Xeljanz 11 mg - Tablet, prolonged-release
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Xeljanz 11 mg
Ревматоиден артрит
Тофацитиниб в комбинация с метотрексат (MTX) е показан за лечение на умерено тежък до тежък активен ревматоиден артрит (РА) при възрастни пациенти с недостатъчен отговор или с непоносимост към едно или повече модифициращи болестта антиревматични лекарства (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD) (вж. точка 5.1). Тофацитиниб може да се прилага като монотерапия в случай на непоносимост към MTX или когато лечение с MTX не е подходящо (вж. точки 4.4 и 4.5).
Псориатичен артрит
Тофацитиниб в комбинация с MTX е показан за лечение на активен псориатичен артрит (ПсА) при възрастни пациенти с недостатъчен отговор или непоносимост към предходно лечение с модифиращо болестта антиревматично лекарство (DMARD) (вижте точка 5.1).
Анкилозиращ спондилит
Тофацитиниб е показан за лечение на възрастни пациенти с активен анкилозиращ спондилит (АС) с недостатъчен отговор към конвенционалната терапия.
Лечението трябва да се започне и да се проследява от лекари специалисти с опит в диагностиката и лечението на заболявания, за които е показан тофацитиниб.
Дозировка
Ревматоиден артрит, псориатичен артрит и анкилозиращ спондилит
Препоръчителната доза е една таблетка с удължено освобождаване от 11 mg, прилагана веднъж дневно, която не трябва да се превишава.
Не се изисква корекция на дозата, когато се използва в комбинация с MTX.
За информация относно преминаването от тофацитиниб филмирани таблетки към тофацитиниб таблетки с удължено освобождаване или обратно вижте таблица 1.
Таблица 1: Преминаване от тофацитиниб филмирани таблетки към тофацитиниб таблетки с удължено освобождаване или обратно
| Преминаване от тофацитиниб 5 mg филмирани таблетки към тофацитиниб 11 mg таблетка судължено освобождаване или обратноа | Лечението с тофацитиниб 5 mg филмирани таблетки два пъти дневно и тофацитиниб 11 mg таблетка с удължено освобождаване веднъж дневно може да става с преминаване от едната към другата форма в деня след последната доза от съответния вид таблетка. |
a Вижте точка 5.2 за сравнение на фармакокинетиката на формите с удължено освобождаване и на филмираната таблетка.
Прекъсване и прекратяване на приема
Лечението с тофацитиниб трябва да се прекъсне, ако пациентът развие сериозна инфекция, докато инфекцията не бъде овладяна.
Прекъсване на приема може да е необходимо за овладяване на свързани с дозата отклонения в лабораторните показатели, включващи лимфопения, неутропения и анемия. Както е описано съответно в таблици 2, 3 и 4 по-долу, препоръките за временно прекъсване или окончателно прекратяване на лечението са направени в зависимост от тежестта на отклоненията в лабораторните показатели (вж. точка 4.4).
Препоръчва се да не се започва прием при пациенти с абсолютен брой на лимфоцитите (ALC), по-нисък от 750 клетки/mm3.
Таблица 2: Нисък абсолютен брой на лимфоцитите
| Нисък абсолютен брой на лимфоцитите (ALC) (вж. точка 4.4) | |
| Лабораторна стойност (клетки/mm3) | Препоръка |
| ALC, по-висок или равенна 750 | Трябва да се поддържа същата доза. |
| ALC 500-750 | При персистиращо (2 последователни стойности в този диапазон при рутинни изследвания) понижение в този диапазон, приемът на тофацитиниб 11 mg с удължено освобождаване трябва да се прекъсне.Когато ALC се повиши над 750, лечението трябва да бъде възобновено според клиничната необходимост. |
| ALC, по-нисък от 500 | Ако лабораторната стойност е потвърдена чрез повторно изследване в рамките на 7 дни, приемът трябва да се прекрати. |
Препоръчва се да не се започва прием при пациенти с абсолютен брой на неутрофилите (ANC), по-нисък от 1 000 клетки/mm3.
Таблица 3: Нисък абсолютен брой на неутрофилите
| Нисък абсолютен брой на неутрофилите (ANC) (вж. точка 4.4) | |
| Лабораторна стойност (клетки/mm3) | Препоръка |
| ANC, по-висок от 1 000 | Трябва да се поддържа същата доза. |
| ANC 500 – 1 000 | При персистиращи (2 последователни стойности в този диапазон при рутинни изследвания ) понижения в този диапазон, приемът на тофацитиниб 11 mg с удължено освобождаване трябва да се прекъсне.Когато ANC се повиши над 1 000, лечението трябва да бъде възобновено според клиничната необходимост. |
| ANC, по-нисък от 500 | Ако лабораторната стойност е потвърдена чрез повторно изследване в рамките на 7 дни, приемът трябва да се прекрати. |
Препоръчва се да не се започва прием при пациенти с хемоглобин, по-нисък от 9 g/dl.
Таблица 4: Ниска стойност на хемоглобин
| Ниска стойност на хемоглобин (вж. точка 4.4) | |
| Лабораторна стойност (g/dl) | Препоръка |
| Понижена с по-малко или равно на 2 g/dlи по-висока или равна на 9,0 g/dl | Трябва да се поддържа същата доза. |
| Понижена с повече от 2 g/dlили по-ниска от 8,0 g/dl(потвърдено чрез повторно изследване) | Приемът трябва да се прекрати до нормализиране на стойностите на хемоглобина. |
Взаимодействия
Общата дневна доза на тофацитиниб трябва да бъде намалена наполовина при пациентите, получаващи мощни инхибитори на цитохром P450 (CYP) 3A4 (напр. кетоконазол), и при пациентите, получаващи 1 или повече съпътстващи лекарствени продукти, които водят както до умерено инхибиране на CYP3A4, така и до мощно инхибиране на CYP2C19 (напр. флуконазол) (вж. точка 4.5), както следва:
-
Дозата на тофацитиниб трябва да се намали до 5 mg филмирана таблетка веднъж дневно при пациентите, получаващи 11 mg таблетка с удължено освобождаване веднъж дневно.
Прекратяване на приема при АС
Наличните данни предполагат, че клинично подобрение на АС се наблюдава в рамките на
16 седмици от започване на лечението с тофацитиниб. Трябва много внимателно да се обмисли продължаване на терапията при пациент, при който не се наблюдава клинично подобрение в рамките на този времеви период.
Специални популации
Старческа възраст
Не се изисква корекция на дозата при пациенти на възраст 65 и повече години. Данните при пациенти на възраст 75 или повече години са ограничени. Вижте точка 4.4 за употреба при пациенти на възраст 65 и повече години.
Чернодробно увреждане
Таблица 5: Корекция на дозата при чернодробно увреждане
| Степен начернодробно увреждане | Класификация | Корекция на дозата при чернодробно уврежданеза таблетките с различно количество на активното вещество |
| Леко | Child Pugh A | Не се изисква корекция на дозата. |
| Умерено | Child Pugh B | Дозата трябва да се намали до 5 mg филмирана таблетка веднъж дневно, когато показаната доза при нормална чернодробна функция е 11 mg таблетка с удължено освобождаване веднъж дневно (вж.точка 5.2). |
| Тежко | Child Pugh C | Тофацитиниб не трябва да се прилага при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.3). |
Бъбречно увреждане
Таблица 6: Корекция на дозата при бъбречно увреждане
| Степен набъбречно увреждане | Креатининов клирънс | Корекция на дозата при бъбречно увреждане затаблетките с различно количество на активното вещество |
| Леко | 50–80 ml/min | Не се изисква корекция на дозата. |
| Умерено | 30–49 ml/min | Не се изисква корекция на дозата. |
| Тежко (включително при пациентите на хемодиализа) | < 30 ml/min | Дозата трябва да се намали до 5 mg филмирана таблетка веднъж дневно, когато показаната доза при нормална бъбречна функция е 11 mg таблетка с удължено освобождаване веднъж дневно (вж.точка 5.2). |
| Пациентите с тежко бъбречно увреждане трябва даостанат на намалена доза дори след хемодиализа (вж. точка 5.2). |
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на тофацитиниб форма с удължено освобождаване при деца на възраст от 0 години до под 18 години все още не са установени. Няма налични данни.
Начин на приложение
Перорално приложение.
Тофацитиниб се прилага перорално със или без храна.
Таблетките с удължено освобождаване тофацитиниб 11 mg трябва да се приемат цели, за да се гарантира, че цялата доза е приложена правилно. Те не трябва да се разтрошават, разделят или дъвчат.
Тофацитиниб трябва да се използва само при липса на подходящи алтернативи за лечение при пациенти:
-
на възраст 65 и повече години;
-
с анамнеза за атеросклеротично сърдечносъдово заболяване или други сърдечносъдови фактори (като настоящи или бивши дългогодишни пушачи);
-
с рискови фактори за злокачествено заболяване (напр. настоящо злокачествено заболяване или анамнеза за злокачествено заболяване)
Употреба при пациенти на възраст 65 и повече години
Като се има предвид повишеният риск от сериозни инфекции, инфаркт на миокарда, злокачествени заболявания и смъртност по всякаква причина при тофацитиниб при пациенти на възраст 65 и повече години, тофацитиниб трябва да се използва при тези пациенти само при липса на подходящи алтернативи за лечение (вж. повече подробности по-долу в точка 4.4 и точка 5.1).
Комбинация с други лечения
Тофацитиниб не е проучван и употребата му трябва да се избягва в комбинация с биологични лекарства, като антагонисти на TNF, антагонисти на интерлевкин (IL)-1R, антагонисти на IL-6R, анти-CD20 моноклонални антитела, IL-17 антагонисти, IL-12/IL-23 антагонисти, интегринови антагонисти, селективни костимулиращи модулатори и мощни имуносупресори, като азатиоприн, 6-меркаптопурин, циклоспорин и такролимус, поради вероятността от увеличена имуносупресия и повишен риск от инфекция.
Наблюдава се по-висока честота на нежеланите събития за комбинацията тофацитиниб с MTX спрямо тофацитиниб като монотерапия в клинични проучвания на РА.
Употребата на тофацитиниб в комбинация с инхибитори на фосфодиестераза 4 не е проучвана в клинични проучвания с тофацитиниб.
Венозна тромбоемболия (ВТЕ)
При пациенти, приемащи тофацитиниб, са наблюдавани сериозни събития на ВТЕ, включително белодробна емболия (БЕ), някои от които с летален изход, церебрална синусова венозна тромбоза (ЦСВТ) и дълбока венозна тромбоза (ДВТ) (вж. таблица 7 в точка 4.8). В рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти с ревматоиден артрит, които са на възраст 50 или повече години, с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор, е наблюдавано дозозависимо повишение на риска за ВТЕ при тофацитиниб, сравнен с TNF инхибитори (вж. точки 4.8 и 5.1).
При post hoc експлораторен анализ в рамките на това проучване, при пациентите с известни рискови фактори за ВТЕ е наблюдавана поява на последващи събития на ВТЕ, по-често при пациентите, лекувани с тофацитиниб, които при 12-месечно лечение са имали стойности на D-димер ≥ 2 × ULN спрямо пациентите със стойности на D-димер < 2 × ULN; това не е било наблюдавано при пациентите, лекувани с TNF инхибитор. Интерпретацията е ограничена от ниския брой събития на ВТЕ и ограничената наличност на тест за D-димер (оценен само на изходното ниво, на месец 12 и в края на проучването). При пациентите без събития на ВТЕ по време на проучването средните стойности на D-димер са били значително понижени на месец 12 в сравнение с изходното ниво във всички рамена на лечение. Въпреки това, стойности на D-димер ≥ 2 × ULN на месец 12 са наблюдавани при приблизително 30% от пациентите без последващи събития на ВТЕ, което посочва ограничената специфичност на изследването на D-димер в това проучване.
При пациенти с рискови фактори за сърдечносъдово или злокачествено заболяване (вж. също точка 4.4, „Големи нежелани сърдечносъдови събития (включително инфаркт на миокарда)“ и
„Злокачествени заболявания и лимфопролиферативни нарушения“) тофацитиниб трябва да се използва само при липса на подходящи алтернативи за лечение.
При пациенти с рискови фактори за ВТЕ, различни от рискови фактори за MACE или рискови фактори за злокачествено заболяване, тофацитиниб трябва да се използва с повишено внимание. Рисковите фактори за ВТЕ, различни от рискови фактори за MACE или за злокачествено заболяване, включват предходна ВТЕ, пациенти, подложени на голяма хирургична интервенция, обездвижване, употреба на комбинирани хормонални контрацептиви или хормонозаместителна терапия, наследствено нарушение на коагулацията. Трябва да се извършва периодична преоценка на пациентите по време на лечение с тофацитиниб с цел установяване на промени по отношение на риска за ВТЕ.
При пациентите с РА с известни рискови фактори за ВТЕ обмислете изследване на стойностите на D-димер след приблизително 12 месеца лечение. Ако резултатът от изследването на D-димер е ≥ 2 × ULN, потвърдете, че клиничните ползи превишават рисковете преди вземане на решение за продължаване на лечението с тофацитиниб.
Своевременно оценявайте пациентите с признаци и симптоми на ВТЕ и прекратете тофацитиниб при пациентите с подозирана ВТЕ, независимо от дозата и показанието.
Венозна тромбоза на ретината
Съобщава се за венозна тромбоза на ретината (ВТР) при пациенти, лекувани с тофацитиниб (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят своевременно медицинска помощ, ако получат симптоми, предполагащи ВТР.
Сериозни инфекции
Сериозни и понякога летални инфекции, причинени от бактериални, микобактериални, инвазивни гъбични, вирусни или други опортюнистични патогени се съобщават при пациенти, получаващи тофацитиниб (вж. точка 4.8). Рискът от опортюнистични инфекции е по-висок в азиатските географски региони (вж. точка 4.8). Пациентите с ревматоиден артрит, които приемат кортикостероиди, може да са предразположени към инфекция.
Прием на тофацитиниб не трябва да се започва при пациенти с активни инфекции, включително локализирани инфекции.
Трябва да се вземат предвид рисковете и ползите от лечението преди започване на лечение с тофацитиниб при пациенти:
-
с рекурентни инфекции,
-
с анамнеза за сериозна или опортюнистична инфекция,
-
живели или пътували в области с ендемични микози,
-
с подлежащи заболявания, които могат да ги предразположат към инфекция.
Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за развитие на признаци и симптоми на инфекции по време и след лечение с тофацитиниб. Лечението трябва да се прекъсне, ако пациентът развие сериозна инфекция, опортюнистична инфекция или сепсис. При пациент, който развие нова инфекция по време на лечението с тофацитиниб, трябва да се проведе своевременно и щателно диагностично изследване, подходящо за имунокомпрометиран пациент, трябва да се започне подходящо антимикробно лечение и пациентът трябва да се наблюдава внимателно.
Тъй като честотата на инфекциите в популациите на пациенти в старческа възраст и пациентите с диабет е по-висока, трябва да се обръща особено внимание при лечение на пациенти
в старческа възраст и пациенти с диабет (вж. точка 4.8). При пациентите на възраст 65 и повече години тофацитиниб трябва да се използва само при липса на подходящи алтернативи за лечение (вж. точка 5.1).
Рискът от инфекция може да е по-висок с повишаване на степента на лимфопения и трябва да се вземе предвид броят на лимфоцитите при оценяване на риска от инфекции при отделните пациенти. Критериите за прекратяване и мониториране за лимфопения са представени
в точка 4.2. Туберкулоза
Рисковете и ползите от лечението трябва да бъдат взети предвид преди започване на тофацитиниб при пациенти:
-
с експозиция на ТБ,
-
които са живели или пътували в области на ендемична ТБ.
Преди и по време на лечението с тофацитиниб на пациентите трябва да се прави оценка и изследване за латентна или активна инфекция, съгласно приетите указания.
