Rybrevant 1600 mg - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Rybrevant 1600 mg
Rybrevant за подкожно приложение е показан:
-
в комбинация с лазертиниб за първа линия на лечение на възрастни пациенти с авансирал недребноклетъчен рак на белите дробове (НДРБД) с делеции в екзон 19 на EGFR или субституционни мутации L858R в екзон 21.
-
в комбинация с карбоплатин и пеметрексед за лечение на възрастни пациенти с авансирал НДРБД с делеции в екзон 19 на EGFR или субституционни мутации L858R в екзон 21 след неуспех на предходна терапия, включваща EGFR инхибитор на тирозин киназата (TKI).
-
в комбинация с карбоплатин и пеметрексед за първа линия на лечение на възрастни пациенти с авансирал НДРБД с активиращи инсерционни мутации в екзон 20 на EGFR.
-
като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с авансирал НДРБД с активиращи инсерционни мутации в екзон 20 на EGFR след неуспех на терапия на базата на платина.
Лечението с Rybrevant за подкожно приложение трябва да се започне и наблюдава от лекар с опит в употребата на противоракови лекарствени продукти.
Преди започване на терапия с Rybrevant за подкожно приложение трябва да се установи мутационния статус на EGFR в проби от туморна тъкан или плазма, като се използва валидиран метод на изследване. Ако не бъде открита мутация в плазмена проба, трябва да се изследва туморна тъкан, ако е налична в достатъчно количество и качество, тъй като при използването на плазмен тест е възможно да се получат фалшиво отрицателни резултати. Не е необходимо да се повтаря изследването след установяване на мутационния статус на EGFR (вж. точка 5.1).
Rybrevant за подкожно приложение трябва да се прилага от медицински специалист с достъп до подходящо медицинско оборудване за овладяване на реакции, свързани с приложението, в случай че настъпят такива.
При пациенти, получаващи понастоящем амивантамаб за интравенозно приложение, може да се използва Rybrevant за подкожно приложение като алтернатива на интравенозния амивантамаб, като се започне от следващата планирана доза.
При пациенти, получаващи понастоящем Rybrevant за подкожно приложение по схема на прилагане на всеки 2 седмици, като алтернатива може да се използва схема на прилагане на всеки 4 седмици, като се започне от следващата планирана доза.
Дозировка
При лечение с Rybrevant за подкожно приложение трябва да се прилагат премедикации за намаляване на риска от реакции, свързани с приложението (вж. по-долу „Промяна на дозата“ и
„Препоръчителни съпътстващи лекарствени продукти“).
Rybrevant за подкожно приложение в комбинация с лазертиниб или като монотерапия Препоръчителните дозировки на Rybrevant за подкожно приложение в комбинация с лазертиниб или като монотерапия въз основа на изходното телесно тегло са дадени в Таблица 1 (прилагане на всеки 4 седмици) и Таблица 2 (прилагане на всеки 2 седмици).
Таблица 1: Препоръчителна дозировка Rybrevant за подкожно приложение в комбинация с лазертиниб или като монотерапия (прилагане на всеки 4 седмици)
| Телесно тегло на изходнониво* | Препоръчителна доза | Схема на прилагане |
| Под 80 kg | 1 600 mg | |
| 3 520 mg | ||
| Над или равно на 80 kg | 2 240 mg | |
| 4 640 mg |
-
Веднъж седмично (общо 4 дози) от Седмици 1 до 4
-
На всеки 4 седмици, като се започне в Седмица 5
-
Веднъж седмично (общо 4 дози) от Седмици 1 до 4
-
На всеки 4 седмици, като се започне в Седмица 5
* Не са необходими корекции на дозата за последващи промени на телесното тегло.
Таблица 2: Препоръчителна дозировка Rybrevant за подкожно приложение в комбинация с лазертиниб или като монотерапия (прилагане на всеки 2 седмици)
| Телесно тегло на изходнониво* | Препоръчителна доза | Схема на прилагане |
| Под 80 kg | 1 600 mg | |
| Над или равно на80 kg | 2 240 mg |
-
Веднъж седмично (общо 4 дози) от Седмици 1 до 4
-
На всеки 2 седмици, като се започне в Седмица 5
-
Веднъж седмично (общо 4 дози) от Седмици 1 до 4
-
На всеки 2 седмици, като се започне в Седмица 5
* Не са необходими корекции на дозата за последващи промени на телесното тегло.
Когато се прилага в комбинация с лазертиниб в един и същи ден, препоръчва се Rybrevant за подкожно приложение да се прилага по което и да е време след лазертиниб. Вижте точка 4.2 от кратката характеристика на продукта на лазертиниб за информация относно препоръчителното прилагане на лазертиниб.
Rybrevant за подкожно приложение в комбинация с карбоплатин и пеметрексед Препоръчителните дозировки на Rybrevant за подкожно приложение в комбинация с карбоплатин и пеметрексед въз основа на изходното телесно тегло са дадени в Таблица 3.
Таблица 3: Препоръчителна дозировка Rybrevant за подкожно приложение в комбинация с карбоплатин и пеметрексед (прилагане на всеки 3 седмици)
| Телесно тегло на изходно ниво* | Препоръчителна доза | Схема на прилагане |
| Под 80 kg | 1 600 mg | Първа доза в Седмица 1 Ден 1 |
| 2 400 mg | ||
| Над или равно на 80 kg | 2 240 mg | |
| 3 360 mg |
-
Веднъж седмично (общо 3 дози) от Седмици 2 до 4
-
На всеки 3 седмици, като се започне в Седмица 7
-
Първа доза в Седмица 1 Ден 1
-
Веднъж седмично (общо 3 дози) от Седмици 2 до 4
-
На всеки 3 седмици, като се започне в Седмица 7
* Не са необходими корекции на дозата за последващи промени на телесното тегло.
Когато се прилага в комбинация с карбоплатин и пеметрексед, Rybrevant за подкожно приложение трябва да се прилага след карбоплатин и пеметрексед в следния ред: пеметрексед, карбоплатин и след това Rybrevant. Вижте точка 5.1 и продуктовата информация относно указанията за прилагане на карбоплатин и пеметрексед.
Продължителност на лечението
Препоръчва се пациентите да се лекуват с Rybrevant за подкожно приложение до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
Пропусната доза
Прилагане на всеки 4 седмици или на всеки 2 седмици: Ако се пропусне доза Rybrevant за подкожно приложение между Седмици 1 и 4, тя трябва да се приложи в рамките на 24 часа. Ако се пропусне доза Rybrevant за подкожно приложение от Седмица 5 нататък, тя трябва да се приложи в рамките на 7 дни.
Прилагане на всеки 3 седмици: Ако се пропусне доза Rybrevant за подкожно приложение между Седмици 1 и 3, тя трябва да се приложи в рамките на 24 часа. Ако се пропусне доза Rybrevant за подкожно приложение от Седмица 4 нататък, тя трябва да се приложи в рамките на 7 дни.
Ако пропуснатата доза не се приложи според това указание, тя не трябва да се прилага, а следващата доза трябва да се приложи по обичайната схема на приложение.
Промяна на дозата
Приложението трябва да се прекъсне при нежелани реакции степен 3 или 4 до отзвучаване на нежеланата реакция до степен ≤ 1 или до изходното ниво. Ако прекъсването е 7 дни или по-малко, подновете лечението с настоящата доза. Ако прекъсването е по-продължително от 7 дни, се препоръчва подновяване на лечението с намалена доза, както е представено в Таблица 4.
Вижте също и конкретните промени на дозата при определени нежелани реакции в Таблица 4 по-долу.
Ако се използва в комбинация с лазертиниб, вижте точка 4.2 от кратката характеристика на продукта на лазертиниб за информация относно изменението на дозата.
Таблица 4: Препоръчителни изменения на дозата при нежелани реакции
| Доза* | Доза след 1-во прекъсване поради нежелана реакция | Доза след 2-ро прекъсване поради нежелана реакция | Доза след 3-то прекъсване поради нежелана реакция |
| 1 600 mg | 1 050 mg | 700 mg | Преустановете Rybrevant за подкожно приложение |
| 2 240 mg | 1 600 mg | 1 050 mg | |
| 2 400 mg | 1 600 mg | 1 050 mg | |
| 3 360 mg | 2 240 mg | 1 600 mg | |
| 3 520 mg | 2 400 mg | 1 600 mg | |
| 4 640 mg | 3 360 mg | 2 240 mg |
* Доза, при която е възникнала нежеланата реакция
Реакции, свързани с приложението
Трябва да се прилагат премедикации, за да се намали рискът от реакции, свързани с приложението на Rybrevant за подкожно приложение (вж. „Препоръчителни съпътстващи лекарствени продукти“). Инжектирането трябва да се прекъсне при първите признаци на реакции, свързани с приложението. Допълнителни поддържащи лекарствени продукти (например допълнително глюкокортикоиди, антихистамин, антипиретици и антиеметици) трябва да се прилагат при клинични показания (вж. точка 4.4).
-
Степен 1-3 (леки-тежки): След отзвучаване на симптомите подновете инжектирането на Rybrevant за подкожно приложение. При следващата доза трябва да се приложат съпътстващи лекарствени продукти, включително дексаметазон (20 mg) или еквивалент (вж. Таблица 5).
-
Повторна поява на реакции степен 3 или степен 4 (животозастрашаващи): Окончателно преустановете лечението с Rybrevant.
Венозни тромбоемболични (ВТЕ) събития при съпътстваща употреба с лазертиниб
За предотвратяване на ВТЕ събития при пациенти, получаващи Rybrevant за подкожно приложение в комбинация с лазертиниб, трябва да се използват профилактично антикоагуланти в началото на лечението. В съответствие с клиничните ръководства пациентите трябва да
получават профилактична доза перорален антикоагулант с директно действие (DOAC) или нискомолекулен хепарин (LMWH). Не се препоръчва употребата на антагонисти на витамин К.
При събития с ВТЕ, свързани с клинична нестабилност (напр. дихателна недостатъчност или сърдечна дисфункция), приложението и на двете лекарства трябва да се отложи, докато пациентът се стабилизира клинично. След това приемът на двата лекарствени продукта може да се възобнови в същата доза. В случай на рецидив, въпреки подходящото антикоагулантно лечение, преустановете приема на Rybrevant. Лечението може да продължи с лазертиниб в същата доза (вж. точка 4.4).
