Tuznue 420 mg - Powder for concentrate for solution for infusion

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, моноклонални антитела, АТС код:

L01FD01.

Tuznue е биоподобен лекарствен продукт. Подробна информация е достъпна на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата https://www.ema.europa.eu.

Трастузумаб е рекомбинантно хуманизирано IgG1 моноклонално антитяло срещу рецептор 2 на човешкия епидермален растежен фактор (HER2). Прекомерната експресия на HER2 се

наблюдава при 20%-30% от случаите на първичен рак на млечната жлеза. Проучванията на честотата на HER2-позитивност при рак на стомаха с помощта на имунохистохимия (IHC) и флуоресцентна хибридизация in situ (FISH) или с хромогенна хибридизация in situ (CISH) са показали, че HER2 позитивността варира в широки граници от 6,8% до 34,0% за IHC и 7,1% до 42,6% за FISH. Проучванията показват, че пациенти с рак на млечната жлеза със свръхекспресия на HER2 са със скъсен период на преживяемост без симптоми на болестта в сравнение с пациентите без прекомерна експресия на HER2. Екстрацелуларната област на рецептора (ECD, p105) може да се отдели в кръвообращението и да се измери в серумни проби.

Механизъм на действие

Трастузумаб се свързва специфично с висок афинитет със субдомейн ІV, юкстамембранен регион на екстрацелуларния домейн на HER2. Свързването на трастузумаб с HER2 инхибира лиганд-независимите сигнали на HER2 и предотвратява протеолитичното разцепване на екстрацелуларния му домейн, активиращ механизъм на HER2. Установено е, както при анализи in vitro, така и при животни, че трастузумаб потиска пролиферацията на човешки туморни клетки, които прекомерно експресират HER2. Освен това, трастузумаб е мощен медиатор на антитяло-зависимата клетъчно медиирана цитотоксичност (ADCC). Установено е, че in vitro трастузумаб-медиираната ADCC преференциално се осъществява върху HER2 свръхекспресиращи ракови клетки в сравнение с ракови клетки, които не експресират HER2 прекомерно.

Диагностициране на свръхекспресия на HER2 или амплификация на гена на HER2

Диагностициране на прекомерната HER2 експресия или HER2 генна амплификация при рак на млечната жлеза

Трастузумаб трябва да се използва само при пациенти с тумори с прекомерна HER2 експресия или с генна амплификация на HER2, определена чрез точен и валидиран тест.

Диагностицирането на прекомерната HER2 експресия трябва да се извърши с имунохистохимичен (ІНС) метод на оценка върху фиксирани туморни блокчета (вж. точка 4.4). Генната амплификация на HER2 трябва да се установи чрез флуоресцентна хибридизация in situ (FISH) или хромогенна хибридизация in situ (CISH) на фиксирани туморни блокчета.

Пациентите са подходящи за лечение със Tuznue, само ако покажат силна свръхекспресия на HER2, описана като оценка 3+ по ІНС, или при положителен резултат от FISH или CISH.

За да се получат точни и възпроизводими резултати, изследването трябва да се провежда в специализирана лаборатория, която може да осигури валидиране на метода на изследване.

Препоръчва се следната точкова система за оценка на ІНС оцветяване, както е посочено в Таблица 2:

Таблица 2 Препоръчителна точкова система за оценка на ІНС оцветяване при рак на млечната жлеза

Обикновено FISH се счита положителна, ако съотношението на броя на генните копия HER2 в една туморна клетка към броя на копията в хромозома 17 е по-голямо или равно на 2 или, ако има повече от 4 копия на ген HER2 в една туморна клетка, ако не се прилага контрола с хромозома 17.

Обикновено CISH се счита положителна, ако в над 50% от туморните клетки има повече от 5 копия на ген HER2 в едно ядро.

За пълни указания върху провеждането на теста и интерпретацията на резултатите, моля, направете справка с листовките на валидираните FISH и CISH тестове. Официалните препоръки за изследване на HER2 също може да се използват.

При всеки друг метод, който може да се използва за оценка на протеина HER2 или генната експресия, анализите трябва да се извършват само в лаборатории, осигуряващи адекватно съвременно провеждане на валидирани методи. Такива методи трябва да са определено точни и достатъчно акуратни, за да могат да покажат прекомерната експресия на HER2 и трябва да може да се направи разлика между умерена (съответстваща на 2+) и силно изразена (съответстваща на 3+) прекомерна експресия на HER2.

Диагностициране на прекомерната HER2 експресия или HER2 генна амплификация при рак на стомаха

Само точен и валидиран тест трябва да се използва за откриване на прекомерната HER2 експресия или HER2 генна амплификация. IHC се препоръчва като първи начин на тестване, а в случаи, при които е необходим и статус на HER2 генна амплификация, трябва да се използва или подсилена със сребро in situ хибридизация (SISH), или FISH метод. Препоръчва се обаче при SISH метода да има възможност за успоредна оценка на хистологията и морфологията на тумора. За да се осигури валидиране на тестовете и получаване на точни и възпроизводими резултати, изследването на HER2 трябва да се извърши в лаборатория с обучен персонал.

Пълни указания относно провеждане на теста и интерпретация на резултатите трябва да се вземат от листовката на продуктовата информация, предоставяна с използваните HER2 тестове.

В изпитването ToGA (BO18255), пациенти с IHC3+ или FISH положителни тумори са определени като HER2-положителни и затова са включени в изпитването. Въз основа на резултатите от клиничното изпитване, полезните ефекти се ограничават до пациенти с по-високо ниво на свръхекспресия на HER2 протеина, определен с 3+ точки при IHC или 2+ точки при IHC и положителен FISH резултат.