Пациентите с латентна ТБ, с положителен резултат при изследване, трябва да се лекуват със стандартна антимикобактериална терапия преди прилагане на тофацитиниб.
Антитуберкулозно лечение също трябва да се вземе предвид и преди прилагане на тофацитиниб на пациенти с отрицателен резултат за ТБ, но с анамнеза за латентна или активна ТБ, и когато не може да се потвърди подходящ курс на лечение, или при тези с отрицателен резултат, но с рискови фактори за ТБ инфекция. Препоръчва се консултация с медицински специалист с опит в лечението на ТБ, което да подпомогне вземането на решение за това дали започването на антитуберкулозно лечение е подходящо за конкретния пациент. Пациентите трябва да се следят внимателно за развитие на признаци и симптоми на ТБ, включително пациентите с отрицателен резултат за латентна ТБ преди да се започне лечение.
Вирусна реактивация
Наблюдавани са вирусна реактивация и случаи на реактивиране на херпес вирус (напр. херпес зостер) при пациенти, получаващи тофацитиниб (вж. точка 4.8).
При пациенти, лекувани с тофацитиниб, изглежда, че честотата на херпес зостер е повишена при:
-
-
пациентите от японски или корейски произход.
-
пациентите с ALC под 1 000 клетки/mm3 (вж. точка 4.2).
-
пациентите с дългогодишен РА, които преди това са получавали две или повече биологични модифициращи болестта антиревматични лекарства (DMARD).
-
пациентите, лекувани с 10 mg два пъти дневно.
Влиянието на тофацитиниб върху реактивирането на хроничен вирусен хепатит не е известно. Пациентите с положителен резултат от скрининг за хепатит B или C са изключени от клиничните проучвания. Преди започване на лечение с тофацитиниб трябва да се направи скрининг за вирусен хепатит в съответствие с клиничните препоръки.
Съобщава се за прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ) по време на постмаркетинговата употреба на тофацитиниб за лечение на автоимунни заболявания (включително извън условията на разрешението за употреба). ПМЛ може да е летална и трябва да се вземе предвид при диференциалната диагноза при имуносупресирани пациенти с новопоявили се или влошаващи се неврологични симптоми. При подозрение за ПМЛ спрете приложението на тофацитиниб по време на подходяща диагностична оценка. При потвърждаване на ПМЛ лечението с тофацитиниб трябва да се прекрати.
Големи нежелани сърдечносъдови събития (включително инфаркт на миокарда)
Големи нежелани сърдечносъдови събития (MACE) са наблюдавани при пациенти, приемащи тофацитиниб.
В рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти с РА на възраст 50 или повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор се наблюдава повишена честота на инфаркти на миокарда при тофацитиниб в сравнение с инхибитори на TNF (вж. точки 4.8 и 5.1). При пациенти на възраст 65 и повече години, пациенти, които са настоящи или бивши дългогодишни пушачи, и пациенти с анамнеза за атеросклеротично сърдечносъдово заболяване или други сърдечносъдови рискови фактори, тофацитиниб трябва да се използва само при липса на подходящи алтернативи за лечение (вж. точка 5.1).
Злокачествени и лимфопролиферативни заболявания
Тофацитиниб може да повлияе на защитата на организма срещу злокачествени заболявания.
В рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти с РА на възраст 50 или повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор се наблюдава повишена честота на злокачествени заболявания, в частност немеланомен рак на кожата (NMSC), рак на белия дроб и лимфом, при тофацитиниб в сравнение с инхибитори на TNF (вж. точки 4.8 и 5.1).
При други клинични проучвания и при постмаркетингова употреба също са наблюдавани NMSC, рак на белия дроб и лимфом при пациенти, лекувани с тофацитиниб.
При клинични проучвания и при постмаркетингова употреба са наблюдавани други злокачествени заболявания при пациенти, лекувани с тофацитиниб, включително, но не само, рак на млечната жлеза, меланом, рак на простатата и рак на панкреаса.
При пациенти на възраст 65 и повече години, пациенти, които са настоящи или бивши дългогодишни пушачи, и пациенти с други рискови фактори за злокачествени заболявания (напр. настоящо злокачествено заболяване или анамнеза за злокачествено заболяване, различно от успешно лекуван немеланомен рак на кожата) тофацитиниб трябва да се използва само при липса на подходящи алтернативи за лечение (вж. точка 5.1). Препоръчва се периодичен дерматологичен преглед при всички пациенти, особено при тези с повишен риск за рак на кожата (вж. таблица 7 в точка 4.8).
Интерстициално белодробно заболяване
Препоръчва се особено внимание при пациенти с анамнеза за хронично белодробно заболяване, тъй като те могат да са по-предразположени към инфекции. Съобщава се за случаи на интерстициално белодробно заболяване (някои от които с летален изход) при пациенти, лекувани с тофацитиниб в клинични проучвания на РА и при постмаркетингови условия, въпреки че ролята на инхибирането на Янус киназата (JAK) при тези случаи е неизвестна.
Известно е, че пациентите с РА от азиатски произход са с по-висок риск от интерстициално белодробно заболяване, поради което трябва да се обръща особено внимание при лечението на тези пациенти.
Стомашно-чревни перфорации
Съобщава се за случаи на стомашно-чревна перфорация в клинични проучвания, въпреки че ролята на JAK инхибирането при тези събития не е известна. Тофацитиниб трябва да се използва с особено внимание при пациенти, които могат да са с повишен риск за стомашно-чревна перфорация (напр. пациенти с анамнеза за дивертикулит, пациенти със съпътстваща употреба на кортикостероиди и/или нестероидни противовъзпалителни средства). При
пациентите с нова поява на стомашни признаци и симптоми трябва да се извърши своевременна оценка за ранно идентифициране на стомашно-чревна перфорация.
Фрактури
Наблюдавани са фрактури при лекувани с тофацитиниб пациенти.
Тофацитиниб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с известни рискови фактори за фрактури, като пациенти в старческа възраст, пациенти от женски пол и пациенти, които използват кортикостероиди, независимо от показанието и дозата.
Чернодробни ензими
Лечението с тофацитиниб се свързва с по-висока честота на повишение на чернодробните ензими при някои пациенти (вж. точка 4.8 за изследвания на чернодробните ензими). Трябва да се обръща особено внимание при обмисляне на започване на лечение с тофацитиниб при пациентите с повишена аланин аминотрансфераза (ALT) или аспартат аминотрансфераза (AST), особено при започване в комбинация с потенциално хепатотоксични лекарствени продукти, като MTX. След започване на лечението се препоръчва рутинно проследяване на чернодробните изследвания и своевременно установяване на причините за наблюдаваното повишение на чернодробните ензими, за да се идентифицират потенциалните случаи на индуцирано от лекарството чернодробно увреждане. При подозрение за индуцирано от лекарството чернодробно увреждане, приложението на тофацитиниб трябва да се прекрати до изключване на тази диагноза.
Свръхчувствителност
При постмаркетинговия опит се съобщава за случаи на свръхчувствителност, свързана с приложението на тофацитиниб. Алергичните реакции включват ангиоедем и уртикария; има случаи на сериозни реакции. В случай на сериозна алергична или анафилактична реакция, тофацитиниб трябва незабавно да се спре.
Лабораторни параметри
Лимфоцити
Лечението с тофацитиниб се свързва с повишена честота на лимфопения в сравнение с плацебо. Брой на лимфоцитите, по-нисък от 750 клетки/mm3, се свързва с повишена честота на сериозни инфекции. Не се препоръчва започване или продължаване на лечението с тофацитиниб при пациенти с потвърден брой на лимфоцитите, по-нисък от 750 клетки/mm3. Лимфоцитите трябва да се наблюдават на изходното ниво и на всеки 3 месеца след това. За препоръчителните промени въз основа на броя на лимфоцитите вижте точка 4.2.
Неутрофили
Лечението с тофацитиниб се свързва с повишена честота на неутропения (по-малко от 2 000 клетки/mm3) в сравнение с плацебо. Не се препоръчва започване на лечение с
тофацитиниб при пациенти с ANC, по-нисък от 1 000 клетки/mm3. ANC трябва да се изследва на изходното ниво, след 4 до 8 седмици лечение и на всеки 3 месеца след това. За препоръчителните промени въз основа на ANC вижте точка 4.2.
Хемоглобин
Лечението с тофацитиниб се свързва с понижение на нивата на хемоглобина. Не се препоръчва започване на лечение с тофацитиниб при пациенти със стойност на хемоглобина, по-ниска от
9 g/dl. Хемоглобинът трябва да се наблюдава на изходното ниво, след 4 до 8 седмици лечение и на всеки 3 месеца след това. За препоръчителните промени въз основа на нивото на хемоглобина вижте точка 4.2.
Наблюдение на липидите
Лечението с тофацитиниб се свързва с повишениe на липидните параметри, като общ холестерол, липопротеини с ниска плътност (LDL холестерол) и липопротеини с висока плътност (HDL холестерол). Максималните ефекти като цяло се наблюдават в рамките на
6 седмици. Оценката на липидните параметри трябва да се извършва 8 седмици след започване на лечението с тофацитиниб. Пациентите трябва да се лекуват съгласно клиничните препоръки за лечение на хиперлипидемия. Повишените нива на общия и на LDL холестерол, свързани с тофацитиниб, могат да се понижат до нивата преди лечението чрез терапия със статини.
Хипогликемия при пациенти, лекувани за диабет
Получени са съобщения за хипогликемия след започване на лечение с тофацитиниб при пациенти, приемащи лекарства за диабет. Може да е необходима корекция на дозата на антидиабетните лекарства при възникване на хипогликемия.
Ваксинации
Препоръчва се преди започване на лечение с тофацитиниб на пациентите да бъдат направени всички имунизации в съответствие с текущите препоръки за имунизация. Препоръчва се да не се прилагат живи ваксини заедно с тофацитиниб. При вземането на решение за използване на живи ваксини преди лечение с тофацитиниб, трябва да се вземе предвид съществуващата имуносупресия при конкретния пациент.
Профилактичното ваксиниране срещу херпес зостер трябва да се има предвид в съответствие с препоръките за ваксинация. Трябва да се обърне особено внимание на пациентите с дългогодишен РА, които преди това са получавали два или повече биологични DMARD. Ако се прилага жива ваксина срещу херпес зостер, тя трябва да се прилага само на пациенти с известна анамнеза за варицела или пациенти, серопозитивни за вируса на варицела зостер (VZV). Ако анамнезата за варицела се счита за съмнителна или ненадеждна, се препоръчва изследване за антитела срещу VZV.
Ваксинацията с живи ваксини трябва да се извършва поне 2 седмици, но за предпочитане 4 седмици преди започване на тофацитиниб или в съответствие с текущите препоръки за
ваксинация относно имуномодулиращите лекарствени продукти. Липсват данни за вторично предаване на инфекции от живи ваксини на пациентите, получаващи тофацитиниб.
Стомашно-чревна обструкция при непроменящи се форми с удължено освобождаване
Необходимо е повишено внимание при прилагане на тофацитиниб таблетки с удължено освобождаване при пациенти със съществуващо тежко стомашно-чревно стеснение (патологично или ятрогенно). При пациенти с известни стриктури има редки съобщения за обструктивни симптоми във връзка с поглъщането на други лекарствени продукти, при които се използват непроменящи се форми с удължено освобождаване.
Съдържание на помощните вещества
Тофацитиниб таблетки с удължено освобождаване съдържат сорбитол. Трябва да се вземе предвид адитивният ефект на съпътстващо прилаганите продукти, съдържащи сорбитол (или фруктоза), и хранителният прием на сорбитол (или фруктоза).
Съдържанието на сорбитол в лекарствените продукти за перорална употреба може да повлияе бионаличността на други перорални лекарствени продукти, които се прилагат съпътстващо.
Потенциал на други лекарствени продукти да повлияват фармакокинетиката (ФК) на тофацитиниб
Тъй като тофацитиниб се метаболизира от CYP3A4, съществува вероятност за взаимодействие с лекарствени продукти, които инхибират или индуцират CYP3A4. Експозицията на тофацитиниб се повишава при едновременно приложение с мощни инхибитори на CYP3A4 (напр. кетоконазол) или когато приложението на едно или повече съпътстващи лекарствени продукти води до умерено инхибиране на CYP3A4 и мощно инхибиране на CYP2C19
(напр. флуконазол) (вж. точка 4.2).
Експозицията на тофацитиниб се понижава при едновременно приложение с мощни CYP индуктори (напр. рифампицин). Малко вероятно е самостоятелно инхибиторите на CYP2C19 или P-гликопротеините да променят значимо ФК на тофацитиниб.
Едновременното приложение с кетоконазол (силен CYP3A4 инхибитор), флуконазол (умерен CYP3A4 и мощен CYP2C19 инхибитор), такролимус (слаб CYP3A4 инхибитор) и циклоспорин (умерен CYP3A4 инхибитор) увеличават AUC на тофацитиниб, докато рифампицин (мощен CYP индуктор) понижава AUC на тофацитиниб. Едновременното приложение на тофацитиниб с мощни CYP индуктори (напр. рифампицин) може да доведе до загуба или намаляване на клиничния отговор (вж. фигура 1). Не се препоръчва едновременното приложение на мощни индуктори на CYP3A4 с тофацитиниб. Едновременното приложение с кетоконазол и флуконазол повишава Cmax на тофацитиниб, а такролимус, циклоспорин и рифампицин понижават Cmax на тофацитиниб. Съпътстващото приложение с MTX 15 – 25 mg веднъж седмично не оказва ефект върху ФК на тофацитиниб при пациенти с РА (вж. фигура 1).
Фигура 1. Влияние на други лекарствени продукти върху ФК на тофацитиниб
Едновременно приложен лекарствен продуктCYP3A инхибитор
Кетоконазол
ФК Съотношение и 90% CI ПрепоръкаAUC Дозата на тофацитиниб трябва да
Cmax AUCCYP3A и CYP2C19 инхибитор
Флуконазол
бъде намаленаа
Дозата на тофацитиниб трябва да
CYP индуктор
Рифампицин
Метотрексат
Такролимус
Циклоспорин
Cmax AUC Cmax AUC Cmax AUC Cmax AUC Cmaxбъде намаленаа
Ефикасността може да бъде намалена
Без корекция на дозата
Комбинираната употреба на тофацитиниб с такролимус трябва да се избягва
Комбинираната употреба на тофацитиниб с циклоспорин трябва да се избягва
0 0,5 1 1,5 2 2,5 Съотношение спрямо референтаЗабележка: Референтната група е с приложение на тофацитиниб самостоятелно.
a Дозата на тофацитиниб трябва да бъде намалена до 5 mg (като филмирана таблетка) веднъж дневно при
пациентите, получаващи 11 mg (като таблетка с удължено освобождаване) веднъж дневно (вж. точка 4.2).
Потенциал на тофацитиниб да повлияе ФК на други лекарствени продукти
Едновременното приложение на тофацитиниб не повлиява ФК на пероралните контрацептиви, левоноргестрел и етинилестрадиол, при здрави доброволци от женски пол.
При пациенти с РА едновременното приложение на тофацитиниб с MTX 15 – 25 mg веднъж седмично понижава AUC и Cmax на MTX със съответно 10% и 13%. Степента на понижение на експозицията на MTX не налага промени в индивидуализираното прилагане на MTX.
Бременност
Липсват адекватни данни и добре контролирани проучвания за употребата на тофацитиниб при бременни жени. Доказано е, че тофацитиниб е тератогенен при плъхове и зайци, както и че повлиява раждането и пери-/постнаталното развитие (вж. точка 5.3).
Като предпазна мярка, употребата на тофацитиниб по време на бременност е противопоказана (вж. точка 4.3).
Жени с детероден потенциал/контрацепция при жени
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечение с тофацитиниб и в рамките на поне 4 седмици след последната доза.
