Abecma 260-500 x 10^6 cells - Dispersion for infusion

Антинеопластична клетъчна и генна терапия Други антинеопластични средства

Показания

Дозировка и начин на приложение

Списък на взаимодействията

Ограничения

Предписване

Лекарствен списък

Лекарството не е в списъка.

Информация за отпускане

OTC

Други информации

Наименование на лекарство

Abecma 260-500 x 10^6 cells - Dispersion for infusion

Лекарствена форма

Dispersion for infusion

Притежател на разрешението за употреба

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Последно обновяване на КХП

9.12.2025 г.

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

Сканирайте с камерата на телефона си.

4.9

Над 36k оценки

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

4,9 звезди, над 20 000 оценки

КХП - Abecma 260-500 x 10⁶ cells

Показания

Abecma е показан за лечение на възрастни пациенти с рецидивирал и рефрактерен мултиплен миелом, които са получавали най-малко две предходни терапии, включително имуномодулиращо средство, протеазомен инхибитор и анти-CD38 антитяло, и са показали прогресия на заболяването при последната терапия.

Дозировка и начин на приложение

Abecma трябва да се прилага в квалифициран център за лечение.

Терапията с Abecma трябва да се започва по указания на и да се наблюдава от медицински специалист с опит в лечението на хематологични злокачествени заболявания и обучен за прилагането и лечението на пациенти с Abecma.

Преди инфузия на Abecma трябва да са налични най-малко една доза тоцилизумаб за употреба в случай на синдром на освобождаване на цитокини (CRS) и апаратура за спешна помощ.

Центърът за лечение трябва да има достъп до допълнителна доза тоцилизумаб в рамките

на 8 часа от всяка предходна доза. В случай, на извънредна ситуация, когато тоцилизумаб не е наличен поради недостиг и е включен в списъка на Европейската агенция по лекарствата за лекарствените продукти, за които е установен недостиг, преди инфузията трябва да са налични подходящи алтернативни мерки за лечение на CRS вместо тоцилизумаб.

Дозировка

Abecma е предназначен само за автоложно приложение (вж. точка 4.4).

Лечението се състои от една доза за инфузия, съдържаща дисперсия на CAR-положителни жизнеспособни T-клетки в един или повече инфузионни сака. Целевата доза

е 420 x 10⁶ CAR-положителни жизнеспособни T-клетки в рамките на диапазон

от 260 до 500 x 10⁶ CAR-положителни жизнеспособни T-клетки. Вижте придружаващия сертификат за освобождаване за инфузия (RfIC) за допълнителна информация относно дозата.

Предварително лечение (химиотерапия за лимфоцитно изчерпване)

Трябва да се приложи химиотерапия за лимфоцитно изчерпване, състояща се от циклофосфамид 300 mg/m²/ден интравенозно (i.v.) и флударабин 30 mg/m²/ден i.v. в продължение на 3 дни. Вижте информацията за предписване на циклофосфамид и флударабин за информация за корекция на дозата при бъбречно увреждане.

Abecma трябва да се прилага 2 дни след завършването на химиотерапията за лимфоцитно изчерпване за максимум 9 дни. Наличността на Abecma трябва да се потвърди преди започване на химиотерапията за лимфоцитно изчерпване. Ако има забавяне на инфузията на Abecma за повече от 9 дни, пациентът трябва да се лекува повторно с химиотерапия за лимфоцитно изчерпване след минимум 4 седмици от последната химиотерапия за лимфоцитно изчерпване, преди да получи Abecma.

Премедикация

Препоръчва се премедикация с парацетамол (500 до 1 000 mg перорално) и дифенхидрамин (12,5 mg i.v. или 25 до 50 mg перорално) или друг H¹-антихистамин да бъде приложена приблизително 30 до 60 минути преди инфузията на Abecma, за да се намали възможността за реакция, свързана с инфузията.

Профилактичната употреба на системни кортикостероиди трябва да се избягва, тъй като може да повлияе върху действието на Abecma. Терапевтичните дози кортикостероиди трябва да се избягват 72 часа преди започването на химиотерапия за лимфоцитно изчерпване и след

инфузия с Abecma, освен при лечение на CRS, неврологична токсичност и други животозастрашаващи спешни състояния (вж. точка 4.4).

Клинична оценка преди инфузията

Лечението с Abecma трябва да се отложи при някои групи пациенти в риск (вж. точка 4.4).

Наблюдение след инфузията

Пациентите трябва да се наблюдават през първата седмица след инфузията в квалифицирания център за лечение за признаци и симптоми на CRS, неврологични реакции и други токсичности.
След изтичане на първата седмица след инфузията пациентът трябва да се наблюдава по преценка на лекаря.
Пациентите трябва да бъдат инструктирани да останат в близост (в рамките на 2 часа пътуване) до квалифицирания център за лечение за поне 2 седмици след инфузията.

Специални популации

Пациенти с инфекция с човешки имунодефицитен вирус (HIV), вирус на хепатит В (HVB) и вирус на хепатит С (HVC)

Липсва клиничен опит при пациенти с активна инфекция с HIV, HBV или HCV. Преди вземането на клетки за производство на продукта трябва да се направи скрининг за HBV, активна инфекция с HIV и активна инфекция с HCV. Материал от левкофереза от пациенти с активна инфекция с HIV или HCV няма да се приема за производство на Abecma (вж.

точка 4.4).

Пациенти в напреднала възраст

Не се налага корекция на дозата при пациенти над 65 години (вж. точка 5.1).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Abecma при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Abecma е само за интравенозно приложение.

Приложение

НЕ използвайте филтър за левкоцитно изчерпване.
Уверете се, че тоцилизумаб или подходящи алтернативи, в случай, когато тоцилизумаб не е наличен поради недостиг и е включен в списъка на Европейската агенция по лекарствата за лекарствени продукти, за които е установен недостиг, както и оборудване за спешна помощ са налични преди инфузията и по време на периода на възстановяване.
За инфузията на Abecma може да се използва централен венозен път и това се насърчава при пациенти с лош периферен достъп.
Преди приложение трябва да се потвърди, че самоличността на пациента съвпада с уникалните данни за пациента върху инфузионния сак с Abecma и придружаващата документация. Общият брой инфузионни сакове, които трябва да се приложат, също трябва да бъде потвърден със специфичните за пациента данни в сертификата за освобождаване за инфузия (RfIC) (вж. точка 4.4).

За подробни указания относно приготвянето, приложението, мерките, които да се предприемат в случай на случайна експозиция, и изхвърлянето на Abecma, вижте точка 6.6.

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Трябва да се вземат предвид противопоказанията за химиотерапия за лимфоцитно изчерпване.

Предупреждения

Проследимост

Трябва да се приложат изискванията за проследимост на базираните на клетки лекарствени продукти за модерна терапия. За да се осигури проследимост, името на продукта, партидният номер и името на лекувания пациент трябва да се съхраняват за период от 30 години след изтичане на срока на годност на продукта.

Автоложна употреба

Abecma е предназначен само за автоложна употреба и при никакви обстоятелства не трябва да се прилага на други пациенти. Abecma не трябва да се прилага, ако информацията върху етикетите на продукта и сертификата за освобождаване за инфузия (RfIC) не съвпада с идентификаторите на пациента.

Бързо прогресиращо заболяване

Преди подбора на пациенти за лечение с Abecma лекарите трябва да имат предвид влиянието на високорискови цитогенетични аномалии, Ревизирана международна система за стадиране (Revised International Staging System, R-ISS) стадий III, наличието на екстрамедуларен плазмоцитом или висок туморен товар, особено при пациенти, които имат бързо прогресиращо заболяване. Това може да повлияе на тяхната възможност за получаване на CAR T инфузия навреме. При тези пациенти оптимизирането на мостовата [бриджинг] терапия може да бъде особено важно. Някои пациенти може да нямат полза от лечението с Abecma поради потенциално повишен риск от ранна смърт (вж. точка 5.1).

Причини за отлагане на лечението

Поради рисковете, свързани с лечението с Abecma, инфузията трябва да се отложи до 7 дни, ако пациентът има някое от следните състояния:

Сериозни нежелани реакции, които не са отшумели (особено белодробни събития, събития, засягащи сърцето или хипотония), в това число след предходни химиотерапии.
Активни инфекции или възпалителни заболявания (включително пневмонит, миокардит или хепатит).
Активна болест на присадката срещу приемателя (GVHD).

Съпътстващо заболяване

Пациенти с активно заболяване на централната нервна система (ЦНС) или намалена бъбречна, чернодробна, белодробна или сърдечна функция, вероятно са по уязвими на последствията от нежеланите реакции, описани по-долу, и изискват специално внимание.

Патология на централната нервна система

Няма опит с употреба на Abecma при пациенти със засягане на ЦНС от миелом или други предварително съществуващи клинично значими патологии на ЦНС.

Предходна алогенна трансплантация на стволови клетки

Не е препоръчително пациентите да получават Abecma в рамките на 4 месеца след алогенна трансплантация на стволови клетки (SCT) поради потенциалния риск от влошаване на GVHD от Abecma. Левкофереза за производство на Abecma трябва да се извърши

най-малко 12 седмици след алогенна SCT.

Предишно лечение с анти-BCMA терапия

Има ограничен опит с Abecma при пациенти, изложени на предходна терапия, насочена срещу BCMA.

Има ограничен опит от повторно лечение на пациенти с втора доза Abecma. Отговорите след повторно лечение с Abecma са редки и по-малко трайни в сравнение с първоначалното лечение. В допълнение летален изход e наблюдаван при повторно лекувани пациенти.

Синдром на освобождаване на цитокини

CRS, включително фатални или животозастрашаващи реакции са наблюдавани след инфузия на Abecma. Почти всички пациенти са получили в някаква степен CRS. В клиничните проучвания медианата на времето до възникване на CRS е 1 ден (диапазон: 1 до 17) (вж. точка 4.8).

Наблюдение и овладяване на CRS

CRS трябва да се идентифицира въз основа на клиничната картина. Пациентите трябва да се оценяват и лекуват за други причини за повишена температура, хипоксия и хипотония.

Съобщавано е за връзка на CRS с данни за хемофагоцитна лимфохистиоцитоза/синдром на активиране на макрофагите (HLH/MAS) и физиологията на синдромите може да се припокрива. MAS е потенциално животозастрашаващо състояние и пациентите трябва да се наблюдават внимателно за проявления на MAS. Лечение за MAS трябва да се прилага според указанията на лечебното заведение.

