Mekinist 2 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Mekinist 2 mg
Меланом
Траметиниб като монотерапия или в комбинация с дабрафениб е показан за лечение на възрастни и юноши на възраст 12 години и повече с неоперабилен или метастазирал меланом с BRAF V600 мутация (вж. точки 4.4 и 5.1).
Траметиниб като монотерапия не е показал клинична активност при пациенти с прогресия на заболяването при предшестващо лечение с BRAF инхибитор (вж. точка 5.1).
Адювантна терапия на меланом
Траметиниб в комбинация с дабрафениб е показан като адювантна терапия при възрастни и юноши на възраст 12 години и повече с меланом Стадий III с BRAF V600 мутация, след пълна резекция.
Недребноклетъчен белодробен карцином (НДКБК)
Траметиниб в комбинация с дабрафениб е показан за лечение на възрастни с авансирал недребноклетъчен белодробен карцином с BRAF V600 мутация.
Диференциран тиреоиден карцином (ДТК)
Траметиниб в комбинация с дабрафениб е показан за лечение на възрастни пациенти с локално авансирал или метастатичен диференциран тиреоиден карцином с BRAF V600E мутация, рефрактерни към или неподходящи за лечение с радиоактивен йод (RAI), които са с прогресия по време на или след предходна системна терапия (вж. точка 4.2 относно подбор на пациентите въз основа на биомаркери).
Лечението с траметиниб трябва да се започва и провежда само под наблюдението на лекар с опит в приложението на противоракови лекарствени продукти.
Подбор на пациенти
Преди да приемат траметиниб, пациентите трябва да имат положителен резултат за наличие на BRAF V600 мутация в тумора, определен чрез използване на in vitro диагностично медицинско изделие (in vitro diagnostic, IVD) с „СЕ“ маркировка със съответното предназначение. При липса на IVD с „СЕ“ маркировка, трябва да се използва алтернативен валидиран тест.
Дозировка
При възрастни препоръчителната доза траметиниб е 2 mg веднъж дневно, независимо от телесното тегло.
При юноши (на възраст 12 до <18 години) с меланом препоръчителната доза траметиниб е въз основа на телесното тегло (вж. също Таблица 1):
-
1 mg траметиниб веднъж дневно при телесно тегло 26 до 37 kg
-
1,5 mg траметиниб веднъж дневно при телесно тегло 38 до 50 kg
-
2 mg траметиниб веднъж дневно при телесно тегло 51 kg или повече
Препоръчителната доза траметиниб филмирани таблетки за пациенти с телесно тегло под 26 kg
не е установена.
Моля, направете справка с кратката характеристика на продукта (КХП) на дабрафениб за информация относно препоръчителната доза дабрафениб, когато се използва в комбинация с траметиниб.
Продължителност на лечението
Препоръчва се лечението с траметиниб да продължи, докато пациентите спрат да се повлияват или до развитието на неприемлива токсичност (вж. Таблица 2). При адювантна терапия на меланом пациентите трябва да бъдат лекувани в продължение на 12 месеца, освен ако не настъпи рецидив на заболяването или неприемлива токсичност.
Пропуснати дози
Ако се пропусне доза траметиниб, тя трябва да се приеме само ако времето до следващата доза е повече от 12 часа.
Ако се пропусне доза дабрафениб, при прилагане на траметиниб в комбинация с дабрафениб, пропуснатата доза дабрафениб трябва да се приеме само ако времето до следващата доза е повече от 6 часа.
Промяна на дозата
Овладяването на нежелани реакции може да наложи намаляване на дозата, временно прекъсване на лечението или преустановяване на лечението (вж. Таблици 1 и 2).
Не се препоръчва промяна на дозата при развитие на кожен сквамозноклетъчен карцином (кСКК) или новопоявил се първичен меланом като нежелани реакции (за повече подробности вж. КХП на дабрафениб).
Tаблица 1 Препоръчителни нива за намаляване на дозата
| Дозово ниво | Възрастни | Юноши | ||
| Телесно тегло26 до 37 kg | Телесно тегло38 до 50 kg | Телесно тегло≥51 kg | ||
| Препоръчителна начална доза | 2 mgведнъж дневно | 1 mgведнъж дневно | 1,5 mgведнъж дневно | 2 mgведнъж дневно |
| 1во ниво занамаляване на дозата | 1,5 mgведнъж дневно | 0,5 mgведнъж дневно | 1 mgведнъж дневно | 1,5 mgведнъж дневно |
| 2ро ниво за намаляване на дозата | 1 mgведнъж дневно | NA | 0,5 mgведнъж дневно | 1 mgведнъж дневно |
| NA = неприложимоНамаляване на дозата на траметиниб под 1 mg веднъж дневно не се препоръчва при възрастни и юноши с телесно тегло ≥51 kg. | ||||
Tаблица 2 Схема за коригиране на дозата въз основа на степента на всяка нежелана реакция (с изключение на пирексия)
| Степен (CTCAE)* | Препоръчително коригиране на дозата на траметинибПрилаган като монотерапия или в комбинация с дабрафениб |
| Степен 1 илиСтепен 2 (поносими) | Лечението да се продължи и проследяването да е според клиничните показания. |
| Степен 2 (непоносими) или Степен 3 | Лечението да се прекъсне временно до достигане на Степен на токсичност 0 до 1, като при повторно започване на лечението, дозата да е с едно дозово ниво по-ниска. |
| Степен 4 | Лечението да се преустанови окончателно или да се прекъсне до достигане на Степен на токсичност 0 до 1, като при повторнозапочване на лечението, дозата да е с едно дозово ниво по-ниска. |
| * Интензитетът на клиничните нежелани реакции се степенува според Общите терминологични критерии за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE). | |
При ефективно овладяване на нежеланите реакции може да се обмисли повишаване на дозата по същата стъпаловидна схема, която се използва за намаляване. Дозата на траметиниб не трябва да надвишава препоръчителната начална доза, посочена в Таблица 1.
Пирексия
Ако температурата на пациента е ≥38ºC, лечението трябва да се прекъсне (при траметиниб, прилаган като монотерапия, както и при траметиниб заедно с дабрафениб, приложени в комбинация). В случай на рецидив лечението също може да бъде спряно при първия симптом на пирексия. Трябва да се започне лечение с антипиретици като ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол. В случаите, когато прилагането на антипиретици е недостатъчно, трябва да се обмисли употреба на перорални кортикостероиди. Пациентите трябва да бъдат
оценени за признаци и симптоми на инфекция и ако е необходимо да бъдат лекувани в съответствие с местната практика (вж. точка 4.4). Употребата на траметиниб или на траметиниб и дабрафениб, приложени в комбинация, трябва да се поднови, ако при пациента липсват симптоми в рамките на поне 24 часа: или (1) при същото дозово ниво, или (2) с доза, която е с едно дозово ниво по-ниска, в случай че пирексията възниква отново и/или е придружена от други тежки симптоми, включващи дехидратация, хипотония или бъбречна недостатъчност.
Ако възникне токсичност, свързана с лечението, при прилагане на траметиниб в комбинация с дабрафениб, то тогава е необходимо едновременно намаляване на дозата и на двата продукта, прекъсване на лечението или спиране на лечението. Изключенията, при които е необходимо намаляване на дозата само на единия от двата продукта, са подробно описани по-долу при увеит, положителни за RAS мутация некожни злокачествени заболявания (свързани предимно с дабрафениб), намаляване на левокамерната фракция на изтласкване (ЛКФИ), оклузия на ретинална вена (ОРВ), отлепване на пигментния епител на ретината (ОПЕР) и интерстициална белодробна болест (ИББ)/пневмонит (свързани предимно с траметиниб).
Изключения при коригирането на дозата (когато се намалява дозата само на единия от двата продукта) при избрани нежелани реакции
Увеит
Не се изисква коригиране на дозата при наличие на увеит, докато прилагането на ефективно локално лечение е в състояние да контролира очното възпаление. Ако увеитът не се повлиява от локална очна терапия, лечението с дабрафениб трябва временно да се спре, докато очното възпаление отмине, след което лечението с дабрафениб трябва да се започне отново с доза, която е с едно дозово ниво по-ниска. Не се изисква коригиране на дозата на траметиниб, когато се приема в комбинация с дабрафениб (вж. точка 4.4).
Положителни за RAS мутация некожни злокачествени заболявания
Трябва да се преценят ползите и рисковете преди да се продължи лечението с дабрафениб при пациенти с некожни злокачествени заболявания, които имат RAS мутация. Не се изисква коригиране на дозата на траметиниб, когато се приема в комбинация с дабрафениб.
Понижаване на левокамерната фракция на изтласкване (ЛКФИ)/Левокамерна дисфункция Лечението с траметиниб трябва да се прекъсне при пациенти, които имат асимптоматично, абсолютно понижение >10% на ЛКФИ в сравнение с изходните стойности и фракцията на изтласкване е под приетата долна граница на нормата (ДГН) (вж. точка 4.4). Не се изисква коригиране на дозата на дабрафениб, когато траметиниб се приема в комбинация с дабрафениб. Ако ЛКФИ се възстанови, лечението с траметиниб може да се започне отново, но дозата трябва да се намали с едно дозово ниво и пациентът да се проследява внимателно (вж. точка 4.4).
Траметиниб трябва да се спре окончателно при пациентите с левокамерна сърдечна дисфункция Степен 3 или Степен 4 или клинично значимо понижаване на ЛКФИ, което не се възстановява в рамките на 4 седмици (вж. точка 4.4).
Оклузия на ретиналната вена (ОРВ) и отлепване на пигментния епител на ретината (ОПЕР) Препоръчва се незабавна консултация с офталмолог, ако пациентите съобщят за новопоявили се зрителни нарушения, като намалено централно зрение, замъглено зрение или загуба на зрението по всяко време, докато са на лечение с траметиниб. При пациентите, които са диагностицирани с ОРВ, лечението с траметиниб, прилаган като монотерапия или в комбинация с дабрафениб, трябва да се спре окончателно. Не се изисква коригиране на дозата на дабрафениб, когато траметиниб се приема в комбинация с дабрафениб. Ако се постави диагноза ОПЕР, трябва да се следва схемата за коригиране на дозата в Таблица 3 по-долу за траметиниб (вж. точка 4.4).
Tаблица 3 Препоръчителни корекции на дозата траметиниб при ОПЕР
| Степен 1 ОПЕР | Продължете лечението при оценка на ретината всеки месец до възстановяване. Ако ОПЕР се влоши, следвайте дадените по-долу указания и временно спрете лечението с траметиниб за период до3 седмици. |
| Степен 2-3 ОПЕР | Временно спрете лечението с траметиниб за период до 3 седмици. |
| Степен 2-3 ОПЕР с подобрение до Степен 0-1 в рамките на 3 седмици | Започнете отново лечение с траметиниб с по-ниска доза (намалена с 0,5 mg) или преустановете лечението с траметиниб при пациенти, коитоприемат траметиниб 1 mg дневно. |
| Степен 2-3 ОПЕР без подобрение до поне Степен 1 в рамките на3 седмици | Преустановете окончателно лечението с траметиниб. |
Интерстициална белодробна болест (ИББ)/Пневмонит
Лечението с траметиниб трябва да се спре временно при пациенти със съмнение за ИББ или пневмонит, включително пациенти с новопоявили се или прогресиращи белодробни симптоми и находки като кашлица, диспнея, хипоксия, плеврален излив или инфилтрати, на които предстои провеждане на клинични изследвания. Траметиниб трябва да се преустанови окончателно при пациенти, диагностицирани с ИББ или пневмонит, свързани с лечението. Не се изисква коригиране на дозата на дабрафениб, когато траметиниб се приема в комбинация с дабрафениб при наличие на ИББ или пневмонит.
Специални популации Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с лека или умерено тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). Липсват данни за траметиниб при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане и затова не може да се определи потенциалната нужда от промяна на началната доза. Траметиниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане, когато се прилага като монотерапия или в комбинация с дабрафениб.
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане. Наличните данни от едно клинично фармакологично проучване показват ограничено влияние на умерено тежка до тежка степен на чернодробно увреждане върху експозицията на траметиниб (вж. точка 5.2). Траметиниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с умерено тежка и тежка степен на чернодробно увреждане, когато се прилага като монотерапия или в комбинация с дабрафениб.
Раса
Събраните данни относно безопасността и ефикасността на траметиниб при пациенти от неевропеидната раса са ограничени. Популационният фармакокинетичен анализ не показва значима разлика във фармакокинетиката на траметиниб между пациентите от азиатски произход и пациентите от европеидната раса. Не е необходимо коригиране на дозата на траметиниб при пациенти от азиатски произход.
Старческа възраст
Не се налага коригиране на началната доза при пациенти на възраст >65 години. По-често коригиране на дозата (вж. Таблици 1 и 2 по-горе) може да се наложи при пациенти на възраст
>65 години (вж. точка 4.8).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на траметиниб филмирани таблетки при деца и юноши
(<18 години) не са установени, освен при юноши на възраст 12 години и повече с меланом. Липсват клинични данни. Проучвания при млади животни показват наличие на нежелани ефекти на траметиниб, които не са наблюдавани при възрастни животни (вж. точка 5.3).
Начин на приложение
Траметиниб трябва да се приема перорално с пълна чаша вода. Таблетките не трябва да се дъвчат или чупят и трябва да се приемат на гладно най-малко 1 час преди или 2 часа след хранене.