Реакции на кожата и ноктите
Препоръчва се профилактично лечение с перорални и локални антибиотици, за да се намали рискът и тежестта на реакциите на кожата и ноктите при пациенти, получаващи Rybrevant. Препоръчва се също така използването на некомедоногенен овлажняващ крем за кожата (за предпочитане на базата на серамиди или други състави, които осигуряват продължителна хидратация на кожата и не съдържат изсушаващо средство) на лицето и цялото тяло (с изключение на скалпа) и разтвор на хлорхексидин за измиване на ръцете и краката.
Пациентите трябва да се инструктират да ограничат излагането на слънце по време на и в продължение на 2 месеца след терапията с Rybrevant. За допълнителна информация относно профилактиката на реакциите от страна на кожата и ноктите вижте точка 4.4. Ако пациентът получи реакция на кожата или ноктите степен 1-2, трябва да се започнат поддържащи грижи според клиничните показания. Ако липсва подобрение след 2 седмици, трябва да се обмисли намаляване на дозата при персистиращ обрив степен 2 (вж. Таблица 4). Ако пациентът получи реакция на кожата или ноктите степен 3, трябва да се започнат поддържащи грижи според клиничните показания и да се обмисли прекъсване на Rybrevant за подкожно приложение до подобрение на нежеланата реакция. След възстановяване на реакцията на кожата или ноктите до степен ≤ 2 приложението на Rybrevant за подкожно приложение трябва да се поднови с намалена доза. Ако пациентът получи реакции на кожата степен 4, окончателно преустановете лечението с Rybrevant (вж. точка 4.4).
Интерстициална белодробна болест
Лечението с Rybrevant за подкожно приложение трябва временно да се спре при съмнение за интерстициална белодробна болест (ИББ) или нежелани реакции, наподобяващи ИББ (пневмонит). Ако се потвърди, че пациентът има ИББ или ИББ-подобни нежелани реакции, (напр. пневмонит), окончателно преустановете лечението с Rybrevant (вж. точка 4.4).
Препоръчителни съпътстващи лекарствени продукти
Преди началната доза (Седмица 1, Ден 1) трябва да се приложат антихистамини, антипиретици и глюкокортикоиди за намаляване на риска от реакции, свързани с приложението (вж.
Таблица 5). При последващите дози трябва да се прилагат антихистамини и антипиретици. Приемът на глюкокортикоиди също трябва да се възобнови след продължително прекъсване на дозата. Антиеметици трябва да се прилагат при нужда.
Таблица 5: Схема на приложение на премедикация
Премедикация Доза Път на приложение Препоръчителен интервал от време преди прилагане на Rybrevant за подкожноприложение Антихистамин* Дифенхидрамин (25 до 50 mg) или еквивалент Интравенозно 15 до 30 минути Перорално 30 до 60 минути Антипиретик* Парацетамол/ацетаминофен (650до 1 000 mg) или еквивалент Интравенозно 15 до 30 минути Перорално 30 до 60 минути Глюкокортикоид† Интравенозно 45 до 60 минути Дексаметазон (20 mg) или еквивалент Перорално Поне 60 минути Глюкокортикоид‡ Дексаметазон (10 mg) или еквивалент Интравенозно 45 до 60 минути Перорално 60 до 90 минути * Необходим при всички дози.
† Необходим при началната доза (Седмица 1, Ден 1) или при следващата по ред доза в случай на реакция, свързана с приложението.
‡ Незадължително при последващите дози.Специални популации
Педиатрични популация
Няма съответна употреба на амивантамаб при педиатричната популация за лечение на НДРБД.
Старческа възраст
Не са необходими корекции на дозата (вж. точка 4.8, точка 5.1 и точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не са провеждани официални проучвания на амивантамаб при пациенти с бъбречно увреждане. Въз основа на популационни фармакокинетични (ФК) анализи не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане. Необходимо е повишено внимание при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане, тъй като амивантамаб не е проучван при тази популация пациенти (вж. точка 5.2). Ако се започне лечение, пациентите трябва да се наблюдават за нежелани реакции с промяна на дозите според препоръките по-горе.
Чернодробно увреждане
Не са провеждани официални проучвания на амивантамаб при пациенти с чернодробно увреждане. Въз основа на популационни ФК анализи не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане. Необходимо е повишено внимание при пациенти с умерена или тежка степен на чернодробно увреждане, тъй като амивантамаб не е проучван при тази популация пациенти (вж. точка 5.2). Ако се започне лечение, пациентите трябва да се наблюдават за нежелани реакции с промяна на дозата според препоръките по-горе.
Начин на приложение
Rybrevant инжекционен разтвор е само за подкожно приложение.
Rybrevant за подкожно приложение не е предназначен за интравенозно приложение и трябва да се прилага само чрез подкожно инжектиране, като се използват посочените дози. Вижте
точка 6.6 за указания за работа с лекарствения продукт преди приложение.
Инжектирайте необходимия обем Rybrevant за подкожно приложение в подкожната тъкан на корема в продължение на около 5 минути. Не прилагайте на други места по тялото, тъй като няма налични данни.
Прекъснете или забавете скоростта на въвеждане, ако пациентът изпитва болка. В случай че болката не се облекчи чрез спиране или забавяне на скоростта на въвеждане, може да се избере второ място за инжектиране на противоположната страна на корема, за да се въведе останалата част от дозата.
Ако се прилага с комплект за подкожна инфузия, уверете се, че цялата доза е въведена през системата за инфузия. За промиване на остатъка от лекарствения продукт в системата може да се използва разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%).
Не инжектирайте в татуировки или белези, както и в области, където кожата е зачервена, натъртена, чувствителна, втвърдена, с нарушена цялост или на разстояние по-малко от 5 cm около пъпа.
Местата за инжектиране трябва да се редуват при последователни инжекции.
Свръхчувствителност към активното(ите) вещество(а) или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Реакции, свързани с приложението
Реакции, свързани с приложението, често възникват при пациенти, лекувани с Rybrevant за подкожно приложение (вж. точка 4.8).
Преди началната инфузия (Седмица 1, Ден 1) трябва да се приложат антихистамини, антипиретици и глюкокортикоиди за намаляване на риска от реакции, свързани с приложението. При последващите дози трябва да се прилагат антихистамини и антипиретици.
Пациентите трябва да се лекуват при подходящи медицински условия за лечение на реакциите, свързани с приложението. Инжекциите трябва да се прекъснат при първия признак на реакции, свързани с приложението, независимо от тежестта, а ако продължат, след инжекцията трябва да се приложат лекарствени продукти, както е клинично показано. След отзвучаване на симптомите инжекцията трябва да се поднови. При реакции, свързани с приложението,
степен 4 или повторни реакции степен 3 лечението с Rybrevant трябва окончателно да се преустанови (вж. точка 4.2).
Интерстициална белодробна болест
Интерстициална белодробна болест (ИББ) или ИББ-подобни нежелани реакции (напр. пневмонит) се съобщават при пациенти, лекувани с амивантамаб, включително летални събития (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за симптоми, показателни за ИББ/пневмонит (напр. диспнея, кашлица, повишена температура). При развитие на симптоми лечението с Rybrevant трябва да се прекъсне докато бъдат изследвани. При съмнение за ИББ или ИББ-подобни нежелани реакции трябва да се извърши оценка и при нужда трябва да се започне подходящо лечение. Rybrevant трябва да се преустанови окончателно при пациенти с потвърдени ИББ или ИББ-подобни нежелани реакции (вж. точка 4.2).
Венозни тромбоемболични (ВТЕ) събития при съпътстваща употреба с лазертиниб
ВТЕ събития, включващи дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и белодробна емболия (БЕ), се съобщават при пациенти, получаващи амивантамаб в комбинация с лазертиниб (вж. точка 4.8). Летални събития са наблюдавани при амивантамаб за интравенозно приложение.
В съответствие с клиничните ръководства пациентите трябва да получават профилактична доза перорален антикоагулант с директно действие (DOAC) или нискомолекулен хепарин (LMWH). Не се препоръчва употребата на антагонисти на витамин К.
Признаците и симптомите на ВТЕ събития трябва да се наблюдават. Пациентите със събития на ВТЕ трябва да се лекуват с антикоагулантно лечение, както е клинично показано. При събития на ВТЕ, свързани с клинична нестабилност, лечението трябва да се преустанови, докато
пациентът не се стабилизира клинично. След това лечението с двата лекарствени продукта може да бъде възобновено със същата доза.
В случай на рецидив, въпреки подходящото антикоагулантно лечение, Rybrevant трябва да се преустанови. Лечението може да продължи с лазертиниб в същата доза (вж. точка 4.2).
Реакции на кожата и ноктите
Обрив (включително акнеиформен дерматит), сърбеж, суха кожа и кожна язва се наблюдават при пациенти, лекувани с амивантамаб (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се инструктират да ограничат излагането на слънце по време на и в продължение на 2 месеца след терапия с Rybrevant. Препоръчва се носенето на защитно облекло и употреба на широкоспектърно UVA/UVB слънцезащитно средство. Препоръчва се профилактичен подход за предотвратяване на обрива. Това включва профилактична терапия при започване на лечението с перорален антибиотик (например доксициклин или миноциклин 100 mg два пъти дневно) стартирайки в Ден 1 за първите 12 седмици от лечението, а след приключване на пероралната антибиотична терапия, локално приложение на антибиотичен лосион върху скалпа (например клиндамицин 1%) през следващите 9 месеца от лечението. Препоръчва се да се използва некомедоногенен овлажняващ крем (за предпочитане на базата на серамиди или други състави, които осигуряват продължителна хидратация на кожата и не съдържат изсушаващо средство) за лицето и цялото тяло (с изключение на скалпа) и разтвор на хлорхексидин за измиване на ръцете и краката, като се започне в Ден 1 и се продължи през цялото лечение.
Препоръчва се пациентът да е осигурен с рецепти за локални и/или перорални антибиотици и локални кортикостероиди, така че да ги има на разположение в момента на приложение на първоначалната доза, за да се сведе до минимум всяко забавяне на реактивното лечение, ако се появи обрив въпреки профилактичното лечение. Ако се появят кожни реакции, трябва да се прилагат поддържащи грижи, локални кортикостероиди и локални и/или перорални антибиотици. При събития степен 3 или степен 2, които се понасят тежко, трябва да се прилагат също и системни антибиотици и перорални стероиди. Пациентите с тежък обрив с атипичен вид или разпространение или при липса на подобрение в рамките на 2 седмици трябва да се насочат незабавно към дерматолог. Дозата на Rybrevant трябва да се намали, приложението да се прекъсне или да се преустанови окончателно в зависимост от тежестта (вж. точка 4.2).
Съобщава се за токсична епидермална некролиза (TEN). Лечението с този лекарствен продукт трябва да се преустанови, ако се потвърди токсична епидермална некролиза (TEN).