Кърмене
Въз основа на публикуваните данни тофацитиниб се екскретира в кърмата при хора. Ефектите на тофацитиниб върху кърмачето от публикуваната литература и постмаркетинговите данни не са известни и информацията е ограничена до малък брой случаи без причинно-следствено свързани нежелани събития. Рискът за кърмачето не може да бъде изключен. Като предпазна мярка, употребата на тофацитиниб по време на кърмене е противопоказана (вж. точка 4.3).
Фертилитет
Не са провеждани официални проучвания за потенциалния ефект върху фертилитета при хора. Тофацитиниб нарушава женския фертилитет, но не и мъжкия фертилитет при плъхове (вж. точка 5.3).
Тофацитиниб не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Резюме на профила на безопасност
Ревматоиден артрит
Най-честите сериозни нежелани реакции са тежки инфекции (вж. точка 4.4). В популацията за дългосрочна безопасност при всички експозиции най-честите сериозни инфекции, съобщени при тофацитиниб, са пневмония (1,7%), херпес зостер (0,6%), инфекция на пикочните пътища (0,4%), целулит (0,4%), дивертикулит (0,3%) и апендицит (0,2%). По отношение на
опортюнистичните инфекции, при тофацитиниб се съобщава за ТБ и други микобактериални инфекции, криптококи, хистоплазмоза, езофагеална кандидоза, мултидерматомен херпес зостер, инфекция с цитомегаловирус, инфекции с BK вирус и листериоза. При някои пациенти се наблюдава дисеминирано, а не локализирано заболяване. Възможни са и други сериозни инфекции, които не са съобщени в клиничните проучвания (напр. кокцидиоидомикоза).
Най-често съобщаваните нежелани реакции през първите 3 месеца при двойнослепи плацебо-контролирани или контролирани с МТX клинични проучвания са главоболие (3,9%), инфекции на горните дихателни пътища (3,8%), вирусна инфекция на горните дихателни пътища (3,3%), диария (2,9%), гадене (2,7%) и хипертония (2,2%).
Частта на пациентите, при които лечението се прекратява поради нежелани реакции през първите 3 месеца на двойнослепите, плацебо-контролирани или MTX-контролирани проучвания, е 3,8% за пациентите, приемащи тофацитиниб. Най-честите инфекции, водещи до прекратяване на лечението през първите 3 месеца в контролирани клинични проучвания, са херпес зостер (0,19%) и пневмония (0,15%).
Псориатичен артрит
Като цяло, наблюдаваният профил на безопасност при пациентите с активен ПсА, лекувани с тофацитиниб, е в съответствие с профила на безопасност, наблюдаван при пациентите с РА, лекувани с тофацитиниб.
Анкилозиращ спондилит
Като цяло, наблюдаваният профил на безопасност при пациентите с активен АС, лекувани с тофацитиниб, съответства на профила на безопасност, наблюдаван при пациентите с РА, лекувани с тофацитиниб.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, изброени в таблицата по-долу, са от клинични проучвания при пациенти с РА, ПсА, АС и УК и са представени по системо-органен клас (СОК) и категории по честота, дефинирани чрез използване на следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) или с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 7: Нежелани реакции
| Системо-органен клас | Чести≥ 1/100 до< 1/10 | Нечести≥ 1/1 000 до< 1/100 | Редки≥ 1/10 000 до< 1/1 000 | Много редки< 1/10 000 | С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъденаправена оценка) |
| Инфекции и инфестации | Пневмония ГрипХерпес зостер Инфекция на пикочните пътища Синузит Бронхит Назофарингит Фарингит | Туберкулоза Дивертикулит Пиелонефрит ЦелулитХерпес симплекс Вирусен гастроентерит Вирусна инфекция | Сепсис Уросепсис Дисеминирана ТББактериемия Пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii Пневмококова пневмония Бактериална пневмония Цитомегало-вирусна инфекция Бактериален артрит | Туберкулоза на централната нервна система Криптококов менингит Некроти-зиращ фасциит Енцефалит Стафило-кокова бактериемия Инфекция, причинена от Mycobacterium avium комплекс Атипична микобакте-риална инфекция | |
| Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени(вкл. Кисти и полипи) | Рак на белия дроб Немеланомен рак на кожата | Лимфом | |||
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Лимфопения Анемия | Левкопения Неутропения | |||
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствител ност*; ангиоедем*;уртикария* | ||||
| Нарушения наметаболизма и храненето | ДислипидемияХиперлипидемия Дехидратация | ||||
| Психични нарушения | Безсъние | ||||
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Парестезия | |||
| Сърдечни нарушения | Инфаркт на миокарда | ||||
| Съдови нарушения | Хипертония | Венозна тромбоемболия** | |||
| Респираторни, гръдни имедиастинални нарушения | Кашлица | Диспнея Конгестия на синусите |
| Системо-органен клас | Чести≥ 1/100 до< 1/10 | Нечести≥ 1/1 000 до< 1/100 | Редки≥ 1/10 000 до< 1/1 000 | Много редки< 1/10 000 | С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъденаправена оценка) |
| Стомашно-чревни нарушения | Коремна болка Повръщане ДиарияГадене Гастрит Диспепсия | ||||
| Хепатобилиарни нарушения | Чернодробна стеатоза Повишени чернодробни ензими Повишени трансаминази Повишена гама глутамил-трансфераза | Отклонения в чернодроб-ните функционални показатели | |||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив Акне | Еритем Пруритус | |||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителнататъкан | Артралгия | Ставен оток Тендонит | Мускулно-скелетна болка | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото наприложение | Периферен оток | Пирексия Умора | |||
| Изследвания | Повишена креатин-фосфокиназа в кръвта | Повишен креатинин в кръвта Повишен холестерол в кръвта Повишен липопротеин с ниска плътностНаддаване на тегло | |||
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | Разтягане на лигамент Мускулно напрежение |
*Данни от спонтанни съобщения
**Венозна тромбоемболия включва БЕ, ДВТ, венозна тромбоза на ретината и церебрална синусова венозна тромбоза.
Описание на избрани нежелани реакции
Венозна тромбоемболия
Ревматоиден артрит
В голямо (N=4 362), рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти с ревматоиден артрит, които са на възраст 50 и повече години и са с поне един допълнителен сърдечносъдов (СС) рисков фактор, е наблюдавана ВТЕ с повишена и дозозависима честота при пациенти, лекувани с тофацитиниб, в сравнение с TNF инхибитори (вж. точка 5.1).
Повечето от тези събития са сериозни и някои завършват със смърт. Честотата (95% CI) на БЕ при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и TNF инхибитори е съответно 0,17 (0,08 – 0,33), 0,50 (0,32 – 0,74) и 0,06 (0,01 – 0,17) пациенти със събития на 100 пациентогодини. В сравнение с TNF инхибитори коефициентът на риск (HR) за БЕ е съответно 2,93 (0,79 – 10,83) и 8,26 (2,49, 27,43) при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно и тофацитиниб 10 mg два пъти дневно (вж. точка 5.1). При лекувани с тофацитиниб пациенти, при които се наблюдава БЕ, по-голямата част (97%) са с рискови фактори за ВТЕ.
Анкилозиращ спондилит
В комбинираните рандомизирани, контролирани клинични изпитвания фаза 2 и фаза 3 не са наблюдавани събития на ВТЕ при 420 пациенти (233 пациентогодини наблюдение), получаващи тофацитиниб до 48 седмици.
Общи инфекции
Ревматоиден артрит
При контролирани клинични проучвания фаза 3, честотата на инфекциите в продължение на 0 – 3 месеца в групите на прием 5 mg филмирани таблетки два пъти дневно (общо
616 пациенти) и 10 mg два пъти дневно (общо 642 пациенти) тофацитиниб като монотерапия са съответно 16,2% (100 пациенти) и 17,9% (115 пациенти) в сравнение с 18,9% (23 пациенти) в групата на плацебо (общо 122 пациенти). В контролирани клинични проучвания фаза 3, при фоново лечение с DMARD, честотата на инфекции в продължение на 0 – 3 месеца в групата на 5 mg два пъти дневно (общо 973 пациенти) и 10 mg два пъти дневно (общо 969 пациенти) тофацитиниб плюс DMARD са съответно 21,3% (207 пациенти) и 21,8% (211 пациенти) в сравнение с 18,4% (103 пациенти) в групата на плацебо плюс DMARD (общо 559 пациенти).
Най-често съобщаваните инфекции са инфекции на горните дихателни пътища и назофарингит (съответно 3,7% и 3,2%).
Общата честота на инфекции при тофацитиниб в популацията за дългосрочна безопасност при всички експозиции (общо 4 867 пациенти) е 46,1 пациенти със събития на 100 пациентогодини (43,8 и 47,2 пациенти със събития за съответно 5 mg и 10 mg два пъти дневно). За пациентите на монотерапия (общо 1 750) честотата е 48,9 и 41,9 пациенти със събития на
100 пациентогодини за съответно 5 mg и 10 mg два пъти дневно. За пациентите на фоново лечение с DMARD (общо 3 117) честотата е 41,0 и 50,3 пациенти със събития на
100 пациентогодини за съответно 5 mg и 10 mg два пъти дневно.
Анкилозиращ спондилит
В комбинираните клинични изпитвания фаза 2 и фаза 3 по време на плацебо-контролирания период до 16 седмици честотата на инфекции в групата на тофацитиниб 5 mg два пъти дневно (185 пациенти) е 27,6%, а честотата в групата на плацебо (187 пациенти) е 23,0%. В комбинираните клинични изпитвания фаза 2 и фаза 3 при 316 пациенти, лекувани с тофацитиниб 5 mg два пъти дневно за период до 48 седмици, честотата на инфекции е 35,1%.
Сериозни инфекции
Ревматоиден артрит
В 6- и 24-месечните контролирани клинични проучвания, честотата на сериозни инфекции
в групата на 5 mg два пъти дневно тофацитиниб като монотерапия е 1,7 пациенти със събития на 100 пациентогодини. В групата с 10 mg два пъти дневно тофацитиниб като монотерапия, честотата е 1,6 пациенти със събития на 100 пациентогодини; честотата е 0 събития на
100 пациентогодини в групата на плацебо, а честотата в групата на МТХ е 1,9 пациенти със събития на 100 пациентогодини.
В проучвания с продължителност 6, 12 или 24 месеца, честотата на сериозни инфекции в групите с прием на 5 mg два пъти дневно и 10 mg два пъти дневно тофацитиниб плюс
DMARD са съответно 3,6 и 3,4 пациенти със събития на 100 пациентогодини в сравнение с 1,7 пациенти със събития на 100 пациентогодини, в групата на плацебо плюс DMARD.
В популацията за проучване на дългосрочна безопасност при всички експозиции, общите честоти на сериозните инфекции са съответно 2,4 и 3,0 пациенти със събития на
100 пациентогодини в групите на 5 mg и 10 mg два пъти дневно тофацитиниб. Най-честите сериозни инфекции включват пневмония, херпес зостер, инфекция на пикочните пътища, целулит, гастроентерит и дивертикулит. Съобщава се за случаи на опортюнистични инфекции (вж. точка 4.4).
В голямо (N=4 362), рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти с РА на възраст 50 или повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор се наблюдава дозозависимо повишение на честотата на инфаркти на миокарда при тофацитиниб в сравнение с инхибитори на TNF (вж. точка 4.4).
Честотата (95% CI) на сериозни инфекции при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и инхибитори на TNF е съответно 2,86 (2,41; 3,37), 3,64
(3,11; 4,23) и 2,44 (2,02; 2,92) пациенти със събития на 100 пациентогодини. В сравнение с инхибитори на TNF коефициентът на риск (HR) за сериозни инфекции е съответно 1,17 (0,92; 1,50) и 1,48 (1,17; 1,87) за тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и тофацитиниб 5 mg два пъти дневно.
Анкилозиращ спондилит
В комбинираните клинични изпитвания фаза 2 и фаза 3 при 316 пациенти, лекувани с тофацитиниб 5 mg два пъти дневно за период до 48 седмици, е наблюдавана една сериозна инфекция (асептичен менингит), водеща до честота 0,43 пациенти със събития на
100 пациентогодини.
Сериозни инфекции при пациенти в старческа възраст
От 4 271 пациенти, включени в проучвания I-VI при РА (вж. точка 5.1), общо 608 пациенти с РА са на 65 или повече години, включително 85 пациенти на 75 и повече години. Честотата на сериозните инфекции при лекуваните с тофацитиниб пациенти на възраст 65 или повече години е по-висока, отколкото при тези на възраст под 65 години (съответно 4,8 на
100 пациентогодини спрямо 2,4 на 100 пациентогодини).
В голямо (N=4 362), рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти с РА на възраст 50 или повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор се наблюдава повишение на честотата на сериозните инфекции при пациенти на възраст 65 и повече години при тофацитиниб 10 mg два пъти дневно в сравнение с инхибитори на TNF и с тофацитиниб 5 mg два пъти дневно (вж. точка 4.4). Честотата (95% CI) на сериозни инфекции при пациенти ≥ 65 години е съответно 4,03 (3,02; 5,27), 5,85 (4,64; 7,30) и 3,73 (2,81;
4,85) пациенти със събития на 100 пациентогодини при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и инхибитори на TNF.
В сравнение с инхибитори на TNF коефициентът на риск (HR) за сериозни инфекции при пациенти на възраст ≥ 65 години е съответно 1,08 (0,74; 1,58) и 1,55 (1,10; 2,19) за тофацитиниб 5 mg два пъти дневно и тофацитиниб 10 mg два пъти дневно.
Сериозни инфекции от неинтервенционално постмаркетингово проучване за безопасност
Данните от неинтервенционално постмаркетингово проучване за безопасност, оценяващо лечението с тофацитиниб при пациенти с РА от регистър (US Corrona), показват, че е наблюдавана числено по-висока честота на сериозни инфекции при прием на 11 mg таблетка с удължено освобождаване веднъж дневно, отколкото при прием на 5 mg филмирана таблетка два пъти дневно. Приблизителните честоти (95% CI) (т.е. некоригирани по възраст или пол) от наличните данни за всяка лекарствена форма на 12 месеца след започване на лечението са 3,45 (1,93; 5,69) и 2,78 (1,74; 4,21) и на 36 месеца – 4,71 (3,08; 6,91) и 2,79 (2,01; 3,77) пациенти със
събития на 100 пациентогодини съответно за групата с 11 mg таблетка с удължено освобождаване веднъж дневно и за групата с 5 mg филмирана таблетка два пъти дневно. Некоригираният коефициент на риск е 1,30 (95% CI: 0,67; 2,50) на 12 месеца и 1,93 (95% CI: 1,15; 3,24) на 36 месеца за 11 mg таблетка с удължено освобождаване веднъж дневно в сравнение с 5 mg филмирана таблетка два пъти дневно. Данните са базирани на малък брой пациенти със събития, наблюдавани при сравнително големи доверителни интервали и ограничено време на проследяване.
Вирусна реактивация
Пациентите, лекувани с тофацитиниб, които са от японски и корейски произход, или пациентите с дългогодишен РА, които преди това са получавали две или повече биологични DMARD, или пациентите с абсолютен брой на лимфоцитите (ALC) по-нисък от 1000 клетки/mm3 или пациентите, лекувани с 10 mg два пъти дневно, могат да имат повишен риск от херпес зостер (вж. точка 4.4).
В голямо (N=4 362), рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти с РА, които са на 50 или повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор, се наблюдава повишение на броя на случаите на херпес зостер при пациентите, лекувани с тофацитиниб, в сравнение с TNF инхибитори. Честотата (95% CI) на херпес зостер при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и TNF инхибитори е съответно 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) и 1,18 (0,90; 1,52) пациенти със събития на 100 пациентогодини.