Препоръчва се дозата на траметиниб да се приема по едно и също време всеки ден. Когато траметиниб и дабрафениб се приемат в комбинация, дозата траметиниб трябва да се приема веднъж дневно по едно и също време всеки ден – или със сутрешната, или с вечерната доза дабрафениб.
Ако пациентът повърне след прием на траметиниб, не трябва да приема нова доза, а трябва да изчака до следващата доза по схема.
Моля, направете справка с КХП на дабрафениб за информация относно начина на приложение, когато се прилага в комбинация с траметиниб.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Когато траметиниб се прилага в комбинация с дабрафениб, е необходима справка с КХП на дабрафениб, преди започване на лечението. За допълнителна информация относно предупрежденията и предпазните мерки, свързани с лечението с дабрафениб, моля, направете справка с КХП на дабрафениб.
Изследване за BRAF V600
Ефикасността и безопасността на траметиниб не са установени при пациенти с меланом, който е негативен при тест за BRAF V600 мутация.
Монотерапия с траметиниб спрямо BRAF инхибитори
Монотерапията с траметиниб не е сравнявана с терапия с BRAF инхибитор в клинично проучване при пациенти с неоперабилен или метастазирал меланом, положителен за BRAF V600 мутация. От сравнения между проучванията, данните за обща преживяемост и преживяемост без прогресия показват сходна ефективност на траметиниб и BRAF инхибиторите. Все пак степента на общ отговор е по-ниска при пациенти, лекувани с траметиниб, в сравнение с тази, съобщена при пациенти, лекувани с BRAF инхибитори.
Траметиниб в комбинация с дабрафениб при пациенти с меланом с прогресия на заболяването при предшестващо лечение с BRAF инхибитор
Има ограничени данни при пациенти, приемащи комбинацията траметиниб с дабрафениб, с прогресия на заболяването при предшестващо лечение с BRAF инхибитор. Тези данни показват, че ефикасността на комбинацията ще бъде по-ниска при тези пациенти (вж.
точка 5.1). По тази причина трябва да се обсъдят и други варианти за лечение в тази, лекувана с
BRAF инхибитор популация, преди да се започне лечение с комбинацията. Последователността на леченията след прогресия на заболяването в хода на терапия с BRAF инхибитор не е установена.
Новопоявили се злокачествени заболявания
При прилагане на траметиниб в комбинация с дабрафениб могат да възникнат нови злокачествени заболявания, кожни и некожни.
Кожни злокачествени заболявания
Кожен сквамозноклетъчен карцином (кСКК)
Съобщава се за случаи на кСКК (включително кератоакантом) при пациенти, лекувани с траметиниб в комбинация с дабрафениб. Случаите на кСКК могат да бъдат лекувани чрез ексцизия и не изискват промяна в лечението. Моля, направете справка с КХП на дабрафениб (точка 4.4).
Новопоявил се първичен меланом
Съобщава се за случаи на новопоявил се първичен меланом при пациенти, приемащи траметиниб в комбинация с дабрафениб. Случаите на новопоявил се първичен меланом могат да бъдат лекувани чрез ексцизия и не изискват промяна в лечението. Моля, направете справка с КХП на дабрафениб (точка 4.4).
Некожни злокачествени заболявания
Въз основа на своя механизъм на действие дабрафениб може да повиши риска от некожни злокачествени заболявания при наличие на RAS мутации. Когато траметиниб се прилага в комбинация с дабрафениб, моля, направете справка с КХП на дабрафениб (точка 4.4). Не се изисква коригиране на дозата на траметиниб при наличие на положителни за RAS мутация злокачествени заболявания, когато се приема в комбинация с дабрафениб.
Кръвоизлив
Хеморагични събития, включително значителни хеморагични събития и хеморагични събития с летален изход, са настъпвали при пациенти, приемащи траметиниб като монотерапия и в комбинация с дабрафениб (вж. точка 4.8). Възможността за такива събития при пациенти с нисък брой на тромбоцитите (<75 000) не е установена, тъй като тези пациенти са били изключвани от клинични проучвания. Рискът от кръвоизлив може да се повиши при съпътстваща употреба на антитромботична или антикоагулантна терапия. Ако настъпи кръвоизлив, пациентите трябва да бъдат лекувани според клиничните показания.
Понижаване ЛКФИ/Левокамерна дисфункция
Има съобщения, че траметиниб понижава ЛКФИ, когато се прилага като монотерапия или в комбинация с дабрафениб (вж. точка 4.8). В клинични проучвания медианата на времето до първата поява на левокамерна дисфункция, сърдечна недостатъчност и понижаване на ЛКФИ е между 2 и 5 месеца.
Траметиниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с влошена функция на лявата камера. Пациенти с левокамерна дисфункция, със сърдечна недостатъчност клас ІІ, ІІІ или ІV по класификацията на Нюйоркската кардиологична асоциация (New York Heart Association), с остър коронарен синдром през последните 6 месеца, с клинично значими неконтролирани аритмии и с неконтролирана хипертония, са изключвани от клинични проучвания. Поради това безопасността при тази популация не е известна. ЛКФИ трябва да се оцени при всички пациенти преди започване на лечение с траметиниб, един месец след започване на терапията и след това на интервали от приблизително 3 месеца, докато продължава лечението (вж. точка 4.2 за коригиране на дозата).
При пациентите, приемащи траметиниб в комбинация с дабрафениб, има епизодични съобщения за остра, тежка левокамерна дисфункция в резултат на миокардит. Наблюдава се пълно възстановяване след спиране на лечението. Лекарите трябва да бъдат внимателни по отношение на възможността за наличие на миокардит при пациенти с новопоявили се или влошаващи се сърдечни признаци или симптоми.
Пирексия
В клиничните проучвания с траметиниб, прилаган като монотерапия и в комбинация с дабрафениб, се съобщава за повишена температура (вж. точка 4.8). Честотата и тежестта на пирексията са повишени при комбинираната терапия (вж. КХП на дабрафениб точка 4.4). При пациентите, приемащи траметиниб в комбинация с дабрафениб, пирексията може да бъде придружена от силна треска, дехидратация и хипотония, които в някои случаи могат да доведат до остра бъбречна недостатъчност.
Лечението (с траметиниб, прилаган като монотерапия, както и при траметиниб заедно с дабрафениб, приложени в комбинация) трябва да бъде прекъснато, ако температурата на пациента е ≥38°C (вж. точка 5.1). В случай на рецидив лечението също може да бъде спряно при първия симптом на пирексия. Трябва да се започне лечение с антипиретици като ибупрофен или ацетаминофен/парацетамол. Трябва да се обмисли употреба на перорални кортикостероиди в тези случаи, в които прилагането на антипиретиците е недостатъчно.
Пациентите трябва да бъдат оценени за наличие на признаци и симптоми на инфекция. Лечението може да се поднови при спадане на температурата. Ако повишената температура е свързана с други сериозни признаци или симптоми, лечението трябва да се поднови при намалена доза след спадане на температурата и според клиничните показания (вж. точка 4.2).
Хипертония
Повишаване на кръвното налягане, свързано с траметиниб, прилаган като монотерапия и в комбинация с дабрафениб, е съобщавано при пациенти със или без предшестваща хипертония (вж. точка 4.8). Кръвното налягане трябва да се измерва при започване на лечението и да се проследява по време на лечението с траметиниб, като хипертонията се контролира със стандартна терапия, както е подходящо.
Интерстициална белодробна болест (ИББ)/Пневмонит
В проучвания фаза III, 2,4% (5/211) от пациентите на лечение с траметиниб като монотерапия са развили ИББ или пневмонит. При всичките петима пациенти се е наложила хоспитализация. Медианата на времето до първа поява на ИББ или пневмонит е 160 дни (диапазон: от 60 до 172 дни). В проучванията MEK115306 и MEK116513 съответно <1% (2/209) и 1% (4/350) от пациентите, лекувани с траметиниб в комбинация с дабрафениб, развиват пневмонит или ИББ (вж. точка 4.8).
Лечението с траметиниб трябва да се прекъсне при пациенти със съмнение за ИББ или пневмонит, включително пациенти с новопоявили се или прогресиращи белодробни симптоми и находки като кашлица, диспнея, хипоксия, плеврален излив или инфилтрати, на които предстои провеждане на клинични изследвания. Траметиниб трябва да се спре окончателно при пациенти, диагностицирани с ИББ или пневмонит, свързани с лечението (вж. точка 4.2). Ако траметиниб се прилага в комбинация с дабрафениб, то тогава лечението с дабрафениб може да продължи със същата доза.
Зрително увреждане
Проблеми, свързани с нарушено зрение, включително ОПЕР и ОРВ, могат да възникнат при лечение с траметиниб, прилаган като монотерапия или в комбинация с дабрафениб. В клинични проучвания с траметиниб са съобщавани симптоми като замъглено зрение, понижена зрителна
острота и други зрителни феномени (вж. точка 4.8). В клиничните проучвания също така се съобщава за случаи на увеит и иридоциклит при пациенти, лекувани с траметиниб в комбинация с дабрафениб.
Tраметиниб не се препоръчва при пациенти с анамнеза за ОРВ. Безопасността на траметиниб не е установена при пациенти с предразполагащи фактори за ОРВ, включително неконтролирана глаукома или повишено вътреочно налягане, неконтролирана хипертония, неконтролиран захарен диабет или анамнеза за синдроми на хипервискозитет или хиперкоагулация на кръвта.
Препоръчва се незабавна консултация с офталмолог, ако пациентите съобщят за новопоявили се зрителни нарушения като намалено централно зрение, замъглено зрение или загуба на зрението по всяко време, докато са на лечение с траметиниб. Ако се постави диагноза ОПЕР, трябва да се следва схемата за коригиране на дозата в Таблица 3 (вж. точка 4.2); ако се диагностицира увеит, моля, направете справка с КХП на дабрафениб точка 4.4. При пациенти с диагноза ОРВ, лечението с траметиниб трябва да се спре окончателно. Не се изисква коригиране на дозата на дабрафениб, когато се приема в комбинация с траметиниб, при диагностициране на ОРВ или ОПЕР. Не се изисква коригиране на дозата на траметиниб, когато се приема в комбинация с дабрафениб, след диагностициране на увеит.
Обрив
Обрив е наблюдаван при около 60% от пациентите в проучванията с траметиниб, прилаган като монотерапия, и при около 27% от пациентите, когато траметиниб се прилага в комбинация с дабрафениб (вж. точка 4.8). По-голяма част от тези случаи са Степен 1 или 2 и не са налагали прекъсване на лечението или намаляване на дозата.
Рабдомиолиза
Рабдомиолиза е съобщавана при пациенти, приемащи траметиниб като монотерапия и в комбинация с дабрафениб (вж. точка 4.8). В някои случаи пациентите са били в състояние да продължат приема на траметиниб. При по-сериозни случаи се е налагала хоспитализация, прекъсване или окончателно спиране на траметиниб или комбинацията траметиниб с дабрафениб. Признаците или симптомите на рабдомиолиза налагат подходяща клинична оценка и лечение според показанията.
Бъбречна недостатъчност
В клиничните проучвания са установени случаи на бъбречна недостатъчност при пациенти, лекувани с траметиниб в комбинация с дабрафениб. Моля, направете справка с КХП на дабрафениб (точка 4.4).
Панкреатит
В клиничните проучвания се съобщава за случаи на панкреатит при пациенти, лекувани с траметиниб в комбинация с дабрафениб. Моля, направете справка с КХП на дабрафениб (точка 4.4).
Чернодробни събития
В клинични проучвания с траметиниб, прилаган като монотерапия и в комбинация с дабрафениб, са съобщавани чернодробни нежелани реакции (вж. точка 4.8). Препоръчва се при пациентите на лечение с траметиниб като монотерапия или в комбинация с дабрафениб, да се проследява чернодробната функция на всеки четири седмици за 6 месеца след започване на лечение с траметиниб. Проследяването на чернодробната функция след това може да продължи според клиничните показания.
Чернодробно увреждане
Тъй като основните пътища на елиминиране на траметиниб са метаболизма и жлъчната екскреция, приложението на траметиниб при пациенти с умерено тежка до тежка степен на чернодробно увреждане трябва да става с повишено внимание (вж. точки 4.2 и 5.2).
Дълбока венозна тромбоза (ДВТ)/Белодробен емболизъм (БЕ)
При прилагане на траметиниб като монотерапия или в комбинация с дабрафениб е възможно да възникнат белодробен емболизъм или дълбока венозна тромбоза. Ако пациентите получат симптоми на белодробен емболизъм или дълбока венозна тромбоза като задух, болка в гърдите или подуване на ръка или крак, трябва незабавно да потърсят медицинска помощ. Необходимо е окончателно спиране на приема на траметиниб и дабрафениб при поява на животозастрашаващ белодробен емболизъм.
Тежки кожни нежелани реакции
Съобщават се случаи на тежки кожни нежелани реакции (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), включително синдром на Stevens-Johnson и лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), които могат да бъдат животозастрашаващи или с летален изход, по време на лечение с комбинацията дабрафениб/траметиниб. Преди започване на лечението, пациентите трябва да бъдат запознати с признаците и симптомите и да бъдат внимателно проследявани за кожни реакции. Ако се появят признаци и симптоми, предполагащи SCARs, приемът на дабрафениб и траметиниб трябва да се прекрати.
Стомашно-чревни нарушения
Съобщава се за случаи на колит и стомашно-чревна перфорация, включително с летален изход, при пациенти, приемащи траметиниб като монотерапия или в комбинация с дабрафениб (вж. точка 4.8). Лечението с траметиниб, прилаган като монотерапия или в комбинация с дабрафениб, трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с рискови фактори за стомашно-чревна перфорация, включително анамнеза за дивертикулит, метастази по хода на стомашно-чревния тракт и съпътстващо приложение на лекарствени продукти, за които се знае, че са рискови за възникване на стомашно-чревна перфорация.
