Ondexxya 200 mg - Powder for solution for infusion

Фармакотерапевтична група: всички други терапевтични продукти, антидоти. ATC код: V03AB38

Механизъм на действие

Андексанет алфа е рекомбинантна форма на човешки фактор FXa, който е модифициран така, че да няма FXa ензимна активност. В активното място серин е заместен с аланин, което прави молекулата неспособна да разцепва и активира протромбина, а доменът гама-карбоксиглутамова киселина (Gla) е отстранен, за да се елиминира способността на фактора да формира протромбинов комплекс, като по този начин се премахва всякакво антикоагулантно действие.

Андексанет алфа е специфичен реверсивен агент за инхибиторите на FXa. Механизмът на действие включва свързването и отделянето на инхибитора на FXa. Освен това има наблюдения, че андексанет алфа се свързва със и инхибира инхибитора на пътя на тъканния фактор (TFPI). Инхибирането на активността на TFPI може да повиши инициираното от тъканния фактор образуване на тромбин, индуциращо прокоагулантен ефект.

Фармакодинамични ефекти

Ефектите на андексанет алфа могат да бъдат измерени чрез фармакодинамични маркери, включително свободна фракция на наличен инхибитор на FXa, а също чрез възстановяване на образуването на тромбин. Освен това е доказано, че андексанет алфа инхибира активността на TFPI.

Търговските тестове на анти-FXa активността са неподходящи за измерване на анти-FXa активността след прилагане на андексанет алфа. Поради реверсивното свързване на андексанет алфа с инхибитора на FXa, високото разреждане на пробата, която понастоящем се използва в тези тестове, води до дисоциация на инхибитора от андексанет алфа. Това предизвиква откриване на неправилно завишени нива на анти-FXa активност и по този начин причинява значително подценяване на реверсивната активност на андексанет алфа.

В проспективни, рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания за определяне на дозата при здрави участници са определени дозата и схемата на прилагане на андексанет алфа, необходими за реверсия на анти-FXa активността и възстановяване на образуването на тромбин при инхибитори на FXa (апиксабан или ривароксабан) с модифицирани тестове, които не са достъпни в търговската мрежа.

Максималната реверсия на анти-FXa активността е постигната в рамките на две минути от приключване на приложението на болуса. Приложението на андексанет алфа като болус, последвано от непрекъсната инфузия, води до трайно намаляване на анти-FXa активността. Анти-FXa активността се е върнала до нивата при плацебо и по-високи нива приблизително два часа след края на приложението на болуса или инфузията, в зависимост от дозировката.

Когато андексанет алфа е прилаган като болус, последван от непрекъсната инфузия, максималното намаляване на несвързаните инхибитори на FXa е било бързо (в рамките на две минути от края на прилагане на болуса) и се е запазило по време на инфузията, а след това постепенно се е понижило с времето, като е достигнало максимална стойност приблизително два часа след края на инфузията.

Възстановяването на образуване на тромбина след приложение зависи от дозата и схемата на прилагане и не е свързано с анти-FXa активност след повече от четири часа (вж.

„Възстановяване на образуването на тромбин“ по-долу).

Активността на TFPI в плазмата доказано се инхибира напълно от 2 минути до 14,5 часа след приложение на андексанет алфа като болус при здрави доброволци и се връща до изходното ниво в рамките на 3 дни. Инициираното от тъканния фактор (tissue-factor, TF) образуване на тромбин незабавно се повишава над изходното ниво (преди антикоагулацията) и остава високо в продължение на > 20 часа за разлика от плацебо. Възможността за прокоагулантен ефект на инхибирането на TFPI се подкрепя от последователния и устойчив наклон на кривите на

D-димерите, TAT и F1+2.

Имуногенност

Антилекарствени антитела (АЛА) се откриват рядко. Не са установени доказателства за влияние на АЛА върху фармакокинетиката, ефикасността или безопасността. Въпреки това данните все пак са ограничени.

