение на LHON. Това проучване е проведено в 26 центъра в 6 европейски държави (Австрия, Франция, Германия, Гърция, Италия и Нидерландия).
При дългосрочното проучване за безопасност PAROS общо 224 пациенти с LHON, с медиана на възрастта на изходно ниво 32,2 години, са получили лечение с Raxone и са включени в популацията за оценка на безопасността. Повече от половината от пациентите (52,2%) са имали G11778A мутация; 17,9% са имали T14484C мутация, 14,3% са имали G3460A мутация и 12,1% са имали друга мутация. Времевата точка в хода лечението на тези пациенти е показано в таблица 3 по-долу.
Таблица 3: Времева точка в хода на лечението (популация за оценка на ефикасността)
| Време на лечение | Нелекувани с идебенон на изходно ниво | С предишно лечение с идебенон на изходно ниво | Всички |
| N | 39 | 185 | 224 |
| Ден 1 | 39 (100,0%) | 185 (100,0%) | 224 (100,0%) |
| ≥ 6 месеца | 35 (89,7%) | 173 (93,5%) | 208 (92,9%) |
| ≥ 12 месеца | 30 (76,9%) | 156 (84,3%) | 186 (83,0%) |
| Време на лечение | Нелекувани с идебенон на изходно ниво | С предишно лечение с идебенон на изходно ниво | Всички |
| ≥ 18 месеца | 20 (51,3%) | 118 (63,8%) | 138 (61,6%) |
| ≥ 24 месеца | 14 (35,9%) | 93 (50,3%) | 107 (47,8%) |
| ≥ 30 месеца | 8 (20,5%) | 68 (36,8%) | 76 (33,9%) |
| ≥ 36 месеца | 8 (20,5%) | 54 (29,2%) | 62 (27,7%) |
Средната продължителност на експозицията е 765,4 дни (SD 432,6 дни)
Дългосрочният профил на безопасност на Raxone при лечението на пациенти с LHON е оценен при употреба в условията на рутинна клинична грижа.
Общо 130 пациенти (58,0% от популацията за оценка на безопасността) съобщават за
382 нежелани събития, възникнали в хода на лечението (НСВХЛ). Единадесет (4,9%) пациенти съобщават за тежки нежелани събития (НС). Петдесет (22,3%) пациенти съобщават за
82 НСВХЛ, за които изследователят счита, че са свързани с лекарството. Тридесет и четири (15,2%) пациенти са имали 39 НСВХЛ, довели до преустановяване на лечението с Raxone. Двадесет и пет (11,2%) пациенти са имали 31 сериозни НСВХЛ.
Има един смъртен случай в проучването, при 81-годишен пациент, починал от карцином на простата в краен стадий, оценен от изследователя като несвързан с Raxone.
Не са установени други съображения, свързани с безопасността, при дългосрочно лечение с Raxone при пациенти с LHON, когато се прилага при условията на рутинна клинична грижа в проучването PAROS. Профилът на безопасност на Raxone, наблюдаван в PAROS, е подобен на този от предишно открито проучване (проучването LEROS).
Педиатрична популация
В клинични изпитвания при атаксия на Friedreich 32 пациенти на възраст от 8 до 11 години и 91 пациенти на възраст от 12 до 17 години приемат идебенон в доза ≥ 900 mg/ден за не повече от 42 месеца.
В RHODOS и EAP при LHON общо 3 пациенти на възраст от 9 до 11 години и 27 пациенти на възраст от 12 до 17 години приемат идебенон в доза 900 mg/ден за не повече от 33 месеца.
В PAROS са включени само девет пациенти под 14-годишна възраст, които получават Raxone 900 mg/ден.
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства“.
Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта не е било възможно да се получи пълна информация за този лекарствен продукт.
Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация и тази КХП съответно ще се актуализира.
Абсорбция
Храната увеличава бионаличността на идебенон приблизително 5 до 7 пъти и поради това Raxone винаги трябва да се прилага с храна. Таблетките не трябва да се чупят или дъвчат.
Идебенон се абсорбира бързо след перорално приложение на Raxone. При многократно приложение максималните плазмени концентрации на идебенон се достигат средно в рамките на 1 час (медиана на диапазона 0,67 h: 0,33-2,00 h).
Разпределение
Експерименталните данни показват, че идебенон преминава кръвно-мозъчната бариера и се разпределя в значими концентрации в мозъчната тъкан. След перорално приложение във вътреочната течност се откриват фармакологично значими концентрации на идебенон.
Биотрансформация
Метаболизмът се осъществява чрез окислително скъсяване на страничната верига и чрез редукция на хиноновия пръстен и конюгация с глюкурониди и сулфати. Идебенон показва висок метаболизъм при първо преминаване, което води до образуване на конюгати на идебенон (глюкурониди и сулфати (IDE-C)) и метаболитите от фаза I QS10, QS6 и QS4, както и на техните съответни метаболити от фаза II (глюкурониди и сулфати (QS10+QS10-C, QS6+QS6-C, QS4+QS4-C)). Основните метаболити в плазмата са IDE-C и QS4+QS4-C.
Елиминиране
Поради високия ефект на първото преминаване плазмените концентрации на идебенон по принцип могат да се измерят само до 6 часа след перорално приложение на Raxone 750 mg като единична перорална доза или след многократно (14 дни) приложение на дози три пъти дневно. Основният път на елиминиране е метаболизмът, като по-голямата част от дозата се екскретира чрез бъбреците под формата на метаболити. След единична или многократна перорална доза Raxone 750 mg, присъстващите в най-голяма степен метаболити на идебенон в урината, са QS4+QS4-C, които съставляват средно между 49,3% и 68,3% от общата приложена доза.
QS6+QS6 съставляват от 6,45% до 9,46%, докато QS10+QS10-C и IDE+IDE-C са близо 1% или по-малко.
Линейност/нелинейност
Във фармакокинетични проучвания фаза I е наблюдавано пропорционално нарастване на плазмените концентрации на идебенон за дози от 150 mg до 1050 mg. Нито идебенон, нито неговите метаболити показват зависима от времето фармакокинетика.
Чернодробно или бъбречно увреждане
Липсват данни при тези популации. Педиатрична популация
Въпреки че опитът от клинични изпитвания при педиатричната популация с LHON е ограничен до пациенти на възраст 14 години и по-големи, фармакокинетичните данни от популационни фармакокинетични проучвания, обхващащи педиатрични пациенти с атаксия на Friedreich на възраст 8 години и по-големи, не разкриват значителни разлики във фармакокинетиката на идебенон.
Фармацевтични данни - Raxone 150 mg
Ядро на таблетката
Лактоза монохидрат Целулоза, микрокристална Кроскармелоза натрий Повидон K25
Магнезиев стеарат
Силициев диоксид, колоиден безводен Филмово покритие
Макрогол 3350
Поли (винилов алкохол) Талк
Титанов диоксид
Сънсет жълто FCF (E110)
Бутилки от бял полиетилен с висока плътност, с бели полипропиленови, защитени от деца, защитени от отваряне капачки на винт, съдържащи 180 филмирани таблетки.