В едно проучване със сравняване на методите (проучване D008548) е наблюдавана висока степен на съответствие (> 95%) при SISH и FISH методите за откриване на HER2 генна амплификация при пациенти с рак на стомаха.

Свръхекспресия на HER2 трябва да се открие чрез изследване с имунохистохимичен метод (IHC) на фиксирани туморни блокчета; HER2 генната амплификация трябва да се открие с помощта на in situ хибридизация, изполвайки SISH или FISH на фиксирани туморни блокчета.

Препоръчва се следната точкова система за оценка на начините на оцветяване по IHC, както е посочено в Таблица 3:

Таблица 3 Препоръчителна точкова система за оценка на начините на оцветяване по ICH при рак на стомаха

По принцип, SISH или FISH се считат за положителни, ако съотношението на броя на генните копия на HER2 на една туморна клетка към броя на копията на хромозома 17 е по-голям или равен на 2.

Клинична ефикасност и безопасност

Метастазирал рак на млечната жлеза

Трастузумаб е използван в клинични изпитвания като монотерапия при пациенти с МРМЖ със свръхекспресия на HER2, които са лекувани неуспешно с една или повече схеми на химиотерапия за метастазиралото заболяване (трастузумаб самостоятелно).

Трастузумаб е използван също и в комбинация с паклитаксел или доцетаксел за лечение на пациенти, които не са лекувани за метастазиралото заболяване. Пациентите, които преди това са получавали адювантна химиотерапия на базата на антрациклини, са лекувани с паклитаксел (175 mg/m² в инфузия с продължителност 3 часа) със или без трастузумаб. В основното клинично изпитване на доцетаксел (100 mg/m² в инфузия с продължителност 1 час) със или без трастузумаб, 60% от пациентите са получавали преди това адювантна химиотерапия на базата на антрациклини. Пациентите са лекувани с трастузумаб до прогресия на заболяването.

Ефикасността на трастузумаб в комбинация с паклитаксел при пациенти, които не са получавали преди това адювантна химиотерапия на базата на антрациклини, не е проучвана. Трастузумаб плюс доцетаксел обаче е ефикасен при болните, независимо дали са получавали преди това адювантна химиотерапия на базата на антрациклини.

При теста за свръхекспресия на HER2, използван за оценка на пригодността на пациентите за участие в основните клинични изпитвания с трастузумаб монотерапия и трастузумаб плюс паклитаксел, е използвано имунохистохимично оцветяване за HER2 на фиксиран материал от тумори на млечната жлеза с миши моноклонални антитела CB11 и 4D5. Тези тъкани са фиксирани във формалин или фиксиращ разтвор на Bouin. Този изследователски метод,

приложен в клиничното изпитване, е извършван в централна лаборатория, използваща скала от 0 до 3+. Пациентите с оцветяване 2+ или 3+ са включвани, а тези с оцветяване 0 или 1+ са изключвани от клиничните изпитвания. Над 70% от пациентите, включени в клиничните изпитвания, са имали свръхекспресия 3+. Данните показват, че благоприятните ефекти са повече при пациентите с по-високо ниво на свръхекспресия на HER2 (3+).

Основният тест-метод, използван за определяне на наличието на HER2 в основното клинично изпитване на доцетаксел, със или без трастузумаб, е имунохистохимичен. По-малка част от болните са тествани с метода на флуоресцентна in-situ хибридизация (FISH). В това клинично изпитване, 87% от включените пациенти са имали заболяване IHC3+, а 95% са имали заболяване IHC3+ и/или FISH-положително.

Седмична схема на приложение при метастазирал рак на млечната жлеза

В Таблица 4 са обобщени резултатите за ефикасност при проучвания с монотерапия и комбинирано лечение:

Таблица 4 Резултати за ефикасност от проучванията с монотерапия и комбинирана терапия

ТТР = време до прогресия; “не” означава, че не е било възможно да се определи или още не е достигнат този момент.

1. Проучване Н0649g: ІНС3+ субпопулация пациенти

2. Проучване Н0648g: ІНС3+ субпопулация пациенти

3. Проучване М77001: Пълен набор изследвания (намерение за лечение), резултати от 24 месеца.

Комбинирано лечение с трастузумаб и анастрозол

Проучвано е приложението на трастузумаб в комбинация с анастрозол за лечение от първа линия на МРМЖ при пациенти в постменопауза със свръхекспресия на HER2, положителни за хормонални рецептори (напр. естрогенни рецептори (ER) и/или прогестеронови рецептори [PR]). Преживяемостта без прогресия на заболяването е двойно по-голяма в рамото с трастузумаб плюс анастрозол в сравнение с анастрозол (4,8 месеца спрямо 2,4 месеца). По отношение на другите показатели подобренията, наблюдавани при комбинацията, са: за общ

отговор (16,5% спрямо 6,7%); степен на клинична полза (42,7% спрямо 27,9%); време до прогресия (4,8 месеца спрямо 2,4 месеца). Не би могла да се установи разлика между рамената по отношение на времето до отговор и продължителността на отговора. Медианата на общата преживяемост е удължена с 4,6 месеца при пациентите в рамото с комбинираното лечение.

Разликата не е статистически значима, обаче повече от половината пациенти от рамото със самостоятелно приложение на анастрозол, след прогресия на заболяването са преминали към схема на лечение, съдържаща трастузумаб.

Триседмична схема на приложение при метастазирал рак на млечната жлеза

В Таблица 5 са обобщени резултатите, отразяващи ефикасността при несравнителни проучвания с монотерапия и комбинирано лечение:

Таблица 5 Резултати за ефикасност от несравнителни проучвания с монотерапия и комбинирана терапия

ТТР = време до прогресия; “не” означава, че не е било възможно да се определи или още не е достигнат този момент.