Популацонно фармакинетично/фармакодинамично (PK/PD) моделиране и симулация PK/PD моделиране и симулации разчитат на фармакинетичното взаимодействие между

андексанет алфа и FXa инхибитор и на взаимовръзките между биомаркерите, в случая анти-FXa активност, TFPI активност и ETP. Има неясноти по отношение на различния ефект на антикоагуланта апиксабан или ривароксабан, продължителността на ефекта реверсия в зависимост от анти-TFPI ефекта и необходимостта от продължителна инфузия. Прецизността на симулациите при пациенти с кървене е по-малка от тази при здрави доброволци поради високата интериндивидуална вариабилност.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасността и безопасността на андексанет алфа са оценени в следните: 1) рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания Фаза II за определяне на дозата, при здрави доброволци, на които са прилагани инхибитори на FXa за установяване на необходимите за реверсия дози;

2) две проучвания Фаза III, едното с апиксабан, а другото с ривароксабан, за потвърждаване на ефикасността на схеми с високи и ниски дози; 3) едно глобално, многоцентрово, проспективно дефинирано, открито проучване 14-505 Фаза IIIb/IV (ANNEXA-4) при пациенти с епизод на остро масивно кървене, които се нуждаят от спешна реверсия на FXa антикоагулацията, и 4) рандомизирано, открито проучване Фаза IV (ANNEXA-I) при пациенти с остра интракраниална хеморагия (ICrH).

Реверсия на антикоагулацията при здрави участници на възраст 50-70 години (проучвания 14-503 и 14-504)

В едно проспективно, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване здрави участници, с медиана на възрастта 56,5 години, на апиксабан 5 mg два пъти дневно са получили андексанет алфа (n = 24), приложен като 400 mg i.v. болус, последван веднага от 4 mg на минута IV инфузия за 120 минути (480 mg) или плацебо (n = 8).

В едно подобно проучване участници, с медиана на възрастта 57 години, на ривароксабан

20 mg дневно са получили андексанет алфа (n = 26), приложен като 800 mg IV болус, последван веднага от 8 mg на минута IV инфузия за 120 минути (960 mg) или плацебо (n = 13).

Намаляване на анти-FXa активността

Първичните крайни точки както за проучване 14-503 (апиксабан), така и за проучване 14-504 (ривароксабан) са процентната промяна в анти-FXa активността от изходното ниво до слединфузионния надир.

При участниците, лекувани с апиксабан в проучване 14-503, процентната промяна

[± стандартно отклонение (SD)] в анти-FXa активността е -92,34% (± 2,809%) за групата на андексанет алфа и -32,70% (± 5,578%) за групата на плацебо (p < 0,0001), последната отразява присъщия клирънс на антикоагуланта.

При участниците, лекувани с апиксабан в проучване 14-504, процентната промяна (± SD) в анти-FXa активността е -96,72 (± 1,838%) за групата на андексанет алфа и -44,75% (± 11,749%) за групата на плацебо (p < 0,0001), като последната отразява присъщия клирънс на антикоагуланта.

Времето на анти-FXa активността преди и след приложение на андексанет алфа е показано на фигура 1. Намаляването на анти-FXa активността корелира с възстановяването на образуването на тромбин. Прагът на анти-FXa активността за нормализиране на образуването на тромбин (определено от средния ETP (ендогенен тромбинов потенциал) и стандартните отклонения) е изчислен на 44,2 ng/ml (в рамките на едно стандартно отклонение на нормален ETP), въз основа на сборни данни от проучвания 14-503 и 14-504.

Фигура 1: Промяна в анти-FXa активността (ng/ml) при здрави участници на антикоагулационна терапия с апиксабан (A) и ривароксабан (Б)

(А)

Край на болуса Край на инфузията

Плацебо болус + 2 часа инфузия (n = 8)

Анти-fXa (ng/ml)

ONDEXXYA 400 mg болус + 480 mg x 2 часа инфузия (n = 23)

Време след болуса (часа)

(Б)

Край на болуса Край на инфузията

Анти-fXa (ng/ml)

Плацебо болус + 2 часа инфузия (n = 13) ONDEXXYA 800 mg болус + 960 mg x 2 часа инфузия (n = 26)

10

Време след болуса (часа)

Възстановяване на образуването на тромбин

Както в проучване 14-503, така и в проучване 14-504, лечението с андексанет алфа е довело също така до статистически значимо увеличаване на образуването на тромбин при здрави участници на антикоагулационна терапия с апиксабан или ривароксабан в сравнение с плацебо (p < 0,0001). Възстановяване на образуването на тромбин до нива в рамките на нормата (определени като едно стандартно отклонение от изходните нива) в рамките на две минути и поддържане за период от 20 часа са постигнати при приложение само на болус и на болус плюс инфузия при участниците на апиксабан, на които е прилагана ниска доза андексанет алфа. При участниците на ривароксабан висока доза андексанет алфа (болус плюс инфузия) е довела до увеличаване на образуването на тромбин над две стандартни отклонения. Не са правени клинични оценки при лекувани с апиксабан участници на висока доза андексанет алфа и лекувани с ривароксабан участници на ниска доза андексанет алфа в тези проучвания.