Нарушения на очите
Нарушения на очите, включително кератит, са наблюдавани при пациенти, лекувани с амивантамаб (вж. точка 4.8). Пациентите с влошаване на очните симптоми трябва незабавно да се насочат към офталмолог, като те трябва да преустановят употребата на контактни лещи до оценка на симптомите. За промяна на дозата при нарушения на очите степен 3 или 4 вижте точка 4.2.
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа по малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий (вж. точка 6.6).
Съдържание на полисорбат
Това лекарство съдържа 0,6 mg полисорбат 80 във всеки ml, които са еквивалентни на 6 mg за 10 ml флакон 8,4 mg за 14 ml флакон, 9 mg за 15 ml флакон или 13,2 mg за 22 ml флакон.
Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.
Не са провеждани проучвания за лекарствените взаимодействия. Като IgG1 моноклонално антитяло е малко вероятно бъбречната екскреция и метаболизмът, медииран от чернодробните ензимни да бъдат основни пътища на елиминиране на интактния амивантамаб. Поради това не
се очаква вариациите в лекарство-метаболизиращите ензими да повлияят елиминирането на амивантамаб. Поради високия афинитет към уникален епитоп на EGFR и MET не се очаква амивантамаб да влияе на лекарство-метаболизиращите ензими.
Ваксини
Липсват клинични данни за ефикасността и безопасността на ваксинациите при пациенти, приемащи амивантамаб. Избягвайте приложението на живи или живи-атенюирани ваксини при пациенти, приемащи амивантамаб.
Жени с детероден потенциал/контрацепция
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на и в продължение на 3 месеца след спиране на лечението с амивантамаб.
Бременност
Липсват данни при хора за оценка на риска от употребата на амивантамаб по време на бременност. Не са провеждани репродуктивни проучвания при животни за получаване на информация относно риска, свързан с лекарството. Приложението на вещества, инхибиращи EGFR и MET, при бременни животни води до повишена честота на нарушение на ембриофетално развитие, ембрионална смъртност и аборт. Поради това, въз основа на механизма му на действие и находките при модели при животни, амивантамаб би могъл да причини фетално увреждане, когато се прилага на бременна жена. Амивантамаб не трябва да се прилага по време на бременност, освен ако не се счита, че ползата от лечението на жената надхвърля потенциалните рискове за плода. Ако пациентка забременее, докато получава този лекарствен продукт, тя трябва да бъде информирана за потенциалния риск за плода (вж.
точка 5.3).
Кърмене
Не е известно дали амивантамаб се екскретира в кърмата. Известно е, че човешки IgG се екскретират в кърмата през първите няколко дни след раждането, като скоро след това концентрациите намаляват. Не може да се изключи риск за кърмачето по време на този кратък период непосредствено след раждането, въпреки че вероятно IgG се разграждат в стомашно-чревния тракт и не се абсорбират. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с амивантамаб, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват данни относно ефекта на амивантамаб върху фертилитета при хора. Ефектите върху мъжкия и женския фертилитет не са оценявани при проучвания при животни.
Rybrevant може да повлияе в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Моля, вижте точка 4.8 (напр. замаяност, умора, зрително нарушение). Ако пациентите получат симптоми, свързани с лечението, включително нежелани реакции, свързани със зрението, които повлияват способността им да се концентрират и да реагират, препоръчва се те да не шофират и да не работят с машини до отзвучаване на ефекта.
Резюме на профила на безопасност
Rybrevant като монотерапия
В набора от данни за Rybrevant за интравенозно приложение като монотерапия (N=380) най-честите нежелани реакции от всички степени са обрив (76%), реакции, свързани с инфузията (67%), токсичност на ноктите (47%), хипоалбуминемия (31%), оток (26%), умора (26%),
стоматит (24%), гадене (23%) и запек (23%). Сериозните нежелани реакции включват ИББ (1,3%), IRR (1,1%) и обрив (1,1%). Три процента от пациентите преустановяват приложението на Rybrevant поради нежелани реакции. Най-честите нежелани реакции, водещи до преустановяване на лечението, са IRR (1,1%), ИББ (0,5%) и токсичност на ноктите (0,5%).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
В Таблица 6 са обобщени нежеланите лекарствени реакции, които възникват при пациентите, получаващи Rybrevant като монотерапия.
Данните отразяват експозицията на Rybrevant за интравенозно приложение при 380 пациенти с локално авансирал или метастатичен недребноклетъчен рак на белите дробове след неуспех на химиотерапия на базата на платина. Пациентите получават амивантамаб 1 050 mg (при пациенти < 80 kg) или 1 400 mg (при пациенти ≥ 80 kg). Медианата на експозиция на амивантамаб е 4,1 месеца (диапазон: 0,0 до 39,7 месеца).
Нежеланите реакции, наблюдавани по време на клиничните проучвания, са изброени по-долу по категория по честота. Категориите по честота са определени както следва: много чести
(≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
В рамките на всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени по реда на намаляваща сериозност.
Таблица 6: Нежелани реакции при пациенти, получаващи Rybrevant като монотерапия (N=380)
| Системо-органен класНежелана реакция | Категория по честота | Всичкистепени (%) | Степен 3-4 (%) |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |||
| Хипоалбуминемия* (вж. точка 5.1) | Много чести | 31 | 2† |
| Намален апетит | 16 | 0,5† | |
| Хипокалциемия | 10 | 0,3† | |
| Хипокалиемия | Чести | 9 | 2 |
| Хипомагнезиемия | 8 | 0 | |
| Нарушения на нервната система | |||
| замаяност* | Много чести | 13 | 0,3† |
| Нарушения на очите | |||
| Зрително нарушение* | Чести | 3 | 0 |
| Растеж на миглите* | 1 | 0 | |
| Други нарушения на очите* | 6 | 0 | |
| Кератит | Нечести | 0,5 | 0 |
| Увеит | 0,3 | 0 | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |||
| Интерстициална белодробна болест* | Чести | 3 | 0,5† |
| Стомашно-чревни нарушения | |||
| Диария | Много чести | 11 | 2† |
| Стоматит* | 24 | 0,5† | |
| Гадене | 23 | 0,5† | |
| Запек | 23 | 0 | |
| Повръщане | 12 | 0,5† | |
| Коремна болка* | Чести | 9 | 0,8† |
| Хемороиди | 3,7 | 0 | |
| Хепатобилиарни нарушения | |||
| Повишена аланин аминотрансфераза | Много чести | 15 | 2 |
| Повишена аспартат аминотрансфераза | 13 | 1 | |
| Повишена алкална фосфатаза в кръвта | 12 | 0,5† | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |||
| Обрив* | Много чести | 76 | 3† |
| Токсичност за ноктите* | 47 | 2† | |
| Суха кожа* | 19 | 0 | |
| Сърбеж | 18 | 0 | |
| Кожна язва | Нечести | 0,8 | 0 |
| Токсична епидермална некролиза | 0,3 | 0,3† | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |||
| Миалгия | Много чести | 11 | 0,3† |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |||
| Оток* | Много чести | 26 | 0,8† |
| Умора* | 26 | 0,8† | |
| Пирексия | 11 | 0 | |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | |||
| Реакция, свързана с инфузията | Много чести | 67 | 2 |
* Групирани термини
† Само събития степен 3
Rybrevant в комбинация с лазертиниб
Като цяло профилът на безопасност на Rybrevant за подкожно приложение съответства на установения профил на безопасност на Rybrevant за интравенозно приложение, като при подкожното приложение се наблюдава по-малка честота на реакции, свързани с приложението, и на ВТЕ в сравнение с интравенозното приложение.
В набора от данни за Rybrevant (за интравенозно или подкожно приложение) в комбинация с лазертиниб (N=829) най-честите нежелани реакции от всякаква степен (≥20% пациенти) са обрив (87%), токсичност за ноктите (68%), хипоалбуминемия (49%), хепатотоксичност (43%),
стоматит (43%), оток (42%), умора (34%), парестезия (29%), диария (26%), запек (25%), сухота
на кожата (25%), гадене (24%), сърбеж (24%) и намален апетит (23%).
Клинично значими разлики между лекарствените форми за интравенозно и подкожно приложение, когато се прилагат в комбинация с лазертиниб, се наблюдават при реакции, свързани с приложението (63% при интравенозно приложение спрямо 14% при подкожно приложение) и ВТЕ (37% при интравенозно приложение спрямо 11% при подкожно приложение).
Сериозни нежелани реакции се съобщават при 14% от пациентите, които получават Rybrevant за подкожно приложение в комбинация с лазертиниб, включително ИББ (4,2%), ВТЕ (2,2%), хепатотоксичност (2,2%) и умора (1,5%). Седем процента от пациентите преустановяват лечението с Rybrevant за подкожно приложение поради нежелани реакции. При пациентите, лекувани с Rybrevant за подкожно приложение в комбинация с лазертиниб, най-честите нежелани реакции от всякаква степен (≥ 1% пациенти), довели до преустановяване на лечението с Rybrevant за подкожно приложение, са ИББ (3,7%), обрив (1,2%) и токсичност за ноктите (1,0%).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Нежеланите реакции на Rybrevant (за интравенозно или подкожно приложение), когато се прилагат в комбинация с лазертиниб, са обобщени в таблица 7.
Данните за безопасност по-долу отразяват експозицията на Rybrevant (за интравенозно или подкожно приложение) в комбинация с лазертиниб при 829 пациенти с локално авансирал или метастатичен НДРБД, включително 421 пациенти в MARIPOSA, 202 пациенти в кохорти 1, 5 и 6 на PALOMA-2 и 206 пациенти в рамото за подкожно приложение на PALOMA-3. Пациентите получават Rybrevant (за интравенозно или подкожно приложение) до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Медианата на продължителността на лечението с амивантамаб като цяло и при интравенозната, и при подкожната лекарствена форма е
9,1 месеца (диапазон: 0,1 до 31,4 месеца). Медианата на продължителността на лечението с подкожната лекарствена форма е 6,1 месеца (диапазон: 0,1 до 13,2 месеца), докато медианата на продължителността на лечението с интравенозната форма е 18,5 месеца (диапазон: 0,2 до 31,4 месеца).