1. Проучване WO16229: натоварваща доза от 8 mg/kg, последвана от триседмична схема от

   6 mg/kg

2. Проучване MO16982: натоварваща доза от 6 mg/kg седмично x 3 пъти, последвана от

   6 mg/kg триседмична схема

3. Проучване BO15935

4. Проучване MO16419

Места на прогресия

Честотата на прогресия в черния дроб е значимо по-малка при пациенти, лекувани с комбинация от трастузумаб и паклитаксел, в сравнение само с паклитаксел (21,8% срещу 45,7%; p = 0,004). Повече пациенти, лекувани с трастузумаб и паклитаксел, са имали прогресия в централната нервна система, в сравнение с лекуваните само с паклитаксел (12,6% срещу 6,5%; p = 0,377).

Рак на млечната жлеза в ранен стадий (в условията на адювантно лечение)

Ранният рак на млечната жлеза се определя като неметастазирал първичен инвазивен карцином на млечната жлеза. В условията на адювантно лечение, трастузумаб е изследван в 4 големи, многоцентрови, рандомизирани клинични изпитвания.

• Проучването BO16348 е планирано с цел да сравни триседмичен терпевтичен курс с трастузумаб в продължение на една и две години, в сравнение с наблюдение при пациенти с HER2 положителен РРМЖ след хирургия, химиотерапия и лъчетерапия (ако е приложимо). Освен това е извършено сравнение на две години лечение с трастузумаб, спрямо една година лечение с трастузумаб. На пациентите, определени за лечение с трастузумаб, е била дадена първоначално натоварваща доза 8 mg/kg, последвана от

  6 mg/kg през три седмици в продължение на една или две години.

• Проучванията NSABP B-31 и NCCTG N9831, които включват общ анализ, са планирани за изследване на клиничната полза от комбиниране на лечение с трастузумаб с паклитаксел след AC химиотерапия; проучването NCCTG N9831 допълнително изследва и добавянето на трастузумаб след AC→P химиотерапия при пациенти с HER2-положителен РРМЖ след операция.

• Проучването BCIRG 006 е планирано с цел изследване на комбиниране на лечението с трастузумаб с доцетаксел след AC химиотерапия или в комбинация с доцетаксел и карбоплатин при пациенти с HER2-положителен РРМЖ след операция.

Ранният рак на млечната жлеза в изпитването HERA е ограничен до операбилен, първичен инвазивен аденокарцином на млечната жлеза с положителни аксиларни лимфни възли или отрицателни аксиларни лимфни възли, ако туморът е най-малко 1 cm в диаметър.

При общия анализ на проучванията NSABP B-31 и NCCTG N9831, РРМЖ е ограничен до жени с операбилен рак на млечната жлеза с висок риск, определен като HER2-положителен с положителни аксиларни лимфни възли или HER2-положителен с отрицателни лимфни възли с характеристики на висок риск (размер на тумора > 1 cm и ER негативни или размер на тумора > 2 cm, независимо от хормоналния статус).

При проучване BCIRG 006, HER2-положителният РРМЖ е ограничен до пациенти с положителни аксиларни лимфни възли или високо рискови пациенти с отрицателни аксиларни лимфни възли (определени като отрицателни (pN0) по отношение на засягането на лимфните възли и поне 1 от следните фактори: размер на тумора над 2 cm, негативен за естрогенови и прогестеронови рецептори, хистологична или нуклеарна степен 2-3 или възраст < 35 години).

Резултатите за ефикасност от изпитването BO16348 след медиана на проследяване 12 месеца* и 8 години** са обобщени в Таблица 6:

Таблица 6 Резултати за ефикасност от проучване BO16348

*Съвместната първична крайна точка преживяемост без заболяване (DFS) 1 година спрямо наблюдение отговаря на предварително определената статистическа граница

**Краен анализ (включително преминаване на 52% от пациентите от рамото на наблюдение на трастузумаб)

***Налице е несъответствие в общия размер на извадката поради малкия брой пациенти, рандомизирани след крайната дата на заключване на данните на проследяването с медиана 12 месеца

Резултатите за ефикасност от междинния анализ на ефикасността пресичат предварително определената в протокола статистическа граница за сравнение на приложението на трастузумаб в продължение на 1 година спрямо наблюдение. След медиана на проследяване 12 месеца, коефициентът на риск (HR) за преживяемостта без заболяване (DFS) e 0,54 (95% CI 0,44, 0,67), което означава абсолютна полза по отношение на степента на 2-годишна преживяемост без болест от 7,6 процента (85,8% спрямо 78,2%) в полза на рамото с трастузумаб.

Извършен е краен анализ след проследяване с медиана 8 години, който показва, че лечението с трастузумаб в продължение на 1 година е свързано с 24% редукция на риска в сравнение само с наблюдение (HR=0,76, 95% CI 0,67, 0,86). Това означава абсолютна полза по отношение на честотата на 8-годишна преживяемост без заболяване от 6,4 процента в полза на 1-годишното лечение с трастузумаб.

При този краен анализ, удължаването на лечението с трастузумаб за период от две години, не показва допълнителна полза спрямо лечението за 1 година [HR за DFS в популацията с намерение за лечение (ITT) 2 години спрямо 1 година=0,99 (95% CI: 0,87, 1,13), p-стойност =

0,90 и HR за обща преживяемост (OS) = 0,98 (0,83, 1,15); p-стойност= 0,78]. Честотата на асимптоматична сърдечна дисфункция е увеличена в рамото с 2-годишно лечение (8,1% спрямо 4,6% при рамото с 1-годишно лечение). В рамото с 2-годишно лечение, повече пациенти са имали поне една нежелана реакция степен 3 или 4 (20,4%), в сравнение с рамото с 1-годишно лечение (16,3%).