Промяна в концентрацията на несвързан инхибитор на FXa при надир спрямо изходно ниво Средните концентрации на несвързан апиксабан и ривароксабан са съответно < 3,5 ng/ml и 4 ng/ml след приложение на болус андексанет алфа и са поддържани по време на непрекъснатата инфузия.

Реверсия на антикоагулацията от инхибитор на FXa при пациенти с остър масивен кръвоизлив (проучване 14-505)

В проучване 14-505 (ANNEXA-4), едно Фаза IIIb/IV многонационално, проспективно, открито проучване с едно рамо андексанет алфа е прилаган на 477 пациенти на инхибитори на FXa, които са получили остро масивно кървене, 419 от които са били на апиксабан и ривароксабан. Двете съпървични крайни точки са били: a) процентна промяна в анти-FXa активността от изходното ниво до надира между пет минути след края на болуса до края на инфузията и

б) ниво на добра или отлична (в сравнение със слаба или никаква) хемостатична ефикасност в рамките на 12 часа след инфузията, според оценката на независима комисия за оценка на крайните точки.

Приблизително половината от пациентите са мъже и средната възраст е 77,9 години. Повечето пациенти преди това са получавали съответно апиксабан (245/477; 51,4%), ривароксабан (174/477; 36,5%), едоксабан (36/477; 7,5%) или еноксапарин (22/477; 4,6%) и са имали или интракраниална хеморагия (ИКХ) (329/477; 69%), или стомашно-чревно (СЧ) кървене (109/477; 22,9%).

381/477 пациенти (79,9%) са получавали схема на прилагане с ниска доза андексанет алфа, а 96/477 пациенти (20,1%) са получавали схема на прилагане с висока доза в съответствие с точка 4.2.

Анти-FXa промяна от изходно ниво до надир

От 477-те включени в проучването пациенти 347 (73%) са оценяеми за ефикасност, тъй като им е прилаган андексанет алфа за потвърдено масивно кървене и са имали анти-FXa активност на изходното ниво над 75 ng/ml. За тези пациенти медианата на анти-FXa активност на изходното ниво е 147 ng/ml за пациенти на апиксабан и 214 ng/ml за пациенти на ривароксабан. За анти-FXa активност медианата на понижението (95% CI) от изходното ниво до надира на анти-FXa активност е -93,3% (-94,2%,-92,5%) за апиксабан и -94,1% (-95,1%; -93,0%) за ривароксабан.

Хемостатична ефикасност

Хемостатичната ефикасност е оценена като добра или отлична при 79% от 169 пациенти, приемащи апиксабан, и при 80% от 127 пациенти, приемащи ривароксабан.

Анализът на проучване 14-505 доказва, че промяната в анти-FXa активността (сурогатен маркер) не е прогностична за постигане на хемостатична ефикасност.

Анти-TFPI-ефект

Незабавен и поддържан (за около 3 дни след инфузията) прокоагулантен анти-TFPI-ефект е документиран при пациенти с масивно кървене – съвместимо със съответните резултати от проучвания при здрави доброволци (14-503, 14-504, 16-508, 19-514).

Смъртни случаи

При пациентите в популацията за безопасност (N = 419) 75 пациенти (18%) са починали. Смъртността е 19,0% (55/289) при пациентите с ИКХ, 14,7% (14/95) със СЧ кървене и 17,1% (6/35) с други видове кървене. Сърдечносъдовите причини за смърт (n = 36) включват: хеморагичен инсулт (n = 6), исхемичен инсулт (n = 10), внезапна сърдечна смърт (включително непотвърдена от свидетел) (n = 6), недостатъчност на сърдечната механика/изпомпващата функция на сърцето (n = 4), миокарден инфаркт (n = 2), кръвоизлив, различен от хеморагичен инсулт (n = 2) и други сърдечносъдови причини (n = 6). Причините, които не са сърдечносъдови (n = 39), включват: инфекция/сепсис (n = 11), дихателна недостатъчност

(n = 6), злополука/травма (n = 2), раково заболяване (n = 2) и други/несъдови причини (n = 18). Средното време до смъртта е 15 дни след лечението. Всички смъртни случаи настъпват преди Ден 44.