Саркоидоза
Съобщени са случаи на саркоидоза при пациенти, лекувани с траметиниб в комбинация с дабрафениб, която засяга основно кожата, белите дробове, очите и лимфните възли. В повечето случаи лечението с траметиниб и дабрафениб е продължено. В случай на диагностициране на саркоидоза трябва да се обмисли съответно лечение. Важно е саркоидозата да не се тълкува погрешно като прогресия на заболяването.
Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза
При постмаркетинговия опит е наблюдавана хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) при пациенти, лекувани с траметиниб в комбинация с дабрафениб. Необходимо е повишено внимание, когато траметиниб се прилага в комбинация с дабрафениб. Ако HLH бъде потвърдена, приложението на траметиниб и дабрафениб трябва да се преустанови и да се започне лечение за HLH.
Синдром на туморен лизис (TLS)
Възникването на TLS, който може да бъде с летален изход, се свързва с употребата на траметиниб в комбинация с дабрафениб (вж. точка 4.8). Рисковите фактори за TLS включват голям туморен товар, съществуваща преди това хронична бъбречна недостатъчност, олигурия,
дехидратация, хипотония и повишена киселинност на урината. Пациентите с рискови фактори за TLS, трябва да бъдат наблюдавани внимателно и трябва да се обмисли профилактична хидратация. TLS трябва да се лекува незабавно, според клиничните показания.
Потенциране на радиационна токсичност
За случаи на „радиационна памет“ (късни токсични прояви след облъчване) и радиационна свръхчувствителност се съобщава при пациенти, лекувани с йонизиращо лъчение преди, по време на или след лечение с траметиниб в комбинация с дабрафениб. Повечето случаи по същество засягат кожата, но в някои случаи се обхващат други локализации, включително гръбначният мозък (вж. точки 4.5 и 4.8). Траметиниб в комбинация с дабрафениб трябва да се използва с повишено внимание, когато се прилага едновременно или след лъчетерапия.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Ефект на други лекарствени продукти върху траметиниб
Тъй като траметиниб се метаболизира главно чрез деацетилиране, медиирано от хидролитични ензими (напр. карбоксилестерази), малко вероятно е фармакокинетиката му да се повлияе от други средства чрез метаболитни взаимодействия (вж. точка 5.2). Взаимодействия от типа лекарство-лекарство чрез тези хидролитични ензими не могат да се изключат и могат да повлияят експозицията на траметиниб.
Траметиниб е in vitro субстрат на ефлуксния транспортер P-gp. Тъй като не може да се изключи, че силното инхибиране на чернодробния P-gp може да доведе до повишени нива на траметиниб, необходимо е повишено внимание при едновременно прилагане на траметиниб с лекарствени продукти, които са силни инхибитори на P-gp (напр. верапамил, циклоспорин, ритонавир, хинидин, итраконазол).
Ефект на траметиниб върху други лекарствени продукти
Според in vitro и in vivo данни е малко вероятно траметиниб да повлияе значимо фармакокинетиката на други лекарствени продукти чрез взаимодействие с CYP ензими или транспортери (вж. точка 5.2). Траметиниб може да доведе до преходно инхибиране на субстратите на BCRP (напр. питавастатин) в червата, което може да се сведе до минимум като прилагането на тези средства и траметиниб се разпредели във времето (през 2 часа едно от друго).
Въз основа на клиничните данни, не се очаква загуба на ефикасност на хормоналните контрацептиви при едновременно приложение с траметиниб като монотерапия (вж. точка 5.2).
Комбинация с дабрафениб
Когато траметиниб се прилага в комбинация с дабрафениб, вижте точки 4.4 и 4.5 на КХП на дабрафениб за взаимодействия.
Лъчетерапия
Съобщава се за потенциране на токсичността на лъчетерапията при пациенти, получаващи траметиниб в комбинация с дабрафениб (вж. точки 4.4 и 4.8).
Ефект на храната върху траметиниб
Пациентите трябва да приемат траметиниб, като монотерапия или в комбинация с дабрафениб, най-малко един час преди или два часа след хранене заради ефекта на храната върху абсорбцията на траметиниб (вж. точки 4.2 и 5.2).
Жени с детероден потенциал/Контрацепция при жени
Жените с репродуктивен потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват ефективни методи за контрацепция по време на лечението с траметиниб и в продължение на 16 седмици след спиране на лечението.
Употребата с дабрафениб може да направи хормоналните контрацептиви по-малко ефективни и поради тази причина трябва да се използва алтернативен метод за контрацепция, като например бариерен метод, при прилагане на траметиниб в комбинация с дабрафениб. За допълнително информация, направете справка с КХП на дабрафениб.
Бременност
Няма адекватни и добре контролирани проучвания на траметиниб при бременни жени. Проучвания при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Траметиниб не трябва да се прилага при бременни жени. Ако траметиниб се използва по време на бременност или ако пациентката забременее по време на лечение с траметиниб, тя трябва да бъде информирана за потенциалния риск за плода.
Кърмене
Не е известно дали траметиниб се екскретира в кърмата. Тъй като много лекарствени продукти се екскретират в кърмата, не може да се изключи риск за кърмачето. Траметиниб не трябва да се прилага при майки, които кърмят. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови терапията с траметиниб, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват данни при хора за траметиниб, прилаган като монотерапия или в комбинация с дабрафениб. Не са провеждани проучвания за фертилитета при животни, но са наблюдавани нежелани ефекти върху женските репродуктивни органи (вж. точка 5.3). Траметиниб може да увреди фертилитета при хора.
Мъже, приемащи траметиниб в комбинация с дабрафениб
Наблюдавани са ефекти върху сперматогенезата при животни, на които е даван дабрафениб. Пациентите мъже, приемащи траметиниб в комбинация с дабрафениб, трябва да бъдат информирани за потенциалния риск от нарушение на сперматогенезата, което може да е необратимо. Направете справка с КХП на дабрафениб за допълнителна информация.
Траметиниб повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. При определяне на способността за извършване на задачи, които изискват преценка, моторни и когнитивни умения, трябва да се имат предвид клиничният статус на пациента и профилът на нежелани реакции. Пациентите трябва да бъдат уведомени за възможността тези дейности да се повлияят от умора, замаяност или проблеми с очите.
Обобщение на профила на безопасност
Безопасността на траметиниб, прилаган като монотерапия, е оценена в интегрирана популация за безопасност от 329 пациенти с неоперабилен или метастазирал меланом с BRAF V600 мутация на лечение с траметиниб 2 mg веднъж дневно в проучвания MEK114267, MEK113583 и MEK111054. От тези пациенти 211 са били на лечение с траметиниб за меланом с BRAF V600 мутация в рандомизираното, открито проучване фаза ІІІ MEK114267 (METRIC) (вж. точка 5.1). Най-честите нежелани реакции (честота ≥20%) за траметиниб са били обрив, диария, умора, периферен оток, гадене и акнеиформен дерматит.
Безопасността на траметиниб в комбинация с дабрафениб е оценена в интегрирана популация за безопасност от 1 188 възрастни пациенти с неоперабилен или метастазирал меланом с BRAF V600 мутация, меланом Стадий III с BRAF V600 мутация след пълна резекция (адювантна терапия), авансирал НДКБК и авансирал ДТК, лекувани с траметиниб 2 mg веднъж дневно и дабрафениб 150 mg два пъти дневно. Средната продължителност на лечението е 16 месеца (вж. точка 5.1).
Най-честите нежелани реакции (честота ≥20%) за траметиниб в комбинация с дабрафениб са били: пирексия, умора, гадене, обрив, втрисане, диария, главоболие, артралгия, повръщане, кашлица, кръвоизлив и периферен оток.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, свързани с траметиниб, получени от клинични проучвания и от постмаркетинговото наблюдение, са представени в табличен вид по-долу – при монотерапия с траметиниб (таблица 4) и при траметиниб в комбинация с дабрафениб (таблица 5).
Нежеланите реакции са изброени по-долу по системо-органен клас по MedDRA. Следната конвенция е използвана за класификацията по честота:
Много чести ≥1/10
Чести ≥1/100 до <1/10
Нечести ≥1/1 000 до <1/100
Редки ≥1/10 000 до <1/1 000
Много редки <1/10 000
С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)
Категориите са определени според абсолютната честота по данни от клиничните проучвания. При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Tаблица 4 Нежелани реакции при монотерапия с траметиниб
| Системо-органен клас | Честота (всички степени) | Нежелани реакции |
| Инфекции и инфестации | Чести | Фоликулит |
| Паронихия | ||
| Целулит | ||
| Пустулозен обрив | ||
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Чести | Анемия |
| Нарушения на имуннатасистема | Чести | Свръхчувствителностa |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Чести | Дехидратация |
| Нарушения на нервната система | Чести | Периферна невропатия(включително сетивна и моторна невропатия) |
| Нарушения на очите | Чести | Замъглено зрение |
| Периорбитален едем | ||
| Зрително нарушение | ||
| Нечести | Хориоретинопатия | |
| Папилоедем | ||
| Отлепване на ретината | ||
| Оклузия на ретиналната вена | ||
| Сърдечни нарушения | Чести | Левокамерна дисфункция |
| Понижаване на фракцията на изтласкване | ||
| Брадикардия | ||
| Нечести | Сърдечна недостатъчност | |
| С неизвестна честота | Атриовентрикуларен блокб | |
| Съдови нарушения | Много чести | Хипертония |
| Кръвоизливв | ||
| Чести | Лимфедем | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Много чести | Кашлица |
| Диспнея | ||
| Чести | Пневмонит | |
| Нечести | Интерстициална белодробнаболест | |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | Диария |
| Гадене | ||
| Повръщане | ||
| Констипация | ||
| Коремна болка | ||
| Сухота в устата | ||
| Чести | Стоматит | |
| Нечести | Стомашно-чревна перфорация | |
| Колит |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Много чести | Обрив |
| Акнеиформен дерматит | ||
| Суха кожа | ||
| Сърбеж | ||
| Алопеция | ||
| Чести | Eритем | |
| Синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия | ||
| Кожни фисури | ||
| Напукване на кожата | ||
| Нарушения на мускулно-скелетнатасистема и съединителната тъкан | Нечести | Рабдомиолиза |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Много чести | Умора |
| Периферен оток | ||
| Пирексия | ||
| Чести | Оток на лицето | |
| Възпаление на лигавиците | ||
| Aстения | ||
| Изследвания | Много чести | Повишени нива на аспартат аминотрансферазата |
| Чести | Повишени нива на аланинаминотрансферазата | |
| Повишени нива на алкална фосфатаза в кръвта | ||
| Повишени нива накреатинфосфокиназа в кръвта | ||
| a Може да се манифестира със симптоми като повишена температура, обрив, повишени трансаминази и зрителни нарушения.б Включително пълен атриовентрикуларен блок.в Събитията включват, но не само: епистаксис, хематохезия, кървене от венците, хематурия и ректално, хемороидално, стомашно, вагинално, конюнктивално, вътречерепно и постоперативно кървене. | ||
Таблица 5 Нежелани реакции при траметиниб в комбинация с дабрафениб
| Системо-органен клас | Честота (всички степени) | Нежелани реакции |
| Инфекции и инфестации | Много чести | Назофарингит |
| Инфекция на пикочните пътища | ||
| Чести | Целулит | |
| Фоликулит | ||
| Паронихия | ||
| Пустулозен обрив | ||
| Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи) | Чести | Кожен сквамозноклетъчен карцинома |
| Папиломб | ||
| Себорейна кератоза | ||
| Нечести | Новопоявил се първичен меланомв | |
| Акрохордон (фиброепителен полип) | ||
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Много чести | Неутропения |
| Анемия | ||
| Чести | Тромбоцитопения | |
| Левкопения |
| Нарушения на имунната система | Нечести | Свръхчувствителностг |
| Саркоидоза | ||
| Редки | Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Много чести | Понижен апетит |
| Чести | Дехидратация | |
| Хипонатриемия | ||
| Хипофосфатемия | ||
| Хипергликемия | ||
| С неизвестна честота | Синдром на тумурен лизис | |
| Нарушения на нервната система | Много чести | Главоболие |
| Замаяност | ||
| Чести | Периферна невропатия(включително сетивна и моторна невропатия) | |
| Нарушения на очите | Чести | Замъглено зрение |
| Зрително увреждане | ||
| Увеит | ||
| Нечести | Хориоретинопатия | |
| Отлепване на ретината | ||
| Периорбитален оток | ||
| Сърдечни нарушения | Чести | Намалена фракция на изтласкване |
| Брадикардия | ||
| Нечести | Сърдечна недостатъчност | |
| Левокамерна дисфункция | ||
| Атриовентрикуларен блокд | ||
| С неизвестна честота | Миокардит | |
| Съдови нарушения | Много чести | Хипертония |
| Хеморагияe | ||
| Чести | Хипотония | |
| Лимфедем | ||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Много чести | Кашлица |
| Чести | Пневмонит | |
| Задух | ||
| Редки | Интерстициална белодробна болест | |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | Коремна болкаж |
| Запек | ||
| Диария | ||
| Гадене | ||
| Повръщане | ||
| Чести | Сухота в устата | |
| Стоматит | ||
| Нечести | Стомашно-чревна перфорация | |
| Панкреатит | ||
| Колит |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Много чести | Суха кожа |
| Сърбеж | ||
| Обрив | ||
| Еритем | ||
| Акнеиформен дерматит | ||
| Чести | Генерализиран ексфолиативен дерматитз | |
| Актинична кератоза | ||
| Нощно изпотяване | ||
| Хиперкератоза | ||
| Алопеция | ||
| Синдром на палмаро-плантарна еритродизестезия | ||
| Кожна лезия | ||
| Хиперхидроза | ||
| Паникулит | ||
| Кожни фисури | ||
| Фоточувствителност | ||
| Нечести | Остра фебрилна неутрофилна дерматоза | |
| С неизвестна честота | Синдром на Stevens-Johnson | |
| Лекарствена реакция сеозинофилия и системни симптоми | ||
| Кожни реакции, свързани с татуировки | ||
| Нарушения на мускулно-скелетнатасистема и съединителната тъкан | Много чести | Артралгия |
| Миалгия | ||
| Болка в крайник | ||
| Мускулни спазмии | ||
| Нечести | Рабдомиолиза | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Чести | Бъбречна недостатъчност, остро бъбречно увреждане |
| Редки | Нефрит | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Много чести | Умора |
| Втрисане | ||
| Астения | ||
| Периферен оток | ||
| Пирексия | ||
| Повишаване на теглото (необичайно наддаване на тегло)й | ||
| Грипоподобно заболяване | ||
| Чести | Възпаление на лигавиците | |
| Оток на лицето | ||
| Изследвания | Много чести | Повишена аланин аминотрансфераза |
| Повишена аспартат аминотрансфераза | ||
| Чести | Повишена алкална фосфатаза в кръвта | |
| Повишена гама-глутамил трансфераза | ||
| Повишена креатинфосфокиназа в кръвта |
| Наранявания, отравяния иусложнения, възникнали в резултат на интервенции | Чести | Потенциране на радиационна токсичност |
| а Кожен сквамозноклетъчен карцином (кСКК): СКК, СКК на кожата, СКК in situ (болест на Bowen) и кератоакантомб Папилом, кожен папиломв Малигнен меланом и повърхностно разпространен меланом в неопределен стадийг Включва свръхчувствителност към лекарствад Включително пълен атриовентрикуларен блоке Кървене от различни места, включително вътречерепен кръвоизлив и кръвоизлив с летален изходж Включва болка в горна коремна област и болка в долна коремна областз Включва ексфолиация на кожатаи Мускулни спазми, мускулно-скелетна скованостй Повишаване на теглото (необичайно наддаване на тегло) се съобщава само при педиатричната популация. | ||
Описание на избрани нежелани реакции
Новопоявили се злокачествени заболявания
При прилагане на траметиниб в комбинация с дабрафениб могат да възникнат нови злокачествени заболявания, кожни и некожни. Моля, направете справка с КХП на дабрафениб.