При проучванията NSABP B-31 и NCCTG N9831, трастузумаб е прилаган в комбинация с паклитаксел след AC химиотерапия.

Доксорубицин и циклофосфамид са прилагани едновременно, както следва:

• интравенозна инжекция доксорубицин 60 mg/m², прилагана през 3 седмици за 4 цикъла.

• интравенозно циклофосфамид 600 mg/m² в продължение на 30 минути, прилаган през 3 седмици за 4 цикъла.

  Паклитаксел в комбинация с трастузумаб е прилаган както следва:

  или

• паклитаксел интравенозно - 80 mg/m² като непрекъсната интравенозна инфузия, прилагана всяка седмица в продължение на 12 седмици,

• паклитаксел интравенозно - 175 mg/m² като непрекъсната интравенозна инфузия, прилагана през 3 седмици за 4 цикъла (ден 1 от всеки цикъл).

  Резултатите за ефикасност от общия анализ на изпитванията NSABP B-31 и NCCTG 9831 по време на окончателния анализ на DFS*, са обобщени в Таблица 7. Медианата на продължителност на проследяването е 1,8 години за пациентите в рамото с AC→P и 2,0 години за пациентите в рамото с AC→PH.

  Таблица 7 Обобщение на резултатите за ефикасност от общия анализ на изпитвания NSABP B-31 и NCCTG N9831 по време на окончателния анализ на DFS*

  Показател	AC→P(n=1679)	AC→PH(n=1672)	Коефициент на риск срещу AC→P (95% CI)p-стойност
  Преживяемост без заболяване Бр. пациенти със събитие (%)	261 (15,5)	133 (8,0)	0,48 (0,39, 0,59)p < 0,0001
  Късни рецидивиБр. пациенти със събитие	193 (11,5)	96 (5,7)	0,47 (0,37, 0,60)p < 0.0001
  Смърт (OS събитие):Бр. пациенти със събитие (%)	92 (5,5)	62 (3,7)	0,67 (0,48, 0,92)p = 0,014**

  A: доксорубицин; C: циклофосфамид; P: паклитаксел; H: трастузумаб

  *При медиана на продължителност на проследяване 1,8 години за пациентите в групата с AC→P и 2,0 години за пациентите в групата с AC→PH

  **p-стойността за OS не пресича предварително определената статистическа граница за сравнение на AC→PH спрямо AC→P

  По отношение на първичната крайна точка (DFS), добавянето на трастузумаб към химиотерапията с паклитаксел води до 52% намаляване на риска от рецидив на заболяването. Коефициентът на риск изразява абсолютна полза по отношение на честота на преживяемост без заболяване от 3 години с 11,8 процентни точки (87,2% срещу 75,4%) в полза на рамото с AC→PH (трастузумаб).

  Към момента на актуализиране на данните за безопасност след медиана на проследяване 3,5 - 3,8 години, анализът на DFS потвърждава отново величината на ползата, доказана чрез окончателния анализ на DFS. Въпреки преминаването на трастузумаб в контролната група, добавянето на трастузумаб към химиотерапията с паклитаксел води до 52% намаление на риска от рецидивиране на заболяването. Добавянето на трастузумаб към химиотерапията с паклитаксел води също и до 37% намаление на риска от смърт.

  Предварително планираният краен анализ на OS от общия анализ на проучвания NSABP B-31 и NCCTG N9831 е извършен, когато са настъпили 707 случая с летален изход (медиана на проследяване 8,3 години в групата с AC→PH). Лечението с AC→PH е довело до статистически значимо подобрение на OS в сравнение с AC→P (стратифициран HR=0,64; 95% CI [0,55, 0,74]; логаритмично-преобразувана p-стойност < 0,0001). На 8-та година, степента на преживяемост се оценява на 86,9% в групата с AC→PH и 79,4% в групата с AC→P, абсолютна полза 7,4% (95% CI 4,9%, 10,0%).

  Крайните резултати на OS от общия анализ на проучвания NSABP B-31 и NCCTG N9831 са обобщени в Таблица 8 по-долу:

  Таблица 8 Краен анализ на общата преживяемост от общия анализ на изпитвания NSABP B-31 и NCCTG N9831

  Показател	AC→P(N=2032)	AC→PH(N=2031)	p-стойност срещу AC→P	Коефициент нариск срещу AC→P (95% CI)
  Смърт (OS събитие): Бр. пациенти със събитие (%)	418 (20,6%)	289 (14,2%)	< 0,0001	0,64(0,55, 0,74)

  A: доксорубицин; C: циклофосфамид; P: паклитаксел; H: трастузумаб

  Извършен е също анализ на DFS при крайния анализ за OS от общия анализ на проучвания NSABP B-31 и NCCTG N9831. Актуализираните резултати от анализа на DFS (стратифициран HR=0,61; 95% CI [0,54; 0,69]) показват сходна полза по отношение на DFS спрямо окончателния първичен анализ на DFS, въпреки, че 24,8% от пациентите в групата с AC→P са преминали към лечение с трастузумаб. На 8-мата година, степента на преживяемост без заболяване се оценява на 77,2% (95% CI: 75,4; 79,1) в групата с AC→PH, абсолютна полза 11,8% в сравнение с групата с AC→P.

  В проучването BCIRG 006 трастузумаб е прилаган в комбинация с доцетаксел след AC химиотерапия (AC→DH) или в комбинация с доцетаксел и карбоплатин (DCarbH).