Тромбоемболични събития

В проучване 14-505 45/419 (11%) пациенти са имали едно или повече от следните тромбоемболични събития: мозъчносъдов инцидент (МСИ) (19/45; 42%), дълбока венозна тромбоза (11/45; 24%), миокарден инфаркт (МИ), включитено остър миокарден инфаркт и миокардна исхемия (9/45; 20%), белодробна емболия (БЕ) (5/45; 11%) и транзиторна исхемична атака (ТИА) (1/45; 2%).Медианата на времето до първото тромбоемболично събитие е 10 дни. Общо 38% пациенти с тромбоемболични събития (17/45) получават тромбоемболично събитие през първите три дни. От 419 пациенти, които получават андексанет алфа, 266 получават най-малко една антикоагулантна доза в рамките на 30 дни след лечението като профилактична мярка въз основа на клинична преценка.

Хемостатична ефикасност и реверсия на активността на FXa при пациенти с ИКХ (проучване 18-513)

Проучване 18-513 (ANNEXA-I) е рандомизирано, отворено проучване фаза IV със заслепена оценка на първичните крайни точки за ефикасност и безопасност за определяне на ефикасността и безопасността на андексанет алфа в сравнение с обичайните грижи при пациенти с остра интракраниална хеморагия (ИКХ) с обем на хематом ≥ 0,5 до ≤ 60 ml в рамките на 6 часа от поява на симптом до сканиране на изходно ниво и в рамките на 15 часа след прием на перорален инхибитор на FXa.

Първичната крайна точка е да се оцени ефектът на андексанет алфа спрямо обичайните грижи върху процента на ефективна хемостаза, която е оценена 12 часа след рандомизация и е определена като съставна от ≤ 35% увеличаване на обема на хематома в сравнение с изходното ниво И промяна с по-малко от 7 точки в скора по NIHSS на изходното ниво, И без използване на спасителни терапии в рамките на 3 до 12 часа след рандомизация. Вторичната крайна точка е процентната промяна от изходно ниво до надир на анти-FXa активността по време на първите

2 часа след рандомизация.

В ANNEXA-I подходящите пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават андексанет алфа или обичайни грижи. Включени са общо 530 пациенти, от които 320 (60,4%) получават апиксабан и 154 (29,1%) получават ривароксабан. Те формират разширената популация, използвана за анализи на безопасността и чувствителността. Ефикасността е оценена в междинен анализ, който включва 452 пациенти (популация за първична ефикасност), от които 275 (60,8%) получават апиксабан и 129 (28,5%) получават ривароксабан. В разширената популация медианата на възрастта е 80 години, 52,3% са мъже и 93,3% от пациентите са от бялата раса. Най-често срещаното показание за инхибитори на FXa е предсърдно мъждене (84,0%).

Общо 76,8% и 21,2% от пациентите в групата на андексанет алфа получават съответно схема с ниска и висока доза. В групата на обичайни грижи 87,6% от пациентите се лекуват с РСС, 10,3% от пациентите не получават хемостатично лечение (тромбоцити или еритроцитна маса са разрешени) и 0,9% от пациентите се лекуват с друга терапия.

Най-често срещаното местонахождение на кървене е интрацеребрална хеморагия (91,7%), най-честите случаи на кървене са спонтанни (86,9%) и медианата (IQR) на обема на хематома на изходно ниво е 9,9 (3,6, 24,5) ml. Медианата на времето от поява на симптом до лечение е

4,1 часа.

Хемостатична ефикасност

В популацията за оценка на първичната ефикасност андексанет алфа има статистическо превъзходство спрямо обичайните грижи за постигане на ефективна хемостаза към 12 часа при остра ИКХ при пациенти, получаващи директен перорален инхибитор на FXa (67,0%) спрямо 53,1%, разлика 13,4% [95% CI 4,6%; 22,2%], p=0,0032).