Лабораторни изследвания
Лимфоцити
В контролираните клинични проучвания при РА, потвърдени понижения на ALC под
500 клетки/mm3 се установяват при 0,3% от пациентите, а ALC между 500 и 750 клетки/mm3 при 1,9% от пациентите, общо при 5 mg два пъти дневно и 10 mg два пъти дневно.
В популацията за проучване на дългосрочна безопасност при РА, потвърдените понижения на ALC под 500 клетки/mm3 се установяват при 1,3% от пациентите, а ALC между 500 и 750 клетки/mm3 при 8,4% от пациентите, общо за 5 mg два пъти дневно и 10 mg два пъти дневно.
Потвърденият ALC под 750 клетки/mm3 се свързва с повишена честота на сериозни инфекции (вж. точка 4.4).
Неутрофили
В контролираните клинични проучвания при РА, потвърдените понижения на ANC под
1 000 клетки/mm3 се установяват при 0,08% от пациентите общо за 5 mg два пъти дневно и 10 mg два пъти дневно. Липсват потвърдени понижения на ANC под 500 клетки/mm3,
наблюдавани в която и да е терапевтична група. Няма ясна връзка между неутропенията и появата на сериозни инфекции.
В популацията с РА за проучване на дългосрочна безопасност, моделът и честотата на потвърдените понижения на ANC остават в съответствие с наблюденията в контролираните клинични проучвания (вж. точка 4.4).
Тромбоцити
Изисква се пациентите в контролираните клинични проучвания фаза 3 (РА, ПсА, АС) да са с брой на тромбоцитите ≥ 100 000 клетки/mm3, за да отговарят на критериите за включване, поради което няма налична информация за пациенти с брой на тромбоцитите
< 100 000 клетки/mm3 преди започване на лечение с тофацитиниб.
Изследвания на чернодробните ензими
Потвърдени увеличения на чернодробните ензими с повече от 3 пъти горната граница на нормата (3x ULN) са наблюдавани нечесто при пациенти с РА. При тези пациенти с повишени стойности на чернодробните ензими, промяната в схемата на лечение, като намаляване на дозата на съпътстващо DMARD, прекъсване на тофацитиниб или намаляване на дозата тофацитиниб, води до понижаване или нормализиране на чернодробните ензими.
В контролираната част на проучване фаза 3 при РА с монотерапия (0–3 месеца) (проучване I, вж. точка 5.1), повишения на ALT над 3x ULN се наблюдават при 1,65%, 0,41% и 0% от пациентите, получаващи съответно плацебо, тофацитиниб 5 mg и 10 mg два пъти дневно. В това проучване, повишения на AST над 3x ULN се наблюдават при 1,65%, 0,41% и 0% от пациентите, получаващи съответно плацебо, тофацитиниб 5 mg и 10 mg два пъти дневно.
В проучване фаза 3 при РА с монотерапия (0–24 месеца), (проучване VI, вж. точка 5.1), повишения на ALT над 3x ULN се наблюдават при 7,1%, 3,0% и 3,0% от пациентите, получаващи съответно MTX, тофацитиниб 5 mg и 10 mg два пъти дневно. В това проучване, повишения на AST над 3x ULN се наблюдават при 3,3%, 1,6% и 1,5% от пациентите, получаващи съответно MTX, тофацитиниб 5 mg и 10 mg два пъти дневно.
В контролираната част на проучвания фаза 3 при РА на фоново лечение с DMARD (0–3 месеца) (проучвания II – V, вж. точка 5.1), повишения на ALT над 3x ULN се наблюдават при 0,9%, 1,24% и 1,14% от пациентите, получаващи съответно плацебо, тофацитиниб 5 mg и 10 mg два пъти дневно. В тези проучвания, повишения на AST над 3x ULN се наблюдават при 0,72%, 0,5% и 0,31% от пациентите, получаващи съответно плацебо, тофацитиниб 5 mg и 10 mg два пъти дневно.
В дългосрочни проучвания при РА на продължителна монотерапия, повишения на ALT над 3 x ULN се наблюдават съответно при 1,1% и 1,4% от пациентите, получаващи тофацитиниб 5 mg и 10 mg два пъти дневно. Повишения на AST над 3 x ULN се наблюдават при < 1,0% в двете групи с прием на тофацитиниб 5 mg и 10 mg два пъти дневно.
В дългосрочни проучвания при РА на продължителна фонова терапия с DMARD, повишения на ALT над 3x ULN се наблюдават съответно при 1,8% и 1,6% от пациентите, получаващи тофацитиниб 5 mg и 10 mg два пъти дневно. Повишения на AST над 3x ULN се наблюдават при
< 1,0% в двете групи с прием на тофацитиниб 5 mg и 10 mg два пъти дневно.
В голямо (N=4 362), рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти с РА, които са на 50 или повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор, са наблюдавани повишения на ALT по-големи или равни на 3 x ULN при 6,01%, 6,54% и 3,77% от пациентите, получаващи съответно тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и TNF инхибитори. Повишения на AST по-големи или равни на 3 x ULN са наблюдавани при 3,21%, 4,57% и 2,38% от пациентите, получаващи съответно тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и TNF инхибитори.
Липиди
Повишенията на липидните параметри (общ холестерол, LDL холестерол, HDL холестерол, триглицериди) са оценени първо 1 месец след започване на тофацитиниб в контролирани двойнослепи клинични проучвания на РА. Наблюдавани са повишения в тази времева точка и те остават стабилни след това.
Промените на липидните параметри от изходните стойности до края на проучването (6 – 24 месеца) в контролираните клинични проучвания на РА са обобщени по-долу:
-
Средният LDL холестерол се повишава с 15% в рамото на тофацитиниб 5 mg два пъти дневно и 20% в рамото на тофацитиниб 10 mg два пъти дневно на месец 12, а на месец 24 се повишава с 16% в рамото с тофацитиниб 5 mg два пъти дневно и 19% в рамото с тофацитиниб 10 mg два пъти дневно.
-
Средният HDL холестерол се повишава със 17% в рамото на тофацитиниб 5 mg два пъти дневно и 18% в рамото на тофацитиниб 10 mg два пъти дневно на месец 12, а на месец 24 се повишава с 19% в рамото с тофацитиниб 5 mg два пъти дневно и 20% в рамото с тофацитиниб 10 mg два пъти дневно.
При прекратяване на лечението с тофацитиниб, нивата на липидите се връщат до изходните стойности.
Средните стойности на съотношението LDL холестерол/HDL холестерол и на съотношението аполипопротеин B (ApoB)/ApoA1 са като цяло непроменени при пациентите, лекувани с тофацитиниб.
В контролирано клинично проучване при РА, повишените LDL холестерол и ApoB се понижават до нивата преди лечението в отговор на терапия със статини.
В популациите с РА за проучване на дългосрочна безопасност, повишенията на липидните параметри остават в съответствие с тези, наблюдавани в контролираните клинични проучвания.
В голямо (N=4 362), рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти с РА, които са на 50 или повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор, промените в липидните параметри от изходните стойности до 24 месеца са обобщени по-долу:
-
Средният LDL холестерол се повишава с 13,80%, 17,04% и 5,50% при пациентите, получаващи съответно тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и TNF инхибитор на месец 12. На месец 24 повишението е съответно 12,71%, 18,14% и 3,64%,
-
Средният HDL холестерол се повишава с 11,71%, 13,63% и 2,82% при пациентите, получаващи съответно тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и TNF инхибитор на месец 12. На месец 24 повишението е съответно 11,58%, 13,54% и 1,42%.
Инфаркт на миокарда
Ревматоиден артрит
В голямо (N=4 362), рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти с РА, които са на 50 или повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор, честотата (95% CI) на инфаркт на миокарда с нелетален изход при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и инхибитори на TNF е съответно 0,37 (0,22 – 0,57), 0,33 (0,19 – 0,53) и 0,16 (0,07 – 0,31) пациенти със събития на 100 пациентогодини. Съобщено е за няколко случая на инфаркт на миокарда с летален изход с подобна честота при пациенти, лекувани с тофацитиниб, сравняван с инхибитори на TNF (вж. точки 4.4 и 5.1).
Изискването на проучването е най-малко 1 500 пациенти да бъдат проследени в продължение на 3 години.
Злокачествени заболявания, с изключение на NMSC Ревматоиден артрит
В голямо (N=4 362), рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти
с РА, които са на 50 или повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор, честотата (95% CI) на рак на белия дроб при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и инхибитори на TNF е съответно 0,23 (0,12 – 0,40), 0,32 (0,18 – 0,51) и 0,13 (0,05 – 0,26) пациенти със събития на 100 пациентогодини (вж. точки 4.4 и 5.1). Изискването на проучването е най-малко 1 500 пациенти да бъдат проследени в продължение на 3 години.
Честотата (95% CI) на лимфом при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и TNF инхибитори е съответно 0,07 (0,02 – 0,18), 0,11 (0,04 – 0,24) и 0,02 (0,00 –
0,10) пациенти със събития на 100 пациентогодини (вж. точки 4.4 и 5.1).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
В случай на предозиране се препоръчва пациентът да се наблюдава за признаци и симптоми на нежелани реакции. Липсва специфичен антидот при предозиране с тофацитиниб. Лечението трябва да е симптоматично и поддържащо.
Фармакокинетичните данни, получени при единична доза 100 mg и по-ниски от нея, при здрави доброволци, сочат че над 95% от приложената доза се очаква да се елиминира в рамките на
24 часа.
Фармакологични свойства - Xeljanz 11 mg
Фармакотерапевтична група: Имуносупресори. Инхибитори на Янус киназата (JAK); ATC код: L04AF01
Механизъм на действие
Тофацитиниб е мощен, селективен инхибитор на фамилията JAK кинази. При ензимни тестове, тофацитиниб инхибира JAK1, JAK2, JAK3 и в по-малка степен TyK2. За разлика от това, тофацитиниб има висока степен на селективност срещу други кинази в човешкия геном.
В човешки клетки, тофацитиниб преференциално инхибира сигналите от хетеродимерните цитокинови рецептори, които се свързват с JAK3 и/или JAK1 с функционална селективност спрямо цитокиновите рецептори, които сигнализират посредством двойки JAK2. Инхибирането на JAK1 и JAK3 от тофацитиниб отслабва сигналите на интерлевкините (IL-2, -4, -6, -7, -9, -
15, -21) и интерферони тип I и тип II, което води до модулиране на имунния и възпалителния отговор.
Фармакодинамични ефекти
При пациентите с РА, лечението до 6 месеца с тофацитиниб се свързва с дозозависими понижения на циркулиращите CD16/56+ клетки естествени убийци (NK), с оценени максимални понижения, проявяващи се приблизително 8 – 10 седмици след започване на лечението. Тези промени като цяло отзвучават в рамките на 2 – 6 седмици след прекратяване на лечението. Лечението с тофацитиниб се свързва с дозозависими повишения на броя на B клетките. Промените в броя на циркулиращите T-лимфоцити и субпопулациите T-лимфоцити (CD3+, CD4+ и CD8+) са малки и непостоянни.
След дългосрочно лечение (медиана на продължителността на лечението с тофацитиниб приблизително 5 години) броят на CD4+ и CD8+ показва медиана на понижение съответно с 28% и 27% от изходните стойности. За разлика от наблюдаваното понижение след краткосрочен прием, броят на CD16/56+ клетките естествени убийци показва медиана на повишение със 73% от изходните стойности. Броят на CD19+ B клетките не показва последващи повишения след дългосрочно лечение с тофацитиниб. Всички тези промени в различните подгрупи лимфоцити се възстановяват до изходни стойности след временно прекратяване на лечението. Липсват доказателства за връзка между сериозни или опортюнистични инфекции или херпес зостер и броя на различните подгрупи лимфоцити (вж. точка 4.2 за мониторирането на абсолютния брой на лимфоцитите).
Промените в общите серумни нива на IgG, IgM и IgA по време на 6-месечен прием на тофацитиниб при пациенти с РА са малки, не са дозозависими и са подобни на тези, наблюдавани при плацебо, което е показателно за липса на системно хуморално потискане.
След лечение с тофацитиниб при пациентите с РА се наблюдават бързи понижения на серумния C-реактивен протеин (CRP), които се поддържат през целия период на приема. Промените
в CRP, наблюдавани при лечението с тофацитиниб, не са напълно обратими в рамките на 2 седмици след прекратяване, което показва по-голяма продължителност на фармакодинамичната активност в сравнение с полуживота.
Проучвания с ваксини
В контролирано клинично проучване при пациенти с РА, започващи прием на тофацитиниб
10 mg два пъти дневно или плацебо, броят на пациентите с отговор към противогрипна ваксина е сходен в двете групи: тофацитиниб (57%) и плацебо (62%). За пневмококова полизахаридна ваксина, броят на пациентите с отговор е както следва: 32% от пациентите, получаващи тофацитиниб и MTX; 62% за монотерапия с тофацитиниб; 62% за монотерапия с MTX и 77% за плацебо. Клиничната значимост на това не е известна, но подобни резултати са получени в отделно проучване на ваксини, с противогрипна и пневмококова полизахаридна ваксина при пациенти, получаващи дългосрочно тофацитиниб 10 mg два пъти дневно.
Проведено е контролирано проучване при пациенти с РА на фоново лечение с MTX, имунизирани с жива атенюирана ваксина срещу херпес вирус 2 до 3 седмици преди започване на 12-седмично лечение с тофацитиниб 5 mg два пъти дневно или плацебо. Доказателства за хуморален и клетъчно-медииран отговор към VZV са наблюдавани на 6-тата седмица както при пациентите, получаващи тофацитиниб, така и при плацебо. Тези отговори са подобни на отговорите, наблюдавани при здрави доброволци на възраст 50 и повече години. При пациент без анамнеза за предходна варицелна инфекция и без антиварицелни антитела на изходно ниво, се наблюдава дисеминиране на ваксиналния щам на варицела 16 дни след ваксинацията.
Тофацитиниб е прекратен и пациентът се възстановява след лечение със стандартни дози антивирусен лекарствен продукт. При този пациент след това се наблюдава силен, макар и забавен, хуморален и клетъчен отговор към ваксината (вж. точка 4.4).
Клинична ефикасност и безопасност
Ревматоиден артрит
Ефикасността и безопасността на тофацитиниб филмирани таблетки са оценени в
6 рандомизирани, двойнослепи, контролирани многоцентрови проучвания при пациенти на възраст над 18 години с активен РА, диагностициран съгласно критериите на Американската колегия по ревматология (American College of Rheumatology, ACR). В таблица 8 е предоставена информация относно съответния дизайн на проучването и характеристиките на популацията.