Кръвоизлив
Хеморагични събития, включително значителни хеморагични събития и хеморагични събития с летален изход, са настъпвали при пациенти, приемащи траметиниб като монотерапия и в комбинация с дабрафениб. По-голямата част от случаите на хеморагия са били леки. В интегрираната популация за безопасност на лечение с траметиниб в комбинация с дабрафениб вътречерепни кръвоизливи с летален изход възникват при <1% от пациентите. Медианата на времето до възникването на първото хеморагично събитие при комбинацията траметиниб и дабрафениб е била 94 дни в проучванията фаза III за меланом и 75 дни в проучването за НДКБК при пациенти, при които преди това е прилагано противораково лечение.
Рискът от кръвоизлив може да е повишен при едновременно приложение на антитромботична или антикоагулантна терапия. Ако настъпи кръвоизлив, пациентите трябва да бъдат лекувани според клиничните показания (вж. точка 4.4).
Понижаване на ЛКФИ/Левокамерна дисфункция
Има съобщения, че траметиниб понижава ЛКФИ, когато се прилага като монотерапия или в комбинация с дабрафениб. В клинични проучвания медианата на времето до поява на левокамерна дисфункция, сърдечна недостатъчност и понижаване на ЛКФИ е между 2 и
5 месеца. В интегрираната популация за безопасност на лечение с траметиниб в комбинация с дабрафениб понижение на ЛКФИ се съобщава при 8% от пациентите, като повечето случаи са били асимптоматични или обратими. Пациентите с ЛКФИ, по-ниска от долната граница на нормата, не са включени в клиничните проучвания с траметиниб. Траметиниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти със заболявания, които могат да увредят функцията на лявата камера (вж. точки 4.2 и 4.4).
Пирексия
В клиничните проучвания с траметиниб, прилаган като монотерапия или в комбинация с дабрафениб, се съобщава за пирексия; честотата и тежестта на пирексията са повишени при комбинираната терапия. Моля, направете справка с точки 4.4 и 4.8 на КХП на дабрафениб.
Чернодробни събития
В клинични проучвания с траметиниб, прилаган като монотерапия и в комбинация с дабрафениб, са съобщавани чернодробни нежелани реакции. От чернодробните нежелани реакции най-чести са повишаване на АЛАТ и АСАТ, като в по-голяма част от случаите тези събития са били Степен 1 или 2. При лечението с траметиниб като монотерапия, повече от 90% от тези чернодробни събития са наблюдавани през първите 6 месеца на лечение. Чернодробни събития са регистрирани в клинични проучвания и са проследявани на всеки четири седмици. Препоръчва се при пациентите на лечение с траметиниб като монотерапия или в комбинация с дабрафениб, да се проследява чернодробната функция на всеки четири седмици в продължение на 6 месеца, след започване на лечение с траметиниб. Проследяването на чернодробната функция след това може да продължи според клиничните показания (вж. точка 4.4).
Хипертония
Повишаване на кръвното налягане, свързано с траметиниб, прилаган като монотерапия и в комбинация с дабрафениб, е съобщавано при пациенти със или без предшестваща хипертония. Кръвното налягане трябва да се измерва при започване на лечението и да се проследява по време на лечението, като хипертонията се контролира със стандартна терапия, както е подходящо (вж. точка 4.4).
Интерстициална белодробна болест (ИББ)/Пневмонит
При пациенти на лечение с траметиниб или в комбинация с дабрафениб, може да се развие ИББ или пневмонит. Лечението с траметиниб трябва да се прекъсне при пациенти със съмнение за ИББ или пневмонит, включително пациенти с новопоявили се или прогресиращи белодробни симптоми и находки, включително кашлица, диспнея, хипоксия, плеврален излив или инфилтрати, при които предстои провеждане на клинични изследвания. Траметиниб трябва да се преустанови окончателно при пациенти, диагностицирани с ИББ или пневмонит, свързани с лечението (вж. точки 4.2 и 4.4).
Нарушение на зрението
С траметиниб са наблюдавани проблеми, свързани с нарушено зрение, включително ОПЕР и ОРВ. В клинични проучвания с траметиниб са съобщавани симптоми като замъглено зрение, понижена зрителна острота и други зрителни нарушения (вж. точки 4.2 и 4.4).
Обрив
Обрив е наблюдаван при около 60% от пациентите в проучванията с траметиниб, прилаган като монотерапия и при около 27% от пациентите в интегрираната популация за безопасност на лечение с траметиниб в комбинация с дабрафениб. По-голяма част от тези случаи са Степен 1 или 2 и не са налагали прекъсване на лечението или намаляване на дозата (вж. точки 4.2 и 4.4).
Рабдомиолиза
Рабдомиолиза е съобщавана при пациенти, приемащи траметиниб самостоятелно или в комбинация с дабрафениб. Признаците или симптомите на рабдомиолиза налагат подходяща клинична оценка и лечение според показанията (вж. точка 4.4).
Панкреатит
Съобщава се за случаи на панкреатит при пациенти, лекувани с дабрафениб в комбинация с траметиниб. Моля, вижте КХП на дабрафениб.
Бъбречна недостатъчност
Съобщава се за случаи на бъбречна недостатъчност при пациенти, лекувани с дабрафениб в комбинация с траметиниб. Моля, вижте КХП на дабрафениб.
Педиатрична популация
Безопасността на траметиниб филмирани таблетки не е оценена в проспективни клинични проучвания при пациенти в юношеска възраст с меланом. В публикувано ретроспективно проучване в Италия, на 6 педиатрични участници с авансирал меланом, положителен за BRAF V600 мутация, лекувани с траметиниб в комбинация с дабрафениб (вж. точка 5.1), най-често съобщаваните нежелани събития са повишена температура и повишена креатинфосфокиназа. Двама пациенти в юношеска възраст имат асимптоматично намаление на ЛКФИ с повече от 10%, което отшумява след временно прекъсване на приема на траметиниб, като и двамата пациенти възобновяват приема на траметиниб в намалена доза без последваща сърдечна токсичност.
В клинични проучвания при други показания, профилът на безопасност на траметиниб в комбинация с дабрафениб при педиатрични пациенти до голяма степен съответства на профила на безопасност, установен преди това при възрастни пациенти. Повишаване на теглото (необичайно наддаване на тегло) се съобщава само при педиатричната популация. Съобщава се като нежелана реакция при 15% от пациентите в юношеска възраст, включително случаи Степен 3 при 4% от пациентите.
Други специални популации
Старческа възраст
В проучване фаза III на траметиниб при пациенти с неоперабилен или метастазирал меланом
(n=211) 49 пациенти (23%) са били на възраст ≥65 години и 9 пациенти (4%) са били на възраст
≥75 години. Процентът пациенти, получили нежелани реакции (НР) и сериозни нежелани реакции (СНР), е бил сходен при пациентите на възраст <65 и тези на възраст ≥65 години. При пациентите на възраст ≥65 години е имало по-голяма вероятност за развитие на НР, които да доведат до окончателно спиране на лекарствения продукт, до намаляване на дозата или до временно прекъсване на лечението, в сравнение с пациентите на възраст <65 години.
В интегрираната популация за безопасност на лечение с траметиниб в комбинация с дабрафениб (n=1 188) 27% от пациентите са били на възраст ≥65 години, а 6% са били на възраст ≥75 години. Процентът на пациентите, получили НР е бил подобен при тези на възраст
<65 години и тези на възраст ≥65 години във всички проучвания. Пациентите на възраст
≥65 години е по-вероятно да получат СНР и НР, които да доведат до окончателно преустановяване на лекарствения продукт, понижаване на дозата и временно прекъсване на приема, отколкото тези на възраст <65 години.
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с лека или умерено тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). Траметиниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4).
Чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). Траметиниб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с умерено тежка и тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4).
Траметиниб в комбинация с дабрафениб при пациенти с мозъчни метастази
Безопасността и ефикасността на комбинацията траметиниб с дабрафениб са оценени в мултикохортно, открито проучване фаза II при пациенти с меланом, положителен за BRAF V600 мутация, които имат метастази в мозъка. Профилът на безопасност, наблюдаван при тези пациенти е в съответствие с интегрирания профил на безопасност на тази комбинация.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В клинични проучвания с траметиниб, прилаган като монотерапия, е съобщен един случай на инцидентно предозиране: прием на единична доза от 4 mg. Не са съобщени НС след този случай на предозиране на траметиниб. В клиничните проучвания с комбинацията траметиниб и дабрафениб 11 пациенти съобщават за предозиране с траметиниб (4 mg); не са съобщени сериозни нежелани събития. Няма специфично лечение при предозиране. В случай на предозиране, пациентът трябва да е на поддържащо лечение с подходящо проследяване според необходимостта.
Фармакологични свойства - Mekinist 2 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, инхибитори на протеинкиназата, инхибитори на митоген-активираната протеин киназа (MEK), ATC код: L01EE01
Механизъм на действие
Траметиниб е обратим, високо селективен, алостеричен инхибитор на активирането и киназната активност на митоген-активираната и регулирана от извънклетъчни сигнали киназа 1 (MEK1) и MEK2 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1 (MEK1) and MEK2).
MEK протеините са компоненти на пътя на киназата, регулируема от извънклетъчни сигнали (extracellular signal-related kinase, ERK). При меланом и други злокачествени заболявания, този път често се активира от мутирали форми на BRAF, който активира MEK. Траметиниб инхибира активирането на MEK от BRAF и инхибира активността на MEK киназата.
Траметиниб инхибира растежа на BRAF V600 мутантни меланомни клетъчни линии и показва антитуморни ефекти при животински модели с меланом с BRAF V600 мутация.
Комбинация с дабрафениб
Дабрафениб е инхибитор на RAF киназите. Онкогенни мутации в BRAF водят до конститутивно активиране на пътя RAS/RAF/MEK/ERK. Тъй като траметиниб и дабрафениб инхибират две кинази от този път, MEK и RAF, следователно комбинацията осигурява едновременно потискане на пътя. Комбинацията траметиниб с дабрафениб има антитуморна активност при положителни за BRAF V600 мутация меланомни клетъчни линии in vitro и забавя появата на резистентност при положителни за BRAF V600 мутация меланомни ксенографти in vivo.
Определяне на BRAF мутационния статус
Преди да приемат траметиниб или комбинацията с дабрафениб, пациентите трябва да имат положителен за BRAF V600 мутация туморен статус, потвърден с валидиран тест.
При клиничните проучвания при меланом е провеждано централно изследване за BRAF V600
мутация с BRAF мутационен тест, направен на най-скорошната налична туморна проба. Първичният или метастазен тумор е изследван с валидиран PCR тест (полимеразна верижна реакция), разработен от Response Genetics Inc. Тестът е специфично предназначен да отдиференцира V600E и V600K мутации. Само пациенти с положителен за BRAF V600E или V600K мутация туморен статус са били подходящи за участие в проучването.