Промяна на анти-FXa от изходно ниво до надир

В популацията за оценка на първична ефикасност андексанет алфа има статистическо превъзходство спрямо обичайните грижи за намаляване на анти-FXa активността от изходно ниво до надир през първите 2 часа след рандомизация при остра ИКХ при пациентите, получаващи директен перорален инхибитор на FXa (−94,4% спрямо −27,5% намаляване на медианата, p < 0,0001). Медианата на надира на анти-FXa активността при лечението е

5,1 ng/ml в групата на андексанет алфа и 80,9 ng/ml в групата на обичайни грижи. Намаляването на медианата (95% CI) от изходно ниво до надир на анти-FXa активността е −94,1% (-95,1%; - 93,3%) спрямо −20,8% (-28,4%; -13,9%) при пациентите, които преди това са приемали

апиксабан и −96,4% (-97,3%; -94,9%) спрямо −46,8% (-60,6%; -35,5%) за ривароксабан съответно в групата на андексанет алфа и обичайни грижи.

Тромботични събития

В проучването ANNEXA I оценени тромботични събития за периода 30 дни след рандомизация се съобщават при 26 пациенти (10,9%) в групата на андексанет алфа и при 13 пациенти (5,6%) в групата на обичайни грижи.

Когато се взема предвид анамнезата на основното заболяване, пациентите в групата на андексанет алфа с предходна анамнеза за инсулт или миокарден инфаркт, или с анамнеза за сърдечна недостатъчност имат числено по-висок процент на тромботични събития в сравнение с пациентите без анамнеза за тези основни заболявания. От 73 пациенти, които имат анамнеза за инсулт или миокарден инфаркт, 10 пациенти (13,7%) имат тромботично събитие в сравнение с 16 от 166 пациенти (9,6%) без тази медицинска анамнеза. При 40-те пациенти, които имат анамнеза за сърдечна недостатъчност, 8 пациенти (20,0%) имат тромботично събитие в сравнение с 18 от 199 пациенти (9,0%) без тази медицинска анамнеза (вж. точка 4.4). Подобни числени увеличения не се наблюдават в съответните подгрупи на групата на лечение с обичайни грижи.

Пациентите в групата на андексанет алфа и групата на обичайни грижи изпитват съответно едно или повече от следните оценени тромботични събития: исхемичен инсулт (6,7% спрямо 1,3%), миокарден инфаркт (4,6% спрямо 1,3%), белодробна емболия (0,4% спрямо 2,6%), артериална системна емболия (1,3% спрямо 0,4%) и дълбока венозна тромбоза (0,4% спрямо 0,9%). Медианата на времето до тромботично събитие е съответно 3 и 14 дни в групата на андексанет алфа и обичайни грижи. В групата на андексанет алфа 14 пациенти изпитват тромботично събитие в рамките на първите 3 дни в сравнение с 1 пациент в групата на обичайни грижи. Всички тромботични събития, които възникват в рамките на първите 5 дни след лечение са артериални събития. Никой от засегнатите пациенти не получава каквато и да е доза антикоагулант преди тромботичното събитие. Оценени тромботични събития, водещи до смърт, се съобщават при 6 пациенти (2,5%) в групата на андексанет алфа и 2 пациенти (0,9%) в групата на обичайни грижи.

Общо 182 пациенти (76,2%) в групата на андексанет алфа и 168 пациенти (72,4%) в групата на обичайни грижи започват отново антикоагулант в рамките на 30 дни след рандомизация въз основа на клинична преценка.

Смъртност

Общо 67 пациенти (28,0%) в групата на андексанет алфа и 61 пациенти (26,3%) в групата на обичайни грижи са починали преди 30-я ден след рандомизацията. Общо има 54 пациенти (22,6%) в групата на андексанет алфа и 51 пациенти (22,0%) в групата на обичайни грижи с летален изход в болница. Свързани с кървене смъртни случаи в рамките на 72 часа след рандомизацията се съобщават при 12 пациенти (5,0%) в групата на андексанет алфа и

16 пациенти (6,9%) в групата на обичайни грижи.

Функционални резултати

Промяната от изходно ниво в скора по NIHSS до 72 часа след рандомизацията е числено по-добър в групата на андексанет алфа в сравнение с групата на обичайни грижи, с разлика -1,2; 95% CI (-2,3%; -0,2%) средно за 72 часа. Ефектите върху неврологичното влошаване (увеличаване на скора по NIHSS с ≥4 или намаляване на скора по GCS с≥2 към 24 часа след рандомизацията), скорът по mRS и скоровете по GCS са сходни между двете групи на лечение. Съотношението на шансовете за функционална независимост (mRS 0-3) към 30-я ден при сравнение на андексанет алфа с обичайните грижи е 1,23; 95% CI (0,78; 1,92), с разлика в скора по GCS 0,1; 95% CI (-0,4; 0,6) средно за 72 часа.