  Доцетаксел е прилаган както следва:

  или

• доцетаксел интравенозно - 100 mg/m² под формата на интравенозна инфузия за 1 час, прилагана през 3 седмици за 4 цикъла (в ден 2 от първия цикъл с доцетаксел, след това в ден 1 на всеки последващ цикъл)

• доцетаксел интравенозно - 75 mg/m² под формата на интравенозна инфузия за 1 час, прилагана през 3 седмици за 6 цикъла (в ден 2 от цикъл 1, след това в ден 1 на всеки цикъл)

  което се последва от:

  • карбоплатин – при таргетна AUC = 6 mg/ml/min, прилаган като интравенозна инфузия в продължение на 30-60 минути, повтаряна през 3 седмици за общо шест цикъла

    Трастузумаб е прилаган ежеседмично с химиотерапия и след това през 3 седмици в продължение на общо 52 седмици.

    Резултатите за ефикасността при BCIRG 006 са обобщени в Таблици 9 и 10. Медианата на продължителност на проследяването е 2,9 години в групата с AC→D и 3,0 години във всяка от групите с AC→DH и DCarbH.

    Таблица 9 Преглед на анализите на ефикасността при BCIRG 006 AC→D срещу AC→DH

    Показател	AC→D(n=1073)	AC→DH(n=1074)	Коефициент на риск срещу AC→D (95% CI)p-стойност
    Преживяемост без заболяване Бр. пациенти със събитие	195	134	0,61 (0,49, 0,77)p < 0,0001
    Късни рецидивиБр. пациенти със събитие	144	95	0,59 (0,46, 0,77)p < 0,0001
    Обща преживяемост (смърт) Бр. пациенти със събитие	80	49	0,58 (0,40, 0,83)p = 0,0024

    AC→D = доксорубицин плюс циклофосфамид, последвано от доцетаксел; AC→DH = доксорубицин плюс циклофосфамид, последвано от доцетаксел плюс трастузумаб; CI = доверителен интервал

    Таблица 10 Преглед на анализите за ефикасността при BCIRG 006 AC→D срещу DCarbH

    Показател	AC→D(n=1073)	DCarbH (n=1074)	Коефициент на риска срещу AC→D (95% CI)p-стойност
    Disease-free survival No. patients with event	195	145	0,67 (0,54, 0,83)p = 0,0003
    Distant recurrenceNo. patients with event	144	103	0,65 (0,50, 0,84)p = 0,0008
    Death (OS event)No. patients with event	80	56	0,66 (0,47, 0,93)p = 0,0182

    AC→D = доксорубицин плюс циклофосфамид, последвано от доцетаксел; DCarbH = доцетаксел, карбоплатин и трастузумаб; CI = доверителен интервал

    В клиничното проучване BCIRG 006 за първичната крайна точка, DFS, коефициентът на риск изразява абсолютна полза по отношение на изчислената 3-годишна преживяемост без заболяване от 5,8 процентни пункта (86,7% срещу 80,9%) в полза на рамото с AC→DH (трастузумаб) и 4,6 процентни пункта (85,5% срещу 80,9%) в полза на рамото с DCarbH (трастузумаб) в сравнение с AC→D.

    В клиничното проучване BCIRG 006, 213/1075 пациенти в рамото с DCarbH (TCH), 221/1074 пациенти в рамото с AC→DH (AC→TH) и 217/1073 в рамото с AC→D (AC→T) са имали функционален статус по Karnofsky ≤ 90 (80 или 90). Не е забелязана полза по отношение на преживяемостта без заболяване (DFS) в тази подгрупа пациенти (коефициент на риск = 1,16, 95% CI [0,73, 1,83] за DCarbH (TCH) срещу AC→D (AC→T); коефициент на риск 0,97; 95% CI [0,60, 1,55] за AC→DH (AC→TH) срещу AC→D).

    Освен това e проведен post-hoc експлораторен анализ на набора данни от общия анализ (ОА) на клинични проучвания NSABP B-31/NCCTG N9831* и BCIRG006, комбиниращ събития на DFS и симптоматични сърдечни събития, обобщени в Таблица 11:

    Таблица 11 Резултати от post-hoc експлораторен анализ от общия анализ на клинични проучвания NSABP B-31/NCCTG N9831* и BCIRG006, комбиниращ събития на DFS и симптоматични сърдечни събития

    Показател	AC→PH(срещу AC→P)(NSABP B-31 иNCCTG N9831)	AC→DH(срещу AC→D)(BCIRG006)	DCarbH (срещу AC→D) (BCIRG006)
    Първичен анализ на ефикасносттаDFS Коефициенти на риск(95% CI)p-стойност	0,48(0,39, 0,59)p < 0,0001	0,61(0,49, 0,77)p < 0,0001	0,67(0,54, 0,83)p = 0,0003
    Анализ на ефикасността при дългосрочно проследяване** DFS Коефициенти на риск (95% CI)p-стойност	0,61(0,54, 0,69)p < 0,0001	0,72(0,61, 0,85)p < 0,0001	0,77(0,65, 0,90)p = 0,0011
    Post-hoc експлораторен анализ с DFS и симптомни сърдечни събития Дългосрочно проследяване** Коефициенти на риск(95% CI)	0,67(0,60, 0,75)	0,77(0,66, 0,90)	0,77(0,66, 0,90)

    A: доксорубицин; C: циклофосфамид; P: паклитаксел; D: доцетаксел; Carb: карбоплатин; H: трастузумаб; CI = доверителен интервал

    * По време на окончателния анализ на DFS. Медианата на продължителност на проследяване е 1,8 години в рамото с AC→P и 2,0 години в рамото с AC→PH

    ** Медианата на продължителността на дългосрочно проследяване за общия анализ на клиничните проучвания е 8,3 години (интервал: 0,1 до 12,1) за рамото AC→PH и 7,9 години (интервал: 0,0 до 12,2) за рамото AC→P. Медианата на продължителността на дългосрочно проследяване за проучването BCIRG 006 е 10,3 години както в рамото AC→D (интервал: 0,0 до 12,6), така и в рамото DCarbH (интервал: 0,0 до 13,1), и е 10,4 години (интервал: 0,0 до 12,7) в рамото AC→DH.