Впоследствие, всички проби на пациентите са изследвани отново с bioMerieux (bMx) THxID BRAF валидиран тест със CE маркировка. Тестът bMx THxID BRAF е алел-специфична PCR, проведен на ДНК, изолирана от FFPE туморна тъкан. Тестът е предназначен да открива BRAF V600E и V600K мутации с висока чувствителност (до 5% V600E и V600K секвенция на фона на див тип секвенция с използване на ДНК, изoлирана от FFPE тъкан). Неклиничните и клиничните проучвания с ретроспективни, двупосочни, Sanger секвенционни анализи показват, че тестът открива, с по-ниска чувствителност, и не толкова честите BRAF V600D и V600E/K601E мутации. От пробите от неклиничните и клиничните проучвания (n=876), които са били положителни за мутация чрез теста THxID BRAF и впоследствие са били секвенирани по референтния метод, специфичността на теста е била 94%.
Фармакодинамични ефекти
Траметиниб потиска нивата на фосфорилирана ERK при BRAF мутантни меланомни туморни клетъчни линии и модели с меланомни ксенографти.
При пациенти с меланом, положителен за BRAF и NRAS мутации, приложението на траметиниб е довело до дозозависими промени в туморните биомаркери, включително инхибиране на фосфорилирана ERK, инхибиране на Ki67 (маркер за клетъчна пролиферация) и повишаване на p27 (маркер за апоптоза). Средните концентрации на траметиниб, наблюдавани след многократно прилагане на доза от 2 mg веднъж дневно, надвишават предклиничната таргетна концентрация за 24-часовия интервал на прилагане, като така осигуряват непрекъснато инхибиране на MEK пътя.
Клинична ефикасност и безопасност
Неоперабилен или метастазирал меланом
В клиничните проучвания са проучвани само пациенти с кожен меланом. Ефикасността при пациенти с очен или лигавичен меланом не е оценявана.
-
Траметиниб в комбинация с дабрафениб
Нелекувани досега пациенти
Ефикасността и безопасността на препоръчителната доза траметиниб (2 mg веднъж дневно) в комбинация с дабрафениб (150 mg два пъти дневно) за лечение на възрастни пациенти с неоперабилен или метастазирал меланом с BRAF V600 мутация са проучени в две проучвания фаза III и едно подкрепящо проучване фаза I/II.
MEK115306 (COMBI-d):
MEK115306 е рандомизирано, двойносляпо проучване фаза III, сравняващо комбинацията дабрафениб и траметиниб с дабрафениб и плацебо като първа линия терапия при участници с неоперабилен (Стадий IIIC) или метастазирал (Стадий IV) положителен за BRAF V600E/K мутация кожен меланом. Първичната крайна точка на проучването е преживяемостта без
прогресия (progression-free survival, PFS), с основна вторична крайна точка обща преживяемост (overall survival, OS). Участниците са стратифицирани в зависимост от нивото на лактат дехидрогеназа (ЛДХ) (> горна граница на нормата (ГГН) спрямо ≤ГГН) и BRAF мутацията (V600E спрямо V600K).
Общо 423 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават или комбинацията (N=211), или дабрафениб (N=212). Повечето пациенти са били от европеидната раса (>99%) и мъже (53%), с медиана на възрастта 56 години (28% са били ≥65 години). Повечето пациенти са имали заболяване Стадий IVM1c (67%). Повечето пациенти са имали ЛДХ ≤ГГН (65%), скор за функционално състояние по Източната кооперативна онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0 (72%) и висцерално засягане (73%) на изходно ниво. Повечето от пациентите са имали BRAF V600E мутация (85%). Пациентите с мозъчни метастази не са включени в проучването.
Медианата на OS и изчислената 1-годишна, 2-годишна, 3-годишна, 4-годишна и 5-годишна честота на преживяемост са посочени в Таблица 6. От анализът за OS след 5 години, медианата на OS в рамото с комбинирано лечение е приблизително 7 месеца по-дълга спрямо монотерапията с дабрафениб (25,8 месеца спрямо 18,7 месеца), с честота на 5-годишна преживяемост от 32% в рамото с комбинирано лечение, в сравнение с 27% в рамото на монотерапия с дабрафениб (Таблица 6, Фигура 1). Кривата на Kaplan-Meier за OS изглежда се стабилизира в интервала от 3-та до 5-та година (вж. Фигура 1). 5-годишната честота на обща преживяемост е 40% (95% CI: 31,2; 48,4) в рамото с комбинирано лечение в сравнение с 33% (95% CI: 25,0; 41,0) в рамото на монотерапия с дабрафениб за пациенти, които са имали нормално ниво на лактат дехидрогеназа на изходно ниво, и 16% (95% CI: 8,4; 26,0) в рамото с комбинирано лечение в сравнение с 14% (95% CI: 6,8; 23,1) в рамото на монотерапия с дабрафениб за пациентите с повишени нива на лактат дехидрогеназа на изходно ниво.
Таблица 6 Резултати за обща преживяемост от проучване MEK115306 (COMBI-d)
Анализ за OS (заключване на данните: 12 януари 2015 г.)
5-годишен анализ за OS (заключване на данните: 10 декември 2018 г.)
Брой пациенти
Дабрафениб + Траметиниб (n=211)
Дабрафениб + Плацебо (n=212)
Дабрафениб + Траметиниб (n=211)
Дабрафениб + Плацебо (n=212)
Починали (събитие), n (%)
99 (47) 123 (58) 135 (64) 151 (71)
Изчисления за OS (месеци)
| Медиана (95% | 25,1 | 18,7 | 25,8 | 18,7 |
| CI) | (19,2; NR) | (15,2; 23,7) | (19,2; 38,2) | (15,2; 23,1) |
| Коефициент на | 0,71 | 0,80 | ||
| риск (95% CI) | (0,55; 0,92) | (0,63; 1,01) | ||
| p-стойност | 0,011 | NA | ||
| Изчисления за обща | Дабрафениб + Траметиниб | Дабрафениб + Плацебо | ||
| преживяемост, % | (n=211) | (n=212) | ||
| (95% CI) | ||||
| На 1 година | 74 (66,8; 79,0) | 68 (60,8; 73,5) | ||
| На 2 години | 52 (44,7; 58,6) | 42 (35,4; 48,9) | ||
| На 3 години | 43 (36,2; 50,1) | 31 (25,1; 37,9) | ||
| На 4 години | 35 (28,2; 41,8) | 29 (22,7; 35,2) | ||
| На 5 години | 32 (25,1; 38,3) | 27 (20,7; 33,0) | ||
NR = Недостигната, NA = Неприложимо
Фигура 1 Криви на Kaplan-Meier за общата преживяемост в проучване MEK115306 (ITT популация)
Дабрафениб + Траметиниб
Дабрафениб + Плацебо
1,0
Изчислена преживяемост0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
Време от рандомизацията (месеци)Дабрафениб + Траметиниб Дабрафениб + Плацебо
Участници в риск:
211 188 145 113 98 86 79 71 63 60 57 54 12 0
212 175 137 104 84 69 60 56 54 51 50 46 10 0
Подобренията за първичната крайна точка PFS са запазени в продължение на 5-годишната времева рамка в рамото с комбинирано лечение в сравнение с монотерапия на дабрафениб. Подобрения са наблюдавани също и за честотата на общ отговор (Overall Response Rate, ORR), и по-голяма продължителност на отговора (duration of response, DoR) се наблюдава в рамото с комбинирано лечение, в сравнение с монотерапията с дабрафениб (Таблица 7).
Таблица 7 Резултати за ефикасност в проучване MEK115306 (COMBI-d)
| Първичен анализ (заключване на данните: 26 август 2013 г.) | Обновен анализ (заключване на данните: 12 януари 2015 г.) | 5-годишен анализ (заключване на данните: 10 декември 2018 г.) | ||||
| Крайна точка | Дабрафениб+Траметиниб(n=211) | Дабрафениб+Плацебо(n=212) | Дабрафениб+Траметини б (n=211) | Дабрафениб+Плацебо(n=212) | Дабрафениб+Траметини б (n=211) | Дабрафениб+Плацебо(n=212) |
| PFSa | ||||||
| Прогресия на заболяването или смърт, n (%) | 102 (48) | 109 (51) | 139 (66) | 162 (76) | 160 (76) | 166 (78) |
| Медиана на PFS (месеци) (95% CI) | 9,3(7,7; 11,1) | 8,8(5,9; 10,9) | 11,0(8,0; 13,9) | 8,8(5,9; 9,3) | 10,2(8,1; 12,8) | 8,8(5,9; 9,3) |
| Коефициент на риск(95% CI) | 0,75(0,57; 0,99) | 0,67(0,53; 0,84) | 0,73(0,59; 0,91) | |||
| P стойност | 0,035 | <0,001е | NA | |||
| ORRб% (95% CI) | 67(59,9; 73,0) | 51(44,5; 58,4) | 69(61,8; 74,8) | 53(46,3; 60,2) | 69(62,5; 75,4) | 54(46,8; 60,6) |
| ORR разлика(95% CI) | 15д (5,9; 24,5) | 15д (6,0; 24,5) | NA | |||
| P стойност | 0,0015 | 0,0014е | NA | |||
| DoRв (месеци) медиана(95% CI) | 9,2г (7,4; NR) | 10,2г (7,5; NR) | 12,9(9,4; 19,5) | 10,6(9,1; 13,8) | 12,9(9,3; 18,4) | 10,2(8,3; 13,8) |
| a – Преживяемост без прогресия (оценена от изследователя)б – Честота на общ отговор = Пълен отговор + частичен отговор в – Продължителност на отговораг – В момента на докладването повечето (≥59%) от оценените от изследователя отговори са били текущи д – изчислена разлика в ORR въз основа на резултатите от ORR, без закръгляванее – Обновяването на анализа не е предварително планирано, като р-стойността не е коригирана за многократно тестванеNR = недостигнатаNA = неприложимо | ||||||
MEK116513 (COMBI-v):
Проучване MEK116513 е рандомизирано, отворено проучване фаза III с две рамена, сравняващо комбинацията дабрафениб и траметиниб с вемурафениб, прилаган като монотерапия, при пациенти с положителен за BRAF V600 мутация неоперабилен или метастазирал меланом. Първичната крайна точка на проучването е OS, с основна вторична крайна точка PFS. Пациентите са стратифицирани в зависимост от нивото на лактат дехидрогеназа (ЛДХ) (> горна граница на нормата (ГГН) спрямо ≤ГГН) и BRAF мутацията (V600E спрямо V600K).
Общо 704 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават или комбинирана терапия, или вемурафениб. Повечето пациенти са били от европеидната раса (>96%) и мъже (55%), с медиана на възрастта 55 години (24% са били ≥65 години). Повечето пациенти са имали заболяване Стадий IV M1c (общо 61%). Повечето пациенти са имали ЛДХ ≤ГГН (67%), ECOG скор за функционално състояние 0 (70%) и висцерано засягане (78%) на изходно ниво. Общо 54% от пациентите са имали <3 засегнати от заболяването области на изходно ниво.
Повечето от пациентите са имали положителен за BRAF V600E мутация меланом (89%). Пациенти с мозъчни метастази не са включени в проучването.
Медианата на OS и изчислената 1-годишна, 2-годишна, 3-годишна, 4-годишна и 5-годишна честота на преживяемост са посочени в Таблица 8. От анализът за OS след 5 години, медианата на OS в рамото с комбинирано лечение е приблизително 8 месеца по-дълга спрямо медианата на OS в рамото на монотерапия с вемурафениб (26,0 месеца спрямо 17,8 месеца), с честота на 5-годишна преживяемост от 36% в рамото с комбинирано лечение, в сравнение с 23% в рамото на монотерапия с вемурафениб (Таблица 8, Фигура 2). Кривата на Kaplan-Meier за OS изглежда се стабилизира в интервала от 3-та до 5-та година (вж. Фигура 2). 5-годишната честота на обща преживяемост е 46% (95% CI: 38,8; 52,0) в рамото с комбинирано лечение, в сравнение с 28% (95% CI: 22,5; 34,6) в рамото на монотерапия с вемурафениб за пациенти, които са имали нормално ниво на лактат дехидрогеназа на изходно ниво, и 16% (95% CI: 9,3; 23,3) в рамото с комбинирано лечение в сравнение с 10% (95% CI: 5,1; 17,4) в рамото на монотерапия с вемурафениб за пациенти с повишени нива на лактат дехидрогеназа на изходно ниво.
Таблица 8 Резултати за обща преживяемост от проучване MEK116513 (COMBI-v)
Анализ за OS (заключване на данните: 13 март 2015 г.)
5-годишен анализ за OS (заключване на данните: 08 октомври 2018 г.)