.

Протромботични лабораторни маркери

След приложение на андексанет алфа е наблюдавано зависимо от дозата повишение на коагулационните маркери F1+2, TAT и D-димери при 223 здрави доброволци, които получават FXa инхибитори и са лекувани с андексанет алфа; не са възникнали тромбоемболични събития при тези здрави доброволци. F1+2, TAT и D-димери не са измервани при пациентите в проучването 14-505 и 18-513 и тяхната значимост при пациенти с кървене не е известна.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с андексанет алфа в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение и превенция на свързани с инхибитор на FXa кръвоизливи (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Разрешаване под условие

Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие“. Това означава, че за този лекарствен продукт се очакват допълнителни данни. Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.

Проучванията на андексанет алфа в присъствието на директни инхибитори на FXa при здрави участници са демонстрирали пропорционална на дозата фармакокинетика в планирания терапевтичен дозов диапазон както за Cmax, така и за площта под кривата (AUC).

Фармакокинетиката на андексанет алфа не е проучена при пациенти с кървене поради съображения, свързани с възможността за осъществяване.

Таблица 5: Фармакокинетични параметри за болус инжекция андексанет алфа от 400 и 800 mg

Източник: Проучване 19-514

Представените данни представляват средна геометрична стойност [мин., макс.].

Фармакокинетика при специални популации

Популация в старческа възраст

В едно проучване, сравняващо фармакокинетиката на андексанет алфа при здрави участници в старческа възраст (65-69 години) и млади участници (26-42 години), които са получавали апиксабан, няма статистически значима разлика във фармакокинетиката на андексанет алфа при участниците в старческа възраст и при младите участници.

Бъбречно увреждане

Не са провеждани проучвания на фармакокинетиката на андексанет алфа при пациенти с бъбречно увреждане. Въз основа на наличните фармакокинетични данни андексанет алфа има малък или няма бъбречен клирънс и следователно не е необходимо коригиране на дозата за пациенти с бъбречно увреждане.

Чернодробно увреждане

Не са провеждани проучвания на фармакокинетиката на андексанет алфа при пациенти с чернодробно увреждане. Елиминирането на терапевтични протеини чрез жлъчката или фецеса не е познат път на елиминиране на протеините. Поради това не се счита, че е необходимо коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане.

Пол

Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ полът не оказва клинично значим ефект върху фармакокинетиката на андексанет алфа.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на андексанет алфа не е проучена при педиатрични пациенти.

Трис база

Tрис хидрохлорид

L-аргининов хидрохлорид Захароза

Манитол Полисорбат 80

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

Флакон (неотворен)

Пет години, съхраняван при температура от 2 ºС до 8 ºС.

Реконституиран лекарствен продукт

Доказана е химична и физична стабилност при употреба до 16 часа при температура от 2 ºС до 8 ºС в първичната опаковка флакон. Ако е необходимо, след прехвърляне в инфузионен сак, реконститираният разтвор може да се съхранява за още осем часа при стайна температура. От микробиологична гледна точка след реконституиране продуктът трябва да се използва веднага. Ако не се използва веднага, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя.

Да се съхранява в хладилник (2 °C до 8 °C). Да не се замразява.

За условията на съхранение след реконституиране на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

Прах в 20 ml флакон (стъкло тип І) със запушалка (бутилова гума). Опаковка по четири или пет флакона.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

Реконституиране

Преди да се започне реконституиране на разтвора е необходимо следното:

• Изчислен брой флакони (вж. точка 4.2).

• Същият брой 20 ml (или по-големи) спринцовки за разтворител с игла с размер 20 G (или с по-малък диаметър, напр. 21 G).

• Напоени със спирт тампони.

• Голяма (50 ml или по-голяма) стерилна спринцовка. Ако се използва инфузионна помпа, трябва да се използват няколко спринцовки за крайния обем на реконституирания продукт.

• Инфузионни сакове от полиолефин (PO) или поливинилхлорид (PVC) (150 ml или по-голям) за крайния обем на реконституирания продукт (ако за приложението се използва инфузионeн сак).