Таблица 8: Клинични проучвания фаза 3 на тофацитиниб 5 mg и 10 mg два пъти дневно при пациенти с РА
| Проучва-ния | Проучване I (ORAL Solo) | Проучване II (ORAL Sync) | Проучване III (ORALStandard) | Проучване IV (ORAL Scan) | Проучване V (ORAL Step) | Проучване VI (ORAL Start) | Проучване VII (ORALStrategy) |
| Популация | DMARD-IR | DMARD-IR | MTX-IR | MTX-IR | TNFi-IR | Нелекувани с MTXa | MTX-IR |
| Контрола | Плацебо | Плацебо | Плацебо | Плацебо | Плацебо | MTX | MTX, ADA |
| Съпътстващо лечение | Нямаб | csDMARD | MTX | MTX | MTX | Нямаб | 3 паралелни рамена:+MTX |
| Основни характеристики | Монотерапия | Различни csDMARD | Активна контрола (ADA) | Рентгенография | TNFi-IR | Монотерапия, активно сравнително вещество (МТХ),рентгеногра-фия | Тофацитиниб със и без MTX в сравнение с ADA с MTX |
| Брой лекувани пациенти | 610 | 792 | 717 | 797 | 399 | 956 | 1 146 |
| Обща продължи-телност на проучването | 6 месеца | 1 година | 1 година | 2 години | 6 месеца | 2 години | 1 година |
| Съставни първични крайни точки за ефикас-ноств | Месец 3: ACR20 HAQ-DI DAS28-4(ESR)< 2,6 | Месец 6: ACR20 DAS28-4(ESR)< 2,6Месец 3: HAQ-DI | Месец 6: ACR20 DAS28-4(ESR)< 2,6Месец 3: HAQ-DI | Месец 6: ACR20 mTSS DAS28-4(ESR)< 2,6Месец 3: HAQ-DI | Месец 3: ACR20 HAQ-DI DAS28-4(ESR)< 2,6 | Месец 6: mTSS ACR70 | Месец 6: ACR50 |
-
тофацитиниб монотерапия
-
тофацитиниб
-
ADA+MTX
| Проучва-ния | Проучване I (ORAL Solo) | Проучване II (ORAL Sync) | Проучване III (ORALStandard) | Проучване IV (ORAL Scan) | Проучване V (ORAL Step) | Проучване VI (ORAL Start) | Проучване VII (ORALStrategy) |
| Време на задължително преминаване от плацебо към спасително лечение с тофацитиниб5 mg или 10 mg два пътидневно | Месец 3 | Месец 6 (участниците, приемащи плацебо, с< 20% подобрение на броя на подути и болезнени стави, преминават на тофацитиниб на месец 3) | Месец 3 | NA | NA | ||
a. ≤ 3 седмични дози (нелекувани с MTX).
б.Антималарийните средства са разрешени.
в. Съставни първични крайни точки, както следва: средна промяна от изходните стойности на mTSS; процент на участниците, постигнали ACR20 или ACR70 отговори; средна промяна от изходните стойности на HAQ-DI; процент на пациентите, постигнали DAS28-4(ESR) < 2,6 (ремисия).
mTSS = модифициран общ скор по Sharp, ACR20(70) = подобрение според Американската колегия по ревматология ≥ 20% (≥ 70%), DAS28 = скор за активност на заболяването – 28 стави, ESR = скорост на утаяване на еритроцитите, HAQ-DI = индекс за инвалидност на въпросника за оценка на здравословното състояние, DMARD = модифициращи болестта антиревматични средства, IR = пациенти с недостатъчен отговор, csDMARD = конвенционални синтетични DMARD, TNFi = инхибитор на тумор-некротизиращия фактор, NA = неприложимо
ADA = адалимумаб, MTX = метотрексат
Клиничен отговор
ACR отговор
Процентите на пациентите, лекувани с тофацитиниб, постигнали ACR20, ACR50 и ACR70 отговори в проучванията ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step, ORAL Start и ORAL Strategy, са представени в таблица 9. Във всички проучвания
пациентите, лекувани с 5 mg или 10 mg два пъти дневно тофацитиниб, са със статистически значима честота на ACR20, ACR50 и ACR70 отговори на месец 3 и месец 6 спрямо пациентите, приемали плацебо (или спрямо MTX в ORAL Start).
В хода на ORAL Strategy, отговорите при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно + MTX са числено сходни в сравнение с адалимумаб 40 mg + MTX, като и двата са числено по-високи, отколкото при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно.
Ефектът от лечението е сходен при пациентите, независимо от статуса за ревматоиден фактор, възраст, пол, раса или статус на заболяването. Времето до поява е кратко (от седмица 2
в проучвания ORAL Solo, ORAL Sync и ORAL Step) и степента на отговор продължава да се подобрява в хода на лечението. Както и при общия ACR отговор, при пациентите, лекувани с 5 mg или 10 mg два пъти дневно тофацитиниб, всеки от компонентите на ACR отговора се подобрява съответно от изходните стойности, включително: брой на болезнените и подути
стави; обща оценка на пациента и лекаря; скор на индекса за инвалидност; оценка на болката и CRP в сравнение с пациентите, получаващи плацебо плюс MTX или други DMARD във всички проучвания.
Таблица 9: Част (%) на пациентите с ACR отговор
| ORAL Solo: Пациенти с недостатъчен отговор към DMARD | |||||
| Крайна точка | Време | Плацебо N=122 | тофацитиниб 5 mg два пъти дневно монотерапияN=241 | тофацитиниб 10 mg два пъти дневно монотерапияN=243 | |
| ACR20 | Месец 3 | 26 | 60*** | 65*** | |
| Месец 6 | NA | 69 | 71 | ||
| ACR50 | Месец 3 | 12 | 31*** | 37*** | |
| Месец 6 | NA | 42 | 47 | ||
| ACR70 | Месец 3 | 6 | 15* | 20*** | |
| Месец 6 | NA | 22 | 29 | ||
| ORAL Sync: Пациенти с недостатъчен отговор към DMARD | |||||
| Крайна точка | Време | Плацебо + DMARDN=158 | тофацитиниб 5 mg два пъти дневно + DMARDN=312 | тофацитиниб 10 mg два пъти дневно + DMARDN=315 | |
| ACR20 | Месец 3 | 27 | 56*** | 63*** | |
| Месец 6 | 31 | 53*** | 57*** | ||
| Месец 12 | NA | 51 | 56 | ||
| ACR50 | Месец 3 | 9 | 27*** | 33*** | |
| Месец 6 | 13 | 34*** | 36*** | ||
| Месец 12 | NA | 33 | 42 | ||
| ACR70 | Месец 3 | 2 | 8** | 14*** | |
| Месец 6 | 3 | 13*** | 16*** | ||
| Месец 12 | NA | 19 | 25 | ||
| ORAL Standard: Пациенти с недостатъчен отговор към MTX | |||||
| Крайна точка | Време | Плацебо | тофацитиниб два пъти дневно + MTX | Адалимумаб 40 mg QOW+ MTX | |
| ACR20 | N=105 | 5 mg N=198 | 10 mg N=197 | N=199 | |
| Месец 3 | 26 | 59*** | 57*** | 56*** | |
| Месец 6 | 28 | 51*** | 51*** | 46** | |
| Месец 12 | NA | 48 | 49 | 48 | |
| ACR50 | Месец 3 | 7 | 33*** | 27*** | 24*** |
| Месец 6 | 12 | 36*** | 34*** | 27** | |
| Месец 12 | NA | 36 | 36 | 33 | |
| ACR70 | Месец 3 | 2 | 12** | 15*** | 9* |
| Месец 6 | 2 | 19*** | 21*** | 9* | |
| Месец 12 | NA | 22 | 23 | 17 | |
| ORAL Scan: Пациенти с недостатъчен отговор към MTX | |||||
| Крайна точка | Време | Плацебо + MTX N=156 | тофацитиниб 5 mg два пъти дневно+ MTX N=316 | тофацитиниб 10 mg два пъти дневно+ MTX N=309 | |
| ACR20 | Месец 3 | 27 | 55*** | 66*** | |
| Месец 6 | 25 | 50*** | 62*** | ||
| Месец 12 | NA | 47 | 55 | ||
| Месец 24 | NA | 40 | 50 | ||
| ACR50 | Месец 3 | 8 | 28*** | 36*** | |
| Месец 6 | 8 | 32*** | 44*** | ||
| Месец 12 | NA | 32 | 39 | ||
| Месец 24 | NA | 28 | 40 | |
| ACR70 | Месец 3 | 3 | 10** | 17*** |
| Месец 6 | 1 | 14*** | 22*** | |
| Месец 12 | NA | 18 | 27 | |
| Месец 24 | NA | 17 | 26 | |
| ORAL Step: Пациенти с недостатъчен отговор към TNF инхибитор | ||||
| Крайна точка | Време | Плацебо + MTX N=132 | тофацитиниб 5 mg два пъти дневно+ MTX N=133 | тофацитиниб 10 mg два пъти дневно+ MTX N=134 |
| ACR20 | Месец 3 | 24 | 41* | 48*** |
| Месец 6 | NA | 51 | 54 | |
| ACR50 | Месец 3 | 8 | 26*** | 28*** |
| Месец 6 | NA | 37 | 30 | |
| ACR70 | Месец 3 | 2 | 14*** | 10* |
| Месец 6 | NA | 16 | 16 | |
| ORAL Start: Нелекувани с MTX | ||||
| Крайна точка | Време | MTX N=184 | тофацитиниб 5 mg два пъти дневно монотерапияN=370 | тофацитиниб 10 mg два пъти дневно монотерапияN=394 |
| ACR20 | Месец 3 | 52 | 69*** | 77*** |
| Месец 6 | 51 | 71*** | 75*** | |
| Месец 12 | 51 | 67** | 71*** | |
| Месец 24 | 42 | 63*** | 64*** | |
| ACR50 | Месец 3 | 20 | 40*** | 49*** |
| Месец 6 | 27 | 46*** | 56*** | |
| Месец 12 | 33 | 49** | 55*** | |
| Месец 24 | 28 | 48*** | 49*** | |
| ACR70 | Месец 3 | 5 | 20*** | 26*** |
| Месец 6 | 12 | 25*** | 37*** | |
| Месец 12 | 15 | 28** | 38*** | |
| Месец 24 | 15 | 34*** | 37*** | |
| ORAL Strategy: Пациенти с недостатъчен отговор към MTX | ||||
| Крайна точка | Време | Тофацитиниб 5 mg два пъти дневно N=384 | Тофацитиниб 5 mg два пъти дневно+ MTX N=376 | Адалимумаб+ MTX N=386 |
| ACR20 | Месец 3 | 62,50 | 70,48ǂ | 69,17 |
| Месец 6 | 62,84 | 73,14ǂ | 70,98 | |
| Месец 12 | 61,72 | 70,21ǂ | 67,62 | |
| ACR50 | Месец 3 | 31,51 | 40,96ǂ | 37,31 |
| Месец 6 | 38,28 | 46,01ǂ | 43,78 | |
| Месец 12 | 39,31 | 47,61ǂ | 45,85 | |
| ACR70 | Месец 3 | 13,54 | 19,41ǂ | 14,51 |
| Месец 6 | 18,23 | 25,00ǂ | 20,73 | |
| Месец 12 | 21,09 | 28,99ǂ | 25,91 | |
*p< 0,05, **p< 0,001, ***p< 0,0001 спрямо плацебо (спрямо MTX за ORAL Start)
ǂp< 0,05 – тофацитиниб 5 mg + MTX спрямо тофацитиниб 5 mg за ORAL Strategy (нормални p-стойности без коригиране за множествени сравнения)
QOW = през седмица, N = брой анализирани участници, ACR20/50/70 = подобрение според Американската колегия по ревматология ≥ 20, 50, 70%, NA = неприложимо; MTX = метотрексат.
DAS28-4(ESR) отговор
Пациентите в проучванията фаза 3 са със среден скор за активност на заболяването (DAS28-4[ESR]) 6,1 – 6,7 на изходно ниво. Наблюдавани са значими понижения на DAS28-4(ESR) от
изходните стойности (средно подобрение) с 1,8 – 2,0 и 1,9 – 2,2 при пациентите, лекувани съответно с 5 mg и 10 mg тофацитиниб два пъти дневно, в сравнение с приемалите плацебо пациенти (0,7 – 1,1) на месец 3. Частта на пациентите, постигнали DAS28 клинична ремисия (DAS28-4(ESR) < 2,6) в ORAL Step, ORAL Sync и ORAL Standard, е представена в таблица 10.
Таблица 10: Брой (%) на пациентите, постигнали DAS28-4(ESR) < 2,6 ремисия на месец 3 и 6
| Времева точка | N | % | |
| ORAL Step: Пациенти с недостатъчен отговор към инхибитор на TNF | |||
| тофацитиниб 5 mg два пъти дневно +MTX | Месец 3 | 133 | 6 |
| тофацитиниб 10 mg два пъти дневно+ MTX | Месец 3 | 134 | 8* |
| Плацебо + MTX | Месец 3 | 132 | 2 |
| ORAL Sync: Пациенти с недостатъчен отговор към DMARD | |||
| тофацитиниб 5 mg два пъти дневно | Месец 6 | 312 | 8* |
| тофацитиниб 10 mg два пъти дневно | Месец 6 | 315 | 11*** |
| Плацебо | Месец 6 | 158 | 3 |
| ORAL Standard: Пациенти с недостатъчен отговор към MTX | |||
| тофацитиниб 5 mg два пъти дневно +MTX | Месец 6 | 198 | 6* |
| тофацитиниб 10 mg два пъти дневно+ MTX | Месец 6 | 197 | 11*** |
| Адалимумаб 40 mg s.c. QOW + MTX | Месец 6 | 199 | 6* |
| Плацебо + MTX | Месец 6 | 105 | 1 |
*p < 0,05,***p< 0,0001 спрямо плацебо, s.c. = подкожно, QOW = през седмица, N = брой анализирани пациенти, DAS28 = скор за активност на заболяването – 28 стави, ESR = скорост на утаяване на еритроцитите.
Рентгенографски отговор
В ORAL Scan и ORAL Start инхибирането на прогресията на структурното увреждане на ставите е оценено рентгенографски и е представено като средна промяна от изходните стойности на mTSS и неговите компоненти, скор за ерозия и скор за стесняване на ставното пространство (JSN), на месец 6 и 12.
В ORAL Scan тофацитиниб 10 mg два пъти дневно плюс съпътстващо лечение с MTX води до значимо по-голямо инхибиране на прогресията на структурното увреждане в сравнение
с плацебо плюс MTX на месец 6 и 12. Когато се прилага с доза от 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб плюс MTX показва сходни ефекти върху средната прогресия на структурното увреждане (които не са статистически значими). Анализите на скора на ерозия и JSN скора са в съответствие с общите резултати.
В групата с плацебо плюс MTX 78% от пациентите не получават рентгенографска прогресия (промяна на mTSS, по-малка или равна на 0,5) на месец 6 в сравнение с 89% и 87% от пациентите, лекувани съответно с тофацитиниб 5 mg или 10 mg (плюс MTX) два пъти дневно (като при двете дози разликата е значима спрямо групата на плацебо плюс MTX).
В ORAL Start тофацитиниб като монотерапия води до значимо по-голямо инхибиране на прогресията на структурното увреждане в сравнение с MTX на месец 6 и 12, както е показано в таблица 11, което се запазва и на месец 24. Анализите на скоровете на ерозия и JSN са в съответствие с общите резултати.
В групата с MTX 70% от пациентите не получават рентгенографска прогресия на месец 6
в сравнение с 83% и 90% от пациентите, лекувани съответно с тофацитиниб 5 mg или 10 mg два пъти дневно, като при двете дози разликата е значима, спрямо групата с MTX.