Нежеланите реакции, наблюдавани по време на клиничните проучвания, са изброени по-долу по категории по честота. Категориите по честота са определени както следва: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 7: Нежелани реакции на Rybrevant (за интравенозно или подкожно приложение), когато се прилага в комбинация с лазертиниб (N=829)
| Системо-органен класНежелана реакция | Категория по честота | Всяка степен (%) | Степен 3-4 (%) |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |||
| Хипоалбуминемия* | Много чести | 49 | 4,6 |
| Намален апетит | 23 | 0,7 | |
| Хипокалциемия | 18 | 1,1 | |
| Хипокалиемия | 12 | 2,7 | |
| Хипомагнезиемия | Чести | 6 | 0 |
| Нарушения на нервната система | |||
| Парестезии*,а | Много чести | 29 | 1,2 |
| Замаяност* | 12 | 0 | |
| Нарушения на очите | |||
| Други очни нарушения* | Много чести | 19 | 0,5 |
| Зрително увреждане* | Чести | 3,6 | 0 |
| Кератит | 1,9 | 0,2 | |
| Растеж на миглите* | 1,8 | 0 | |
| Съдови нарушения | |||
| Венозна тромбоемболия | |||
| Амивантамаб интравенозно*,б | Много чести | 37 | 11 |
| Амивантамаб подкожно*,в | Много чести | 11 | 0,7 |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |||
| Интерстициална белодробна болест* | Чести | 3,6 | 1,7 |
| Стомашно-чревни нарушения | |||
| Стоматит* | Много чести | 43 | 2,2 |
| Диария | 26 | 1,8 | |
| Запек | 25 | 0 | |
| Гадене | 24 | 0,7 | |
| Повръщане | 15 | 0,5 | |
| Коремна болка* | Чести | 9 | 0,1 |
| Хемороиди | 8 | 0,1 | |
| Хепатобилиарни нарушения | |||
| Хепатотоксичност* | Много чести | 43 | 7 |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |||
| Обрив* | Много чести | 87 | 22 |
| Токсичност за ноктите* | 68 | 8 | |
| Суха кожа* | 25 | 0,7 | |
| Сърбеж | 24 | 0,4 | |
| Кожна язва | Чести | 3,7 | 0,5 |
| Синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия | 3,5 | 0,1 | |
| Уртикария | 1,6 | 0 | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |||
| Миалгия | Много чести | 15 | 0,5 |
| Мускулни спазми | 13 | 0,4 | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |||
| Оток* | Много чести | 42 | 2,4 |
| Умора* | 34 | 3,4 | |
| Пирексия | 11 | 0 | |
| Реакции на мястото на инжектиране*,в,г | Чести | 6 | 0 |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | |||
| Реакции, свързани с инфузията/с приложението | |||
| Амивантамаб интравенозноб,д | Много чести | 63 | 6 |
| Амивантамаб подкожнов,е | Много чести | 14 | 0,5 |
* Групови термини
а Приложимо само за лазертиниб.
б Честота, основана само на проучване с интравенозно приложение на амивантамаб (MARIPOSA [N=421]).
в Честота, основана само на проучване с подкожно приложение на амивантамаб (PALOMA-2 кохорти 1 и 6 [N=125], кохорта 5 [N=77] и рамо с подкожно приложение в PALOMA-3 [N=206]).
г Реакциите на мястото на инжектиране са локални признаци и симптоми, свързани с подкожния начин на приложение.
д Реакциите, свързани с инфузията, са системни признаци и симптоми, свързани с интравенозната инфузия на амивантамаб.
е Реакциите, свързани с приложението, са системни признаци и симптоми, свързани с подкожното приложение на амивантамаб.
Rybrevant в комбинация с карбоплатин и пеметрексед
В набора от данни за Rybrevant (за интравенозно или подкожно приложение) в комбинация с карбоплатин и пеметрексед (N=444) най-честите нежелани реакции от всякаква степен (≥20% пациенти) са обрив (83%), токсичност за ноктите (57%), неутропения (56%), умора (46%),
гадене (44%), стоматит (42%), оток (41%), тромбоцитопения (40%), запек (39%),
хипоалбуминемия (36%), намален апетит (32%), повишена аланин аминотрансфераза (28%), повишена аспартат аминотрансфераза (24%) и повръщане (23%).
Сериозни нежелани реакции се съобщават при 19% от пациентите, които получават Rybrevant за подкожно приложение в комбинация с карбоплатин и пеметрексед, включително повръщане (2,8%), ИББ (2,8%), гадене (2,1%), умора (2,1%), ВТЕ (2,1%), неутропения (2,1%), диария (1,4%) и хипокалциемия (1,4%). Шест процента от пациентите преустановяват лечението с Rybrevant за подкожно приложение поради нежелани реакции. При пациентите, лекувани с Rybrevant за подкожно приложение в комбинация с карбоплатин и пеметрексед, най-честите нежелани реакции от всякаква степен (≥ 1% пациенти), довели до преустановяване на лечението с Rybrevant за подкожно приложение, са ИББ (2,8%) и обрив (1,4%).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Нежеланите реакции на Rybrevant (за интравенозно или подкожно приложение), когато се прилагат в комбинация с карбоплатин и пеметрексед, са обобщени в таблица 8.
Данните за безопасност по-долу отразяват експозицията на Rybrevant (за интравенозно или подкожно приложение) в комбинация с карбоплатин и пеметрексед при 444 пациенти с локално авансирал или метастатичен НДРБД, включително 151 пациенти в PAPILLON, 130 пациенти в MARIPOSA-2, 20 пациенти в CHRYSALIS и 143 пациенти в кохорти 2 и 3b на PALOMA-2.
Пациентите получават Rybrevant (за интравенозно или подкожно приложение) до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Медианата на продължителността на лечението с амивантамаб като цяло и при интравенозната, и при подкожната лекарствена форма е
7,4 месеца (диапазон: 0,0 до 28,1 месеца). Медианата на продължителността на лечението с подкожната лекарствена форма е 6,9 месеца (диапазон: 0,0 до 15,4 месеца), докато медианата на продължителността на лечението с интравенозната форма е 7,7 месеца (диапазон: 0,0 до 28,1 месеца).
Нежеланите реакции, наблюдавани по време на клиничните проучвания, са изброени по-долу по категории по честота. Категориите по честота са определени както следва: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 8: Нежелани реакции на Rybrevant (за интравенозно или подкожно приложение), когато се прилага в комбинация с карбоплатин и пеметрексед (N=444)
| Системо-органен класНежелана реакция | Категория по честота | Всяка степен (%) | Степен 3-4 (%) |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |||
| Неутропения | Много чести | 56 | 36 |
| Тромбоцитопения | 40 | 13 | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |||
| Хипоалбуминемия* | Много чести | 36 | 5 |
| Намален апетит | 32 | 1.1 | |
| Хипокалиемия | 19 | 7 | |
| Хипокалциемия | 14 | 2,0 | |
| Хипомагнезиемия | 11 | 1,8 | |
| Нарушения на нервната система | |||
| Замаяност* | Много чести | 10 | 0,5 |
| Нарушения на очите | |||
| Други очни нарушения* | Много чести | 15 | 0 |
| Зрително увреждане* | Чести | 2,9 | 0 |
| Растеж на миглите | Нечести | 0,7 | 0 |
| Кератит | 0,2 | 0 | |
| Увеит | 0,2 | 0 | |
| Съдови нарушения | |||
| Венозна тромбоемболия | |||
| Амивантамаб интравенозно*,a | Много чести | 14 | 3,0 |
| Амивантамаб подкожно*,б | Много чести | 18 | 2,8 |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |||
| Интерстициална белодробна болест* | Чести | 2,5 | 1,4 |
| Стомашно-чревни нарушения | |||
| Гадене | Много чести | 44 | 1,4 |
| Стоматит* | 42 | 4,3 | |
| Запек | 39 | 0,2 | |
| Повръщане | 23 | 2,9 | |
| Диария | 19 | 2,5 | |
| Коремна болка* | 12 | 0,5 | |
| Хемороиди | Чести | 8 | 0,5 |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |||
| Обрив* | Много чести | 83 | 14 |
| Токсичност за ноктите* | 57 | 4,3 | |
| Суха кожа* | 14 | 0,2 | |
| Сърбеж | 12 | 0 | |
| Кожна язва | Чести | 3.2 | 0,7 |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |||
| Миалгия | Чести | 6 | 0,5 |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |||
| Умора* | Много чести | 46 | 6 |
| Оток* | 41 | 1,4 | |
| Пирексия | 13 | 0,2 | |
| Реакции на мястото на инжектиране*,б,в | Чести | 3,5 | 0 |
| Изследвания | |||
| Повишена аланин аминотрансфераза | Много чести | 28 | 4,1 |
| Повишена аспартат аминотрансфераза | 24 | 1,4 | |
| Повишена алкална фосфатаза в кръвта | Чести | 8 | 0,2 |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | |||
| Реакции, свързани с инфузията/с приложението | |||
| Амивантамаб интравенозноa,г | Много чести | 51 | 3,0 |
| Амивантамаб подкожноб,д | Чести | 7 | 0 |
* Групови термини.
a Честота, основана само на проучвания с интравенозно приложение на амивантамаб (CHRYSALIS [N=20], PAPILLON [N=151], MARIPOSA-2 [N=130]).
б Честота, основана само на проучвания с подкожно приложение на амивантамаб (PALOMA-2 кохорти 2 и 3B [N=143]).
в Реакциите на мястото на инжектиране са локални признаци и симптоми, свързани с подкожния начин на приложение.
г Реакциите, свързани с инфузията, са системни признаци и симптоми, свързани с интравенозната инфузия на амивантамаб.
д Реакциите, свързани с приложението, са системни признаци и симптоми, свързани с подкожното приложение на амивантамаб
Описание на избрани нежелани реакции
Реакции, свързани с приложението
Реакции, свързани с приложението, се съобщават при 14% от пациентите, лекувани с Rybrevant за подкожно приложение в комбинация с лазертиниб и при 7% от пациентите, лекувани с Rybrevant за подкожно приложение в комбинация с карбоплатин и пеметрексед. Най-честите признаци и симптоми на реакции, свързани с приложението, включват диспнея, зачервяване, повишена температура, втрисане, гадене и дискомфорт в гърдите. При пациентите, лекувани с Rybrevant за подкожно приложение в комбинация с лазертиниб, медианата на времето до появата на първите реакции, свързани с приложението, е 1,9 часа (диапазон: 0,0 до 176,5 часа), като повечето реакции, свързани с приложението (96%), са с тежест степен 1 или 2. При пациентите, лекувани с Rybrevant за подкожно приложение в комбинация с карбоплатин и пеметрексед, медианата на времето до появата на първите реакции, свързани с приложението, е 2,1 часа (диапазон: 0,7 до 3,1 часа), като всички реакции, свързани с приложението, са с тежест степен 1 или 2. В PALOMA-3, реакции, свързани с приложението, се съобщават при 13% от пациентите, лекувани с Rybrevant за подкожно приложение в комбинация с лазертиниб, в сравнение с 66% при лечение с Rybrevant за интравенозно приложение в комбинация с лазертиниб.