Трябва да има една доза тоцилизумаб на пациент в центъра и тя да е налична за приложение преди инфузията на Abecma. Центърът за лечение трябва да има достъп до допълнителна доза тоцилизумаб в рамките на 8 часа от всяка предходна доза. В случай на извънредна ситуация, когато тоцилизумаб не е наличен поради недостиг и е включен в списъка на Европейската агенция по лекарствата за лекарствени продукти, за които е установен недостиг, центърът за лечение трябва да има достъп до подходящи алтернативни мерки за лечение на CRS вместо тоцилизумаб. Пациентите трябва да се наблюдават през първата седмица след инфузията на Abecma в квалифицирания център за лечение за признаци и симптоми на CRS. След изтичане на първата седмица след инфузията пациентът трябва да бъде наблюдаван по преценка на лекаря. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да останат в близост (в рамките на 2 часа пътуване) до квалифицирания център за лечение поне 2 седмици след инфузията. Пациентите и лицата, полагащи грижи за тях, трябва да бъдат информирани за потенциална късна проява на CRS и инструктирани да потърсят незабавно медицинска помощ, ако пациентите получат каквито и да е признаци или симптоми на CRS в някой момент.

При първия признак на CRS трябва да се приложи лечение с поддържащи грижи, тоцилизумаб или тоцилизумаб и кортикостероиди, както е показано в Таблица 1. След приложението на тоцилизумаб и кортикостероиди (вж. точка 4.5) експанзията на Abecma може да продължи и тя да се запази.

Пациентите, които изпитват CRS, трябва да се наблюдават внимателно за сърдечната функция и функцията на органите до отшумяване на симптомите. За тежък или животозастрашаващ CRS трябва да се обмисли наблюдение и поддържаща терапия на ниво интензивно отделение.

Ако по време на CRS има съмнение за едновременно протичаща неврологична токсичност, неврологичната токсичност трябва да се контролира според препоръките в Таблица 2 и използвайте по-агресивната интервенция за двете реакции, посочени в Таблици 1 и 2.

По-ранно ескалиране (т.е. по-висока доза кортикостероид, алтернативни антицитокинови средства и анти-T-клетъчни терапии) се препоръчва при пациенти с рефрактерен CRS в рамките на 72 часа след инфузията на Abecma, характеризиращ се с персистираща повишена

температура, токсичност за крайни органи (напр. хипоксия, хипотония) и/или неподобряващ се по степен HLH/MAS в рамките на 12 часа от интервенциите от първа линия.

Таблица 1. Определяне на степента на CRS и указания за лечение

Степен на CRSa	Тоцилизумаб	Кортикостероиди
Степен 1Симптомите се нуждаят само от симптоматично лечение (напр. повишена температура, гадене, умора, главоболие, миалгия, отпадналост).	Ако началото е 72 часа или повече след инфузията, лекувайте симптоматично.Ако началото е по-малкоот 72 часа след инфузията и симптомите не се контролират само с поддържащи грижи, обмислететоцилизумаб 8 mg/kg i.v. в продължение на 1 час (без да се превишават 800 mg).	─
Степен 2Симптомите се нуждаят и се повлияват от умерена интервенция.Необходимост от кислород под 40% FiO² или хипотония, отговаряща на течности или ниска доза на един вазопресор, или органна токсичност Степен 2.	Приложететоцилизумаб 8 mg/kg i.v. в продължение на 1 час (без да се превишават 800 mg).	Имайте предвид дексаметазон 10 mg i.v. на всеки 12 до 24 часа.
Степен 3Симптомите се нуждаят и се повлияват от агресивна интервенция.Повишена температура, необходимост от кислород, по-висока или равна на 40% FiO², или хипотония, изискваща висока доза или множество вазопресори, или органна токсичност Степен 3 или трансаминит Степен 4.	Приложететоцилизумаб 8 mg/kg i.v. в продължение на 1 час (без да се превишават 800 mg).	Приложете дексаметазон (напр. 10 mg i.v. на всеки 12 часа).

Степен на CRSa	Тоцилизумаб	Кортикостероиди
За Степен 2 и 3:Ако няма подобрение в рамките на 24 часа или има бърза прогресия, повторете тоцилизумаб и повишете дозата и честотата на дексаметазон (20 mg i.v. на всеки 6 до 12 часа).Ако няма подобрение в рамките на 24 часа или има продължаваща бърза прогресия, преминете към метилпреднизолон 2 mg/kg, последван от 2 mg/kg, разпределенв 4 приложения на ден.Ако се започнат стероиди, продължете прилагането на стероидите като най-малко 3 дози и намалявайте постепенно в продължение на най-много 7 дни.След 2 дози тоцилизумаб, обмислете алтернативни антицитокинови средства. Не превишавайте 3 дози тоцилизумаб за 24 часа или 4 дози общо.
Степен 4 Животозастрашаващи симптоми.Необходимост от механична вентилация, непрекъсната веновенозна хемодиализа (CVVHD) или органна токсичност Степен 4 (с изключение на трансаминит).	Приложететоцилизумаб 8 mg/kg i.v. в продължение на 1 час (без да се превишават 800 mg).	Прилагайтедексаметазон 20 mg i.v. на всеки 6 часа.
За Степен 4:След 2 дози тоцилизумаб, обмислете алтернативни антицитокинови средства. Не превишавайте 3 дози тоцилизумаб за 24 часа или 4 дози общо.Ако няма подобрение в рамките на 24 часа, обмислете метилпреднизолон (1 до 2 g, повтарян на всеки 24 часа при нужда; намалявайте постепенно според клиничните показания) или анти Т-клетъчни терапии, като циклофосфамид 1,5 g/m² или други.

a Lee et al, 2014.

Неврологични нежелани реакции

След лечение с Abecma има възникнали неврологични токсичности като афазия, енцефалопатия и невротоксичен синдром, свързан с имунни ефекторни клетки (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS), които могат да са тежки или животозастрашаващи. Медианата на времето до настъпване на първата реакция на невротоксичност е 3 дни

(диапазон: 1 до 317 дни; един пациент е развил енцефалопатия на Ден 317 в резултат от влошаване на пневмония и колит, предизвикан от Clostridium difficile). Съобщава се и за паркинсонизъм степен 3 със забавено начало. Невротоксичност може да възникне едновременно с CRS, след отшумяване на CRS или при липса на CRS (вж. точка 4.8).

Наблюдение и овладяване на неврологични токсичности

Пациентите трябва да се наблюдават в продължение на първата седмица след инфузията на Abecma в квалифицирания център за лечение за признаци и симптоми на неврологични токсичности. След изтичане на първата седмица след инфузията пациентът трябва да бъде наблюдаван по преценка на лекаря. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да останат в близост (в рамките на 2 часа пътуване) до квалифицирания център за лечение поне 2 седмици след инфузията. Пациентите и лицата, полагащи грижи за тях, трябва да бъдат информирани за потенциална късна проява на неврологична токсичност и инструктирани да потърсят незабавно медицинска помощ, ако пациентите получат каквито и да е признаци или симптоми на неврологични токсичности в някой момент.

Ако има съмнение за неврологична токсичност, лекувайте я според препоръките в Таблица 2. Трябва да се изключат други причини за неврологични симптоми. При тежки или

животозастрашаващи неврологични токсичности трябва да се осигури поддържаща терапия с интензивни грижи.

Ако по време на реакцията на неврологична токсичност има съмнение за съпътстващ CRS, той трябва да се лекува според препоръките в Таблица 1 и да се използва по-агресивната интервенция за двете реакции, посочени в Таблици 1 и 2.

Таблица 2. Определяне на степента на неврологична токсичност, включително ICANS, и указания за лечение

Степен на неврологична токсичност, включително наблюдавани симптомиa	Кортикостероиди и противогърчови лекарства
Степен 1*Лека или асимптоматична.Скор по ICE 7-9^билиПотиснато ниво на съзнание^в: събужда се спонтанно.	Започнете неседативни противогърчови лекарства (напр. леветирацетам) за профилактика на гърчове.Ако са 72 часа или повече след инфузията, наблюдавайте пациента.Ако са по-малко от 72 часа след инфузията и симптомите не се контролират само с поддържащи грижи, обмислетедексаметазон 10 mg i.v. на всеки 12 до 24 часа за 2 до 3 дни.
Степен 2*Умерена.Скор по ICE 3-6^б илиПотиснато ниво на съзнание^в: събужда се при гласово повикване.	Започнете неседативни противогърчови лекарства (напр. леветирацетам) за профилактика на гърчове.Започнете дексаметазон 10 mg i.v. навсеки 12 часа в продължение на 2 до 3 дни или по-дълго за персистиращи симптоми.Обмислете постепенно намаляване при обща стероидна експозиция над 3 дни. Стероиди не се препоръчват за изолирани главоболия от Степен 2.Ако не се получи подобрение след 24 часа или има влошаване на неврологичната токсичност, повишете дозата и/или честотата на дексаметазон до максимум 20 mg i.v. навсеки 6 часа.

Степен на неврологична токсичност, включително наблюдавани симптомиa

Кортикостероиди и противогърчови лекарства

Степен 3*Тежка или медицински значима, но не непосредствено животозастрашаваща; хоспитализация или удължаването ѝ; инвалидизираща.Скор по ICE 0-2^бако скорът по ICE е 0, но пациентът може да бъде събуден (напр. събужда се с глобална афазия) и може да направи оценката.илиПотиснато ниво на съзнание^в: събужда се само при тактилен стимул,Или гърчове^в, или:Или повишено ВЧН^в: фокален/локален оток при образна диагностика с неврологична насоченост.

Започнете неседативни противогърчови лекарства (напр. леветирацетам) за профилактика на гърчове.Започнете дексаметазон 10 до 20 mg i.v. на всеки 8 до 12 часа. Стероиди не се препоръчват за изолирани главоболия от Степен 3.Ако няма подобрение след 24 часа или има влошаване на неврологичната токсичност, преминете към метилпреднизолон (2 mg/kg натоварваща доза, последван от 2 mg/kg, разпределен в 4 приложения за деня; намалявайте постепенно в рамките на 7 дни). Ако има съмнение за мозъчен оток, обмислете хипервентилация и хиперосмоларна терапия. Прилагайте метилпреднизолон във висока доза (1 до 2 g, повтаряйте на всеки 24 часа, ако има нужда; намалявайте постепенно според клиничните показания) ициклофосфамид 1,5 g/m².