Таблица 11: Рентгенографски промени на месец 6 и 12
| ORAL Scan: Пациенти с недостатъчен отговор към MTX | |||||
| Плацебо+ MTXN=139Средно (SD)a | тофацитиниб 5 mg два пъти дневно+ MTX N=277Средно (SD)a | тофацитиниб 5 mg два пъти дневно + MTX Средна разлика от плацебоб (CI) | тофацитиниб 10 mg два пъти дневно + MTX N=290Средно (SD)a | тофацитиниб 10 mg два пъти дневно + MTX Средна разлика от плацебоб(CI) | |
| mTSSc | |||||
| Изходни | 33 (42) | 31 (48) | - | 37 (54) | - |
| стойности | |||||
| Месец 6 | 0,5 (2,0) | 0,1 (1,7) | -0,3 (-0,7, 0,0) | 0,1 (2,0) | -0,4 (-0,8, 0,0) |
| Месец 12 | 1,0 (3,9) | 0,3 (3,0) | -0,6 (-1,3, 0,0) | 0,1 (2,9) | -0,9 (-1,5, -0,2) |
| ORAL Start: Нелекувани с MTX | |||||
| MTX | тофацитиниб | тофацитиниб | тофацитиниб | тофацитиниб | |
| N=168 | 5 mg два | 5 mg два пъти | 10 mg два пъти | 10 mg два пъти | |
| Средно | пъти дневно | дневно | дневно N=368 | дневно | |
| (SD)a | N=344 | Средна | Средно (SD)a | Средна | |
| Средно (SD)a | разлика от | разлика от | |||
| MTXг (CI) | MTXг (CI) | ||||
| mTSSc | |||||
| Изходни | 16 (29) | 20 (41) | - | 19 (39) | - |
| стойности | |||||
| Месец 6 | 0,9 (2,7) | 0,2 (2,3) | -0,7 (-1,0; -0,3) | 0,0 (1,2) | -0,8 (-1,2; -0,4) |
| Месец 12 | 1,3 (3,7) | 0,4 (3,0) | -0,9 (-1,4; -0,4) | 0,0 (1,5) | -1,3 (-1,8; -0,8) |
a SD = стандартно отклонение
б Разлика между средните стойности на най-малките квадрати – тофацитиниб минус плацебо (95% CI = 95% доверителен интервал)
в Данните от месец 6 и месец 12 представляват средна промяна спрямо изходните стойности
г Разлика между средните стойности на най-малките квадрати – тофацитиниб минус MTX (95% CI = 95% доверителен интервал)
Отговор по отношение на физическата функция и свързани със здравословното състояние резултати
Тофацитиниб, самостоятелно или в комбинация с MTX, показва подобрения във физическата функция, измерени чрез HAQ-DI. Пациентите, получаващи тофацитиниб 5 mg или 10 mg два пъти дневно, показват значимо по-голямо подобрение от изходните стойности по отношение на физическата функция в сравнение с плацебо на месец 3 (проучвания ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard и ORAL Step) и месец 6 (проучвания ORAL Sync и ORAL Standard).
Пациентите, лекувани с тофацитиниб 5 mg или 10 mg два пъти дневно, показват значимо
по-голямо подобрение по отношение на физическата функция в сравнение с плацебо не по-рано от седмица 2 в ORAL Solo и ORAL Sync. Промените на HAQ-DI от изходните стойности в проучвания ORAL Standard, ORAL Step и ORAL Sync са представени в таблица 12.
Таблица 12: LS средна промяна от изходните стойности на HAQ-DI на месец 3
| Плацебо + MTX | тофацитиниб5 mg два пъти дневно+ MTX | тофацитиниб 10 mg два пъти дневно+ MTX | Адалимумаб 40 mg QOW+ MTX |
| ORAL Standard: Пациенти с недостатъчен отговор към MTX | |||
| N=96 | N=185 | N=183 | N=188 |
| -0,24 | -0,54*** | -0,61*** | -0,50*** |
| ORAL Step: Пациенти с недостатъчен отговор към инхибитор на TNF | |||
| N=118 | N=117 | N=125 | NA |
| -0,18 | -0,43*** | -0,46*** | NA |
| Плацебо + DMARD | тофацитиниб 5 mgдва пъти дневно + DMARD | тофацитиниб 10 mg два пъти дневно+ DMARD | |
| ORAL Sync: Пациенти с недостатъчен отговор към DMARD | |||
| N=147 | N=292 | N=292 | NA |
| -0,21 | -0,46*** | -0,56*** | NA |
*** p< 0,0001, тофацитиниб спрямо плацебо + MTX, LS = метод на най-малките квадрати, N = брой пациенти, QOW = през седмица, NA = неприложимо, HAQ-DI = индекс за инвалидност на въпросника за оценка на здравословното състояние.
Свързаното със здравословното състояние качество на живот е оценено чрез Кратък въпросник за здравето (Short Form Health Survey, SF-36). Пациентите, лекувани с 5 mg или 10 mg тофацитиниб два пъти дневно, получават значително по-голямо подобрение от изходните стойности в сравнение с плацебо във всичките 8 области, както и по отношение на резултатите за обобщение на физическия компонент (Physical Component Summary) и обобщение на психичния компонент (Mental Component Summary) на месец 3 в ORAL Solo, ORAL Scan и ORAL Step. В ORAL Scan, средните подобрения на SF-36 се поддържат до 12 месеца при пациентите, лекувани с тофацитиниб.
Подобрението по отношение на умората е оценено чрез скалата Функционална оценка на лечението на хронично заболяване – умора (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue, FACIT-F) на месец 3 във всички проучвания. Пациентите, получаващи тофацитиниб 5 mg или 10 mg два пъти дневно, показват значимо по-голямо подобрение от изходните стойности по отношение на умората в сравнение с плацебо във всичките
5 проучвания. В ORAL Standard и ORAL Scan средните подобрения на FACIT-F се поддържат до 12 месеца при лекуваните с тофацитиниб пациенти.
Подобрението по отношение на съня е оценено с използване на обобщените скали Индекс за проблеми със съня I и II (Sleep Problems Index I и II) на Изследването на медицинските резултати – сън (Medical Outcomes Study Sleep, MOS-Sleep) на месец 3 във всички проучвания. Пациентите, получаващи тофацитиниб 5 mg или 10 mg два пъти дневно, показват значимо по-голямо подобрение от изходните стойности по отношение на двете скали в сравнение с плацебо в ORAL Sync, ORAL Standard и ORAL Scan. В ORAL Standard и ORAL Scan, средните подобрения по двете скали се поддържат до 12 месеца при лекуваните с тофацитиниб пациенти.
Продължителност на клиничните отговори
Продължителността на ефекта е оценена чрез честотите на ACR20, ACR50, ACR70 отговорите в проучванията с продължителност до две години. Промените в средните HAQ-DI и DAS28-4(ESR) се поддържат в двете терапевтични групи с тофацитиниб до края на проучванията.
Доказателства за персистиране на ефикасността при лечението с тофацитиниб за период до
5 години са предоставени и от данни от едно рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти с РА, които са на възраст 50 или повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор, както и от завършени, открити, дългосрочни, проследяващи проучвания до 8 години.
Дългосрочни контролирани данни за безопасност
Проучването ORAL Surveillance (A3921133) е голямо (N = 4 362), рандомизирано, контролирано с активно вещество, постмаркетингово проучване за проследяване на безопасността при пациенти с ревматоиден артрит, които са на възраст 50 и повече години и имат поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор (СС рисковите фактори са дефинирани като: настоящи пушачи, диагностицирана хипертония, захарен диабет, фамилна анамнеза за преждевременна коронарна болест на сърцето, анамнеза за коронарна артериална болест, включително анамнеза за реваскуларизационна процедура, байпас на коронарна
артерия с присадка (графт), инфаркт на миокарда, сърдечен арест, нестабилна стенокардия, остър коронарен синдром и наличие на извънставни прояви, свързани с РА, напр. възли, синдром на Sjögren, анемия при хронично заболяване, белодробни прояви). По-голямата част от пациентите на тофацитиниб (повече от 90%), които са настоящи или бивши пушачи, са с продължителност на тютюнопушене повече от 10 години и медиана съответно 35,0 и
39,0 години тютюнопушене. Изисква се пациентите да приемат установена доза метотрексат при включване в проучването; по време на проучването е разрешена корекция на дозата.
Пациентите са рандомизирани в отворено проучване на тофацитиниб 10 mg два пъти дневно, тофацитиниб 5 mg два пъти дневно или TNF инхибитори (TNF инхибиторът е или етанерцепт 50 mg веднъж седмично, или адалимумаб 40 mg през седмица) в съотношение 1:1:1.
Съвместните първични крайни точки са били установени злокачествени заболявания (с изключение на NMSC) и установени големи нежелани сърдечносъдови събития (MACE); кумулативната честота и статистическата оценка на крайните точки били заслепени.
Проучването е било зависимо от събития, за което също така се изисквало проследяването на поне 1 500 пациенти за 3 години. Лечението с тофацитиниб 10 mg два пъти дневно е било прекратено и пациентите преминават на 5 mg два пъти дневно поради дозозависим сигнал за събития на венозна тромбоемболия (ВТЕ). За пациенти в терапевтичното рамо на тофацитиниб 10 mg два пъти дневно данните, събрани преди и след промяна на дозата, са анализирани за тяхната първоначално рандомизирана терапевтична група.
Проучването не отговаря на критерия за неинфериорност за първичното сравнение между комбинираните дози тофацитиниб и инхибитора на TNF, тъй като горната граница на 95 % CI за HR надвишава предварително определения критерий за неинфериорност 1,8 за установените MACE и установените злокачествени заболявания с изключение на NMSC.
Резултатите за потвърдени MACE, потвърдени злокачествени заболявания, с изключение на NMSC, и избрани други събития са предоставени по-долу.
MACE (включително инфаркт на миокарда) и венозна тромбоемболия (ВТЕ)
Наблюдава се увеличаване броя на случаите на инфаркт на миокарда с нелетален изход при пациенти, лекувани с тофацитиниб, в сравнение с инхибитор на TNF. Наблюдавано е дозозависимо повишение на честотата на събития с ВТЕ при пациенти, лекувани с тофацитиниб, в сравнение с инхибитор на TNF (вж. точки 4.4 и 4.8).
Таблица 13: Честота и коефициент на риска при MACE, инфаркт на миокарда и венозна тромбоемболия
| Тофацитиниб5 mg два пътидневно | Тофацитиниб10 mg два пътидневноа | Всички групи с тофацитинибб | ИнхибиторнаTNF (TNFi) | |
| MACEв | ||||
| IR (95 % CI) на 100PY | 0,91 (0,67, 1,21) | 1,05 (0,78, 1,38) | 0,98 (0,79, 1,19) | 0,73 (0,52, 1,01) |
| HR (95 % CI)срещу TNFi | 1,24 (0,81, 1,91) | 1,43 (0,94, 2,18) | 1,33 (0,91, 1,94) | |
| ИМ с летален изход в | ||||
| IR (95 % CI) на 100PY | 0,00 (0,00, 0,07) | 0,06 (0,01, 0,18) | 0,03 (0,01, 0,09) | 0,06 (0,01, 0,17) |
| HR (95 % CI) срещуTNFi | 0,00 (0,00, Inf) | 1,03 (0,21, 5,11) | 0,50 (0,10, 2,49) | |
| ИМ с нелетален изходв |
| Тофацитиниб5 mg два пътидневно | Тофацитиниб10 mg два пътидневноа | Всички групи с тофацитинибб | ИнхибиторнаTNF (TNFi) | |
| IR (95 % CI) на 100 PY | 0,37 (0,22, 0,57) | 0,33 (0,19, 0,53) | 0,35 (0,24, 0,48) | 0,16 (0,07, 0,31) |
| HR (95 % CI) срещуTNFi | 2,32 (1,02, 5,30) | 2,08 (0,89, 4,86) | 2,20 (1,02, 4,75) | |
| ВТЕг | ||||
| IR (95% CI) на 100 PY | 0,33 (0,19, 0,53) | 0,70 (0,49, 0,99) | 0,51 (0,38, 0,67) | 0,20 (0,10, 0,37) |
| HR (95% CI) срещу TNFi | 1,66 (0,76, 3,63) | 3,52 (1,74, 7,12) | 2,56 (1,30, 5,05) | |
| БЕг | ||||
| IR (95% CI) на 100 PY | 0,17 (0,08, 0,33) | 0,50 (0,32, 0,74) | 0,33 (0,23, 0,46) | 0,06 (0,01, 0,17) |
| HR (95% CI) срещу TNFi | 2,93 (0,79,10,83) | 8,26 (2,49, 27,43) | 5,53 (1,70, 18,02) | |
| ДВТг | ||||
| IR (95% CI) на 100 PY | 0,21 (0,11, 0,38) | 0,31 (0,17, 0,51) | 0,26 (0,17, 0,38) | 0,14 (0,06, 0,29) |
| HR (95% CI) срещу TNFi | 1,54 (0,60, 3,97) | 2,21 (0,90, 5,43) | 1,87 (0,81, 4,30) | |
а Терапевтичната група с тофацитиниб 10 mg два пъти дневно включва данни от пациенти, които са преминали от тофацитиниб 10 mg два пъти дневно към тофацитиниб 5 mg два пъти дневно в резултат на модифициране на проучването.
б Комбинация от тофацитиниб 5 mg два пъти дневно и тофацитиниб 10 mg два пъти дневно.
в Въз основа на събития, настъпващи по време на лечението или в рамките на 60 дни след прекратяване на лечението.
г Въз основа на събития, настъпващи по време на лечението или в рамките на 28 дни след прекратяване на лечението. Съкращения: MACE = големи нежелани сърдечносъдови събития, MI = инфаркт на миокарда, ВТЕ = венозна тромбоемболия, БЕ = белодробна емболия, ДВТ =дълбока венозна тромбоза, TNF = инхибитор на тумор-некротизиращия фактор, IR = честота, HR = коефициент на риск, CI = доверителен интервал, PY = пациентогодини, Inf = безкрайност.
Следните прогностични фактори за развитието на ИМ (с летален и нелетален изход) са идентифицирани с помощта на мултивариантния модел на Cox с ретроспективен подбор: възраст ≥ 65 години, мъжки пол, настоящ или бивш пушач, анамнеза за диабет и анамнеза за коронарна артериална болест (която включва инфаркт на миокарда, коронарна болест на сърцето, стабилна ангина пекторис или процедури, свързани с коронарната артерия) (вж. точки 4.4 и 4.8).
Злокачествени заболявания
Наблюдава се увеличаване на броя на случаите на злокачествените заболявания с изключение на NMSC, в частност рак на белия дроб, лимфом и повишение на честотата на NMSC при пациенти, лекувани с тофацитиниб, в сравнение с инхибитор на TNF.
Таблица 14: Честота и коефициент на риска при злокачествени заболяванияа
| Тофацитиниб5 mg два пъти дневно | Тофацитиниб10 mg два пъти дневноб | Всичкигрупистофацитинибв | Инхибитор наTNF (TNFi) | |
| Злокачественизаболявания, с изключениена NMSC | ||||
| IR (95 % CI) на 100 PY | 1,13 (0,87, 1,45) | 1,13 (0,86, 1,45) | 1,13 (0,94, 1,35) | 0,77 (0,55, 1,04) |
| Тофацитиниб5 mg два пъти дневно | Тофацитиниб10 mg два пъти дневноб | Всичкигрупистофацитинибв | Инхибитор наTNF (TNFi) | |
| HR (95 % CI)срещу TNFi | 1,47 (1,00, 2,18) | 1,48 (1,00, 2,19) | 1,48 (1,04, 2,09) | |
| Рак на белия дроб | ||||
| IR (95 % CI) на 100 PY | 0,23 (0,12, 0,40) | 0,32 (0,18, 0,51) | 0,28 (0,19, 0,39) | 0,13 (0,05, 0,26) |
| HR (95 % CI) срещуTNFi | 1,84 (0,74, 4,62) | 2,50 (1,04, 6,02) | 2,17 (0,95, 4,93) | |
| Лимфом | ||||
| IR (95 % CI) на 100 PY | 0,07 (0,02, 0,18) | 0,11 (0,04, 0,24) | 0,09 (0,04, 0,17) | 0,02 (0,00, 0,10) |
| HR (95 % CI) срещуTNFi | 3,99 (0,45, 35,70) | 6,24 (0,75, 51,86) | 5,09 (0,65, 39,78) | |
| NMSC | ||||
| IR (95% CI) на 100 PY | 0,61 (0,41, 0,86) | 0,69 (0,47, 0,96) | 0,64 (0,50, 0,82) | 0,32 (0,18, 0,52) |
| HR (95% CI) срещуTNFi | 1,90 (1,04, 3,47) | 2,16 (1,19, 3,92) | 2,02 (1,17, 3,50) | |
а За злокачествени заболявания, с изключение на NMSC, рак на белия дроб и лимфом въз основа на събития, настъпващи по време на лечението или след прекратяване на лечението до края на проучването. За NMSC въз основа на събития, възникнали по време на лечение или в рамките на 28 дни след прекратяване на лечението.