• Вода за инжекции

• 0,2 или 0,22 микрона вграден филтър от полиетерсулфон (PES) или еквивалентен филтър с ниско свързване с протеини.

  Не е необходимо андексанет алфа да е със стайна температура преди реконституиране или прилагане на пациента. По време на процедурата за реконституиране трябва да се прилага асептична техника.

  Всеки флакон трябва да се реконституира, като се спазват следните указания:

  1. Махнете отчупващото се капаче на всеки флакон.

  2. Почистете гумената запушалка на всеки флакон с напоен със спирт тампон.

  3. Като използвате 20 ml (или по-голяма) спринцовка и игла с размер 20 G (или или с по-малък диаметър, напр. 21 G), изтеглете 20 ml вода за инжекции.

  4. Въведете иглата на спринцовката през центъра на гумената запушалка на флакона.

  5. Натиснете буталото и бавно инжектирайте 20 ml вода за инжекции във флакона, като насочвате струята така, че да се стича по вътрешната стена на флакона, за да сведете образуването на пяна до минимум.

  6. Завъртете леко всеки флакон, докато цялото количество прах се разтвори напълно. НЕ РАЗКЛАЩАЙТЕ флаконите, тъй като това ще предизвика разпенване. Времето за реконституиране за всеки флакон е приблизително три до пет минути.

  7. Преди приложение реконституираният разтвор трябва да бъде проверен за наличие на частици и/или промяна в цвета. Да не се използва при наличие на непрозрачни частици или промяна на цвета.

  8. За най-ефикасно реконституиране на необходимата доза и за да сведете грешките до минимум, преди да преминете към следващата стъпка, инжектирайте във всеки от необходимите флакони по 20 ml вода за инжекции.

  9. Ако се съхранява при стайна температура, използвайте в рамките на осем часа след реконституирането.

  Приложение чрез инфузионна помпа

  1. Когато всички необходими флакони вече са разтворени, реконституираният разтвор се изтегля от всеки флакон, като се използва спринцовка с голям обем (50 ml или по-голяма), снабдена с игла с размер 20 G (или или с по-малък диаметър, напр. 21 G).

  2. Болусът и инфузията се реконституират в отделни спринцовки с голям обем.

  3. Поради допълнителния обем, болусът и инфузията на висока доза трябва да се разделят в допълнителни спринцовки (по две спринцовки за болус и за инфузия).

  4. За да се предотврати случайно попадане на въздух, внимавайте да държите спринцовката, насочена с иглата нагоре, и не насочвайте спринцовката надолу при многократното изтегляне от флаконите.

  5. Прикачете спомагателното оборудване (напр. удължители,0,2 или 0,22 микрона вграден филтър от полиетерсулфон (PES) или еквивалентен филтър с ниско свързване с протеини, инфузионна помпа) при подготовката за приложение.

  6. Приложете реконституирания разтвор с подходящата скорост.

  7. Изхвърлете всички използвани спринцовки, игли и флакони, включително неизползваното количество от реконституирания разтвор.

  Приложение с използването на инфузионни сакове

  1. Когато всички необходими флакони вече са разтворени, изтеглете реконституирания разтвор от всеки флакон, като използвате спринцовка с голям обем (50 ml или по-голяма), снабдена с игла с размер 20 G (или или с по-малък диаметър, напр. 21 G).

  2. Прехвърлете реконституирания разтвор от спринцовката в подходящ ифузионен сак.

  3. Повторете стъпки 1 и 2, както е необходимо, за да прехвърлите целия обем на болуса и инфузията в инфузионни сакове от PO или PVC.

  4. Препоръчително е болусът и инфузията да се разделят в два отделни сака, за да се осигури правилна скорост на приложение. Въпреки че е допустимо да се използва един

     инфузионен сак от PO или PVC за болуса и инфузията, при преминаването от болус на инфузия трябва да се осигури правилна скорост на инфузия.

  5. Прикачете спомагателното оборудване (напр. удължители, 0,2 или 0,22 микрона вграден филтър от полиетерсулфон (PES) или еквивалентен филтър с ниско свързване с протеини, инфузионна помпа) при подготовката за приложение.

  6. Приложете реконституирания разтвор с подходящата скорост.

  Изхвърляне

  Всички използвани спринцовки, игли и флакони, включително всяко неизползвано количество от разтвора трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.