някакъв клиничен гърч, фокален или генерализиран, който отзвучава бързо, или
неконвулсивни гърчове, наблюдавани при ЕЕГ, които отзвучават с интервенция,

Степен на неврологична токсичност, включително наблюдавани симптомиa

Кортикостероиди и противогърчови лекарства

Степен 4*Животозастрашаваща.Скор по ICE^б 0илиПотиснато ниво на съзнание^в, или:Или гърчове^в, или:Или моторни находки^в:Или повишено ВЧН/церебрален оток^в с признаци/симптоми, като:

Започнете неседативни противогърчови лекарства (напр. леветирацетам) за профилактика на гърчове.Започнете дексаметазон 20 mg i.v. на всеки 6 часа.Ако няма подобрение след 24 часа или има влошаване на неврологичната токсичност, преминете към метилпреднизолон във висока доза (1 до 2 g, повтаряна на всеки 24 часа, ако има нужда; намалявайте постепенно според клиничните показания). Обмислете циклофосфамид 1,5 g/m².Ако има съмнение за мозъчен оток, обмислете хипервентилация и хиперосмоларна терапия. Прилагайте метилпреднизолон във висока доза (1 до 2 g, повтаряйте на всеки 24 часа, ако има нужда; намалявайте постепенно според клиничните показания) ициклофосфамид 1,5 g/m².

пациентът не реагира или е необходимо енергично или многократно тактилно стимулиране за събуждане, или
ступор или кома,
животозастрашаващ продължителен гърч (> 5 min), или
повтарящи се клинично проявен или на ЕЕГ или електрически гърчове без връщане на изходното ниво между тях,
дълбока фокална моторна слабост, като хемипареза или парапереза,
дифузен церебрален оток при неврологично образно изследване, или
децеребрационна или декортикационна поза, или
парализа на черепен нерв VI, или
папиледема, или
триада на Cushing.

ЕЕГ = електроенцафалограма; ICE = енцефалопатия, свързана с имунни ефекторни клетки; ВЧН = вътречерепно налягане

* Определяне на степента съгласно критериите за определяне степента на неврологична токсичност на NCI CTCAE и ICANS/ASTCT. 2019 (Lee et.al, 2019).

а Лечението се определя от най-тежкото събитие, на което не може да се припише някаква друга причина.

б Ако пациентът може да бъде събуден и може да направи оценката по ICE, оценете: ориентация (ориентиран по отношение на година, месец, град, болница = 4 точки); именуване (имената на 3 предмета, напр. посочва към часовник, химикалка, копче = 3 точки); изпълнява команди (напр. „покажете ми 2 пръста“ или „затворете си очите и си покажете езика“ = 1 точка); писане (възможност да напише стандартно изречение = 1 точка); и внимание (обратно броене от 100 по десетици = 1 точка). Ако пациентът не може да бъде събуден и не може да направи оценката по ICE (ICANS степен 4) = 0 точки.

в Не може да се припише на друга причина.

Продължителни цитопении

При пациентите може да се проявят продължителни цитопении за няколко седмици след химиотерапия за лимфоцитно изчерпване и инфузия на Abecma (вж. точка 4.8). Кръвната картина трябва да се наблюдава преди и след инфузията на Abecma. Цитопениите трябва да се

лекуват с миелоиден растежен фактор и кръвопреливания в съответствие с ръководствата на лечебното заведение.

Инфекции и фебрилна неутропения

Abecma не трябва да се прилага при пациенти с активни инфекции или възпалителни заболявания. Тежки инфекции, включително животозастрашаващи или летални инфекции, са възникнали при пациенти след получаване на Abecma (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на инфекция преди и след инфузията на Abecma и да се лекуват съответно. Трябва да се приложат профилактични, превантивни и/или терапевтични антимикробни средства в съответствие с насоките на лечебното заведение.

Наблюдавана е фебрилна неутропения при пациенти след инфузия на Abecma (вж. точка 4.8) и тя може да възникне едновременно с CRS. В случай на фебрилна неутропения трябва да се направи оценка за инфекция и да се лекува с широкоспектърни антибиотици, течности и други поддържащи грижи според медицинските показания.

Вирусна реактивация

След приложение на Abecma е възникнала инфекция с цитомегаловирус (CMV), водеща до пневмония и смърт (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават и лекуват за инфекция с CMV в съответствие с клиничните насоки.

При пациенти, лекувани с лекарствени продукти, насочени срещу плазмоцитите, може да се получи реактивация на HBV, която в някои случаи води до фулминантен хепатит, чернодробна недостатъчност и смърт (вж. точка 4.8).

Преди вземането на клетки за производство на продукта трябва да се направи скрининг за CMV, HBV, активна инфекция с HIV и активна инфекция с HCV (вж. точка 4.2).

Съобщава се за реактивиране на вируса на John Cunningham (JC), водещо до прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (PML), при пациенти, лекувани с Abecma, които също са получили предходно лечение с други имуносупресивни лекарства.

Хипогамаглобулинемия

Плазмоцитна аплазия и хипогамаглобулинемия могат да възникнат при пациентите, получаващи лечение с Abecma (вж. точка 4.8). Нивата на имуноглобулин трябва да се наблюдават след лечение с Abecma и да се контролират според насоките на лечебното заведение, включително чрез противоинфекционни предпазни мерки, антибиотична или антивирусна профилактика и имуноглобулинова заместителна терапия.

Вторични злокачествени образувания, включително от Т-клетъчен произход

Пациентите, лекувани с Abecma, могат да развият вторични злокачествени заболявания. След лечение на хематологични злокачествени заболявания с BCMA- или CD19-насочена CAR

T-клетъчна терапия, включително Abecma, е съобщено за развитие на злокачествени заболявания, свързани с Т-клетките. Злокачествени заболявания, свързани с Т-клетките, включително CAR- положителни злокачествени заболявания, са съобщавани в рамките на седмици и до няколкo години след приложение на CD19- или BCMA-насочена CAR T-клетъчна терапия. Налице са случаи с летален изход. Пациентите трябва да се наблюдават пожизнено за вторични злокачествени заболявания. В случай на възникване на вторично злокачествено заболяванe от Т-клетъчен произход, свържете се с компанията, за да получите инструкции за вземане на проби от тумора за анализ.

Реакции на свръхчувствителност

Възможна е поява на алергични реакции при инфузия на Abecma. Сериозните реакции на свръхчувствителност, в това число анафилаксия, могат да се дължат на диметил сулфоксид (DMSO), помощно вещество в Abecma. Пациентите, които преди това не са били с експозиция на DMSO, трябва да бъдат наблюдавани внимателно. Жизнените показатели (кръвно налягане, сърдечна честота и насищане с кислород) и появата на какъвто и да е симптом трябва да се наблюдават преди началото на инфузията, приблизително на всеки десет минути по време на инфузията и на всеки час в продължение на 3 часа след инфузията.

Трансмисия на инфекциозен агент

Въпреки че Abecma е тестван за стерилност и микоплазми, съществува риск от трансмисия на инфекциозни агенти. Поради това медицинските специалисти, които прилагат Abecma, трябва да наблюдават пациентите за признаци и симптоми на инфекции след лечението и при необходимост да ги лекуват по подходящ начин.

Повлияване на резултати от вирусологични тестове

Поради ограничени на брой и къси участъци с идентична генетична информация при лентивирусния вектор, използван за създаване на Abecma и HIV, някои тестове за HIV, базирани на нуклеинова киселина (NAT), може да дадат фалшиво положителни резултати.

Даряване на кръв, органи, тъкани и клетки

Пациентите, лекувани с Abecma, не трябва да даряват кръв, органи, тъкани и клетки за трансплантация.

Дългосрочно проследяване

Очаква се пациентите да бъдат заведени в регистър, за да се разбере по-добре дългосрочната безопасност и ефикасност на Abecma.

Помощни вещества

Това лекарство съдържа до 33 mmol (752 mg) натрий на доза, които са еквивалентни на 37,6% от препоръчителния максимален дневен хранителен прием 2 g натрий на СЗО за възрастен.

Това лекарство съдържа до 7 mmol (274 mg) калий на доза. Това трябва да се има предвид при пациенти с намалена бъбречна функция или пациенти на диета с контролиран калий.

Взаимодействия

Списък на взаимодействията

Добавяне към взаимодействията

Не са провеждани проучвания за взаимодействията.

Едновременното приложение на продукти, за които е известно, че инхибират функцията на T-клетките, не е проучвано официално. Едновременното приложение на продукти, за които е известно, че стимулират функцията на T-клетките не е изследвано и ефектите не са известни.

Употреба на тоцилизумаб или ситуксимаб и кортикостероиди

Някои пациенти се нуждаят тоцилизумаб или ситуксимаб и/или кортикостероид за лечение на CRS (вж. точка 4.8). Използването на тоцилизумаб или ситуксимаб и/или кортикостероиди за овладяване на CRS е по-често при пациенти с по-висока клетъчна експанзия.

В проучването KarMMa-3 пациентите с CRS, лекувани с тоцилизумаб или ситуксимаб, имат по-високи нива на клетъчна експанзия на Abecma, измерени съответно чрез 3,1-кратно и

2,9-кратно по-високата медиана на C^max (N = 156) и на AUC^0-28дни (N = 155), в сравнение с пациенти, които не са получавали тоцилизумаб или ситуксимаб (N = 64 за C^max и N = 63 за AUC^0-28дни). Пациенти с CRS, лекувани с кортикостероиди, са имали по-високи нива на клетъчна експанзия на Abecma, измерени съответно чрез 2,3-кратно и 2,4-кратно по-високата медиана на C^max (N = 60) и на AUC^0-28дни (N = 60), в сравнение с пациенти, които не са получавали кортикостероиди (N = 160 за C^max и N = 158 за AUC^0-28дни).

Аналогично, в проучването KarMMa пациенти с CRS, лекувани с тоцилизумаб, са имали по-високи нива на клетъчна експанзия на Abecma, измерени съответно чрез 1,4-кратно

по-високата медиана на C^max (N = 66) и 1,6-кратно по-високата AUC^0-28^дни (N = 65), в сравнение с пациенти, които не са получавали тоцилизумаб (N = 61 за C^max и N = 60 за AUC^0-28^дни).