Брой пациенти
Дабрафениб + Траметиниб (n=352)
Вемурафениб
(n=352)
Дабрафениб + Траметиниб (n=352)
Вемурафениб
(n=352)
Починали (събитие), n (%)
155 (44) 194 (55) 216 (61) 246 (70)
Изчисления за OS (месеци)
Медиана (95%
CI)
Коригиран коефициент на риск (95% CI)
25,6 18,0
(22,6; NR) (15,6; 20,7)
0,66
(0,53; 0,81)
26,0 17,8
(22,1; 33,8) (15,6; 20,7)
0,70
(0,58; 0,84)
p-стойност <0,001 NA
| Изчисления за обща | Дабрафениб + Траметиниб | Вемурафениб |
| преживяемост, %(95% CI) | (n=352) | (n=352) |
| На 1 година | 72 (67; 77) | 65 (59; 70) |
| На 2 години | 53 (47,1; 57,8) | 39 (33,8; 44,5) |
| На 3 години | 44 (38,8; 49,4) | 31 (25,9; 36,2) |
| На 4 години | 39 (33,4; 44,0) | 26 (21,3; 31,0) |
| На 5 години | 36 (30,5; 40,9) | 23 (18,1; 27,4) |
NR = Недостигната, NA = Неприложимо
Фигура 2 Криви на Kaplan-Meier за OS в проучване MEK116513
Дабрафениб + Траметиниб Вемурафениб
1,0
Изчислена преживяемост0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
Време от рандомизацията (месеци)Дабрафениб + Траметиниб
Вемурафениб
Участници в риск:
352 311 246 201 171 151 140 130 118 109 104 49 4 0
352 287 201 154 120 104 94 86 78 72 65 30 1 0
Подобренията за вторичната крайна точка PFS са запазени в продължение на 5-годишната времева рамка в рамото с комбинирано лечение в сравнение с монотерапия на вемурафениб. Подобрения се наблюдават също и за ORR, и по-голяма DoR се наблюдава в рамото с комбинирано лечение, в сравнение с монотерапията с вемурафениб (Таблица 9).
Таблица 9 Резултати за ефикасността в проучване MEK116513 (COMBI-v)
| Първичен анализ (заключване на данните: 17 април 2014 г.) | 5-годишен анализ (заключване на данните: 08 октомври 2018 г.) | |||
| Крайна точка | Дабрафениб + Траметиниб(n=352) | Вемурафениб(n=352) | Дабрафениб + Траметиниб(n=352) | Вемурафениб(n=352) |
| PFSа | ||||
| Прогресия назаболяването или смърт, n (%) | 166 (47) | 217 (62) | 257 (73) | 259 (74) |
| Медиана на PFS(месеци)(95% CI) | 11,4(9,9; 14,9) | 7,3(5,8; 7,8) | 12,1(9,7; 14,7) | 7,3(6,0; 8,1) |
| Коефициент на риск(95% CI) | 0,56(0,46; 0,69) | 0,62(0,52; 0,74) | ||
| P стойност | <0,001 | NA | ||
| ORRб %(95% CI) | 64(59,1; 69,4) | 51(46,1; 56,8) | 67(62,2; 72,2) | 53(47,2; 57,9) |
| ORR разлика(95% CI) | 13(5,7; 20,2) | NA | ||
| P стойност | 0,0005 | NA | ||
| DoRв (месеци) медиана(95% CI) | 13,8г (11,0; NR) | 7,5г (7,3; 9,3) | 13,8(11,3; 18,6) | 8,5(7,4; 9,3) |
| a – Преживяемост без прогресия (оценена от изследователя)б –Честота на общ отговор = Пълен отговор + частичен отговор в – Продължителност на отговораг – В момента на докладването повечето (59% на дабрафениб + траметиниб и 42% на вемурафениб) от оценените от изследователя отговори са били текущиNR = недостигнатаNA = неприложимо | ||||
Предшестваща терапия с BRAF инхибитор
Има ограничени данни при пациенти, приемащи комбинацията траметиниб с дабрафениб, които са имали прогресия на заболяването при предшестваща терапия с BRAF инхибитор.
Част Б на проучване BRF113220 включва кохорта от 26 пациенти с прогресия на заболяването при лечение с BRAF инхибитор. Комбинацията траметиниб 2 mg веднъж дневно и дабрафениб 150 mg два пъти дневно показва ограничена клинична активност при пациенти с прогресия на заболяването при лечение с BRAF инхибитор (вж. точка 4.4). Оценената от изследователя потвърдена честота на отговор е била 15% (95% CI: 4,4; 34,9), а медианата на PFS е била
3,6 месеца (95% CI: 1,9; 5,2). Подобни резултати са наблюдавани при 45-те пациента, преминали от дабрафениб монотерапия към комбинацията траметиниб 2 mg веднъж дневно и дабрафениб 150 mg два пъти дневно в част В на проучването. При тези пациенти е наблюдавана 13% (95% CI: 5,0; 27,0) потвърдена честота на отговор с медиана на PFS 3,6 месеца (95% CI:
2; 4).
Пациенти с мозъчни метастази
Ефикасността и безопасността на траметиниб в комбинация с дабрафениб при пациенти с меланом, положителен за BRAF мутация, които имат метастази в мозъка, са проучени в нерандомизирано, открито, многоцентрово проучване фаза II (проучване COMBI-MB). Общо 125 пациенти са включени в четири кохорти:
-
Кохорта A: пациенти с меланом с BRAF V600Е мутация, с асимптоматични мозъчни метастази без предшестващо локално лечение за метастазите в мозъка и ECOG функционален статус 0 или 1.
-
Кохорта Б: пациенти с меланом с BRAF V600Е мутация, с асимптоматични мозъчни метастази с предшестващо локално лечение за метастазите в мозъка и ECOG функционален статус 0 или 1.
-
Кохорта В: пациенти с меланом с BRAF V600D/K/R мутация, с асимптоматични мозъчни метастази със или без предшестващо локално лечение за метастазите в мозъка и ECOG функционален статус 0 или 1.
-
Кохорта Г: пациенти с меланом с BRAF V600D/E/K/R мутация със симптоматични мозъчни метастази със или без предшестващо локално лечение за метастазите в мозъка и ECOG функционален статус 0 или 1 или 2.
Първичната крайна точка на проучването е интракраниалният отговор в кохорта А, дефиниран като процент пациенти с потвърден интракраниален отговор, оценен от изследователя като са използвани модифицираните „Критерии за оценка на отговора при солидни тумори“ (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) версия 1.1. Оценяването на интракраниалния отговор от изследователя в кохорти Б, В и Г са вторични крайни точки на проучването. Поради малкия размер на извадката, представен чрез широк 95% CI, резултатите в кохорти Б, В и Г трябва да се интерпретират с внимание. Резултатите за ефикасност са обобщени в Таблица 10.
Таблица 10 Данни за ефикасност според оценката на изследователя от проучване
COMBI-MB
Цялата лекувана пациентска популация Крайни точки/ оценка Кохорта AN=76 Кохорта БN=16 Кохорта ВN=16 Кохорта ГN=17 Степен на интракраниален отговор, % (95% CI) 59%(47,3; 70,4) 56%(29,9; 80,2) 44%(19,8; 70,1) 59%(32,9; 81,6) Продължителност на интракраниалния отговор, медиана, месеци (95% CI) 6,5(4,9; 8,6) 7,3(3,6; 12,6) 8,3(1,3; 15,0) 4,5(2,8; 5,9) Честота на общ отговор, % (95% CI) 59%(47,3; 70,4) 56%(29,9; 80,2) 44%(19,8; 70,1) 65%(38,3; 85,8) Преживяемост без прогресия, медиана, месеци (95% CI) 5,7(5,3; 7,3) 7,2(4,7; 14,6) 3,7(1,7; 6,5) 5,5(3,7; 11,6) Обща преживяемост, медиана, месеци (95% CI) 10,8(8,7; 17,9) 24,3(7,9; NR) 10,1(4,6; 17,6) 11,5(6,8; 22,4) CI = Доверителен интервалNR = Недостигната -
Монотерапия с траметиниб
Пациенти без предшестваща терапия
Ефикасността и безопасността на траметиниб при пациенти с неоперабилен или метастазирал меланом с BRAF мутация (V600E и V600K) са оценени в рандомизирано, открито проучване фаза III (MEK114267 [METRIC]). Изисквано е определянето на статуса на пациентите за BRAF V600 мутация.
Пациенти (N=322), които не са били на предшестващо лечение или може да са получили един химиотерапевтичен курс при налични метастази [Intent to Treat (ITT) популация] са рандомизирани 2:1 да получават траметиниб 2 mg веднъж дневно или химиотерапия (дакарбазин 1 000 mg/m2 на всеки 3 седмици или паклитаксел 175 mg/m2 на всеки 3 седмици). Лечението при всички пациенти е продължило до прогресия на заболяването, смърт или отказване от проучването.
Първичната крайна точка на това проучване е била да се оцени ефикасността на траметиниб в сравнение с химиотерапия по отношение на PFS при пациенти с авансирал/метастазирал меланом, положителен за BRAF V600E/К мутация, без предшестваща анамнеза за мозъчни метастази (N=273), което се приема за основна популация за ефикасност. Вторичните крайни точки са били PFS в ITT популацията и OS, ORR и DoR в основната популация за ефикасност и ITT популацията. На пациентите в рамото на химиотерапия е било позволено да преминават в рамото на траметиниб след независимо потвърждение за прогресия. От пациентите с потвърдена прогресия на заболяването в рамото на химиотерапия общо 51 (47%) са преминали в рамото на траметиниб.
Изходните характеристики са балансирани между групите на лечение в основната популация за ефикасност и в ITT популацията. В ITT популацията 54% от пациентите са били от мъжки пол и всички са били от европеидната раса. Медианата на възрастта е била 54 години (22% са били
≥65 години); всички пациенти са имали ECOG скор за функционално състояние 0 или 1; и 3% са имали анамнеза за мозъчни метастази. Повечето пациенти (87%) в ITT популацията са имали BRAF V600E мутация, а 12% от пациентите са имали BRAF V600K мутация. Повечето пациенти (66%) не са били на предшестваща химиотерапия за авансирало или метастазирало заболяване.
Резултатите за ефикасност в основната популация за ефикасност съответстват на тези за ITT популацията, поради което в Таблица 11 са представени само резултатите за ефикасност за ITT популацията. Кривите на Kaplan-Meier за OS по оценка на изследователя (post hoc анализ
20 май 2013 г.) са представени на фигура 3.
Tаблица 11 Резултати за ефикасност по оценка на изследователя (ITT популация)
| Крайна точка | Траметиниб | Химиотерапияa |
| Преживяемост без прогресия | (N=214) | (N=108) |
| Медиана PFS (месеци) | 4,8 | 1,5 |
| (95% CI) | (4,3; 4,9) | (1,4; 2,7) |
| Коефициент на риск | 0,45 | |
| (95% CI) | (0,33; 0,63) | |
| P стойност | <0,0001 | |
| Честота на общ отговор (%) | 22 | 8 |
| ITT = Intent to Treat; PFS = преживяемост без прогресия; CI = доверителен интервал.a Рамото на химиотерапия включва пациенти на дакарбазин (DTIC) 1 000 mg/m2 на всеки3 седмици или паклитаксел 175 mg/m2 на всеки 3 седмици. | ||
Резултатът за PFS е бил сходен в подгрупата на пациенти с меланом, положителен за V600K мутация (HR = 0,50; [95% CI: 0,18; 1,35], p=0,0788).
Направен е допълнителен анализ на OS въз основа на събраните данни до 20 май 2013 г. (вж. Таблица 12).
Към октомври 2011 г. 47% от пациентите са преминали в другото рамо, докато към май 2013 г. 65% от пациентите са преминали в другото рамо.
Taблица 12 Данни за преживяемост от основния и post hoc анализа
| Дата на заключване на базатаданни | Лечение | Брой смъртни случаи(%) | Медиана на месеци OS (95% CI) | Коефициент на риск (95% CI) | Процент преживяемост на 12 месеца(95% CI) |
| 26 октомври2011 г. | Химиотерапия(n=108) | 29 (27) | NR | 0,54 (0,32; 0,92) | NR |
| Траметиниб(n=214) | 35 (16) | NR | NR | ||
| 20 май2013 г. | Химиотерапия(n=108) | 67 (62) | 11,3 (7,2; 14,8) | 0,78 (0,57; 1,06) | 50 (39, 59) |
| Траметиниб(n=214) | 137 (64) | 15,6 (14,0; 17,4) | 61 (54, 67) | ||
| NR=недостигната | |||||
Фигура 3 Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост (OS – ad hoc анализ
1,0
Траметиниб Химиотерапия
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Брой в риск
Траметиниб
Химиотерапия
Време от рандомизирането (месеци) Процент живи20 май 2013 г.)
Предшестващо лечение с BRAF инхибитор
В едно проучване фаза II с едно рамо, предназначено да оцени степента на обективен отговор, безопасността и фармакокинетиката след прием на траметиниб 2 mg веднъж дневно при пациенти с метастазирал меланом, положителен за BRAF V600E, V600K или V600D мутация
(MEK113583), са включени две отделни кохорти: Кохорта A: пациенти с предшестващо лечение с BRAF инхибитор и с друга предшестваща терапия или без друга предшестваща терапия; Кохорта B: пациенти с най-малко 1 предшестваща химиотерапия или имунотерапия, но без предшестващо лечение с BRAF инхибитор.
В Кохорта А на това проучване траметиниб не е показал клинична активност при пациенти, чието заболяване е прогресирало по време на предшестваща терапия с BRAF инхибитор.
Адювантна терапия на меланом Стадий III
BRF115532 (COMBI-AD)
Ефикасността и безопасността на траметиниб в комбинация с дабрафениб са изследвани в многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо контролирано проучване фаза III при пациенти с кожен меланом Стадий III (Стадий IIIA [метастаза в лимфен възел >1 mm], IIIB или IIIC) с BRAF V600 E/K мутация, след пълна резекция.