    Рак на млечната жлеза в ранен стадий (в условията на неоадювантно-адювантно лечение)

    Досега няма данни, които да сравняват ефикасността на трастузумаб, приложен като адювантна химиотерапия, с тази при неоадювантно/адювантно приложение.

    В условията на неоадювантно-адювантно лечение, многоцентровото, рандомизирано проучване MO16432, има за цел да проучи клиничната ефикасност на едновременното приложение на трастузумаб с неоадювантна химиотерапия, включваща както антрациклин, така и таксан, последвано от трастузумаб адювантно, до обща продължителност на лечението от 1 година. В проучването са набирани пациенти с новодиагностициран локално авансирал (стадий III) или възпалителен РРМЖ. Пациенти с HER2+ тумори са рандомизирани да получават неоадювантна химиотерапия едновременно с трастузумаб неоадювантно-адювантно или само неоадювантна химиотерапия.

    В проучването MO16432, трастузумаб (8 mg/kg натоварваща доза, последвана от 6 mg/kg поддържаща доза на 3 седмици) е приложен едновременно с 10 цикъла неоадювантна химиотерапия

    както следва:

    • Доксорубицин 60 mg/m² и паклитаксел 150 mg/m², приложени на 3 седмици за 3

      цикъла,

      което е последвано от

    • Паклитаксел 175 mg/m², прилаган на 3 седмици за 4 цикъла, което е последвано от

    • CMF на ден 1 и 8 на 4 седмици за 3 цикъла което, след операция, е последвано от

    • допълнителни цикли с трастузумаб адювантно (да се довърши 1 година лечение)

    Резултатите за ефикасност при проучването MO16432 са обобщени в Таблица 12. Средната продължителност на проследяване в групата с трастузумаб е 3,8 години.

    Таблица 12 Резултати за ефикасност от MO16432

    Показател	Химиотерапия + трастузумаб(n=115)	Само химиотерапия(n=116)
    Преживяемост без събитие			Коефициент на
    			риска (95% CI)
    Брой пациенти със събитие	46	59	0,65 (0,44; 0,96)
    			p = 0,0275
    Общ патологичен пълен	40%	20,7%	p = 0,0014
    отговор* (95% CI)	(31,0; 49,6)	(13,7; 29,2)
    Обща преживяемост			Коефициент на
    			риска (95% CI)
    Брой пациенти със събитие	22	33	0,59 (0,35; 1,02)
    			p = 0,0555

    *определен като липса на инвазивен рак както в гърдата, така и в аксиларните лимфни възли

    Изчислена е абсолютна полза от 13 процентни пункта в полза на рамото с трастузумаб за 3-годишен период на преживяемост без събитие (65% срещу 52%).

    Метастазирал рак на стомаха

    Трастузумаб е изпитван в едно рандомизирано, открито изпитване фаза III ToGA (BO18255) в комбинация с химиотерапия с сравнение с химиотерапия, прилагана самостоятелно.

    Прилагана е следната химиотерапия:

    - капецитабин - 1000 mg/m² перорално два пъти дневно в продължение на 14 дни през 3 седмици за 6 цикъла (вечерта на ден 1 до сутринта на ден 15 от всеки цикъл)

    или

• интравенозно 5-флуороурацил - 800 mg/m² дневно като непрекъсната интравенозна инфузия в продължение на 5 дни, през 3 седмици за 6 цикъла (ден 1 до ден 5 от всеки цикъл).

  Всяка от които се прилага с:

  • цисплатин - 80 mg/m² през 3 седмици за 6 цикъла на ден 1 от всеки цикъл.

Резултатите за ефикасност от клиничното проучване BO18225 са обобщени в Таблица 13:

Таблица 13 Резултати за ефикасност от BO18225

FP + H: Флуоропиримидин/цисплатин + трастузумаб

FP: Флуоропиримидин/цисплатин

a: Вероятностно съотношение (Odds ratio)

Пациентите, набирани за участие в клиничното изпитване, са нелекувани преди това за HER2-положителен неоперабилен локално авансирал или рецидивиращ и/или метастазирал аденокарцином на стомаха или на мястото на свързване на стомаха с хранопровода, неподлежащи на излекуване. Първичната крайна точка е общата преживяемост, която е определена като времето от датата на рандомизиране до датата на смърт по всякакви причини. По време на анализа общо 349 рандомизирани пациенти са починали: 182 болни (62,8%) в контролнoто рамо и 167 пациенти (56,8%) в рамото за лечение. Повечето от случаите с летален изход се дължат на събития, свързани с основното раково заболяване.

Post-hoc анализите на подгрупите показват, че прицелването в тумори с по-високи нива на HER2 протеин (IHC 2+/FISH+ и IHC 3+/независимо от FISH статуса) дава по-добри резултати от лечението. Медианата на обща преживяемост в групата с висока експресия на HER2 е 11,8 месеца в сравнение с 16 месеца, HR 0,65 (95% CI 0,51 - 0,83), а медианата на преживяемост без прогресия е 5,5 месеца в сравнение с 7,6 месеца, HR 0,64 (95% CI 0,51 - 0,79) за FP в сравнение със съответно FP+H. За общата преживяемост, HR e 0,75 (95% CI 0,51 - 1,11) в IHC 2+/FISH+ групата и HR е 0,58 (95% CI 0,41 - 0,81) в IHC 3+/FISH+ групата.