Пациенти с CRS, лекувани с кортикостероиди, са имали по-високи нива на клетъчна експанзия на Abecma, измерени съответно чрез 1,7-кратно по-високата медиана на C^max (N = 18)

и 2,2-кратно по-високата AUC^0-28^дни (N = 18), в сравнение с пациенти, които не са получавали кортикостероиди (N = 109 за C^max и N = 107 за AUC^0-28^дни).

Живи ваксини

Безопасността на имунизацията с живи вирусни ваксини по време на или след лечение с Abecma не е проучена. Като предпазна мярка ваксинацията с живи ваксини не се препоръчва за поне 6 седмици преди започване на химиотерапия за лимфоцитно изчерпване, по време на лечение с Abecma и до имунното възстановяване след лечението.

Бременност

Жени с детероден потенциал/Контрацепция при мъже и жени

Статусът по отношение на бременност при жените с детероден потенциал трябва да бъде потвърден с тест за бременност преди започването на лечение с Abecma.

Вижте информацията за предписване (кратка характеристика на продукта) на флударабин и циклофосфамид за информация относно нуждата от ефективна контрацепция при пациенти, които получават химиотерапия за лимфоцитно изчерпване.

Няма достатъчно данни за експозицията, за да се даде препоръка относно продължителността на контрацепцията след лечение с Abecma.

Бременност

Липсват данни от употребата на идекабтаген виклевцел при бременни жени. Не са провеждани проучвания за репродуктивна токсичност при животни с идекабтаген виклевцел за оценка дали той може да причини фетално увреждане, когато се прилага на бременна жена (вж. точка 5.3).

Не е известно дали идекабтаген виклевцел има потенциала да се предава на плода. Въз основа на механизма на действие, ако трансдуцираните клетки преминат през плацентата, те може да предизвикат фетална токсичност, включително плазмоцитна аплазия или хипогамаглобулинемия. Следователно Abecma не се препоръчва по време на бременност или при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Бременните жени трябва да бъдат уведомени за потенциалните рискове за плода. Бременност след терапия с Abecma трябва да се обсъди с лекуващия лекар.

Трябва да се обмисли оценка на нивата на имуноглобулин при новородени деца от майки, лекувани с Abecma.

Кърмене

Не е известно дали идекабтаген виклевцел се екскретира в кърмата или преминава в кърмачето. Не може да се изключи риск за кърмачето. Кърмачките трябва да бъдат уведомени за потенциалния риск за кърмачето.

Фертилитет

Липсват данни за ефекта на идекабтаген виклевцел върху фертилитета. Ефектите на идекабтаген виклевцел върху фертилитета при мъже и жени не са оценени в проучвания върху животни.

Шофиране

Abecma повлиява в значителна степен способността за шофиране и работа с машини.

Поради потенциала за неврологични нежелани реакции, включително промяна на психичния статус или гърчове при Abecma, пациентите, получаващи Abecma, трябва да се въздържат от шофиране или работа с тежки или потенциално опасни машини в продължение на

поне 4 седмици след инфузия на Abecma или по-дълго до отшумяване на неврологичните нежелани реакции по преценка на лекаря.

Нежелани реакции

Обобщение на профила на безопасност

Данните за безопасност, описани в тази точка, отразяват експозицията на Abecma в проучванията KarMMa, CRB-401 и KarMMa-3, в които 409 пациенти с рецидивирал и рефрактерен мултиплен миелом са получавали Abecma. В KarMMa (N = 128) и CRB-401

(N = 56) медианата на продължителността на проследяване (от инфузията на Abecma до датата на заключване на данните) е 20,8 месеца. В KarMMa-3 (N = 225) медианата на продължителността на проследяване е 29,3 месеца.

Най-честите нежелани реакции (≥ 20%) включват CRS (84,6%), неутропения (80,0%), анемия (63,6%), тромбоцитопения (55,0%), инфекции - с неуточнен патоген (43,8%), хипофосфатемия (33,3%), диария (33,0%), левкопения (32,8%), хипокалиемия (32,0%), умора (29,8%), гадене

(28,1%), лимфопения (26,9%), пирексия (24,7%), инфекции - вирусни (23,2%), главоболие

(22,5%), хипокалциемия (22,0%), хипомагнезиемия (21,3%) и артралгия (20,0%); други чести нежелани реакции, възникващи с по-малка честота и считани за клинично важни, включват хипотония (18,6%), инфекция на горните дихателни пътища (15,6%), хипогамаглобулинемия (13,7%), фебрилна неутропения (11,2%), пневмония (11,0%), тремор (5,6%), сънливост (5,6%),

енцефалопатия (3,4%), синкоп (3,2%), и афазия (2,9%).

Сериозни нежелани реакции са възникнали при 57,2% от пациентите. Най-честите сериозни нежелани реакции (≥ 5%) включват CRS (10,3%) и пневмония (7,1%); други сериозни нежелани реакции, възникващи с по-малка честота и считани за клинично важни, включват фебрилна неутропения (4,2%), пирексия (3,7%); неутропения (2,7%), сепсис (2,7%), състояние на

обърканост (2,4%), хемофагоцитна лимфохистиоцистоза (1,7%), тромбоцитопения (1,5%), енцефалопатия (1,5%), диспнея (1,5%), припадъци (1,0%), промени в психичното състояние (1,0%), хипоксия (0,7%), и дисеминирана интраваскуларна коагулация (0,5%).

Най-честите нежелани реакции (≥ 5%) от Степен 3 или 4 са неутропения (77,3%), анемия (50,9%), тромбоцитопения (42,5%), левкопения (31,5%), лимфопения (25,9%), хипофосфатемия (19,8%), инфекции - с неуточнен патоген (15,2%), фебрилна неутропения (10,5%),

инфекции - вирусни (7,6%), пневмония (6,8%), хипертония (6,6%), хипокалциемия (5,6%),и инфекции – бактериални (5,4%).

Нежеланите реакции Степен 3 или 4 по-често са наблюдавани в рамките на първите 8 седмици след инфузията (93,2%) отколкото след 8 седмици след инфузията (58,1%). Най-често съобщаваните нежелани реакции от Степен 3 или 4 в рамките на първите 8 седмици след инфузията са неутропения (75,8%), анемия (47,4%), тромбоцитопения (38,6%), левкопения

(30,3%), лимфопения (23,5%) и хипофосфатемия (18,3%). Табличен списък на нежеланите реакции

В Таблица 3 са обобщени нежеланите реакции, наблюдавани в клиничните проучвания при 409 пациенти, лекувани с Abecma в рамките на допустимия дозов диапазон

от 150 до 540 x 10⁶ CAR-положителни T-клетки (вж. Таблица 6 в точка 5.1 за съответния дозов диапазон на CAR-положителни жизнеспособни Т-клетки в проучването KarMMa) и от постмаркетингови съобщения. Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас съгласно MedDRA и по честота. Честотите се определят, както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 3. Нежелани реакции, наблюдавани при пациенти, лекувани с Abecma

Системо-органен клас	Нежелана реакция	Честота за всички степени
Инфекции и инфестации^a	Инфекции – бактериални Инфекции – вирусниИнфекции – от неуточнени патогени Инфекции – гъбични	Много чести Много чести Много чести Чести
Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (включително кисти и полипи)	Вторично злокачествено заболяване от Т-клетъчен произход	Редки
Нарушения на кръвта и лимфната система	Неутропения Левкопения Тромбоцитопения Фебрилна неутропения ЛимфопенияАнемияДисеминирана интравазална коагулация	Много чести Много чести Много чести Много чести Много чести Много чести Чести
Нарушения на имунната система	Синдром на освобождаване на цитокини ХипогамаглобулинемияХемофагоцитна лимфохистиоцитоза*	Много чести Много чести Чести
Нарушения на метаболизма и храненето	Хипофосфатемия Хипокалиемия Хипонатриемия Хипокалциемия Хипоалбуминемия Намален апетит Хипомагнезиемия	Много чести Много чести Много чести Много чести Много чести Много чести Много чести
Психични нарушения	Безсъние Делир^б	Много чести Чести

Системо-органен клас	Нежелана реакция	Честота за всички степени
Нарушения на нервната система	Енцефалопатия^в Главоболие* Замаяност^г Афазия^д Атаксия^еДвигателна дисфункция^ж ТреморГърч ХемипарезаНевротоксичен синдром, свързан с имунни ефекторни клетки**	Много чести Много чести Много чести ЧестиЧести Чести Чести Чести Нечести Нечести
Сърдечни нарушения	Тахикардия* Предсърдно мъждене*	Много чести Чести
Съдови нарушения	Хипертония Хипотония*^з	Много чести Много чести
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения	Диспнея Кашлица Белодробен едем Хипоксия*	Много чести Много чести ЧестиЧести
Стомашно-чревни нарушения	Повръщане Диария Гадене ЗапекСтомашно-чревен кръвоизлив^и	Много чести Много чести Много чести Много чести Чести
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан	Артралгия Миалгия	Много чести Чести
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение	Пирексия* Умора^й Едем^к Втрисане Астения	Много чести Много чести Много чести Много чести Чести
Изследвания	Повишена аланин аминотрансфераза Повишена аспартат аминотрансферазаПовишена алкална фосфатаза в кръвтаПовишен C-реактивен протеин*	Много чести Много чести ЧестиЧести

* Реакция, която е съобщена като проява на CRS.

** Събитието не е систематично събирано в клинични изпитвания.

a Нежеланите събития от системо-органния клас „Инфекции и инфестации“ са групирани по вид патоген и избрани клинични синдроми.

б Делир включва делир, дезориентация, ажитираност, халюцинация, безпокойство.

в Енцефалопатия включва амнезия, брадифрения, когнитивно разстройство, състояние на обърканост, потиснато ниво на съзнание, разстройство на вниманието, дискалкулия, дисграфия, енцефалопатия, несвързана реч, летаргия, нарушение на паметта, психично увреждане, промени в психичното състояние, метаболитна енцефалопатия, невротоксичност, сънливост, ступор.

г Замаяност включва замаяност, пресинкоп, синкоп, световъртеж.

д Афазия включва афазия, дизартрия, забавен говор и нарушение на говора.

е Атаксия включва атаксия, дисметрия, нарушение на походката.

ж Моторна дисфункция включва моторна дисфункция, мускулни спазми, мускулна слабост, паркинсонизъм.

з Хипотония включва хипотония, ортостатична хипотония.

и Стомашно-чревен кръвоизлив включва стомашно-чревен кръвоизлив, кървене на венците, хематохезия, хемороидален кръвоизлив, мелена, кръвоизлив в устата.