Реакции на мястото на инжектиране
Реакции на мястото на инжектиране възникват при 6% от пациентите, лекувани с Rybrevant за подкожно приложение в комбинация с лазертиниб, и при 3,5% от пациентите, лекувани с Rybrevant за подкожно приложение в комбинация с карбоплатин и пеметрексед. Всички реакции на мястото на инжектиране са с тежест степен 1 или 2. Най-честият симптом на реакциите на мястото на инжектиране е еритем.
Интерстициална белодробна болест
Интерстициална белодробна болест (ИББ) или ИББ-подобни нежелани реакции се съобщават при употребата на амивантамаб, както и на други инхибитори на EGFR. ИББ се съобщава при 3,6% от пациентите, лекувани Rybrevant (за интравенозно или подкожно приложение) в комбинация с лазертиниб, включително 2 (0,2%) случая с летален изход, и при 2,5% от пациентите, лекувани с Rybrevant (за интравенозно или подкожно приложение) в комбинация с карбоплатин и пеметрексед. Пациенти с анамнеза за ИББ, включително лекарствено индуцирана ИББ или радиационен пневмонит, са изключвани от PALOMA-2 и PALOMA-3.
Венозни тромбоемболични (ВТЕ) събития при съпътстваща употреба с лазертиниб
Събития на ВТЕ, включително дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и белодробна емболия (БЕ), се съобщават при 11% от пациентите, получаващи Rybrevant за подкожно приложение в комбинация с лазертиниб в PALOMA-2 и PALOMA-3. Повечето случаи са степен 1 или 2, като събития степен 3 настъпват при 3 (0,7%) пациенти. Освен това 336 (82%) от тези 408 пациенти, получаващи Rybrevant за подкожно приложение, приемат профилактично антикоагуланти като перорален антикоагулант с директно действие или нискомолекулен хепарин през първите четири месеца от лечението в рамките на проучването.
При директно сравнение между рамената в PALOMA-3, честотата на събитията с ВТЕ е 9% при пациентите, лекувани с Rybrevant за подкожно приложение в комбинация с лазертиниб, спрямо 14% при лечението с Rybrevant за интравенозно приложение в комбинация с лазертиниб, като честотата на профилактично използване на антикоагуланти е сходна в двете рамена на лечение (80% в рамото с подкожно приложение спрямо 81% в рамото с интравенозно приложение). При пациентите, които не са получили профилактично антикоагуланти, общата честота на събитията с ВТЕ е 17% при пациентите, лекувани с Rybrevant за подкожно приложение в комбинация с лазертиниб, като всички събития с ВТЕ се съобщават като степен 1-2, а сериозни събития с ВТЕ се съобщават при 4,8% от тези пациенти в сравнение с обща честота от 26% при пациентите, лекувани с Rybrevant за интравенозно приложение в комбинация с лазертиниб, като събития с ВТЕ степен 3 или степен 4 се съобщават съответно при 10% и 2,6% от пациентите, а сериозни събития с ВТЕ се съобщават при 10% от тези пациенти.
Реакции на кожата и ноктите
Обрив (включително акнеиформен дерматит), сърбеж и суха кожа възникват при пациентите, лекувани с Rybrevant (за интравенозно или подкожно приложение). Обрив възниква при 87% от пациентите, лекувани с Rybrevant в комбинация с лазертиниб, а обрив, водещ до преустановяване на Rybrevant, възниква при 0,6% от пациентите, и при 83% от пациентите, лекувани с Rybrevant в комбинация с карбоплатин и пеметрексед, водещ до преустановяване на Rybrevant, възниква при 0,5% от пациентите. При пациентите, лекувани с Rybrevant в комбинация с лазертиниб, повечето случаи са степен 1 или 2, като реакции с обрив степен 3 или степен 4 възникват съответно при 22% и 0,1% от пациентите. При пациентите, лекувани с Rybrevant в комбинация с карбоплатин и пеметрексед, повечето случаи са степен 1 или 2, като реакции степен 3 възникват при 14% от пациентите.
Проведено е проучване фаза 2 при пациенти, лекувани с Rybrevant в комбинация с лазертиниб, за да се оцени употребата на профилактична терапия с перорален антибиотик, локален антибиотик за скалпа, овлажняващ крем за лицето и цялото тяло (с изключение на скалпа) и антисептик за ръцете и краката (вж. точки 4.2 и 4.4). Установено е намаление на честотата на дерматологични нежелани събития степен ≥ 2 през първите 12 седмици от лечението в сравнение със стандартното дерматологично лечение, използвано в клиничната практика (38,6% спрямо 76,5%, p < 0,0001). Освен това е наблюдавано намаление на нежеланите събития от степен ≥ 2, засягащи скалпа, през първите 12 седмици от лечението (8,6% спрямо 29,4%), както и по-ниска честота на намаляване на дозата (7,1% спрямо 19,1%), прекъсвания (15,7% спрямо 33,8%) и преустановяване на лечението (1,4% спрямо 4,4%) поради дерматологични нежелани събития.
Нарушения на очите
Очни нарушения възникват при пациентите, лекувани с Rybrevant (за интравенозно или подкожно приложение), включително кератит при 1,9% от пациентите, лекувани с Rybrevant в комбинация с лазертиниб и при 0,2% при пациентите, лекувани с Rybrevant в комбинация с карбоплатин и пеметрексед. Други съобщавани нежелани реакции включват растеж на миглите, зрително увреждане и други очни нарушения.
Специални популации
Старческа възраст
Има ограничени клинични данни за амивантамаб при пациенти на възраст 75 или повече години (вж. точка 5.1). Като цяло не се наблюдават разлики в безопасността между пациентите на възраст ≥ 65 години и пациентите < 65 години.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Липсва информация за предозиране на Rybrevant за подкожно приложение и няма известен специфичен антидот. В случай на предозиране лечението с Rybrevant трябва да се спре, пациентът трябва да се наблюдава за признаци или симптоми на нежелани събития и незабавно да се започнат подходящи общи поддържащи мерки до намаляване или отзвучаване на клиничната токсичност.
Фармакологични свойства - Rybrevant 1600 mg
Фармакотерапевтична група: Моноклонални антитела и антитяло-лекарствени конюгати, ATC код: L01FX18
Rybrevant за подкожно приложение съдържа рекомбинантна човешка хиалуронидаза (rHuPH20). rHuPH20 действа локално и преходно, като разгражда хиалуронана (HA) (естествен гликоаминогликан, който се намира в цялото тяло) в извънклетъчния матрикс на подкожната тъкан, като разцепва връзката между двата вида захари (N-ацетилглюкозамин и глюкуронова киселина), които съставляват HA.
Механизъм на действие
Амивантамаб е изцяло човешко IgG1-базирано EGFR-MET биспецифично антитяло с ниско съдържание на фукоза, с активност за насочване на имунните клетки да таргетират тумори с активиращи мутации на EGFR, като делеции в екзон 19, екзон 21 L858R субституции и инсерционни мутации в екзон 20. Амивантамаб се свързва с екстрацелуларните домейни на EGFR и MET.
Амивантамаб прекъсва сигнализиращите функции на EGFR и MET чрез блокиране на свързването на лиганда и чрез увеличаване на разграждането на EGFR и MET, като по този начин предотвратява нарастването на тумора и прогресията. Наличието на EGFR и MET на повърхността на туморните клетки също дава възможност за таргетирането на тези клетки за разрушаване от имунните ефекторни клетки, като напр. естествените клетки-убийци и макрофагите, съответно чрез механизмите на антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност (ADCC) и трогоцитоза.
Фармакодинамични ефекти
След първата цяла доза Rybrevant за подкожно приложение средните серумни концентрации на EGFR и MET намаляват значително и остават така през целия период на лечение за всички изследвани дози.
Албумин
Rybrevant за подкожно приложение намалява серумната концентрация на албумина, фармакодинамичен ефект на инхибирането на MET, обикновено през първите 8 седмици (вж. точка 4.8); след това, концентрацията на албумина се стабилизира през останалата част от лечението с амивантамаб.
Клиничен опит с Rybrevant за подкожно приложение
Ефикасността на Rybrevant за подкожно приложение при пациенти с локално авансирал или метастатичен NSCLC с EGFR мутации се основава на постигането на не по-малка ФK експозиция в сравнение с интравенозния амивантамаб в проучването PALOMA-3 (вж.
точка 5.2). Проучването показва не по-малка ефикасност на подкожния спрямо интравенозния амивантамаб, прилаган в комбинация с лазертиниб, при пациенти с локално авансирал или метастатичен НДКБД с EGFR мутации, чието заболяване е прогресирало по време на или след лечение с озимертиниб и химиотерапия на основата на платина.
Клиничен опит с Rybrevant за интравенозно приложение
Нелекуван преди това НДРБД с делеции в екзон 19 на EGFR или субституционни мутации L858R в екзон 21 (MARIPOSA)
NSC3003 (MARIPOSA) е рандомизирано, открито, активно-контролирано, многоцентрово проучване фаза 3, оценяващо ефикасността и безопасността на Rybrevant за интравенозно приложение в комбинация с лазертиниб в сравнение с монотерапия с озимертиниб при първа линия на лечение на пациенти с локално авансирал или метастатичен НДРБД с мутации в EGFR, неподдаващ се на куративнo лечение. Необходимо е пробите на пациентите да имат една от двете чести EGFR мутации (делеция в екзон 19 или субституционна мутация L858R в
екзон 21), установени чрез локално изследване. Пробите от туморна тъкан (94%) и/или плазма (6%) на всички пациенти са изследвани локално, за да се определи статусът на мутация на EGFR - делеция в екзон 19 и/или субституционна мутация L858R в екзон 21, като при 65% от пациентите е използвана полимеразна верижна реакция (PCR), а при 35% - секвениране от следващо поколение (NGS).
Общо 1074 пациенти са рандомизирани (2:2:1) за получаване на Rybrevant за интравенозно приложение в комбинация с лазертиниб, монотерапия с озимертиниб или монотерапия с лазертиниб до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Rybrevant за интравенозно приложение е прилаган интравенозно в доза 1050 mg (при пациенти с тегло < 80 kg) или 1400 mg (при пациенти с тегло ≥ 80 kg) веднъж седмично в продължение на 4 седмици, а след това на всеки 2 седмици, като се започне от седмица 5. Лазертиниб е прилаган перорално в доза 240 mg веднъж дневно. Озимертиниб е прилаган в доза 80 mg перорално веднъж дневно. Рандомизирането е стратифицирано по типа мутация на EGFR (делеция в екзон 19 или субституционна мутация L858R в екзон 21), по раса (от азиатски или не от азиатски произход) и по анамнеза за мозъчни метастази (да или не).