В извършения експлораторен подгрупов анализ по време на изпитването ToGA (BO18255), няма значими ползи по отношение на общата преживяемост с добавянето на трастузумаб при пациенти с ECOG PS 2 на изходно ниво [HR 0,96 (95% CI 0,51 - 1,79)] с неизмерими [HR 1,78 (95% CI 0,87 -

3,66)] и локално авансирали заболявания [HR 1,20 (95% CI 0,29 - 4,97)].

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с трастузумаб във всички подгрупи на педиатричната популация за рак на млечната жлеза и стомаха (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Фармакокинетиката на трастузумаб е оценявана при анализ на популационен фармакокинетичен модел, като са използвани сборни данни от 1 582 участници, включително пациенти с HER2 положителен МРМЖ, РРМЖ, НРС или други видове тумори, и здрави доброволци, в 18 клинични изпитвания фаза I, II и III, получаващи трастузумаб интравенозно. Профилът концентрация-време на трастузумаб се описва с двукомпартиментен модел с паралелно линейно и нелинейно елиминиране от централния компартимент. Поради нелинейното елиминиране, общият клирънс се повишава с намаляване на концентрацията.

Затова, не може да се изведе постоянна стойност на полуживота на трастузумаб. T1/2 намалява с намаляване на концентрациите в рамките на дозовия интервал (вж. таблица 16). Пациентите с

МРМЖ и РРМЖ имат подобни ФК показатели (напр. клирънс (CL), обем на централния компартимент (Vc)) и популационно прогнозирани експозиции в стационарно състояние (Cmin, Cmax и AUC). Линейният клирънс е 0,136 l/ден при МРМЖ, 0,112 l/ден при РРМЖ и 0,176 l/ден при НРС. Стойностите на нелинейните елиминационни показатели са 8,81 mg/ден за максималната скорост на елиминиране (Vmax) и 8,92 µg/mL за константата на Michaelis-Menten (Km) при пациентите с МРМЖ, РРМЖ и НРС. Обемът на централния компартимент е 2,62 l при пациентите с МРМЖ и РРМЖ и 3,63 l при пациентите с НРС. При окончателния популационен ФК модел, освен вида на първичния тумор, като статистически значими ковариати, повлияващи експозицията на трастузумаб са идентифицирани телесно тегло, серумна аспартат аминотрансфераза и албумин. Големината на ефекта на тези ковариати върху експозицията на трастузумаб, обаче, показва, че е малко вероятно те да имат клинично значим ефект върху концентрациите на трастузумаб.

Стойностите на популационно прогнозираната ФК експозиция (медиана с 5-ти – 95-ти персентили) и стойностите на ФК показатели при клинично значими концентрации (Cmax и Cmin), при пациенти с МРМЖ, РРМЖ и НРС, лекувани с одобрените схеми на прилагане веднъж седмично (q1w) и веднъж на три седмици (q3w), са показани в Таблица 14 (Цикъл 1), Таблица 15 (стационарно състояние) и Таблица 16 (ФК показатели) по-долу.

Таблица 14 Стойности на популационно прогнозираната ФК експозиция в Цикъл 1 (медиана с 5-ти – 95-ти персентили) за схемите на приложение на трастузумаб интравенозно при пациенти с МРМЖ, РРМЖ и НРС

Таблица 15 Стойности на популационно прогнозираната ФК експозиция в стационарно състояние (медиана с 5-ти – 95-ти персентили) за схемите на приложение на трастузумаб интравенозно при пациенти с МРМЖ, РРМЖ и НРС

*Cmin,ss – Cmin в стационарно състояние

**Cmax,ss = Cmax в стационарно състояние

***време до 90% от стационарното състояние

Таблица 16 Стойности на популационно прогнозираните ФК показатели в стационарно състояние за схемите на приложение на трастузумаб интравенозно при пациенти с МРМЖ, РРМЖ и НРС

Очистване на трастузумаб

Периодът на очистване на трастузумаб е изследван след интравенозно приложение веднъж седмично или веднъж на 3 седмици като е използван популационен ФК модел. Резултатите от тези симулации показват, че най-малко 95% от пациентите ще достигнат концентрации

< 1 µg/ml (приблизително 3% от популационно прогнозираната Cmin,ss, или около 97% очистване) до 7 месеца.

Циркулиращ отделен HER2 ECD

Експлораторните анализи на ковариати с информация само за подгрупа пациенти показват, че пациентите с по-високо ниво на отделяне на HER2-ECD имат по-бърз нелинеен клирънс (по-ниска Km) (p < 0,001). Съществува зависимост между отделения антиген и нивата на АСАТ (SGOT/AST); част от влиянието на отделения антиген върху клирънса може да се обясни с нивата на АСАТ (SGOT/AST).

Наблюдаваните базови нива на отделения HER2-ECD при пациенти с МРС са сравними с тези при пациенти с МРМЖ и РРМЖ и не е наблюдавано видимо въздействие върху клирънса на трастузумаб.

Хистидинов хидрохлорид монохидрат Хистидин

α,α-трехалоза дихидрат Полисорбат 20 (E432)

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва или разрежда с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

Да не се разрежда с глюкозни разтвори, тъй като това причинява агрегиране на протеина.

Неотворен флакон

6 години (150 mg)

4 години (420 mg)

След асептично реконституиране и разреждане:

След асептично реконституиране със стерилна вода за инжекции полученият разтвор е физически и химически стабилен в продължение на 48 часа при 2 °С – 8 °С. Останалият реконституиран разтвор трябва да се изхвърли.