й Умора включва умора, общо неразположение.

к Едем включва едем, периферен едем, лицев едем, генерализиран едем, периферен оток.

Описание на избрани нежелани реакции

Синдром на освобождаване на цитокини

В комбинираните проучвания (KarMMa, CRB-401 и KarMMa-3) CRS е възникнал при 84,6% от пациентите, получаващи Abecma. CRS Степен 3 или по-висока (Lee et al, 2014) е възникнал при 5,1% от пациентите, с фатален (Степен 5) CRS, съобщен при 0,7% от пациентите.

Медианата на времето до възникване, за всяка степен, е 1 ден (диапазон: 1 до 17) и медианата на продължителността на CRS е 4 дни (диапазон: 1 до 63).

Най-честите прояви на CRS (≥ 10%) включват пирексия (82,6%), хипотония (29,1%), тахикардия (24,7%), втрисане (18,8%), хипоксия (15,9%), главоболие (11,2%) и повишен C-реактивен протеин (10,5%). Реакции от Степен 3 или по-висока, които могат да се

наблюдават във връзка с CRS, включват предсърдно мъждене, синдром на нарушена капилярна пропускливост, хипотония, хипоксия и HLH/MAS.

От 409 пациенти 59,7% са получили тоцилизумаб, 37,2% са получили една доза, а 22,5% са получили повече от 1 доза тоцилизумаб за лечение на CRS. Като цяло, 22,7% от пациентите са получили най-малко 1 доза кортикостероиди за лечение на CRS. От 92 пациенти в KarMMa и CRB-401, които са получили таргетната доза от 450 x 10⁶ CAR-положителни T-клетки, 54,3% от пациентите са получили тоцилизумаб и 22,8% са получили най-малко 1 доза кортикостероиди за лечение на CRS. От 225-мата пациенти в KarMMa-3, които са получили инфузия на Abecma, 71,6% от пациентите получават тоцилизумаб, а 28,4% получават най-малко 1 доза кортикостероиди за лечението на CRS. Вижте точка 4.4 за насоки относно наблюдение и лечение.

Неврологични нежелани реакции, включително ICANS

В сборните проучвания при 409 пациенти, независимо от определените от изследователите невротоксичности, най-честите неврологични или психични нежелани реакции (≥ 5%) включват главоболие (22,5%), замаяност (12,5%), състояние на обърканост (11,0%), безсъние (10,3%), тревожност (5,9%), тремор (5,6%) и сънливост (5,6%). Други неврологични нежелани реакции, възникващи с по-ниска честота и считани за клинично важни, включват енцефалопатия (3,4%) и афазия (2,9%).

Установената от изследователите невротоксичност, която е основният метод за оценка на CAR T-клетъчно свързана невротоксичност в проучванията KarMMa и KarMMa-3, е възникнала

при 57 (16,1%) от 353 пациенти, получаващи Abecma, включително Степен 3 или 4 при 3,1% от пациентите (без събития от Степен 5). Медианата на времето до възникване на първата реакция е 3 дни (диапазон: 1 до 317; един пациент е развил енцефалопатия на Ден 317 в резултат от влошаване на пневмония и колит, предизвикан от Clostridium Difficile). Медианата на продължителността е 3 дни (диапазон: 1 до 252; един пациент е развил невротоксичност [най-висока Степен 3] 43 дни след инфузия на ide-cel, която отшумява след 252 дни). Като цяло 7,1% от пациентите са получили най-малко 1 доза кортикостероид за лечение на CAR T-клетъчно свързана невротоксичност.

В KarMMa при всички таргетни нива на дозата 7,8% от пациентите са получили най-малко1 доза кортикостероиди за лечението на невротоксичност, свързана с CAR T-клетки, докато при таргетната доза 450 x 10⁶ CAR-положителни T-клетки 14,8% от пациентите са получили най-малко 1 доза кортикостероиди.

В KarMMa-3 при всички пациенти, които са получили инфузия на Abecma в таргетния диапазон на дозата, 6,7% от пациентите са получили най-малко 1 доза кортикостероид за лечението на невротоксичност, свързана с CAR T-клетки.

От 353-мата пациенти в проучванията KarMMa и KarMMa-3 най-честите прояви на установена от изследователите невротоксичност (≥ 2%) включват състояние на обърканост (8,5%), енцефалопатия (3,4%), сънливост (2,8%), афазия (2,5%), тремор (2,3%), нарушено внимание (2,0%) и дисграфия (2,0%). Вижте точка 4.4 за насоки относно наблюдение и лечение.

Фебрилна неутропения и инфекции

В сборните проучвания инфекции са възникнали при 62,8% от пациентите. Инфекции от Степен 3 или 4 са възникнали при 23,2% от пациентите. Инфекции от Степен 3 или 4 с неуточнен патоген са възникнали при 15,2%, вирусни инфекции при 7,6%, бактериални инфекции при 4,6% и гъбични инфекции при 1,2% от пациентите. Летални инфекции с неуточнен патоген са съобщени при 2,0% от пациентите, 0,7% от пациентите са имали летални гъбична или вирусна инфекция, а 0,2% от пациентите са имали летална бактериална инфекция. Вижте точка 4.4 за насоки за наблюдение и лечение.

Наблюдавана е фебрилна неутропения (Степен 3 или 4) при 10,8% от пациентите след инфузия на Abecma. Фебрилната неутропения може да възникне едновременно с CRS. Вижте

точка 4.4 за насоки за наблюдение и лечение.

Продължителна цитопения

При пациентите може да се проявят продължителни цитопении след химиотерапия за лимфоцитно изчерпване и инфузия на Abecma. В комбинираните проучвания 38,2% от 395-те пациенти, които са имали неутропения Степен 3 или 4, и 71,3% от 230-те пациенти, които са имали тромбоцитопения Степен 3 или 4 през първия месец след инфузията на Abecma, не са се възстановили до последната оценка през първия месец. Сред 151 пациенти с неутропения без възстановяване до месец 1 88,7% са се възстановили от неутропения Степен 3 или 4 с медиана на времето до възстановяване 1,9 месеца след инфузията на Abecma. От 164-те пациенти с тромбоцитопения без възстановяване до месец 1 79,9% са се възстановили от тромбоцитопения Степен 3 или 4 с медиана на времето до възстановяване 2,0 месеца. Вижте точка 4.4 за насоки за наблюдение и лечение.

Хипогамаглобулинемия

Хипогамаглобулинемия е съобщена при 13,7% от пациентите, лекувани с Abecma в комбинираните проучвания, с медиана на времето до началото от 90 дни (диапазон от 1 до 326). Вижте точка 4.4 за насоки за наблюдение и лечение.

Имуногенност

Abecma има потенциала да индуцира анти-CAR антитела. В клиничните проучвания хуморалната имуногенност на Abecma е измервана чрез определяне на анти-CAR антитяло в серума преди и след приложение. В сборните проучвания KarMMa, CRB-401 и KarMMa-3 при 3,2% от пациентите има положителни резултати за анти-CAR антитела преди инфузията, а след инфузията анти-CAR антитела са открити при 56,2% от пациентите. Няма данни, че наличието на анти-CAR антитела – предварително съществуващи или след инфузията – влияят върху клетъчната експанзия, безопасността или ефективността на Abecma.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Предозиране

Има ограничени данни за предозиране с Abecma.

Фармакологични свойства - Abecma 260-500 x 10⁶ cells

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други антинеопластични средства, ATC код: L01XL07 Механизъм на действие

Abecma е T-клетъчна терапия, положителна за химерен антигенен рецептор (CAR), таргетна срещу B-клетъчния матурационен антиген (BCMA), който е експресиран на повърхността на нормалните и малигнените плазмоцити. Конструкцията на CAR включва анти-BCMA

scFv-таргетиран домейн за антигенна специфичност, трансмембранен домейн, CD3-зета домейн за T-клетъчна активация и 4-1BB костимулиращ домейн. Антиген-специфичната активация на Abecma води до пролиферация на CAR-положителни T-клетки, секреция на цитокини и последващо цитолитично убиване на клетките, експресиращи BCMA.

Клинична ефикасност и безопасност

KarMMa-3

KarMMa-3 е открито, многоцентрово, рандомизирано, контролирано проучване за оценка на ефикасността и безопасността на Abecma в сравнение със стандартни схеми при възрастни пациенти с рецидивирал и рефрактерен мултиплен миелом, които са получили две до четири предходни антимиеломни схеми, включително имуномодулиращо средство, протеазомен инхибитор и даратумумаб, и са били рефрактерни на последната антимиеломна схема.

Стандартна схема е определена за всеки пациент преди рандомизацията в зависимост от последното му антимиеломно лечение. Стандартните схеми се състоят от даратумумаб, помалидомид, дексаметазон (DPd), даратумумаб, бортезомиб, дексаметазон (DVd), иксазомиб, леналидомид, дексаметазон (IRd), карфилзомиб, дексаметазон (Kd) или елотузумаб, помалидомид, дексаметазон (EPd). При пациентите, рандомизирани в рамото на Abecma, определената стандартна схема трябва да се използва като мостова [бриджинг] терапия, ако е клинично показано.

Проучването включва пациенти, които са постигнали отговор (минимален отговор или по-добър) на най-малко 1 предишна схема на лечение и са имали функционален статус по ECOG 0 или 1. Проучването изключва пациенти със засягане на ЦНС от миелом, анамнеза за разстройства на ЦНС (напр. гърчове), предходна алогенна SCT или предходно лечение с каквито и да е терапевтични средства, основани на генна терапия, за рак, изследователска клетъчна терапия за рак или таргетнатерапия с BCMA, продължаващо лечение с имуносупресанти, клирънс на серумния креатинин < 45 ml/min, серумна аспартат аминотрансфераза (AST) или аланин аминотрансфераза (ALT) > 2,5 пъти над горната граница на нормата и левокамерна фракция на изтласкване (LVEF) < 45%. Изключени са също пациенти, ако абсолютният брой неутрофили е < 1000/µl и броят тромбоцити е < 75 000/μl при пациенти, при които < 50% от нуклеарните клетки от костния мозък са плазмени клетки, и ако броят на тромбоцитите е < 50 000/μl при пациенти, при които ≥ 50% от нуклеарните клетки на костния мозък са плазмени клетки.

Пациентите са рандомизирани 2:1 да получават или Abecma (N = 254), или стандартни схеми (N = 132) за рецидивирал и рефрактерен мултиплен миелом. Рандомизацията е стратифицирана по възраст, брой предходни антимиеломни схеми и високорискови цитогенетични аномалии.