Изходните демографски данни и характеристиките на заболяването са балансирани в рамената на лечение. Медианата на възрастта е 63 години (диапазон: 25-88 години), като 45% от пациентите са на възраст ≥ 65 години, 62% са жени, 59% са от азиатски произход, а 38% са от бялата раса. Изходният функционален статус по Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) е 0 (34%) или 1 (66%); 69% никога не са пушили; 41% имат предходни мозъчни метастази и 90% имат рак в IV стадий при първоначалната диагноза. Що се отнася до статуса на мутациите в EGFR, 60% са с делеции в екзон 19, а 40 % - със субституционни мутации L858R в екзон 21.
Rybrevant за интравенозно приложение в комбинация с лазертиниб показва статистически значимо подобрение на преживяемостта без прогресия (PFS) според оценката на BICR.
Окончателният анализ на OS показва статистически значимо подобрение на OS за Rybrevant в комбинация с лазертиниб в сравнение с озимертиниб (вж. Таблица 9 и Фигура 2).
Таблица 9: Резултати за ефикасност в MARIPOSA
| Rybrevant за интравенозноприложение + лазертиниб (N=429) | Озимертиниб (N=429) | |
| Преживяемост без прогресия (PFS)a | ||
| Брой събития | 192 (45%) | 252 (59%) |
| Медиана, месеци (95% CI) | 23,7 (19,1; 27.7) | 16,6 (14,8; 18,5) |
| Коефициент на риска (95% CI); p-стойност | 0,70 (0,58; 0,85); p=0,0002 | |
| Обща преживяемост (OS) | ||
| Брой събития | 173 (40%) | 217 (51%) |
| Медиана, месеци (95% CI) | NE (42,9; NE) | 36,7 (33,4; NE) |
| Коефициент на риска (95% CI); p-стойност | 0,75 (0,61; 0,92); p=0,0048 | |
| Честота на обективен отговор (ORR)a,б | ||
| ORR % (95% CI) | 80% (76%, 84%) | 77% (72%, 81%) |
| Продължителност на отговора (DOR)a,б | ||
| Медиана, месеци (95% CI) | 25,8 (20,3; 33,9) | 18,1 (14,8; 20,1) |
BICR = заслепен независим централен преглед; CI = доверителен интервал; NE = не може да се оцени. Резултатите за PFS са с дата на заключване на данните 11 август 2023 г. с медиана на проследяване 22,0 месеца. Резултатите за ORR и DOR са с дата на заключване на данните 13 май 2024 г. с медиана на проследяване
31,3 месеца. Резултатите за OS са с дата на заключване на данните 4 декември 2024 г. с медиана на проследяване 37,8 месеца.
a BICR според RECIST v1.1.
б Въз основа на потвърдени респондери.
Фигура 1: Крива на PFS по Kaplan-Meier при нелекувани преди това пациенти с НДРБД според оценка на BICR
Фигура 2: Крива на OS по Kaplan-Meier при нелекувани преди това пациенти с НДРБД
Вътречерепните ORR и DOR, оценени чрез BICR са предварително уточнени крайни точки в MARIPOSA. В подгрупата пациенти с вътречерепни лезии на изходно ниво комбинацията на Rybrevant за интравенозно приложение и лазертиниб показва сходна с контролата вътречерепна ORR. Съгласно протокола на всички пациенти в MARIPOSA са направени серийни изследвания с ЯМР на мозъка за оценка на вътречерепния отговор и продължителността. Резултатите са обобщени в Таблица 10.
Таблица 10: Вътречерепна ORR и DOR според оценка на BICR при участници с вътречерепни лезии на изходно ниво - MARIPOSA
| Rybrevant за интравенозно приложение + лазертиниб(N=180) | Озимертиниб (N=186) | |
| Оценка на отговора при вътречерепен тумор | ||
| Вътречерепна ORR (CR+PR), % (95% CI) | 78%(71%, 84%) | 77%(71%, 83%) |
| Пълен отговор | 64% | 59% |
| Вътречерепна DOR | ||
| Брой респондери | 140 | 144 |
| Медиана, месеци (95% CI) | 35,0 (20,4; NE) | 25,1 (22,1; 31,2) |
CI = доверителен интервал;
NE = не може да се оцени
Резултатите за вътречерепните ORR и DOR са с дата на заключване на данните 4 декември 2024 г. с медиана на проследяване 37,8 месеца.
Лекуван преди това НДРБД с делеции в екзон 19 на EGFR или субституционни мутации L858R в екзон 21 (MARIPOSA-2)
MARIPOSA-2 е рандомизирано (2:2:1) открито, многоцентрово проучване фаза 3 при пациенти с локално авансирал или метастатичен НДРБД с делеции в екзон 19 на EGFR или субституционни мутации L858R в екзон 21 (тестването за мутации може да е извършено по време на или след диагностицирането на локално авансирало или метастатично заболяване. Не е необходимо тестването да се повтаря при включване в проучването, след като статусът на EGFR мутацията е установен преди това) след неуспех на предишно лечение, включващо инхибитор на EGFR тирозин киназа (TKI) от трето поколение. Общо 657 пациенти са рандомизирани в проучването, от които 263 са получили карбоплатин и пеметрексед (CP); и 131 са получили Rybrevant за интравенозно приложение в комбинация с карбоплатин и пеметрексед (Rybrevant за интравенозно приложение-CP). Освен това, 263 пациенти са рандомизирани да получават Rybrevant за интравенозно приложение в комбинация с лазертиниб, карбоплатин и пеметрексед в отделно рамо на проучването. Rybrevant за интравенозно приложение е прилаган интравенозно в доза 1400 mg (при пациенти < 80 kg) или 1750 mg (при пациенти ≥ 80 kg) веднъж седмично в продължение на 4 седмици, след което на всеки 3 седмици в доза 1750 mg (при пациенти < 80 kg) или 2100 mg (при пациенти ≥ 80 kg), като се започне от Седмица 7 до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност. Карбоплатин се прилага интравенозно при площ под кривата концентрация-време 5 mg/ml на минута (AUC 5) веднъж на всеки 3 седмици в продължение до 12 седмици. Пеметрексед се прилага интравенозно в доза 500 mg/m2 веднъж на всеки 3 седмици до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
Пациентите са стратифицирани по линията на терапия с озимертиниб (първа или втора линия), предходни мозъчни метастази (да или не) и азиатски произход (да или не).
От 394 пациенти, рандомизирани в рамото с Rybrevant за интравенозно приложение-CP или рамото с CP, медианата на възрастта е 62 години (диапазон: 31–85), като 38% от пациентите са на възраст ≥ 65 години, 60% са жени, 48% са от азиатски произход и 46% са от бялата раса.
Изходният функционален статус по Източната кооперативна онкологична група (ECOG) е 0 (40%) или 1 (60%), 66% никога не са пушили, 45% имат анамнеза за мозъчни метастази, а 92% имат рак в стадий IV при първоначалната диагноза.
Rybrevant за интравенозно приложение в комбинация с карбоплатин и пеметрексед показва статистически значимо подобрение в преживяемостта без прогресия (PFS) в сравнение с карбоплатин и пеметрексед с HR 0,48 (95% CI: 0,36; 0,64; p<0,0001). Към момента на втория междинен анализ на OS с медиана на проследяване приблизително 18,6 месеца за Rybrevant за интравенозно приложение-CP и приблизително 17,8 месеца за CP, HR на OS е 0,73 (95% CI: 0,54; 0,99; p=0,0386). Това не е статистически значимо (тествано при предварително определено ниво на значимост 0,0142).
Резултатите за ефикасност са обобщени в Таблица 11.
Таблица 11: Резултати за ефикасност в MARIPOSA-2
| Rybrevant за интравенозно приложение + карбоплатин + пеметрексед(N=131) | карбоплатин +пеметрексед (N=263) | |
| Преживяемост без прогресия (PFS)a | ||
| Брой събития | 74 (57) | 171 (65) |
| Медиана, месеци (95% CI) | 6,3 (5,6; 8.4) | 4,2 (4,0; 4,4) |
| HR (95% CI); p-стойност | 0,48 (0,36; 0,64); p<0,0001 | |
| Обща преживяемост (OS) | ||
| Брой събития | 65 (50) | 143 (54) |
| Медиана, месеци (95% CI) | 17,7 (16,0; 22,4) | 15,3 (13,7; 16,8) |
| HR (95% CI); p-стойностб | 0.73 (0.54, 0.99); p=0.0386 | |
| Честота на обективен отговорa | ||
| ORR, % (95% CI) | 64% (55%, 72%) | 36% (30%, 42%) |
| Съотношение на шансовете (Odds Ratio) (95% CI); p-стойност | 3,10 (2,00; 4,80); p<0,0001 | |
| Продължителност на отговора (DOR) a | ||
| Медиана (95% CI), месеци | 6,90 (5,52; NE) | 5,55 (4,17; 9,56) |
| Пациенти с DOR ≥ 6 месеца | 31.9% | 20.0% |
CI = доверителен интервал NE = не може да се оцени
Резултатите за PFS, DOR и ORR са с дата на заключване на данните 10 юли 2023 г., когато са извършени тестване на хипотезата и окончателният анализ на тези крайни точки. Резултатите за OS са с дата на заключване на данните 26 април 2024 г. от втория междинен анализ на OS.
a Оценено от BICR
б p-стойността е сравнена с 2-странно ниво на значимост 0,0142. Резултатите за OS не са значими при втория междинен анализ.
Фигура 3: Криви на Kaplan-Meier за PFS при лекувани преди това пациенти с НДРБД според оценка от BICR
Ползата по отношение на PFS от Rybrevant за интравенозно приложение-CP в сравнение с CP е съпоставима във всички предварително определени анализирани подгрупи, включително по етническа принадлежност, възраст, пол, анамнеза за тютюнопушене и статус на метастази в ЦНС при включване в проучването.