Пациентите са рандомизирани 1:1 да получават или комбинирана терапия (дабрафениб 150 mg два пъти дневно и траметиниб 2 mg веднъж дневно), или два вида плацебо в продължение на 12 месеца. Включването в проучването изисква пълна резекция на меланома с пълна лимфаденектомия в рамките на 12 седмици преди рандомизацията. Не е позволена никаква предшестваща системна противоракова терапия, включително лъчетерапия. Пациентите с анамнеза за предшестващо злокачествено заболяване са подходящи за включване, ако заболяването отсъства в продължение на поне 5 години. Пациентите със злокачествени заболявания с потвърдени активиращи RAS мутации не са подходящи за включване.
Пациентите са стратифицирани според BRAF мутационния статус (V600E спрямо V600K) и стадия на заболяването преди операцията като е използвано 7-мото издание на Системата за стадиране на меланом на Американския обединен комитет по изучаване на рака (American Joint Committee on Cancer - AJCC) (субстадиране на Стадий III, показващо различна степен на ангажиране на лимфни възли, първична големина на тумора и наличие на разязвяване).
Първичната крайна точка е оценената от изследователя преживяемост без рецидив (relapse-free survival, RFS), дефинирана като времето от рандомизацията до възникването на рецидив на заболяването или смърт поради някаква причина. Рентгенологична оценка на тумора е провеждана на всеки 3 месеца през първите две години и на всеки 6 месеца след това, докато не се установи за първи път рецидив. Вторичните крайни точки включват обща преживяемост (OS; основна вторична крайна точка), липса на рецидив (freedom from relapse, FFR) и преживяемост без далечни метастази (distant metastasis-free survival, DMFS).
Общо 870 пациенти са рандомизирани в рамената на комбинирана терапия (n=438) и плацебо (n=432). Повечето пациенти са от европеидната раса (99%) и от мъжки пол (55%), с медиана на възрастта 51 години (18% са ≥65 години). Проучването включва пациенти с всички подстадии на Стадий III заболяването преди резекцията; 18% от пациентите имат ангажиране на лимфен възел, което може да се установи само микроскопски и нямат разязвяване на първичния тумор. Мнозинството от пациентите имат BRAF V600E мутация (91%).
Медианата на продължителността на проследяването към момента на първичния анализ е 2,83 години в рамото на комбинацията дабрафениб и траметиниб и 2,75 години в рамото на плацебо.
Резултатите от първичния анализ на RFS са представени в Таблица 13. Проучването показва статистически значима разлика по отношение на първичната крайна точка на RFS, оценена от изследователя, между терапевтичните рамена, с медиана на RFS 16,6 месеца в рамото на плацебо и все още недостигната в рамото на комбинираната терапия (HR: 0,47; 95% доверителен интервал: (0,39; 0,58); p=1,53×10-14). Наблюдаваната полза по отношение на RFS се демонстрира консистентно във всички подгрупи пациенти в зависимост от възрастта, пола и расата. Резултатите също така са консистентни при всички стратифициращи фактори за стадия на заболяването и вида на BRAF V600 мутацията.
Таблица 13 Резултати за оценената от изследователя RFS в проучване BRF115532 (първичен анализ COMBI-AD)
| Дабрафениб + Траметиниб | Плацебо | |
| Показател на RFS | N=438 | N=432 |
| Брой събития, n (%) | 166 (38%) | 248 (57%) |
| Рецидив | 163 (37%) | 247 (57%) |
| Рецидив с далечна метастаза | 103 (24%) | 133 (31%) |
| Смърт | 3 (<1%) | 1 (<1%) |
| Медиана (месеци) | NE | 16,6 |
| (95% CI)Коефициент на риск[1] | (44,5; NE)0,47 | (12,7; 22,1) |
| (95% CI)p-стойност[2] | (0,39; 0,58)1,53×10-14 | |
| 1-годишна честота (95% CI) | 0,88 (0,85; 0,91) | 0,56 (0,51; 0,61) |
| 2-годишна честота (95% CI) | 0,67 (0,63; 0,72) | 0,44 (0,40; 0,49) |
| 3-годишна честота (95% CI) | 0,58 (0,54; 0,64) | 0,39 (0,35; 0,44) |
[1] Коефициентът на риск е получен от стратифициран модел на Pike.
[2] P-стойността е получена от двустранен стратифициран log-rank тест (стратифициращите фактори са стадий на заболяването – IIIA спрямо IIIB спрямо IIIC – и вида на BRAF V600 мутацията – V600E спрямо V600K)
NE = не може да се изчисли
Въз основа на актуализиране на данните с допълнителни 29 месеца проследяване в сравнение с първичния анализ (минимално проследяване 59 месеца), ползите по отношение на RFS се запазват с изчислен HR 0,51 (95% CI: 0,42; 0,61) (Фигура 4). 5-годишната честота на RFS е 52%
(95% CI: 48; 58) в рамото с комбинирана терапия, в сравнение с 36% (95% CI: 32; 41) в рамото на плацебо.
Фигура 4 Криви на Kaplan-Meier за RFS за проучване BRF115532 (ITT популация, актуализирани резултати)
Група
Дабрафениб + Tраметиниб Плацебо
N Събития Медиана, месеци (95% CI)
438 190
432 262
NA (47,9; NA)
16,6 (12,7; 22,1)
HR за рецидив = 0,51
95% CI (0,42; 0,61)
1.0
0.9
0.8
Процент живи и без рецидив
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80
Време от рандомизацията (месеци)
Участници в риск
Дабрафениб + Траметиниб 438 413 405 391 381 372 354 335 324 298 281 275 262 256 249 242 236 233 229 228 221 217 213 210 204 202 199 195 176 156 133 109 92
Плацебо 432 387 322 280 263 243 219 204 199 185 178 175 168 166 164 158 157 151 147 146 143 140 139 137 136 133 133 132 121 115 99 80 69
80 45 38
56 35 26
17 8 6 2 0
13 1 1 2 0
Към момента на окончателния анализ на OS, медианата на продължителността на проследяване е 8,3 години в рамото на комбинираната терапия и 6,9 години в рамото на плацебо.
Наблюдаваната разлика в OS не е статистически значима (HR: 0,80; 95% CI: 0,62; 1,01) със 125 събития (29%) в рамото на комбинираната терапия и 136 събития (31%) в рамото на плацебо. Изчислената 5-годишна честота на OS е 79% в рамото на комбинираната терапия и 70% в рамото на плацебо, а изчислената 10-годишна честота на OS е 66% в рамото на комбинираната терапия и 63% в рамото на плацебо.
Недребноклетъчен белодробен карцином
Проучване BRF113928
Ефикасността и безопасността на траметиниб в комбинация с дабрафениб са проучени в многоцентрово, нерандомизирано и открито проучване фаза II с три кохорти, в което са включени пациенти със Стадий IV на НДКБК с BRAF V600E мутация. Първична крайна точка е била ORR, като са използвани RECIST 1.1, оценени от изследователя. Вторичните крайни точки са включвали DoR, PFS, OS, безопасност и популационна фармакокинетика. ORR, DoR и PFS са били оценени също така от Независим комитет за оценка (Independent Review Committee, IRC) като анализ за чувствителност.
Кохортите са включени последователно:
-
Кохорта A: Монотерапия (дабрафениб 150 mg два пъти дневно), включени са 84 пациенти. 78 пациенти са имали предшестващо системно лечение на тяхното метастазирало заболяване.
-
Кохорта Б: Комбинирана терапия (дабрафениб 150 mg два пъти дневно и траметиниб
2 mg веднъж дневно), включени са 59 пациенти. 57 пациенти са имали 1-3 линии предшестващо системно лечение на тяхното метастазирало заболяване. 2 пациенти не са имали предшестващо системно лечение и са включени в анализа на пациентите от Кохорта В.
-
Кохорта В: Комбинирана терапия (дабрафениб 150 mg два пъти дневно и траметиниб
2 mg веднъж дневно), включени са 34 пациенти. Всички пациенти са получавали проучвания лекарствен продукт като първа линия терапия за метастазирало заболяване.
От общо 93 пациенти, включени в кохорти Б и В на комбинирана терапия, повечето са били от европеидната раса (>90%), отношението жени спрямо мъже е било подобно (54% спрямо 46%), с медиана на възрастта 64 години при пациентите, провеждащи втора или следваща линия терапия, и 68 години при пациентите, провеждащи първа линия терапия. Повечето пациенти (94%), включени в кохортите, лекувани с комбинирана терапия, са имали ECOG скор за функционално състояние 0 или 1. 26 (28%) са били непушачи. Мнозинството от пациентите са имали хистология на несквамозен карцином. В популацията с предшестващо лечение,
38 пациенти (67%) са имали една линия предшестващо системно лечение за метастазирало заболяване.
По време на първичния анализ, първичната крайна точка на оценена от изследователя ORR, в популацията, провеждаща първа линия терапия е била 61,1% (95% CI, 43,5%; 76,9%), а в популацията с предшестващо лечение – 66,7% (95% CI, 52,9%; 78,6%). Постига се статистическа значимост за отхвърляне на нулевата хипотеза, че ORR на дабрафениб в комбинация с траметиниб в популацията с НДКБК е по-малка или равна на 30%. Резултатите за ORR, оценена от IRC, са в съответствие с оценката на изследователя. Окончателният анализ за ефикасност, извършен 5 години след първата доза на последния участник, е представен в Таблица 14.
Таблица 14 Обобщение на резултатите за ефикасност в кохортите на комбинирана терапия според изследователя и независим рентгенологичен преглед
| Крайна точка | Анализ | Комбинация 1-ва линия N=361 | Комбинация 2-ра линия плюсN=571 |
| Потвърден общ | От изследователя | 23 (63,9%) | 39 (68,4%) |
| отговор n (%) | (46,2; 79,2) | (54,8; 80,1) | |
| (95% CI) | От IRC | 23 (63,9%) | 36 (63,2%) |
| (46,2; 79,2) | (49,3; 75,6) | ||
| Медиана на DoR | От изследователя | 10,2 (8,3; 15,2) | 9,8 (6,9; 18,3) |
| месеци (95% CI) | От IRC | 15,2 (7,8; 23,5) | 12,6 (5,8; 26,2) |
| Медиана на PFS | От изследователя | 10,8 (7,0; 14,5) | 10,2 (6,9; 16,7) |
| месеци (95% CI) | От IRC | 14,6 (7,0; 22,1) | 8,6 (5,2; 16,8) |
| Медиана на OSмесеци (95% CI) | - | 17,3 (12,3; 40,2) | 18,2 (14,3; 28,6) |
| 1 заключване на данните: 7 януари 2021 г. | |||
Диференциран тиреоиден карцином (ДТК)
Проучване CDRB436J12301 (J12301)
Безопасността и ефикасността на траметиниб в комбинация с дабрафениб (D+T) е оценена в проучване J12301, рандомизирано (2:1), двойносляпо, плацебо контролирано, многоцентрово проучване фаза III при възрастни пациенти, положителни за BRAF V600E мутация, с локално авансирал или метастатичен диференциран тиреоиден карцином, рефрактерен към радиоактивен йод, който е с прогресия след до две предходни VEGFR-таргетни терапии (включително, но не само, ленватиниб или сорафениб). Статусът по отношение на BRAF V600E мутацията е потвърден централно с помощта на тест Cobas® 4800.
153 пациенти са рандомизирани да получават траметиниб 2 mg перорално веднъж дневно в комбинация с дабрафениб 150 mg перорално два пъти дневно (N=101) или плацебо (N=52). Пациентите с позитивен за RET фузия тумор са изключени. Рандомизацията е стратифицирана по предходен прием на ленватиниб („да“ спрямо „не“) и брой предишни VEGFR-таргетни терапии (1 спрямо 2). На пациентите, отговарящи на условията, рандомизирани на плацебо, е позволено да преминат към D+T при потвърждаване на прогресиращо заболяване от заслепен независим комитет за радиологичен преглед (blinded independent radiology review committee, BIRC). Пациентите продължават заслепеното лечение по проучването, докато получават клинична полза или до появата на неприемлива токсичност. Първичната крайна точка е преживяемост без прогресия (PFS), оценена от BIRC. Ключовите вторични крайни точки са честота на общ отговор (ORR), оценен от BIRC, и обща преживяемост (OS).
Медианата на възрастта е 64 години (диапазон: 36 до 82 години), като 12 (8%) са на възраст
≥75 години. По-голямата част от пациентите са от азиатски произход (86%), а 52% са жени. Всички пациенти имат потвърдена диагноза папиларен тиреоиден карцином. В проучването не са включени пациенти с фоликуларен тиреоиден карцином. При 31% от пациентите е съобщено за предходна употреба на ленватиниб, а повечето (78%) са получавали една предходна VEGFR-таргетна терапия. Функционалното състояние по ECOG на изходно ниво е 0 (50%), 1 (47%) или 2 (3%). Медианата на продължителността на лечението е 14,5 месеца в рамото на D+T и
5,5 месеца в рамото на плацебо.
Резултатите от първичния анализ (с дата на заключване на данните 22 януари 2025 г. и медиана на проследяване 17 месеца) са представени в Таблица 15 и Фигура 5. Проучването демонстрира статистически значимо подобрение както на PFS, така и на ORR.