След асептично разреждане в сакове от полипропилен, съдържащи натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, е доказана химическата и физическата стабилност на Tuznue 24 часа при температура не по-висока от 30 °С.

От микробиологична гледна точка, приготвеният разтвор и Tuznue инфузионен разтвор трябва да се използват незабавно. Ако не се използва незабавно, времето и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надхвърлят 24 часа при 2 °C до 8 °C освен ако реконституирането и разреждането не са извършени при контролирани и валидирани асептични условия.

а се съхранява в хладилник (2 °С – 8 °С). Да не се замразява приготвеният разтвор.

За условията на съхранение на реконституирания и разредения лекарствен продукт вижте точки

6.3 и 6.6.

Tuznue 150 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор

Един флакон 20 ml от прозрачно стъкло тип І със запушалка от бутилова гума, съдържащ

150 mg тразстузумаб.

Всяка опаковка съдържа един флакон.

Tuznue 420 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор

Един флакон 50 ml от прозрачно стъкло тип І със запушалка от бутилова гума, съдържащ

420 mg тразстузумаб.

Всяка опаковка съдържа един флакон.

Tuznue се доставя в стерилни, апирогенни флакони за еднократна употреба, без консерванти.

Трябва да се използва подходяща асептична техника при процедурите за реконституиране и разреждане. Необходимо е да се подходи внимателно за осигуряване на стерилност на приготвените разтвори. Тъй като лекарственият продукт не съдържа антимикробни консерванти или бактериостатични агенти, трябва да се спазва асептична техника.

Приготвяне, работа и съхранение при асептични условия:

Трябва да се осигурят асептични условия на работа при приготвяне на инфузията. Приготвянето трябва:

• да се извършва от обучен персонал в съответствие с правилата на добрата практика, особено по отношение на приготвяне при асептични условия на парентерални продукти.

• да се извършва в ламинарен бокс или в бокс за биологична безопасност, като се прилагат обичайните предпазни мерки за безопасна работа с интравенозни средства.

• да бъде последвано от подходящо съхранение на приготвения разтвор за интравенозна инфузия, за да се осигури поддържане на асептичните условия.

  По време на реконституирането трябва да се борави внимателно с Tuznue. Прекомерното образуване на пяна по време на реконституиране или разклащането на реконституирания разтвор може да доведе до проблеми, свързани с количеството Tuznue, което може да бъде изтеглено от флакона.

  Реконституираният разтвор не трябва да се замразява. Tuznue 150 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор

  Всеки флакон Tuznue се реконституира със 7,2 ml стерилна вода за инжекции (не е приложена). Използването на други разтворители за реконституиране следва да се избягва. Така се получава 7,4 ml разтвор за еднократно приложение, съдържащ приблизително 21 mg/ml трастузумаб, при рН приблизително 6,0. Излишъкът от 4% дава възможност от всеки флакон да се изтегли отбелязаната на етикета доза 150 mg.

  Tuznue 420 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор

  Всеки флакон Tuznue се реконституира със 20 ml стерилна вода за инжекции (не е приложена). Използването на други разтворители за реконституиране следва да се избягва. Така се получава 21 ml разтвор за еднократно приложение, съдържащ приблизително 21 mg/ml трастузумаб, при рН приблизително 6,0. Излишъкът от 4,8% дава възможност от всеки флакон да се изтегли отбелязаната на етикета доза 420 mg.

  Флакон Tuznue		Обем стерилна вода за инжекции		Окончателна концентрация
  150 mg флакон	+	7,2 ml	=	21 mg/ml
  420 mg флакон	+	20 ml	=	21 mg/ml

  Инструкции за реконституиране при асептични условия:

  1. Като използвате стерилна спринцовка, бавно инжектирайте подходящия обем (както е отбелязано по-горе) стерилна вода за инжекции (не е приложена) във флакона, съдържащ лиофилизиран Tuznue, насочвайки струята в лиофилизираната компактна маса.

  2. Леко завъртете флакона, за да подпомогнте реконституирането. НЕ РАЗКЛАЩАЙТЕ!

  При реконституиране на продукта не е необичайно да се образува малко количество пяна.

  Оставете флакона в неподвижно положение за около 5 минути. Реконституираният Tuznue е бистър, безцветен до бледожълт прозрачен разтвор и по принцип в него не трябва да има видими частици.

  Указания за разреждане при асептични условия на реконституирания разтвор

  Определете количеството необходим разтвор:

  • въз основа на натоварваща доза трастузумаб от 4 mg/kg телесно тегло или последваща седмична доза трастузумаб от 2 mg/kg телесно тегло:

    Обем (ml) = Телесно тегло (kg) × доза (4 mg/kg натоварваща или 2 mg/kg поддържаща)

    21 (mg/ml, концентрация на реконституирания разтвор)

  • въз основа на натоварваща доза трастузумаб от 8 mg/kg телесно тегло или последваща 3-седмична доза трастузумаб от 6 mg/kg телесно тегло:

  Обем (ml) = Телесно тегло (kg) × доза (8 mg/kg натоварваща или 6 mg/kg поддържаща)

  21 (mg/ml, концентрация на реконституирания разтвор)

  Подходящото количество разтвор трябва да се изтегли от флакона чрез използване на стерилна игла и спринцовка и да се прибави към инфузионния сак, съдържащ 250 ml натриев хлорид

  9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор. Да не се използва с глюкоза-съдържащи разтвори (вж. точка 6.2). Сакът трябва леко да се обърне, за да се размеси разтворът, като се избягва образуването на пяна.

  Преди употреба лекарствените продукти за парентерално приложение трябва да се инспектират визуално за твърди частици и промяна на цвета.

  Не са наблюдавани несъвместимости между Tuznue и саковете от полипропилен.

  Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.