На пациентите, получаващи стандартни схеми, е позволено да получават Abecma при потвърдена прогресия на заболяването.

Пациентите, рандомизирани на Abecma, трябва да получат химиотерапия за лимфоцитно изчерпване, състояща се от инфузия на циклофосфамид (300 mg/m² i.v. дневно за 3 дни) и инфузия на флударабин (30 mg/m² i.v. дневно за 3 дни), като започнат 5 дни преди датата на таргетнатаинфузия на Abecma. Между аферезата и до 14 дни преди началото на

химиотерапията за лимфоцитно изчерпване се допуска до 1 цикъл DPd, DVd, IRd, Kd или EPd противоракова терапия за контрол на заболяването (мостова терапия).

От 254-мата пациенти, рандомизирани на Abecma, 249 (98%) пациенти са подложени на левкофереза, а 225 (88,6%) пациенти получават Abecma. От тези 225 пациенти 192 (85,3%) получават мостова терапия. Двадесет и девет пациенти не са получили Abecma поради смърт (n = 4), нежелано събитие (n = 5), оттегляне на пациента (n = 2), решение на лекаря (n = 7), непостигане на лечебните критерии за химиотерапия за лимфоцитно изчерпване (n = 8) или производствен неуспех (n = 3).

Допустимият дозов диапазон е 150 до 540 x 10⁶ CAR-положителни T-клетки. Медианата на действително получената доза е 445,3 x 10⁶ CAR-положителни T-клетки (диапазон:

174,9 до 529,0 x 10⁶ CAR-положителни T-клетки). Медианата на времето от левкоферезата до наличността на продукта е 35 дни (диапазон: 24 до 102 дни), а медианата на времето от левкоферезата до инфузията е 49 дни (диапазон: 34 до 117 дни).

От 132-мата пациенти, рандомизирани на стандартни схеми, 126 (95,5%) получават лечение. Шест пациенти спират без да получат лечение поради прогресия на заболяването (n = 1), оттегляне на пациент (n = 3) или решение на лекаря (n = 2). На пациентите, които получават стандартни схеми, е позволено да получават Abecma по искане на изследователя, при потвърдена прогресия на заболяването от независимата комисия за преглед (independent review committee, IRC) на базата на критериите на Международната работна група за миелом (International Myeloma Working Group, IMWG) и потвърдена допустимост. От пациентите, отговарящи на критериите за допустимост, 69 (54,8%) са подложени на левкофереза, а

60 (47,6%) получават Abecma.

Таблица 4 обобщава характеристиките на пациента на изходното ниво и на заболяването в проучването KarMMa-3.

Таблица 4. Демографски характеристики на изходното ниво/характеристики на заболяването за пациенти в проучването KarMMa-3

Характеристики	Abecma(N = 254)	Стандартни схеми(N = 132)
Възраст (години)
Медиана (мин., макс.)	63 (30; 81)	63 (42; 83)
≥ 65 години, n (%)	104 (40,9)	54 (40,9)
≥ 75 години, n (%)	12 (4,7)	9 (6,8)
Пол, мъжки, n (%)	156 (61,4)	79 (59,8)
Раса, n (%)
Азиатска	7 (2,8)	5 (3,8)
Чернокожи	18 (7,1)	18 (13,6)
Бели	172 (67,7)	78 (59,1)
Функционален статус по ECOG, n (%)a
0	120 (47,2)	66 (50,0)
1	133 (52,4)	62 (47,0)
2	0	3 (2,3)
3	1 (0,4)	1 (0,8)
Пациенти с екстрамедуларен плазмоцитом, n (%)	61 (24,0)	32 (24,2)

Характеристики	Abecma(N = 254)	Стандартни схеми(N = 132)
Време от първоначалната диагноза (години)nмедиана (мин., макс.)	2514,1 (0,6; 21,8)	1314,0 (0,7; 17,7)
Предходна трансплантация на стволови клетки, n (%)	214 (84,3)	114 (86,4)
Цитогенетична аномалия на изходно ниво, n (%)б
Висок риск^в	107 (42,1)	61 (46,2)
Невисок риск	114 (44,9)	55 (41,7)
Неоценями/липсващи	33 (13,0)	16 (12,1)
Ревизиран стадий по ISS на изходно ниво (производен)г, n (%)
Стадий I	50 (19,7)	26 (19,7)
Стадий II	150 (59,1)	82 (62,1)
Стадий III	31 (12,2)	14 (10,6)
Неизвестен	23 (9,1)	10 (7,6)
Разпределение на предходни антимиеломни схеми, n (%)
2	78 (30,7)	39 (29,5)
3	95 (37,4)	49 (37,1)
4	81 (31,9)	44 (33,3)
Рефрактерен статус спрямо предходни класове терапия, n (%)
IMiD	224 (88,2)	124 (93,9)
Поротеазомен инхибитор (PI)	189 (74,4)	95 (72,0)
Анти-CD38 антитела	242 (95,3)	124 (93,9)
Тройно рефрактеренд, n (%)	164 (64,6)	89 (67,4)

ECOG = Източна кооперативна група по онкология (Eastern Cooperative Oncology Group); IMiD = имуномодулиращи средства; ISS = Международна система за стадиране (International Staging System); макс. = максимум; мин. = минимум

a Всички участници имат скор по ECOG на скрининга 0 или 1, но скорът по ECOG може да бъде > 1 на изходното ниво.

б Цитогенетичната аномалия на изходно ниво се базира на цитогенетиката на изходно ниво от централна лаборатория, ако е налична. Ако централна лаборатория не е налична или е неизвестна, е използвана цитогенетиката преди скрининга.

в Като висок риск се определя делеция в хромозома 17p (del[17p]), транслокация, включваща хромозоми 4 и 14 (t[4;14]), или транслокация, включваща хромозоми 14 и 16 (t[14;16]).

г Ревизираният стадий по ISS е получен посредством стадия по ISS на изходно ниво, цитогенетичната аномалия и серумната лактат дехидрогеназа.

д Тройно рефрактерен се определя като рефрактерен на имуномодулиращо средство, протеазомен инхибитор и анти-CD38 антитяло.

Първичната крайна точка за ефикасност е преживяемост без прогресия (progression free survival, PFS) според Единните критерии за отговор при мултиплен миелом (Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma) на IMWG, определена от независима комисия за преглед (IRC). Други мерки за ефикасност включват общата честота на отговор (overall response rate, ORR), общата преживяемост (overall survival, OS) и съобщаваните от пациентите резултати. При предварително определен междинен анализ на 80% информационна фракция с медиана на времето на проследяване 18,6 месеца Abecma показва статистически значимо подобрение на

PFS в сравнение с рамото на стандартни схеми; HR = 0,493 (95% ДИ: 0,38; 0,65, двустранна p-стойност < 0,0001). Резултатите от последващия първичен анализ (дадени в Таблица 5 и Фигура 1) с медиана на времето на проследяване 30,9 месеца, са в съответствие с междинния анализ.

Таблица 5. Резюме на резултатите за ефикасност от KarMMa-3 (популация с намерение за лечение, intent-to-treat population)

	Рамо на Abecma(N = 254)	Рамо на стандартни схеми(N = 132)
Преживяемост без прогресия
Брой събития, n (%)	184 (72,4)	105 (79,5)
Медиана, месеци [95% ДИ]^a	13,8 [11,8; 16,1]	4,4 [3,4; 5,8]
Коефициент на риска [95% ДИ]^б	0,49 [0,38; 0,63]
Обща честота на отговор
n (%)	181 (71,3)	56 (42,4)
95% ДИ (%)^г	(65,7; 76,8)	(34,0; 50,9)
CR или по-добър (sCR+CR)	111 (43,7)	7 (5,3)
sCR	103 (40,6)	6 (4,5)
CR	8 (3,1)	1 (0,8)
VGPR	45 (17,7)	15 (11,4)
PR	25 (9,8)	34 (25,8)
DOR, ако най-добрият отговор е CR
N	111	7
Медиана, месеци [95% ДИ]	15,7 [12,1; 22,1]	24,1 [4,6; NA]
DOR, ако най-добрият отговор е PR
N	181	56
Медиана, месеци [95% ДИ]	16,5 [12,0; 19,4]	9,7 [5,4; 15,5]
MRD-негативен статус от NGS и ≥ CR
MRD процент на негативност, n (%)^г	57 (22,4)	1 (0,8)
95% ДИ (%)^в	(17,3; 27,6)	(0,0; 2,2)

ДИ=доверителен интервал; CR=пълен отговор; DOR=продължителност на отговор; MRD=минимална резидуална болест; PR=частичен отговор; sCR= стриктен пълен отговор; VGPR=много добър частичен отговор.

a Оценка по Kaplan-Meier.

б На базата на стратифицирания едновариатен модел на Cox за пропорционални рискове.

в Двустранен доверителен интервал по метода на Wald.

^гMRD негативност се дефинира като делът от всички пациенти в популацията ITT, които постигат CR или стриктен CR и са MRD негативни във всяка времева точка в рамките на 3 месеца преди постигането на CR или стриктен CR до времето на прогресия или смърт. На базата на праг от 10^-5 с използване на ClonoSEQ, модел на секвениране от следващо поколение (next-generation sequencing, NGS).

Вероятност за преживяемост без прогресия (%)

Фигура 1. Графика на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия на базата на оценка от IRC в проучването KarMMa-3 (популация intent-to-treat)

100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

Време от рандомизацията (месеци)

Брой участници в риск
	Abecma
	254	206	177	153	131	111	94	77	54	25	14	7	7	2
- - - -	Стандартни схеми
	132	76	43	34	31	21	18	12	9	6	5	3	2	1

По времето на финалния анализ за PFS са постигнати 74% от планираните събития за OS. На пациентите, получавали стандартни схеми, е позволено да получават Abecma при потвърдена прогресия на заболяването, следователно данните за OS са „изкривени“ от 74 (56,1%) пациенти от рамото на стандартни схеми, които са получили Abecma като последваща терапия.

Медианата на OS за Abecma е 41,4 месеца (95% ДИ: 30,9; NR) спрямо стандартните схеми 37,9 месеца (95% ДИ: 23,4; NR); HR = 1,01 (95% ДИ: 0,73; 1,40). Фигура 2 показва кривата по Kaplan-Meier за OS в популацията intent-to-treat (некоригирана за cross-over).