Таблица 15 Резултати за ефикасност при ДТК (проучване J12301 първичен анализ, ITT)
| Дабрафениб + траметинибn=101 | Плацебоn=52 | |
| Преживяемост без прогресия* (PFS) по BIRC | ||
| Събития (%) | 54 (53,5%) | 43 (82,7%) |
| Медиана на PFS в месеци (95% CI)a | 12,8 (10,2; 21,2) | 3,7 (2,3; 7,5) |
| Коефициент на риск (95% CI)б | 0,38 (0,25; 0,57) | |
| p-стойност (едностранна)в | <0,001 | |
| Потвърден най-добър общ отговор по BIRC | ||
| Потвърден ORR, n (%) | 58 (57,4%) | 2 (3,8%) |
| (95% CI)г | (47,2; 67,2) | (0,5; 13,2) |
| p-стойност (едностранна)д | <0,001 | |
| Обща преживяемост (OS)е | ||
| Смъртни случаи, n (%) | 27 (26,7%) | 19 (36,5%) |
| Коефициент на риск (95% CI)б | 0,66 (0,36; 1,19) | |
| * Първичният анализ на PFS включва изключване на случаи, започващи ново противораково лечение. Резултатите за PFS със и без да включва изключване на случаи, започващи ново противораково лечение са сходни.CI: доверителен интервал, ORR=честота на общ отговор (CR+PR); PR и CR се потвърждават чрез повторни оценки, извършени не по-рано от 4 седмици след като критериите за отговор са покрити за пръв път.a Въз основа на оценка по Kaplan-Meier.б Въз основа на регресионен модел на Cox, стратифициран по предходен прием на ленватиниб („да“ спрямо„не“) и брой на предходни VEGFR-таргетни терапии (1 спрямо 2).в Въз основа на log-rank тест, стратифициран по предходен прием на ленватиниб („да“ спрямо „не“) и брой на предходни VEGFR-таргетни терапии (1 спрямо 2).г Точен биномен коефициент на Clopper и Pearson 95% CI.д Въз основа на тест на Cochran-Mantel-Haenszel, стратифициран по предходен прием на ленватиниб („да“ спрямо „не“) и брой на предходни VEGFR-таргетни терапии (1 спрямо 2).е Подобрението по отношение на OS не е статистически значимо (по време на първичния анализ30 пациенти [57,7%] вече са преминали от рамото на плацебо към рамото на D+T). | ||
D+T – 54/101 (53,5%)
Плацебо – 43/52 (82,7%)
Време (месеци)Брой пациенти в риск
D+T
Плацебо
D+T
Плацебо
Вероятност (%)Фигура 5 Криви на Kaplan-Meier за PFS за проучване J12301 (първичен анализ)
Други проучвания – анализ на лечението на пирексия
Проучване CPDR001F2301 (COMBI-i) и проучване CDRB436F2410 (COMBI-Aplus)
Пирексия се наблюдава при пациенти, лекувани с дабрафениб и траметиниб като комбинирано лечение. В първоначалните проучвания за разрешаване за употреба, по отношение на комбинираното лечение в условията на неоперабилен или метастазирал меланом (COMBI-d и COMBI-v; общо N=559), както и в условията на адювантна терапия на меланом (COMBI-AD,
N=435), се препоръчва спиране употребата само на дабрафениб в случай на пирексия (температура ≥38,5°C). В две последващи проучвания при неоперабилен или метастазирал меланом (COMBI-i контролно рамо, N=264), както и в условията на адювантна терапия на меланом (COMBI-Aplus, N=552), се препоръчва прекратяване употребата и на двата лекарствени продукта, когато температурата на пациента е ≥38°C (COMBI-Aplus) или при първия симптом на пирексия (COMBI-i; COMBI-Aplus при повторно възникваща пирексия). В COMBI-i и COMBI-Aplus има по-ниска честота на пирексия степен 3/4, усложнена пирексия, хоспитализация поради сериозни нежелани събития от особен интерес (adverse events of special interest, AESIs), свързани с пирексия, времето, прекарано в пирексия като AESIs, и окончателно спиране и на двата лекарствени продукта поради пирексия като AESIs (като последното е само за условията на адювантна терапия) спрямо COMBI-d, COMBI-v и COMBI-AD. Проучването COMBI-Aplus достига своята първична крайна точка със съставна честота 8,0% (95% CI: 5,9; 10,6) за пирексия степен 3/4, хоспитализация поради пирексия или окончателно спиране поради пирексия спрямо 20,0% (95% CI: 16,3; 24,1) при историческите контроли (COMBI-AD).
Педиатрична популация
Данните от клинични проучвания при пациенти в юношеска възраст с меланом са много ограничени и е използвана екстраполация от данните за възрастни за установяване на ефикасността. Публикувано ретроспективно проучване в Италия описва 6 педиатрични участници с авансирал меланом, положителен за BRAF V600 мутация, лекувани с траметиниб в комбинация с дабрафениб. Медианата на възрастта при поставяне на диагнозата е 15 години, а началните дози са в диапазона от 125 mg до 150 mg два пъти дневно за дабрафениб и от 1,5 mg до 2 mg веднъж дневно за траметиниб. Не се наблюдава рецидив на заболяването при
4 пациенти в условията на адювантна терапия след медиана на проследяване 22 месеца. При наличие на метастази се съобщава за един случай на пълен отговор и един случай на прогресиращо заболяване.
Абсорбция
Траметиниб се абсорбира перорално с медиана на времето за постигане на пикови концентрации 1,5 часа след прием на дозата. Средната абсолютна бионаличност на единична доза от 2 mg таблетка е 72% в сравнение с интравенозно приложена (i.v.) микродоза.
Повишаването на експозицията (Cmax и AUC) е пропорционално на дозата след многократен прием. След приложение на 2 mg веднъж дневно, геометричната средна стойност в стационарно състояние на Cmax, AUC(0-τ) и концентрацията преди следващата доза са съответно 22,2 ng/ml, 370 ng*hr/ml и 12,1 ng/ml с ниско съотношение най-висока:най-ниска концентрация (1,8). Интериндивидуалната вариабилност в стационарно състояние е ниска (<28%).
При многократно ежедневно прилагане траметиниб кумулира със среден индекс на кумулиране 6,0 при доза 2 mg веднъж дневно. Стационарно състояние се достига до ден 15.
Прилагането на единична доза траметиниб с храна с високо съдържание на мазнини и калории води до понижаване съответно със 70% и 10% на Cmax и AUC в сравнение с прием на гладно (вж. точки 4.2 и 4.5).
Разпределение
Свързването на траметиниб с човешките плазмени протеини е 97,4%. Обемът на разпределение на траметиниб, определен след интравенозно приложение на микродоза от 5 µg, е приблизително 1 200 l.
Биотрансформация
In vitro и in vivo проучвания са показали, че траметиниб се метаболизира главно само чрез деацетилиране или в комбинация с моноокисление. Деацетилираните метаболити се метаболизират по-нататък чрез глюкурониране. CYP3A4 окислението се счита за второстепенен път на метаболизиране. Деацетилирането се медиира от карбоксилестеразите 1b, 1c и 2, с възможното участие и на други хидролитични ензими.
След единични и многократни дози траметиниб, главният циркулиращ компонент в плазмата е изходното съединение траметиниб.
Елиминиране
Средният терминален полуживот е 127 часа (5,3 дни) след прилагане на единична доза. Плазменият клирънс на траметиниб след i.v. приложение е 3,21 l/час.
Възстановяването на общата доза е ниско след 10-дневен период на събиране (<50%) след прилагане на единична перорална доза радиоизотопно маркиран траметиниб като разтвор, поради дългия елиминационен полуживот. Свързан с лекарството материал се екскретира предимно във фецеса (>80% от възстановената радиоактивност) и в минимална степен в урината (≤19%). По-малко от 0,1% от екскретираната доза е възстановена като изходното съединение в урината.
Специални популации пациенти
Чернодробно увреждане
Популационни фармакокинетични анализи и данни от едно клинично фармакологично проучване при пациенти с нормална чернодробна функция или с леко, умерено или значително повишени стойности на билирубин и/или АСАТ (според класификацията на Националния онкологичен институт (National Cancer Institute, NCI) показват, че чернодробната функция не повлиява значимо пероралния клирънс на траметиниб.
Бъбречно увреждане
Малко вероятно е бъбречното увреждане да има клинично значим ефект върху фармакокинетиката на траметиниб, като се има предвид ниската степен на бъбречна екскреция на траметиниб. Фармакокинетиката на траметиниб е характеризирана при 223 пациенти, включени в клинични проучвания с траметиниб, които са имали лека степен на бъбречно увреждане и 35 пациенти с умерено тежка степен на бъбречно увреждане, като е използван популационен фармакокинетичен анализ. Леката степен и умерено тежката степен на бъбречно увреждане не са имали ефект върху експозицията на траметиниб (<6% за всяка група). Няма налични данни при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).
Старческа възраст
Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ (диапазон: от 19 до 92 години), възрастта не е имала значим клиничен ефект върху фармакокинетиката на траметиниб. Данните за безопасност при пациенти на възраст ≥75 години са ограничени (вж. точка 4.8).
Раса
Популационният фармакокинетичен анализ не показва значима разлика във фармакокинетиката на траметиниб между пациентите от азиатски произход и пациентите от европеидната раса.
Няма достатъчно данни, за да се оцени потенциалният ефект на други раси върху фармакокинетиката на траметиниб.
Педиатрична популация
Фармакокинетичните експозиции на траметиниб при доза, коригирана спрямо теглото, при пациенти в юношеска възраст са в диапазона на тези, наблюдавани при възрастни.
Телесно тегло и пол
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ е установено, че полът и теглото повлияват пероралния клирънс на траметиниб. Въпреки че се предполага, че по-дребните жени ще имат по-висока експозиция в сравнение с по-тежките мъже, е малко вероятно тези разлики да имат клинична значимост и не се налага коригиране на дозата.
Взаимодействия с лекарствени продукти
Ефекти на траметиниб върху лекарствометаболизиращи ензими и върху транспортери: In vitro и in vivo данни предполагат, че е малко вероятно траметиниб да повлияе фармакокинетиката на други лекарствени продукти. Според in vitro проучвания, траметиниб не е инхибитор на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 и CYP3A4. Установено е, че траметиниб е инхибитор
in vitro на CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, индуктор на CYP3A4 и инхибитор на транспортерите
OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, P-gp и BCRP. Въпреки това, поради
ниската доза и ниска клинична системна експозиция на траметиниб, в сравнение със силата при in vitro инхибиране или индукция, се приема, че траметиниб не е in vivo инхибитор или индуктор на тези ензими или транспортери, въпреки че може да се наблюдава преходно инхибиране на субстратите на BCRP в червата (вж. точка 4.5).
Ефекти на други лекарствени продукти върху траметиниб: In vivo и in vitro данни показват, че е малко вероятно фармакокинетиката на траметиниб да се повлияе от други лекарствени продукти. Траметиниб не е субстрат на CYP ензимите или на транспортерите BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 и MATE1. Траметиниб е in vitro субстрат на BSEP и на ефлуксния транспортер P-gp. Въпреки че е малко вероятно експозицията на траметиниб да бъде повлияна от инхибирането на BSEP, не може да се изключи повишаване на нивата на траметиниб при прилагане на силни инхибитори на чернодробния P-gp (вж. точка 4.5).
Ефекти на траметиниб върху други лекарствени продукти: ефектът на траметиниб при многократно прилагане върху фармакокинетиката в стационарното състояние на комбинираните перорални контрацептиви норетиндрон и етинилестрадиол е оценен в клинично проучване, включващо 19 пациентки със солидни тумори. Експозицията на норетиндрон е увеличена с 20%, а експозицията на етинилестрадиол е сходна при едновременно приложение с траметиниб. Въз основа на тези резултати, не се очаква загуба на ефикасност на хормоналните контрацептиви при едновременно приложение с траметиниб като монотерапия.
Фармацевтични данни - Mekinist 2 mg
Mekinist 0,5 mg филмирани таблетки
Ядро на таблетката
Манитол (E421) Микрокристална целулоза (E460) Хипромелоза (E464) Кроскармелоза натрий (E468) Магнезиев стеарат (E470b) Натриев лаурилсулфат
Колоиден силициев диоксид (E551)
Филмово покритие на таблетката
Хипромелоза (E464) Титанов диоксид (E171) Полиетиленгликол
Жълт железен оксид (E172)
Mekinist 2 mg филмирани таблетки
Ядро на таблетката
Манитол (E421) Микрокристална целулоза (E460) Хипромелоза (E464) Кроскармелоза натрий (E468) Магнезиев стеарат (E470b) Натриев лаурилсулфат
Колоиден силициев диоксид (E551)
Филмово покритие на таблетката
Хипромелоза (E464) Титанов диоксид (E171) Полиетиленгликол Полисорбат 80 (E433) Червен железен оксид (E172)
Неотворена бутилка
3 години Отворена бутилка
Да се съхранява при не повече от 30ºС и да се използва до 30 дни след отваряне.
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина и влага.
Съхранявайте бутилката плътно затворена.
За условията на съхранение след първоначално отваряне на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) със защитена от деца полипропиленова капачка. Бутилката съдържа сушител.
Видове опаковки: една бутилка съдържа 7 или 30 таблетки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C43.1: Злокачествен меланом на клепача, включително ъгъла на клепачната цепка,
C43.2: Злокачествен меланом на ухото и външния слухов канал,
C43.3: Злокачествен меланом на други и неуточнени части на лицето,
C43.4: Злокачествен меланом на окосмената част на главата и шията,
C43.5: Злокачествен меланом на тялото,
C43.6: Злокачествен меланом на горен крайник, включително областта на раменния пояс,
C43.7: Злокачествен меланом на долен крайник, включително тазобедрената област,
C43.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на злокачествения меланом на кожата,
C43.9: Злокачествен меланом на кожата…