Фигура 4: Криви на Kaplan-Meier за OS при лекувани преди това пациенти с НДРБД
Данни за ефикасност при вътречерепни метастази
Пациенти с безсимптомни или лекувани преди това и стабилни вътречерепни метастази са подходящи за рандомизиране в MARIPOSA-2. Лечението с Rybrevant за интравенозно приложение-CP е свързано с числово увеличение на вътречерепната ORR (23,3% за Rybrevant за интравенозно приложение-CP спрямо 16,7% за CP, съотношение на шансовете 1,52; 95% CI (0,51; 4,50) и на вътречерепната DOR (13,3 месеца; 95% CI (1,4; NE) в рамото с Rybrevant за интравенозно приложение-CP в сравнение с 2,2 месеца; 95% CI (1,4; NE) в рамото с CP).
Медианата на проследяване при Rybrevant за интравенозно приложение-CP е приблизително 18,6 месеца.
Нелекуван преди това недребноклетъчен рак на белите дробове (НДРБД) с инсерционни мутации в екзон 20 (PAPILLON)
PAPILLON е рандомизирано, открито, многоцентрово проучване фаза 3, в което се сравнява лечението с Rybrevant за интравенозно приложение в комбинация с карбоплатин и пеметрексед с химиотерапия самостоятелно (карбоплатин и пеметрексед) при пациенти с нелекуван, локално авансирал или метастатичен НДРБД с активиращи инсерционни мутации в екзон 20 на EGFR. Проби от туморна тъкан (92,2%) и/или плазма (7,8%) от всички 308 пациенти са изследвани на място, за да се определи статуса на инсерционни мутации в екзон 20 на EGFR, като при 55,5% от пациентите е използвано секвениране от ново поколение (NGS) и/или полимеразна верижна реакция (PCR) при 44,5% от пациентите. Извършено е и тестване в централна лаборатория с помощта на тъканен тест AmoyDx® LC10, теста Thermo Fisher Oncomine Dx Target и плазмения тест Guardant 360® CDx.
Пациентите с мозъчни метастази при скрининга са подходящи за участие, след като са преминали дефинитивно лечение, клинично стабилни са, асимптоматични и не са на лечение с кортикостероиди в продължение на най-малко 2 седмици преди рандомизацията.
Rybrevant за интравенозно приложение е прилаган интравенозно в доза 1400 mg (при пациенти
< 80 kg) или 1750 mg (при пациенти ≥ 80 kg) веднъж седмично в продължение на 4 седмици, след това на всеки 3 седмици в доза 1750 mg (при пациенти < 80 kg) или 2100 mg (при пациенти
≥ 80 kg), като се започва в Седмица 7 до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Карбоплатин се прилага интравенозно при площ под кривата концентрация-време
5 mg/ml на минута (AUC 5) веднъж на всеки 3 седмици в продължение до 12 седмици. Пеметрексед се прилага интравенозно в доза 500 mg/m2 веднъж на всеки 3 седмици до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Рандомизирането е стратифицирано по функционален статус по ECOG (0 или 1) и предходни метастази в мозъка (да или не). На пациентите, рандомизирани в рамото с карбоплатин и пеметрексед, които имат потвърдена прогресия на заболяването, е позволено да преминат към монотерапия с Rybrevant за интравенозно приложение.
Общо 308 участници са рандомизирани (1:1) да получават Rybrevant за интравенозно приложение в комбинация с карбоплатин и пеметрексед (N=153) или карбоплатин и пеметрексед (N=155). Медианата на възрастта е 62 години (диапазон: 27 до 92), като 39% от участниците са на възраст ≥ 65 години, 58% са жени, 61% са азиатски произход и 36% са от бялата раса. Изходният функционален статус по Източната кооперативна онкологична група (ECOG) е 0 (35%) или 1 (64%), 58% никога не са пушили, 23% имат анамнеза за мозъчни метастази, а 84% имат рак в стадий IV при първоначалната диагноза.
Първичната крайна точка в PAPILLON е PFS, оценена от BICR. Медианата на проследяване е 14,9 месеца (диапазон: 0,3 до 27,0).
Резултатите за ефикасност са обобщени в Таблица 12.
Таблица 12: Резултати за ефикасност в PAPILLON
| Rybrevant за интравенозно приложение + карбоплатин+ пеметрексед(N=153) | карбоплатин+ пеметрексед(N=155) | |
| Преживяемост без прогресия (PFS) a | ||
| Брой събития | 84 (55%) | 132 (85%) |
| Медиана, месеци (95% CI) | 11,4 (9,8; 13,7) | 6,7 (5,6; 7,3) |
| HR (95% CI); p-стойност | 0,395 (0,29; 0,52); p<0,0001 | |
| Честота на обективен отговорa, б | ||
| ORR, % (95% CI) | 73% (65%, 80%) | 47% (39%, 56%) |
| Съотношение на шансовете (95% CI); p-стойност | 3,0 (1,8; 4,8); p<0,0001 | |
| Пълен отговор | 3,9% | 0,7% |
| Частичен отговор | 69% | 47% |
| Обща преживяемост (OS)в | ||
| Брой събития | 40 | 52 |
| Медиана на OS, месеци (95% CI) | NE (28,3; NE) | 28,6 (24,4; NE) |
| HR (95% CI); p-стойност | 0,756 (0,50; 1,14); p=0,1825 | |
CI = доверителен интервал NE = не може да се оцени
a Заслепен независим централен преглед според RECIST в.1.1
б Въз основа на оценки по Kaplan-Meier.
в Въз основа на резултатите от актуализирана OS с медиана на проследяване 20,9 месеца. Анализът на OS не е коригиран за евентуалните смущаващи ефекти при кръстосването (78 [50,3%] на пациентите в рамото на карбоплатин + пеметрексед, които получават последваща монотерапия с Rybrevant за интравенозно приложение).
Фигура 5: Криви на Kaplan-Meier за PFS при нелекувани преди това пациенти с НДРБД според оценка от BICR
Ползата по отношение на PFS от Rybrevant за интравенозно приложение в комбинация с карбоплатин и пеметрексед в сравнение с карбоплатин и пеметрексед е съпоставима във всички предварително определени подгрупи с мозъчни метастази при включване в проучването (да или не), възраст (< 65 или ≥ 65), пол (мъжки или женски), расова принадлежност (азиатски произход или не), тегло (< 80 kg или ≥ 80 kg), функционален статус по ECOG (0 или 1) и анамнеза за тютюнопушене (да или не).
Фигура 6: Криви на Kaplan-Meier за OS при нелекувани преди това пациенти с НДРБД
Лекуван преди това недребноклетъчен рак на белите дробове (НДРБД) с инсерционни мутации в екзон 20 (CHRYSALIS)
CHRYSALIS е многоцентрово, открито проучване с множество кохорти, проведено за оценка на безопасността и ефикасността на Rybrevant за интравенозно приложение при пациенти с локално авансирал или метастатичен НДРБД. Ефикасността е оценена при 114 пациента с локално авансирал или метастатичен НДРБД с инсерционни мутации в екзон 20 на EGFR, чието заболяване е прогресирало по време на или след химиотерапия на базата на платина, и които имат медиана на проследяване 12,5 месеца. Проби от туморна тъкан (93%) и/или плазма (10%) за всички пациенти са тествани локално за определяне на статуса по отношение на мутация с инсерция в Екзон 20 на EGFR, като се използва секвениране от следващо поколение (next generation sequencing, NGS) при 46% от пациентите или полимеразна верижна реакция (polymerase chain reaction, PCR) при 41% от пациентите, а при 4% от пациентите методите за тестване не са посочени. Пациенти с нелекувани мозъчни метастази или анамнеза за ILD, нуждаещи се от лечение със стероиди с удължено действие или други имуносупресивни средства през последните 2 години, не са включени в проучването. Rybrevant за интравенозно приложение е прилаган интравенозно в доза 1 050 mg при пациенти < 80 kg или 1 400 mg при пациенти ≥ 80 kg веднъж седмично в продължение на 4 седмици, след това на всеки 2 седмици, като се започва в Седмица 5, до загуба на клинична полза или неприемлива токсичност.
Първичната крайна точка за ефикасност е оценената от изследователя обща честота на отговор (overall response rate, ORR), определена като потвърден пълен отговор (CR) или частичен отговор (PR) въз основа на RECIST v1.1. Освен това първичната крайна точка е оценена чрез заслепен независим централен преглед (blinded independent central review, BICR). Вторичните крайни точки за ефикасност включват продължителност на отговора (duration of response, DOR).
Медианата на възрастта е 62 години (диапазон: 36–84), като 41% от пациентите са ≥ 65 години; 61% са жени, 52% са азиатски произход и 37% са от европеидната раса. Медианата на броя на предходни терапии е 2 (диапазон: 1 до 7 терапии). На изходно ниво 29% имат функционален статус по ECOG 0, а 70% имат функционален статус по ECOG 1; 57% никога не са пушили; 100% имат рак стадий IV, а 25% имат предходно лечение за метастази в мозъка. Инсерции в екзон 20 са наблюдавани в 8 различни остатъци; най-честите остатъци са A767 (22%), S768 (16%), D770 (12%) и N771 (11%).
Резултатите за ефикасност са обобщени в Таблица 13.
Таблица 13: Резултати за ефикасност в CHRYSALIS
| Оценка на изследователя(N=114) | |
| Обща честота на отговорa, б (95% CI) | 37% (28%, 46%) |
| Пълен отговор | 0% |
| Частичен отговор | 37% |
| Продължителност на отговора | |
| Медианав (95% CI), месеци | 12,5 (6,5; 16,1) |
| Пациенти с DOR ≥ 6 месеца | 64% |
CI = Доверителен интервал
a Потвърден отговор
б Резултатите за ORR и DOR според оценката на изследователя съответстват на тези, съобщени при оценката на BICR. ORR според оценката на BICR е 43% (34%, 53%), като честотата на CR е 3%, а на PR - 40%, медианата на DOR според оценката на BICR е 10,8 месеца (95% CI: 6,9; 15,0), а пациентите с DOR ≥ 6 месеца според оценката на BICR са 55%.
с Въз основа на изчисления по Kaplan-Meier
При проучваните подтипове мутации се наблюдава антитуморно действие.
Имуногенност
След лечение с Rybrevant за подкожно приложение нечесто се откриват антилекарствени антитела (anti-drug antibodies, ADA). Не са установени данни за влияние на ADA върху фармакокинетиката, ефикасността или безопасността. Сред 741 участници, получили Rybrevant за подкожно приложение като монотерапия или като част от комбинирана терапия,
66 участници (9%) са положителни за възникнали в хода на лечението антитела към rHuPH20. Имуногенността към rHuPH20, наблюдавана при тези участници, не повлиява фармакокинетиката на амивантамаб.