В сравнение с рамото на стандартни схеми (9/132; 6,8%) по-голям дял пациенти стигат до смърт в рамките на 6 месеца след рандомизацията в рамото на Abecma (30/254; 11,8%). От 30-те пациенти със събитие „ранна смърт“ в рамото на Abecma 17 пациенти никога не са получили лечение с Abecma, а 13 от тези 17 умират от прогресия на заболяването. Високорисковите фактори, като високорискови цитогенетични аномалии, R-ISS стадий III, наличие на екстрамедуларен плазмоцитом или висок туморен товар (вж. точка 4.4 за бързо прогресиращо заболяване), са свързани с по-висок риск от ранна смърт.

Вероятност за обща преживяемост (%)

Фигура 2. Графика на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия на базата на оценка от IRC в проучването KarMMa-3 (популация intent-to-treat)

100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

Време от рандомизацията (месеци)

Брой участници в риск
	Abecma
	254	240	223	208	190	175	169	161	143	103	75	48	44	30	13	4	0
- - - -	Стандартни схеми
	132	128	120	114	103	91	81	75	59	45	32	24	18	11	4	3	0

KarMMa

KarMMa е открито многоцентрово проучване с едно рамо за оценка на ефикасността и безопасността на Abecma при възрастни пациенти с рецидивирал и рефрактерен мултиплен миелом, които са получавали най-малко 3 предходни анти-миеломни терапии, включително имуномодулиращо средство, протеазомен инхибитор и анти-CD38 антитяло и са били рефрактерни на последната терапевтична схема. Били са изключени пациенти с миеломно засягане на ЦНС, анамнеза за други терапии, насочени към BCMA, алогенна SCT или предходна Т-клетъчна терапия, базирана на генна терапия или генетично модифицирана.

Пациенти с анамнеза за разстройства на ЦНС (например гърчове), неадекватна чернодробна, бъбречна, костномозъчна, сърдечна, белодробна функция или текущо лечение с имуносупресори са били изключени.

Проучването се е състояло от предварително лечение (скрининг, левкофереза и мостова [бриджинг] терапия [при необходимост]); лечение (химиотерапия за лимфоцитно изчерпване и инфузия на Abecma); и последващо лечение (продължаващо) за най-малко 24 месеца след инфузията на Abecma или до документирана прогресия на заболяването, което е по-дълго.

Периодът на химиотерапията за лимфоцитно изчерпване е бил един 3-дневен цикъл на циклофосфамид (300 mg/m² i.v. инфузия дневно за 3 дни) и флударабин (30 mg/m² i.v. инфузия дневно за 3 дни), започващ 5 дни преди целевата дата за инфузията на Abecma. Пациентите са били хоспитализирани за 14 дни след инфузията на Abecma за наблюдение и лечение на потенциални CRS и невротоксичност.

От 140-те пациенти, които са били включени (т.е. подложени на левкофереза), 128 са получили инфузията на Abecma. От 140-те пациенти само един не е получил продукта вследствие на неуспешно производство. Единадесет други пациенти не са били лекувани с Abecma поради лекарско решение (n = 3), оттегляне на пациентите (n = 4), нежелани събития (n = 1), прогресия на заболяването (n = 1) или смърт (n = 2) преди получаване на Abecma.

Била е разрешена противоракова терапия за контрол на заболяването (мостова/бриджинг) между аферезата и лимфоцитното изчерпване с последна доза, прилагана най-малко 14 дни преди започване на химиотерапията за лимфоцитно изчерпване. От 128-те пациенти, лекувани с Abecma, повечето пациенти (87,5%) са получавали противоракова терапия за контрол на заболяването по преценка на изследователя.

Таргетните дози в клиничното проучване са били 150, 300 или 450 x 10⁶ CAR-положителни T-клетки на инфузия. Разрешеният дозов диапазон е бил 150 до 540 x 10⁶ CAR-положителни T-клетки. Таблица 6 по-долу показва таргетните нива на дозата, използвани в клиничното проучване, базирани на общите CAR-положителни Т-клетки, и съответния диапазон на

действително приложената доза, дефинирана като CAR-положителни жизнеспособни Т-клетки.

Таблица 6. Обща доза CAR-положителни Т-клетки със съответния дозов диапазон на CAR-положителни жизнеспособни Т-клетки (x10⁶) – проучване KarMMa

Таргетна доза въз основа на общите CAR-положителни Т-клетки, включително жизнеспособни и нежизнеспособни клетки (x106)	CAR-положителни жизнеспособни Т-клетки (x106)(мин., макс.)
150	133 до 181
300	254 до 299
450	307 до 485

В Таблица 7 са обобщени характеристиките на пациентите и на заболяването на изходно ниво за популациите на включените и лекуваните пациенти в проучването.

Таблица 7. Демографски характеристики/характеристики на заболяването на изходно ниво за популацията в проучването – проучване KarMMa

Характеристика	Общо включени(N = 140)	Общо лекувани(N = 128)
Възраст (години)
Медиана (мин., макс.)	60,5 (33, 78)	60,5 (33, 78)
≥ 65 години, n (%)	48 (34,3)	45 (35,2)
≥ 75 години, n (%)	5 (3,6)	4 (3,1)
Пол, мъжки, n (%)	82 (58,6)	76 (59,4)
Раса, n (%)
Азиатска	3 (2,1)	3 (2,3)
Чернокожи	8 (5,7)	6 (4,7)
Бели	113 (80,7)	103 (80,5)
Функционален статус по ECOG, n (%)
0	60 (42,9)	57 (44,5)
1	77 (55,0)	68 (53,1)
2a	3 (2,1)	3 (2,3)

Характеристика	Общо включени(N = 140)	Общо лекувани(N = 128)
Пациенти с екстрамедуларен плазмоцитом, n (%)	52 (37,1)	50 (39,1)
Време от първоначалната диагноза (години), медиана (мин., макс.)	6 (1,0; 17,9)	6 (1,0; 17,9)
Предходна трансплантация на стволови клетки, n (%)	131 (93,6)	120 (93,8)
Цитогенетичен висок риск на изходно нивоб,в	46 (32,9)	45 (35,2)
Ревизиран стадий по ISS на изходно ниво (производен)г, n (%)
Стадий I	14 (10,0)	14 (10,9)
Стадий II	97 (69,3)	90 (70,3)
Стадий III	26 (18,6)	21 (16,4)
Неизвестен	3 (2,1)	3 (2,3)
Брой предходни анти-миеломни терапиид, медиана (мин., макс.)	6 (3, 17)	6 (3, 16)
Тройно рефрактерене, n (%)	117 (83,6)	108 (84,4)
Креатининов клирънс (ml/min), n (%)
< 30	3 (2,1)	1 (0,8)
30 до < 45	9 (6,4)	8 (6,3)
45 до < 60	13 (9,3)	10 (7,8)
60 до < 80	38 (27,1)	36 (28,1)
≥ 80	77 (55,0)	73 (57,0)

макс. = максимум; мин. = минимум

a Тези пациенти са имали скор по ECOG < 2 на скрининга за пригодност, но впоследствие са се влошили до скор по ECOG ≥ 2 на изходно ниво преди започването на химиотерапия за лимфоцитно изчерпване.

в Като висок риск се определя делеция в хромозома 17p (del[17p]), транслокация, включваща хромозоми 4 и 14 (t[4;14]) или транслокация, включваща хромозоми 14 и 16 (t[14;16]).

д Индукция с или без трансплантация на хематопоетични стволови клетки и с или без поддържаща терапия е считана за единична терапия.

е Тройно рефрактерен се определя като рефрактерен на имуномодулиращо средство, протеазомен инхибитор и анти-CD38 антитяло.

Медианата на времето от левкоферезата до наличност на продукта е била 32 дни

(диапазон: 24 до 55 дни), а медианата на времето от левкоферезата до инфузията е била 40 дни (диапазон: 33 до 79 дни). Медианата на реалната получена доза сред всички таргетни дози в клиничното проучване е била 315,3 x 10⁶ CAR-положителни T-клетки

(диапазон 150,5 до 518,4).

Ефикасността е оценявана въз основа на обща честота на отговор (ORR), честота на пълен отговор (CR) и продължителност на отговор (DOR), определени от независима комисия за преглед. Други крайни точки за ефикасност включват минимална резидуална болест (MRD) с използване на секвениране от следващо поколение (NGS).

В Таблица 8 са показани резултатите за ефикасност сред таргетните дози в клиничното проучване (150 до 450 x 10⁶ CAR-положителни T-клетки). Медианата на проследяването е била 19,9 месеца за всички пациенти, лекувани с Abecma.

Таблица 8. Обобщение на ефикасността въз основа на проучването KarMMa

	Включениa(N = 140)	Лекувана популацияТаргетна доза Abecma (CAR-положителниT-клетки)
	Включениa(N = 140)	150 x 106б(N = 4)	300 x 106(N = 70)	450 x 106(N = 54)	Общо150 до 450 x 106(N = 128)
Обща честота на отговор (sCR+CR+VGPR+PR), n (%)	94 (67,1)	2 (50,0)	48 (68,6)	44 (81,5)	94 (73,4)
95% ДИ^в	59,4; 74,9	6,8; 93,2	56,4; 79,1	68,6; 90,7	65,8; 81,1
CR или по-добър, n (%)	42 (30,0)	1 (25,0)	20 (28,6)	21 (38,9)	42 (32,8)
95% ДИ^в	22,4; 37,6	0,6; 80,6	18,4; 40,6	25,9; 53,1	24,7; 40,9
VGPR или по-добър, n (%)	68 (48,6)	2 (50,0)	31 (44,3)	35 (64,8)	68 (53,1)
95% ДИ^в	40,3; 56,9	6,8; 93,2	32,4; 56,7	50,6; 77,3	44,5; 61,8
MRD-отрицателен статусг и ≥ CR
Въз основа на лекувани пациенти	–	4	70	54	128
n (%)	–	1 (25,0)	17 (24,3)	14 (25,9)	32 (25,0)
95% ДИ	–	0,6; 80,6	14,8; 36,0	15,0; 39,7	17,8; 33,4
Време до отговор, n	94	2	48	44	94
Медиана (месеци)	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
Мин., макс.	0,5; 8,8	1,0; 1,0	0,5; 8,8	0,9; 2,0	0,5; 8,8
Продължителност на отговор(PR или по-добър)д, n	94	2	48	44	94
Медиана (месеци)	10,6	15,8	8,5	11,3	10,6
95% ДИ	8,0; 11,4	2,8; 28,8	5,4; 11,0	10,3; 17,0	8,0; 11,4

CAR = химерен антигенен рецептор; ДИ = доверителен интервал; CR = пълен отговор; MRD = минимална резидуална болест; NE = неоценяемо; PR = частичен отговор; sCR = стриктен пълен отговор; VGPR = много добър частичен отговор.

a Всички пациенти, преминали левкофереза.