б Терапевтичната група с тофацитиниб 10 mg два пъти дневно включва данни от пациенти, които са преминали от тофацитиниб 10 mg два пъти дневно към тофацитиниб 5 mg два пъти дневно в резултат на модифициране на проучването.
в Комбинация от тофацитиниб 5 mg два пъти дневно и тофацитиниб 10 mg два пъти дневно.
Съкращения: NMSC = немеланомен рак на кожата, TNF = инхибитор на тумор-некротизиращия фактор, IR = честота
, HR = коефициент на риск, CI = доверителен интервал, PY = пациентогодини.
Следните прогностични фактори за развитието на злокачествени заболявания с изключение на NMSC са идентифицирани с помощта на мултивариантния модел на Cox с ретроспективен подбор: възраст ≥ 65 години и настоящ или бивш пушач (вж. точки 4.4 и 4.8).
Смъртност
Наблюдавана е повишена смъртност при пациенти, лекувани с тофацитиниб, в сравнение с TNF инхибитори. Смъртността се дължи основно на сърдечносъдови събития, инфекции и злокачествени заболявания.
Таблица 15: Честота на смъртност a и коефициент на риска
| Тофацитиниб5 mg два пъти дневно | Тофацитиниб10 mg два пъти дневноб | Всички групи с тофацитинибв | TNFинхибитор (TNFi) | |
| Смъртност (по всякаква причина) | ||||
| IR (95% CI) на 100 PY | 0,50 (0,33; 0,74) | 0,80 (0,57; 1,09) | 0,65 (0,50; 0,82) | 0,34 (0,20;0,54) |
| HR (95% CI) срещу TNFi | 1,49 (0,81; 2,74) | 2,37 (1,34; 4,18) | 1,91 (1,12; 3,27) | |
| Летални инфекции | ||||
| IR (95% CI) на 100 PY | 0,08 (0,02; 0,20) | 0,18 (0,08; 0,35) | 0,13 (0,07; 0,22) | 0,06 (0,01;0,17) |
| HR (95% CI) срещу TNFi | 1,30 (0,29; 5,79) | 3,10 (0,84; 11,45) | 2,17 (0,62; 7,62) | |
| Летални СС събития | ||||
| IR (95% CI) на 100 PY | 0,25 (0,13; 0,43) | 0,41 (0,25; 0,63) | 0,33 (0,23; 0,46) | 0,20 (0,10;0,36) |
| Тофацитиниб 5 mg два пътидневно | Тофацитиниб 10 mg два пътидневноб | Всички групи с тофацитинибв | TNFинхибитор (TNFi) | |
| HR (95% CI) срещу TNFi | 1,26 (0,55; 2,88) | 2,05 (0,96; 4,39) | 1,65 (0,81; 3,34) | |
| Летални злокачественизаболявания | ||||
| IR (95% CI) на 100 PY | 0,10 (0,03; 0,23) | 0,00 (0,00; 0,08) | 0,05 (0,02; 0,12) | 0,02 (0,00;0,11) |
| HR (95% CI) срещу TNFi | 4,88 (0,57; 41,74) | 0 (0,00; Inf) | 2,53 (0,30;21,64) |
в Въз основа на събития, настъпващи по време на лечението или в рамките на 28 дни след прекратяване на лечението.
б За терапевтичната група с тофацитиниб 10 mg два пъти дневно са включени данни от пациенти, които са преминали от тофацитиниб 10 mg два пъти дневно към тофацитиниб 5 mg два пъти дневно в резултат на модифициране на проучването.
в Комбинация от тофацитиниб 5 mg два пъти дневно и тофацитиниб 10 mg два пъти дневно.
Съкращения: TNF = тумор-некротизиращ фактор, IR = честота, HR = коефициент на риск, CI = доверителен интервал, PY = пациентогодини, CС = сърдечносъдов, Inf = безкрайност.
Псориатичен артрит
Ефикасността и безопасността на тофацитиниб филмирани таблетки са оценени в 2 рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания фаза 3 при възрастни пациенти с активен ПсА (≥ 3 подути и ≥ 3 болезнени стави). Изисква се пациентите да имат активен плакатен псориазис при скрининговата визита. При двете проучвания първичните крайни точки са честота на ACR20 отговор и промяна спрямо изходните стойности на HAQ-DI на месец 3.
В проучване PsA-I (OPAL BROADEN) са оценени 422 пациенти с предходен недостатъчен отговор (поради липса на ефикасност или непоносимост) към csDMARD (MTX за 92,7% от пациентите); 32,7% от пациентите в това проучване са с предходен недостатъчен отговор към
> 1 csDMARD или 1 csDMARD и таргетно синтетично DMARD (tsDMARD). В OPAL BROADEN не е позволено предходно лечение с инхибитор на TNF. Изисква се всички пациенти да имат 1 съпътстващо csDMARD; 83,9% от пациентите получават съпътстващ MTX, 9,5% от пациентите получават съпътстващ сулфасалазин и 5,7% – съпътстващ лефлуномид.
Медианата на продължителността на ПсА е 3,8 години. На изходно ниво 79,9% и 56,2% от пациентите имат съответно ентезит и дактилит. Пациентите, рандомизирани на тофацитиниб, получават 5 mg два пъти дневно или тофацитиниб 10 mg два пъти дневно за 12 месеца.
Пациентите, рандомизирани на плацебо, преминават по заслепен начин на месец 3 към прием или на тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, или на тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и получават лечение до месец 12. Пациентите, рандомизирани на адалимумаб (активно контролно рамо), получават 40 mg подкожно всеки 2 седмици за 12 месеца.
В проучване PsA-II (OPAL BEYOND) са оценени 394 пациенти, при които е прекратен приемът на инхибитор на TNF поради липса на ефикасност или непоносимост; 36,0% са с предходен неадекватен отговор към > 1 биологично DMARD. Изисква се всички пациенти да имат 1 съпътстващо csDMARD; 71,6% от пациентите получават съпътстващ MTX, 15,7% от пациентите получават съпътстващ сулфасалазин и 8,6% – съпътстващ лефлуномид. Медианата на продължителността на ПсА е 7,5 години. На изходно ниво 80,7% и 49,2% от пациентите имат съответно ентезит и дактилит. Пациентите, рандомизирани на тофацитиниб, получават
5 mg два пъти дневно или тофацитиниб 10 mg два пъти дневно за 6 месеца. Пациентите, рандомизирани на плацебо, преминават по заслепен начин на месец 3 към прием или на тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, или на тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и получават лечение до месец 6.
Признаци и симптоми
Лечението с тофацитиниб води до значими подобрения на някои признаци и симптоми на ПсА, оценено според критериите за ACR20 отговор, в сравнение с плацебо на месец 3. Резултатите за ефикасност от оценени значими крайни точки са показани в таблица 16.
Таблица 16: Част (%) от пациентите с ПсА, при които е постигнат клиничен отговор и средна промяна от изходните стойности в проучвания OPAL BROADEN и OPAL BEYOND
| Пациенти с недостатъчен отговор към конвенционални синтетични DMARDa (нелекувани с TNFi) | Пациенти с недостатъчен отговор към TNFiб | ||||
| OPAL BROADEN | OPAL BEYONDв | ||||
| Група на лечение | Плацебо | Тофацитиниб5 mg два пъти дневно | Адалимумаб 40 mg s.c. q2W | Плацеб о | Тофацитиниб5 mg два пъти дневно |
| N | 105 | 107 | 106 | 131 | 131 |
| ACR20Месец 3 | 33% | 50%г,* | 52%* | 24% | 50%г,*** |
| Месец 6 | NA | 59% | 64% | NA | 60% |
| Месец 12 | NA | 68% | 60% | - | - |
| ACR50Месец 3 | 10% | 28%д,** | 33%*** | 15% | 30%д,* |
| Месец 6 | NA | 38% | 42% | NA | 38% |
| Месец 12 | NA | 45% | 41% | - | - |
| ACR70Месец 3 | 5% | 17%д,* | 19%* | 10% | 17% |
| Месец 6 | NA | 18% | 30% | NA | 21% |
| Месец 12 | NA | 23% | 29% | - | - |
| ∆LEIе | |||||
| Месец 3 | -0,4 | -0,8 | -1,1* | -0,5 | -1,3* |
| Месец 6 | NA | -1,3 | -1,3 | NA | -1,5 |
| Месец 12 | NA | -1,7 | -1,6 | - | - |
| ∆DSSе | |||||
| Месец 3 | -2,0 | -3,5 | -4,0 | -1,9 | -5,2* |
| Месец 6 | NA | -5,2 | -5,4 | NA | -6,0 |
| Месец 12 | NA | -7,4 | -6,1 | - | - |
| Пациенти с недостатъчен отговор към конвенционални синтетични DMARDa (нелекувани с TNFi) | Пациенти с недостатъчен отговор към TNFiб | ||||
| OPAL BROADEN | OPAL BEYONDв | ||||
| Група на лечение | Плацебо | Тофацитиниб5 mg два пъти дневно | Адалимумаб 40 mg s.c. q2W | Плацеб о | Тофацитиниб5 mg два пъти дневно |
| PASI75жМесец 3 | 15% | 43%г,*** | 39%** | 14% | 21% |
| Месец 6 | NA | 46% | 55% | NA | 34% |
| Месец 12 | NA | 56% | 56% | - | - |
* Номинална p ≤ 0,05; ** Номинална p < 0,001; *** Номинална p < 0,0001 за активно лечение спрямо плацебо на месец 3.
Съкращения: BSA = площ на телесна повърхност; ∆LEI = промяна от изходната стойност на индекса за ентезит Лийдс (Leeds Enthesitis Index); ∆DSS = промяна от изходната стойност на скора за тежест на дактилит; ACR20/50/70 = подобрение според Американска колегия по ревматология ≥ 20%, 50%, 70%;
csDMARD = конвенционално синтетично модифициращо болестта антиревматично средство; N = брой на рандомизираните и лекуваните пациенти; NA = неприложимо, тъй като няма налични данни за лечението с плацебо след месец 3 поради преминаване от плацебо към тофацитиниб 5 mg два пъти дневно или тофацитиниб 10 mg два пъти дневно; s.c. q2w = подкожно веднъж на всеки 2 седмици; TNFi = инхибитор на тумор-некротизиращия фактор; PASI = индекс за площ на засягане и тежест на псориазис; PASI75 =≥ 75% подобрение на PASI.
a Недостатъчен отговор към поне 1 csDMARD поради липса на ефикасност и/или непоносимост.
б Недостатъчен отговор към поне 1 TNFi поради липса на ефикасност и/или непоносимост.
в OPAL BEYOND е с продължителност 6 месеца.
г Постигната статистическа значимост глобално при p ≤ 0,05 съгласно предварително указаната низходяща стъпкова тестова процедура.
д Постигната статистическа значимост в групата ACR (ACR50 и ACR70) при p ≤ 0,05 съгласно предварително указаната низходяща стъпкова тестова процедура.
е За пациентите с изходен скор > 0.
ж За пациентите с изходна BSA ≥ 3% и PASI > 0.
Пациентите, нелекувани с инхибитор на TNF и пациентите с недостатъчен отговор към инхибитор на TNF, лекувани с тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, имат значимо по-висока честота на ACR20 отговор в сравнение с плацебо на месец 3. При прегледа на възрастта, пола, расата, активността на заболяването на изходно ниво и подтипа на ПсА не са установени разлики в отговора към тофацитиниб. Броят на пациентите с arthritis mutilans или аксиално засягане е твърде малък, за да се направи смислена оценка. Статистически значимите честоти на ACR20 отговор са наблюдавани при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно в двете проучвания още на седмица 2 (първата оценка, извършена след определянето на изходно ниво) в сравнение с плацебо.
В OPAL BROADEN отговор по отношение на минималната болестна активност (Minimal Disease Activity, MDA) е постигнат от съответно 26,2%, 25,5% и 6,7% от пациентите, лекувани с тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, адалимумаб и плацебо (разлика в лечението с
тофацитиниб 5 mg два пъти дневно от плацебо 19,5% [95% CI: 9,9; 29,1]) на месец 3. В OPAL BEYOND, MDA е постигнат от съответно 22,9% и 14,5% от лекуваните с тофацитиниб 5 mg два пъти дневно и плацебо пациенти, но при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно не се постига номинална статистическа значимост (разлика в лечението спрямо плацебо 8,4% [95% CI: -1,0; 17,8] на месец 3).
Рентгенографски отговор
При проучването OPAL BROADEN прогресията на структурното увреждане на ставите е оценено рентгенографски с използване на van der Heijde модифицирания общ скор по Sharp (mTSS) и частта на пациентите с рентгенографска прогресия (повишение на mTSS от изходната стойност по-голямо от 0,5) е оценено на месец 12. На месец 12, 96% и 98 % от пациентите, получаващи тофацитиниб 5 mg два пъти дневно и адалимумаб 40 mg подкожно на всеки
2 седмици, са без рентгенографска прогресия (повишение на mTSS от изходната стойност, по-малко или равно на 0,5).
Физическа функция и свързано със здравословното състояние качество на живот Подобрението на физическата функция е измерено чрез HAQ-DI. При пациентите, получаващи тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, се наблюдава по-голямо подобрение (p ≤ 0,05) спрямо изходното ниво на физическата функция в сравнение с плацебо на месец 3 (вж. таблица 17).
Таблица 17: Промяна от изходната стойност на HAQ-DI в проучвания за ПсА OPAL BROADEN и OPAL BEYOND
| Средна промяна по метода на най-малките квадрати от изходните стойности на HAQ-DI | |||||
| Пациенти с недостатъчен отговор към конвенционални синтетични DMARDa (нелекувани с TNFi) | TNFiПациенти с недостатъчен отговор към TNFiб | ||||
| OPAL BROADEN | OPAL BEYOND | ||||
| Група на лечение | Плацебо | Тофацитиниб 5 mg два пътидневно | Адалимумаб 40 mg s.c. q2W | Плацебо | Тофацитиниб 5 mg два пътидневно |
| N | 104 | 107 | 106 | 131 | 129 |
| Месец 3 | -0,18 | -0,35в,* | -0,38* | -0,14 | -0,39в,*** |
| Месец 6 | NA | -0,45 | -0,43 | NA | -0,44 |
| Месец 12 | NA | -0,54 | -0,45 | NA | NA |
* Номинална p ≤ 0,05; *** Номинална p < 0,0001 за активно лечение спрямо плацебо на месец 3.
Съкращения: DMARD = модифициращо болестта антиревматично средство; HAQ-DI = индекс за инвалидност на въпросника за оценка на здравословното състояние; N = общ брой на пациентите в статистическия анализ; s.c. q2w = подкожно веднъж на всеки 2 седмици; TNFi = инхибитор на тумор-некротизиращия фактор.
a Недостатъчен отговор към поне едно конвенционално синтетично DMARD (csDMARD) поради липса на ефикасност и/или непоносимост.
б Недостатъчен отговор към поне един инхибитор на TNFi (TNFi) поради липса на ефикасност и/или непоносимост.
в Постигната статистическа значимост общо при p ≤ 0,05 съгласно предварително указаната низходяща стъпкова тестова процедура.
Честотата на пациентите с отговор съгласно HAQ-DI (отговор, дефиниран като намаление спрямо изходната стойност от ≥ 0,35) на месец 3 в проучвания OPAL BROADEN и OPAL BEYOND е съответно 53% и 50% при пациентите, получаващи тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, 31% и 28% при пациентите, получаващи плацебо, и 53% при пациентите, получаващи адалимумаб 40 mg подкожно веднъж на всеки 2 седмици (само при OPAL BROADEN).