Старческа възраст
Като цяло не са наблюдавани разлики в ефективността между пациентите на възраст
≥ 65 години и пациентите < 65 години. Педиатрични популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Rybrevant във всички подгрупи на педиатричната популация при НДРБД (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
След подкожно приложение средногеометричната стойност (%CV) на бионаличността на амивантамаб е 66,6% (14,9%) с медиана на времето за достигане на максимална концентрация 3 дни въз основа на индивидуалните оценки на ФК параметри на амивантамаб при участниците, получаващи подкожно приложение, в популационния ФК анализ.
При схемата с подкожно приложение на всеки две седмици, средногеометричната стойност (%CV) на максималната стойност на най-ниската концентрация на амивантамаб след четвъртата седмична доза е 335 µg/ml (32,7%). Средната стойност на AUC1седмица се увеличава 3,5 пъти от първата доза до Ден 1 в Цикъл 2. Максималната стойност на най-ниската концентрация на амивантамаб след подкожно приложение като монотерапия и в комбинация с лазертиниб обикновено се наблюдава в края на седмичната доза (Цикъл 2, Ден 1).
Концентрацията на амивантамаб в стационарно състояние се достига приблизително към Седмица 13. Средногеометричната стойност (%CV) на най-ниската концентрация на амивантамаб в стационарно състояние в Цикъл 4, Ден 1 е 206 µg/ml (39,1%).
В Таблица 14 са изброени наблюдаваните средногеометрични стойности (%CV) на максималните стойности на най-ниски концентрации в (Цикъл 2, Ден 1, Ctrough) и площта под кривата плазмена концентрация-време (AUCДен 1-15) от Цикъл 2 след препоръчителните дози амивантамаб, прилагани подкожно и интравенозно при пациенти с НДРБД. Тези ФK крайни точки са в основата на демонстрирането на не по-малка ефикасност, което е в подкрепа на преминаването от интравенозно към подкожно приложение.
Таблица 14: Резюме на фармакокинетичните показатели на амивантамаб, като е използван серум, при пациенти с НДРБД (проучване PALOMA-3)
| Показател | Rybrevant за подкожно приложение1600 mg(2240 mg при телесно тегло≥ 80 kg) | Rybrevant за интравенозно приложение 1050 mg(1400 mg при телесно тегло≥ 80 kg) |
| Средногеометрична стойност (%CV) | ||
| Цикъл 2 Ден 1Ctrough (µg/ml) | 335 (32,7%) | 293 (31,7%) |
| Цикъл 2 AUC(Day1-15) (µg/ml) | 135861 (30,7%) | 131704 (24,0%) |
При схемата с подкожно приложение на всеки 3 седмици, средно геометричната стойност (%CV) на максималната най-ниска концентрация на амивантамаб след 3-тата седмична доза е 438 µg/ml (26,6%). Средно геометричната стойност (%CV) на най-ниска концентрация на амивантамаб в стационарно състояние е 208 µg/ml (35,6%).
При схемата с подкожно приложение на всеки 4 седмици, средно геометричната стойност (%CV) на максималната най-ниска концентрация на амивантамаб след 4-тата седмична доза е 350 µg/ml (30,5%). Средно геометричната стойност (%CV) на най-ниската концентрация на амивантамаб в стационарно състояние е 131 µg/ml (55,9%).
Разпределение
Въз основа на изчисленията на индивидуалните ФК показатели на амивантамаб в популационния ФК анализ при участници, получаващи подкожно приложение, средногеометричната стойност (%CV) на общия обем на разпределение на амивантамаб, приложен подкожно, е 5,69 l (23,8%).
Елиминиране
Въз основа на изчисленията на индивидуалните ФК показателина амивантамаб в популационния ФК анализ при участници, получаващи подкожно приложение, изчислената средногеометрична стойност (%CV) на линейния CL и свързаният терминален полуживот, са съответно 0,264 l/ден (26,0%) и 18,8 дни (34,3%).
Специални популации
Старческа възраст
Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на амивантамаб въз основа на възрастта (21-88 години).
Бъбречно увреждане
Не е наблюдаван клинично значим ефект върху фармакокинетиката на амивантамаб при пациенти с лека (60 ≤ креатининов клирънс [CrCl] < 90 ml/min), умерена (29 ≤ CrCl < 60 ml/min) или тежка (15 ≤ CrCl < 29 ml/min) степен на бъбречно увреждане. Данните при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане са ограничени (n=1), но няма данни, които да показват, че при тези пациенти е необходима корекция на дозата. Ефектът на терминална бъбречна недостатъчност (CrCl < 15 ml/min) върху фармакокинетиката на амивантамаб е неизвестен.
Чернодробно увреждане
Малко вероятно е промени в чернодробната функция да окажат някакъв ефект върху елиминирането на амивантамаб, тъй като молекулите на базата на IgG1 като амивантамаб не се метаболизират чрез чернодробни пътища.
Не е наблюдаван клинично значим ефект върху фармакокинетиката на амивантамаб въз основа на лека [(общ билирубин ≤ ULN и AST > ULN) или (ULN < общ билирубин ≤ 1,5 x ULN)] или умерена (1,5×ULN < общ билирубин ≤ 3×ULN и всяка стойност на AST) степен на чернодробно увреждане. Данните при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане са ограничени (n=1), но няма данни, които да показват, че при тези пациенти е необходима корекция на дозата. Ефектът на тежка степен (общ билирубин > 3 пъти ULN) на чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на амивантамаб е неизвестен.
Педиатрични популация
ФК на амивантамаб при педиатрични пациенти не е изследвана.
Фармацевтични данни - Rybrevant 1600 mg
Рекомбинантна човешка хиалуронидаза (rHuPH20) EDTA динатриева сол дихидрат
Ледена оцетна киселина L-метионин Полисорбат 80 (E433)
Натриев ацетат трихидрат Захароза
Вода за инжекции
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворен флакон 18 месеца
Приготвена спринцовка
Химична и физична стабилност в периода на използване е доказана в продължение на 24 часа при 2°C до 8°C, последвано от 24 часа при 15°C до 30°C. От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно, освен ако методът на приготвяне на дозата не
изключва риска от микробно замърсяване. Ако не се използва незабавно, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя.
Да се съхранява в хладилник (2°C до 8°C). Да не се замразява.
Съхранявайте в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след приготвяне на спринцовката вижте точка 6.3.
10 ml разтвор във флакон от стъкло тип 1 с еластомерна запушалка и алуминиева обкатка с отчупващо се капаче, съдържащ 1600 mg амивантамаб. Опаковка с 1 флакон.
14 ml разтвор във флакон от стъкло тип 1 с еластомерна запушалка и алуминиева обкатка с отчупващо се капаче, съдържащ 2240 mg амивантамаб. Опаковка с 1 флакон.
15 ml разтвор във флакон от стъкло тип 1 с еластомерна запушалка и алуминиева обкатка с отчупващо се капаче, съдържащ 2400 mg амивантамаб. Опаковка с 1 флакон.
22 ml разтвор във флакон от стъкло тип 1 с еластомерна запушалка и алуминиева обкатка с отчупващо се капаче, съдържащ 3520 mg амивантамаб. Опаковка с 1 флакон.
Rybrevant за подкожно приложение е само за еднократна употреба и е готов за употреба.
Инжекционният разтвор трябва да се приготви, като се използва асептична техника, както следва:
Приготвяне
-
Определете необходимата доза и подходящия(те) флакон(и) Rybrevant за подкожно приложение въз основа на изходното тегло на пациента (вж. точка 4.2).
-
При схемата на 4-седмично прилагане пациентите с тегло < 80 kg получават 1600 mg седмично от Седмица 1 до 4, a след това 3520 mg на всеки 4 седмици, като се започне от Седмица 5 нататък. Пациентите с тегло ≥ 80 kg получават 2240 mg седмично от Седмици 1 до 4, а след това 4640 mg на всеки 4 седмици, като се започне от Седмица 5 нататък.
-
При схемата на 2-седмично прилагане пациентите с тегло < 80 kg получават 1600 mg, а пациентите с тегло ≥ 80 kg получават 2240 mg седмично от Седмица 1 до 4, а след това на всеки 2 седмици, като се започне от Седмица 5 нататък.
-
При схемата на 3-седмично прилагане пациентите с тегло < 80 kg получават 1600 mg на Седмица 1 Ден 1, a след това 2400 mg седмично от Седмица 2 до 4 и след това на
всеки 3 седмици като се започне от Седмица 7 нататък. Пациентите с тегло ≥ 80 kg получават 2240 mg на Седмица 1 Ден 1, а след това 3360 mg седмично от Седмици 2 до 4, а след това на всеки 3 седмици, като се започне от Седмица 7 нататък.
-
Извадете подходящия(те) флакон(и) Rybrevant за подкожно приложение от хладилника (2°C до 8°C).
-
Проверете дали разтворът Rybrevant за подкожно приложение е безцветен до бледожълт. Не използвайте при наличие на непрозрачни частици, промяна на цвета или други чужди частици.
-
Темперирайте Rybrevant за подкожно приложение на стайна температура (15°C до 30°C) в продължение на най-малко 15 минути. Не затопляйте Rybrevant за подкожно приложение по никакъв друг начин. Не разклащайте.
-
Изтеглете необходимия за инжектиране обем Rybrevant за подкожно приложение от флакона в спринцовка с подходящ размер, като използвате трансферна игла. По-малките спринцовки изискват по-малко сила по време на подготовката и приложението.
-
Обемът на всяка инжекция не трябва да надхвърля 15 ml. Разделете дозите, за които е необходим обем над 15 ml, на приблизително равни обеми в няколко спринцовки.
-
Rybrevant за подкожно приложение е съвместим с инжекционни игли от неръждаема стомана, полипропиленови и поликарбонатни спринцовки и комплекти за подкожна инфузия от полиетилен, полиуретан и поливинилхлорид. Ако е необходимо, за промиване на инфузионния комплект може да се използва и разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%).
-
Заменете трансферната игла с подходящите помощни средства за транспортиране или приложение. Препоръчва се използването на игла или комплект за инфузия с размер от 21G до 23G, за да се осигури лесно приложение.
Съхранение на приготвената спринцовка
Приготвената спринцовка трябва да се приложи незабавно. Ако незабавното приложение не е възможно, съхранявайте приготвената спринцовка в хладилник при температура от 2°С до 8°С за период до 24 часа, след което при стайна температура от 15°С до 30°С за период до 24 часа. Приготвената спринцовка трябва да се изхвърли, ако се съхранява повече от 24 часа в хладилник или повече от 24 часа на стайна температура. Ако се съхранява в хладилник, разтворът трябва да достигне стайна температура преди приложение.
Изхвърляне
Този лекарствен продукт е само за еднократна употреба. Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.