^б Дозата 150 x 10⁶ CAR-положителни T-клетки не е част от одобрения дозов диапазон.

в За „Общо (Лекувана популация“ и „Включена популация“): ДИ на Wald; за индивидуални нива на таргетна доза: точен ДИ на Clopper-Pearson.

^г Въз основа на праг от 10^-5 с използване на тест за секвениране от следващо поколение. 95% ДИ за процент негативност на MRD се използва точен ДИ на Clopper-Pearson за индивидуалните таргетни дозови нива и също за Лекуваната популация.

д Медианата и 95% ДИ се основават на подход Kaplan-Meier.

Забележка: Целевата доза е 450 x 10⁶ CAR-положителни T-клетки в рамките на диапазон

от 150 до 540 x 10⁶ CAR-положителни T-клетки. Дозата 150 х 10⁶ CAR-положителни Т-клетки не е част от одобрения дозов диапазон.

Кривата на Kaplan-Meier за продължителност на отговора чрез най-добрия общ отговор е показана на Фигура 3.

Вероятност за продължаващ отговор, %

Фигура 3. Крива на Kaplan-Meier за продължителност на отговора въз основа на преглед от независима комисия за отговор според критериите на IMWG – чрез най-добрия общ отговор (популация, лекувана с Abecma – проучване KarMMa)

100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

Време, (месеци)

Пълен отговорили по-добър	42	42	40	39	36	35	28	26	25	24	20	17	10	6	3	0
Много добърчастичен отговор	26	25	22	18	16	15	8	7	5	2	1	1	0	0	0
Частиченотговор	26	23	15	9	4	2	0	0	0	0	0	0	0	0	0
	Пълен отговор или по-добър (CR or better): Участници: 42; Събития: 23; Медиана: 21,45 (95% ДИ: 12,52; NE)
  	Много добър частичен отговор (VGPR): Участници: 26; Събития: 25; Медиана: 10,38 (95% ДИ: 5,09; 12,22)
 – 	Частичен отговор (PR): Участници: 26; Събития: 26; Медиана: 4,50 (95% ДИ: 2,86; 6,54)

ДИ = доверителен интервал; IMWG = Международна работна група за миеломи; NE = неоценяемо. Двама пациенти с дози от 150 х 10⁶ CAR-положителни Т-клетки, които не са част от одобрения дозов диапазон, са включени във Фигура 3.

Специални популации

Старческа възраст

В клиничните изпитвания на Abecma 163 (39,9%) пациенти са били на 65-годишна възраст или повече, а 17 (4,2%) са били на 75-годишна възраст или повече. Не са наблюдавани клинично важни разлики в безопасността или ефективността на Abecma между тези пациенти и пациентите на възраст под 65 години.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Abecma във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на зрели B-клетъчни неоплазми (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Фармакокинетични свойства

След инфузия на Abecma CAR-положителните T-клетки пролиферират и преминават през бърза мулти-лог експанзия, следвана от би-експоненциален спад. Медианата на времето на максимална експанзия в периферната кръв (T^max) се получава 11 дни след инфузията.

Abecma може да персистира в периферната кръв до 1 година след инфузията.

Трансгенните нива с Abecma са били положително свързани с обективен туморен отговор (частичен отговор или по-добър). При пациенти, които са получавали Abecma в проучването KarMMa-3, нивата на медианата на C^max при отговорили (N = 180) са приблизително 5,4-кратно по-високи в сравнение със съответните нива при неотговорили (N = 40). Медианата на

AUC^0-28дни при отговорили пациенти (N = 180) е приблизително 5,5-кратно по-висока, отколкото при неотговорили (N = 38). При пациентите, които са получавали Abecma в проучването KarMMa, медианата на нивата на C^max при отговорили (N = 93) са приблизително 4,5-кратно

по-високи в сравнение със съответните нива при неотговорили (N = 34). Медианата на

AUC^0-28^дни при отговорили пациенти (N = 93) е приблизително 5,5-кратно по-висока, отколкото при неотговорили (N = 32).

Специални популации

Бъбречно и чернодробно увреждане

Не са провеждани проучвания при бъбречно или чернодробно увреждане с Abecma.

Ефекти на възрастта, теглото, пола или расата

Възрастта (диапазон: 30 до 81 години) не е имала влияние върху параметрите на експанзия на Abecma. Фармакокинетиката на Abecma при пациенти под 18-годишна възраст не е оценявана.

Пациенти с по-ниско телесно тегло имат по-висока клетъчна експанзия. Поради голямата променливост на фармакокинетичната клетъчна експанзия се счита, че общият ефект на теглото върху параметрите на експанзия на Abecma не е клинично значим.

Полът не е имал влияние върху параметрите на експанзия на Abecma.

Расата и етносът не са имали значимо влияние върху параметрите на експанзия на Abecma.

Фармацевтични данни - Abecma 260-500 x 10⁶ cells

Списък на помощните вещества

CryoStor CS10 (съдържа диметил сулфоксид) Натриев хлорид

Натриев глюконат Натриев ацетат трихидрат Калиев хлорид

Магнезиев хлорид Вода за инжекции

Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

Срок на годност

1 година

Всеки сак трябва да се влее в рамките на 1 час от началото на размразяването. След размразяване обемът на продукта, предвиден за инфузия, трябва да се държи на стайна температура (20 °C – 25 °C).

Специални условия на съхранение

Abecma трябва да се съхранява и транспортира замразен в пàри на течен азот (≤ -130 °C) и трябва да остане замразен, докато пациентът не стане готов за лечение, за да се гарантира наличието на жизнеспособни клетки за приложение на пациента. Размразеният лекарствен продукт не трябва да се замразява повторно.

За условията на съхранение след размразяване на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

Вид и съдържание на опаковката

Сак(ове) за криосъхранение от етилен винил ацетат със запечатана допълнителна тръба, съдържащ(и) 10-30 ml (50 ml сак), 30-70 ml (250 ml сак) или 55-100 ml (500 ml сак) клетъчна дисперсия.

Всеки сак за криосъхранение е опакован индивидуално в метална касета.

Една отделна лечебна доза се състои от един или повече инфузионен(ни) сак(ове), които са еднакво големи и с един и същ обем на напълване.

Специални предпазни мерки при изхвърляне

Предпазни мерки, които трябва да бъдат взети преди работа със или приложение на лекарствения продукт

Abecma трябва да се транспортира в лечебното заведение в затворени, защитени от счупване и течове опаковки.

Този лекарствен продукт съдържа човешки кръвни клетки. Медицинските специалисти, работещи с Abecma, трябва да вземат подходящи предпазни мерки (да носят ръкавици и очила), за да избегнат потенциално предаване на инфекциозни заболявания.

Приготвяне преди приложение

Преди инфузията на Abecma трябва да се потвърди, че самоличността на пациента съответства на идентификаторите на пациента върху касетата(ите) с Abecma, инфузионния(те) сак(ове) и сертификата за освобождаване за инфузия (RfIC). Инфузионният сак с Abecma не трябва да се изважда от касетата, ако информацията за пациента на етикета не съвпада с предвидения пациент. Веднага трябва да се осъществи контакт с компанията, ако има някакви несъответствия между етикетите и идентификаторите на пациента.

Ако е получен повече от един инфузионен сак за лечение, размразете инфузионните сакове един по един. Трябва да се координират времето за размразяване на Abecma и за инфузия. Началният час на инфузията трябва да се потвърди предварително и да се съобрази с размразяването, така че Abecma да е наличен за инфузия, когато пациентът е готов.

Размразяване

Извадете инфузионния сак с Abecma от касетата и проверете инфузионния сак за каквито и да било нарушения на целостта на опаковката, например разкъсвания или пукнатини, преди размразяване. Ако инфузионният сак изглежда повреден или има теч, той не трябва да се влива и трябва да се изхвърли в съответствие с местните насоки за работа с отпадъчни материали от материал с човешки произход.
Поставете инфузионния сак във втори стерилен сак.
Размразявайте Abecma при приблизително 37 °C с одобрено устройство за размразяване или във водна баня, докато в инфузионния сак няма видим лед. Внимателно размесете съдържанието на сака, за да се диспергират видимите струпвания на клетъчен материал. Малки струпвания на клетъчен материал са очаквани при Abecma. Недейте да промивате, центрофугирате и/или ресуспендирате Abecma в нова среда преди инфузията.
Инфузионният сак с Abecma е обвит с прозрачен пластмасов калъф, който е сгънат към задната част на инфузионния сак. Извадете внимателно инфузионния сак от тази опаковка, като разгънете пластмасовия калъф в задната част, за да се открие инфузионният сак. Издърпайте инфузионния сак от опаковката.

Приложение
Преди инфузията напълнете системата на инфузионния набор с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор. За размразени продукти трябва да се използва инфузионен набор с вграден филтър (който не е за левкоцитно изчерпване, с големина на порите, варираща от 170 до 260 μm).
Влейте Abecma в рамките на 1 час от началото на размразяването, със скорост според поносимостта, чрез гравитационно вливане.
След като цялото съдържание на инфузионния сак се влее, промийте системата, включваща вградения филтър, с инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) със същата скорост на инфузия, за да се гарантира, че на пациента се вливат възможно най-много клетки.
Следвайте същата процедура за всички следващи инфузионни сакове за идентифицирания пациент.

Мерки, които трябва да се предприемат в случай на случайна експозиция

При случайна експозиция трябва да се спазват местните указания за работа с материали от човешки произход. Работните повърхности и материалите, които потенциално са били в контакт с Abecma, трябва да се деконтаминират с подходящ дезинфектант.

Предпазни мерки, които трябва да се вземат при изхвърлянето на лекарствения продукт

Неизползваният лекарствен продукти и всички материали, които са били в контакт с Abecma (твърди и течни отпадъци), трябва да се обработват и изхвърлят като потенциално инфекциозни

отпадъци в съответствие с местните насоки за работа с отпадъчни материали от материал с човешки произход.