Свързаното със здравословното състояние качество на живот е оценено чрез SF-36v2, умората е оценена чрез FACIT-F. При пациентите, получаващи тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, се наблюдава по-голямо подобрение от изходната стойност в сравнение с плацебо в домейна на физическата функция на SF-36v2, обобщения скор за физическия компонент на SF-36v2 и FACIT-F скоровете на месец 3 в проучванията OPAL BROADEN и OPAL BEYOND (номинална p ≤ 0,05). Подобренията от изходните стойности по отношение на SF-36v2 и FACIT-F се поддържат до месец 6 (OPAL BROADEN и OPAL BEYOND) и месец 12 (OPAL BROADEN).
При пациентите, получаващи тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, се наблюдава по-голямо подобрение по отношение на артритната болка (според измереното чрез 0–100 визуалната аналогова скала) от изходната стойност на седмица 2 (първата оценка, извършена след определянето на изходно ниво) до месец 3 в сравнение с плацебо в проучванията OPAL BROADEN и OPAL BEYOND (номинална p ≤ 0,05).
Анкилозиращ спондилит
Програмата за клинично разработване на тофацитиниб за оценка на ефикасността и безопасността включва едно плацебо-контролирано потвърдително изпитване (проучване AS-I). Проучване AS-I е рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване с 48-седмично лечение при 269 възрастни пациенти с недостатъчен отговор (недостатъчен клиничен отговор или непоносимост) към най-малко 2 НСПВС. Пациентите са рандомизирани и лекувани с тофацитиниб 5 mg два пъти дневно или плацебо за 16 седмици заслепено лечение, след което всички са продължили с тофацитиниб 5 mg два пъти дневно за допълнителни
32 седмици. Пациентите са с активно заболяване според дефинираното чрез Индекса за активност на заболяването анкилозиращ спондилит по Бат (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) и скора за болка в гърба (BASDAI въпрос 2), по-голям или равен на 4, независимо от лечение с нестероидно противовъзпалително средство (НСПВС), кортикостероид или DMARD.
Приблизително 7% и 21% от пациентите използват съпътстващо лечение съответно с метотрексат или сулфасалазин от изходното ниво до седмица 16. Разрешено е пациентите да получават установена ниска доза перорални кортикостероиди (8,6% получават) и/или НСПВС (81,8% получават) от изходното ниво до седмица 48. Двадесет и два процента от пациентите са с недостатъчен отговор към 1 или 2 TNF блокера. Първичната крайна точка е да се оцени процентът пациенти, които достигат ASAS20 отговор на 16-та седмица.
Клиничен отговор
Пациентите, лекувани с тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, постигат по-голямо подобрение по отношение на ASAS20 и ASAS40 отговорите в сравнение с плацебо на седмица 16 (таблица 18). Отговорите се поддържат от седмица 16 до седмица 48 при пациентите, получаващи тофацитиниб 5 mg два пъти дневно.
Таблица 18: ASAS20 и ASAS40 отговори на седмица 16, проучване AS-I
| Плацебо (N = 136) | Тофацитиниб 5 mg два пъти дневно (N = 133) | Разлика спрямо плацебо (95% CI) | |
| ASAS20 отговор*, % | 29 | 56 | 27 (16; 38)** |
| ASAS40 отговор*, % | 13 | 41 | 28 (18; 38)** |
* контролиран чрез грешка тип I.
** p < 0,0001.
Ефикасността на тофацитиниб е доказана при пациентите, нелекувани с bDMARD, и тези с недостатъчен отговор към инхибитори на TNF , получавали (IR)/bDMARD (не-IR) (таблица 19).
Таблица 19: ASAS20 и ASAS40 отговори (%) по история на лечението на седмица 16, проучване AS-I
| История на предходно лечение | Крайна точка за ефикасност | |||||
| ASAS20 | ASAS40 | |||||
| Плацебо N | Тофацити ниб 5 mg два пъти дневноN | Разлика спрямо плацебо (95% CI) | Плацебо N | Тофацити ниб 5 mg два пъти дневноN | Разлика спрямо плацебо (95% CI) | |
| Нелекувани с | 105 | 102 | 28 | 105 | 102 | 31 |
| bDMARD | (15; 41) | (19; 43) | ||||
| Употреба на | 31 | 31 | 23 | 31 | 31 | 19 |
| TNFi-IR или | (1; 44) | (2; 37) | ||||
| bDMARD (не-IR) | ||||||
ASAS20 = Подобрение от изходното ниво ≥ 20% и ≥ 1 единица повишение в най-малко 3 домейна по скала от 0 до 10, и без влошаване от ≥ 20% и ≥ 1 единица в оставащия домейн; ASAS40 = Подобрение от изходното ниво ≥ 40% и ≥ 2 единици в най-малко 3 домейна по скала от 0 до 10 и без никакво влошаване в оставащия домейн;
bDMARD = биологично модифициращо болестта антиревматично лекарство; CI = доверителен интервал; не-IR = не-недостатъчен отговор; TNFi-IR = недостатъчен отговор към инхибитор на тумор-некротизиращ фактор.
Подобренията на компонентите на ASAS отговора и други измервания на активността на заболяването са по-високи при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно в сравнение с плацебо на седмица 16, както е показано в таблица 20. Подобренията се поддържат от седмица 16 до седмица 48 при пациентите, получаващи тофацитиниб 5 mg два пъти дневно.
Таблица 20: ASAS компоненти и други измервания на активността на заболяването на седмица 16, проучване AS-I
| Плацебо (N = 136) | Тофацитиниб 5 mg два пъти дневно(N = 133) | ||||
| Изходно ниво (средно) | Седмица 16 (LSMпромяна отизходното ниво) | Изходно ниво (средно) | Седмица 16 (LSMпромяна отизходното ниво) | Разлика спрямо плацебо (95% CI) | |
| ASAS компоненти | |||||
| – Глобална | 7,0 | -0,9 | 6,9 | -2,5 | -1,6 |
| оценка наактивността на | (-2,07, -1,05)** | ||||
| заболяването на | |||||
| пациента | |||||
| (0-10)a,* | |||||
| – Обща болка в | 6,9 | -1,0 | 6,9 | -2,6 | -1,6 |
| гърба (0-10)a,* | (-2,10, -1,14)** | ||||
| – BASFI | 5,9 | -0,8 | 5,8 | -2,0 | -1,2 |
| (0-10)б,* | (-1,66, -0,80)** | ||||
| – Възпаление | 6,8 | -1,0 | 6,6 | -2,7 | -1,7 |
| (0-10)в,* | (-2,18, -1,25)** | ||||
| BASDAI скорг | 6,5 | -1,1 | 6,4 | -2,6 | -1,4(-1,88, -1,00)** |
| BASMIд,* | 4,4 | -0,1 | 4,5 | -0,6 | -0,5(-0,67, -0,37)** |
| hsCRPе,* (mg/dl) | 1,8 | -0,1 | 1,6 | -1,1 | -1,0(-1,20, -0,72)** |
| ASDAScrpж,* | 3,9 | -0,4 | 3,8 | -1,4 | -1,0(-1,16, -0,79)** |
* контролирано чрез грешка I тип.
** p < 0,0001.
а Измерено по цифрова оценъчна скала като 0 = неактивно или без болка, 10 = много активно или най-силна болка.
б Функционален индекс на Бат за анкилозиращ спондилит, измерено по цифрова оценъчна скала като 0 = лесно и 10
= невъзможно.
в Възпалението е средното от две съобщени от пациента самостоятелни оценки на сковаността в BASDAI.
г Общ скор по Индекса за активност на заболяването анкилозиращ спондилит по Бат.
д Метрологичен индекс за измерване на анкилозиращ спондилит по Бат (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index).
е C-реактивен протеин с висока чувствителност.
ж Скор за активност на заболяването анкилозиращ спондилит с C-реактивен протеин. LSM= средна промяна по метода на най-малките квадрати
Други резултати, свързани със здравето
Пациентите, лекувани с тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, постигат по-големи подобрения от изходното ниво по отношение на оценката на Качество на живот при анкилозиращ спондилит (Ankylosing Spondylitis Quality of Life, ASQoL) (-4,0 спрямо -2,0) и по отношение на общия скор от Функционална оценка на терапията при хронично заболяване – умора (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue, FACIT-F) (6,5 спрямо 3,1) в сравнение с пациентите,
лекувани с плацебо на седмица 16 (p < 0,001). Пациентите, лекувани с тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, постигат по-големи подобрения от изходното ниво в свързаното със здравето качество на живот, оценено чрез Кратка форма на здравно проучване версия 2 (Short Form health survey, SF-36v2), в домейна Обобщена оценка на здравето с физикални компоненти (Physical Component Summary, PCS), в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо на седмица 16.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с тофацитиниб в една или повече подгрупи на педиатричната популация при ювенилен идиопатичен артрит и улцерозен колит (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
След перорално приложение на тофацитиниб 11 mg таблетка с удължено освобождаване, пиковите плазмени концентрации се достигат след 4 часа и полуживотът е ~6 часа.
Концентрациите в стационарно състояние се постигат в рамките на 48 часа с пренебрежимо кумулиране след приложение един път дневно. AUC и Cmax на тофацитиниб в стационарно състояние за тофацитиниб 11 mg таблетка с удължено освобождаване, прилагана веднъж дневно, са еквивалентни на тези на тофацитиниб 5 mg филмирани таблетки, прилагани два пъти дневно.
Абсорбция и разпределение
Едновременно приложение на тофацитиниб 11 mg таблетка с удължено освобождаване с храна с високо съдържание на мазнини не води до промени в AUC, докато Cmax се повишава с 27%.
След интравенозно приложение обемът на разпределение е 87 l. Приблизително 40% от циркулиращия тофацитиниб е свързван с плазмените протеини. Тофацитиниб се свързва предимно с албумин и не изглежда да се свързва с α1-кисел гликопротеин. Тофацитиниб се разпределя равномерно между червените кръвни клетки и плазмата.
Биотрансформация и елиминиране
Механизмите на клирънса за тофацитиниб са приблизително 70% чернодробен метаболизъм и 30% бъбречна екскреция на основното вещество. Метаболизмът на тофацитиниб се медиира
главно от CYP3A4 с незначително участие на CYP2C19. В радиоизотопно проучване при хора, повече от 65% от общата циркулираща радиоактивност се открива като непроменено активно вещество, като оставащите 35% се свързват с 8 метаболита, всеки допринасящ за по-малко от 8% от общата радиоактивност. Всички метаболити се наблюдават при животински видове и се предвижда да имат 10 пъти по-малка мощност от тофацитиниб за инхибиране на JAK1/3. Не се откриват доказателства за стереоконверсия в човешки проби. Фармакологичната активност на тофацитиниб е свързана с изходната молекула. In vitro тофацитиниб е субстрат на MDR1, но не и на протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP), OATP1B1/1B3 или OCT1/2.
Фармакокинетика при пациенти
Ензимната активност на CYP ензимите е намалена при пациенти с РA поради хроничното възпаление. При пациенти с РА, пероралният клирънс на тофацитиниб не се променя с времето, което показва, че лечението с тофацитиниб не нормализира CYP ензимната активност.
Популационният ФК анализ при пациенти с РА показва, че системната експозиция (AUC) на тофацитиниб при много ниско и много високо телесно тегло (40 kg, 140 kg), е сходна (в рамките на 5%) с тази при пациент с тегло 70 kg. Оценено е, че пациентите в старческа възраст, на възраст 80 години, имат по-висока AUC с по-малко от 5% в сравнение със средната възраст
от 55 години. Изчислено е, че при жените AUC е 7% по-ниска в сравнение с мъжете. Наличните данни също така показват, че няма значими разлики в AUC на тофацитиниб между бели, чернокожи и пациентите с азиатски произход. Наблюдавана е приблизително линейна зависимост между телесното тегло и обема на разпределение, което води до по-високи пикови (Cmax) и по-ниски минимални (Cmin) концентрации при пациенти с по-ниско тегло. Тази разлика обаче не се счита за клинично значима. Интериндивидуалната вариабилност (коефициент на вариация в проценти) на AUC на тофацитиниб е изчислена приблизително на 27%.
Резултатите от популационния ФК анализ при пациенти с активен ПсА или АС са сходни с тези при пациентите с РА.
Бъбречно увреждане
Участниците с леко (креатининов клирънс 50 – 80 ml/min), умерено (креатининов клирънс 30 – 49 ml/min) и тежко (креатининов клирънс < 30 ml/min) бъбречно увреждане имат съответно 37%, 43% и 123% по-висока AUC в сравнение с участниците с нормална бъбречна функция (вж. точка 4.2). При участниците с терминална бъбречна недостатъчност (ESRD),
приносът на диализата за общия клирънс на тофацитиниб е относително малък. След единична доза от 10 mg средната AUC при участници с ESRD въз основа на концентрациите, измерени на ден без диализа, е приблизително 40% (90% доверителни интервали: 1,5 – 95%) по-висока в сравнение с участниците с нормална бъбречна функция. В клинични проучвания тофацитиниб не е оценен при пациенти с изходни стойности на креатининов клирънс (изчислени по формулата на Cockcroft-Gault) под 40 ml/min (вж. точка 4.2).
Чернодробно увреждане
Участниците с леко (Child Pugh A) и умерено (Child Pugh B) чернодробно увреждане имат съответно 3% и 65% по-висока AUC в сравнение с участници с нормална чернодробна функция. В клинични проучвания тофацитиниб не е оценен при участници с тежко (Child Pugh C) чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4) или при пациенти с положителен резултат от скрининг за хепатит B или C.
Взаимодействия
Тофацитиниб не е инхибитор или индуктор на CYP (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4) и не е инхибитор на UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6,
UGT1A9 и UGT2B7). Тофацитиниб не е инхибитор на MDR1, OATP1B1/1B3, OCT2, OAT1/3 или MRP при клинично значими концентрации.
Сравнение на ФК на таблетката с удължено освобождаване и на филмираната таблетка
Демонстрирана е биоеквивалентност (AUC и Cmax) между тофацитиниб 11 mg таблетки с удължено освобождаване, прилагани веднъж дневно и тофацитиниб 5 mg филмирани таблетки прилагани два пъти дневно.
Фармацевтични данни - Xeljanz 11 mg
Ядро на таблетката
сорбитол (E420) хидроксиетилцелулоза коповидон
магнезиев стеарат Филмово покритие
целулозен ацетат хидроксипропилцелулоза (E463) хипромелоза (E464)
титанов диоксид (E171) триацетин
червен железен оксид (E172)
Печатно мастило
шеллак (E904)
амониев хидроксид (E527) пропиленгликол (E1520) черен железен оксид (E172
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.
Бутилки от HDPE с 2 опаковки сушител силикагел и защитена от деца полипропиленова капачка, съдържащи 30 или 90 таблетки с удължено освобождаване.
Блистери от алуминиево фолио/алуминиево фолио с покритие от PVC, съдържащи 7 таблетки с удължено освобождаване. Всяка опаковка съдържа 28 или 91 таблетки с удължено освобождаване.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
Лекарствен списък
ДДД
M05.1: Ревматоидна болест със засягане на белия дроб (J99.0*),
M05.3: Ревматоиден артрит със засягане на други органи и системи,
M05.8: Други серопозитивни ревматоидни артрити,
M07.1: Инвалидизиращ артрит (L40.5ї),
M07.2: Псориатичен спондилит (L40.5ї),
M07.3: Други псориатични артропатии (L40.5ї),
M45.0: Анкилозиращ спондилит, Множествено засягане на гръбначния стълб,
M45.1: Анкилозиращ спондилит, Окципито-атланто-аксисен отдел,
M45.2: Анкилозиращ спондилит, Шийна област,
M45.3: Анкилозиращ спондилит, Шийногръден отдел,
M45.4: Анкилозиращ спондилит, Гръден отдел,
M45.5: Анкилозиращ спондилит, Гръднопоясен отдел,
M45.6: …