LUTATHERA 370 MBq/ml - Solution for infusion

Lutathera е показан за лечението на неподлежащи на резекция или метастатични, прогресивни, добре диференцирани (G1 и G2), положителни за соматостатинов рецептор,

гастро-ентеро-панкреатични невроендокринни тумори (GEP-NETs) при възрастни.

Важни указания за безопасност

Lutathera трябва да се прилага само от лица, упълномощени да боравят с радиофармацевтични продукти, в предназначени за целта клинични условия (вж. точка 6.6) и след оценка на пациента от квалифициран лекар.

Идентифициране на пациента

Преди да се започне лечение с Lutathera, чрез образна диагностика (сцинтиграфия или позитронно емисионна томография [ПЕТ]) трябва да се потвърди свръхекспресията на соматостатиновите рецептори в туморната тъкан, като ъптейкът в тумора трябва да бъде поне толкова висок, колкото е нормалният ъптейк в черния дроб.

Дозировка

Възрастни

Препоръчителната схема на лечение с Lutathera при възрастни се състои от 4 инфузии по

7 400 MBq всяка. Препоръчителният интервал между всяко приложение е 8 седмици

(±1 седмица).

Информация относно коригиране на дозата за овладяване на тежки или непоносими нежелани лекарствени реакции е посочена в съответния раздел по-долу.

Разтвор, съдържащ аминокиселини

С цел защита на бъбреците, разтвор, съдържащ аминокиселините L-лизин и L-аргинин, трябва да се приложи интравенозно в продължение на 4 часа (вж. състава в Таблица 1 и 2). Инфузията на разтвора, съдържащ аминокиселини, трябва да започне 30 минути преди началото на инфузията на Lutathera. Предпочитаният метод за инфузията на разтвора, съдържащ аминокиселини, и на Lutathera е през отделен венозен достъп във всяка ръка на пациента.

Въпреки това, ако не може да се използват две интравенозни линии поради лош венозен достъп или предпочитания на лечебното заведение/клиничен опит, разтворът, съдържащ аминокиселини, и инфузията на Lutathera може да се вливат през една и съща линия чрез трипътно кранче, като се вземат предвид скоростта на вливане и поддържането на венозния достъп. Дозата на разтвора, съдържащ аминокиселини, не трябва да се намалява, дори ако се прилага Lutathera в намалена доза.

Разтворът, съдържащ само аминокиселините L-лизин и L-аргинин в количества, посочени в Таблица 1, се счита за лекарствен продукт на избор, поради това че за инфузията е необходим по-малък общ обем и по-нисък осмолалитет.

Разтворът, съдържащ аминокиселини, може да се приготви екстемпорално в съответствие с добрите практики за приготвяне на стерилни лекарствени продукти на болницата и съгласно състава, посочен в Таблица 1.

Таблица 1 Състав на екстемпоралния разтвор, съдържащ аминокиселини

Като алтернатива може да се използват предлагани на пазара разтвори, съдържащи аминокиселини, ако съответстват на спецификацията, описана в Таблица 2.

Таблица 2 Спецификация на предлагани на пазара разтвори, съдържащи аминокиселини

Проследяване на лечението

Преди всяко приложение и по време на лечението с Lutathera се изисква извършването на лабораторни изследвания за оценка на състоянието на пациента и адаптиране на терапевтичния протокол според необходимостта (доза, интервал между инфузиите, брой на инфузиите) (вж.

Таблица 3).

Като минимум преди всяка инфузия са необходими следните лабораторни изследвания:

• Хематология (хемоглобин [Hb], брой левкоцити с диференциално броене, брой тромбоцити)

• Бъбречна функция (серумен креатинин и креатининов клирънс по формулата на

  Cockcroft-Gault)

• Чернодробна функция (аланин аминотрансфераза [ALT], аспартат аминотрансфераза [AST], серумен албумин, международно нормализирано съотношение (international normalised ratio [INR] и билирубин)

  Тези лабораторни изследвания трябва да се извършват поне веднъж 2 до 4 седмици преди приложението и малко преди приложението. Също така се препоръчва тези изследвания да се извършват на всеки 4 седмици за период от поне 3 месеца след последната инфузия на Lutathera и на всеки 6 месеца след това, за да може да се установят възможни късни нежелани реакции (вж. точка 4.8). Може да се наложи дозирането да се коригира на базата на резултатите от изследванията (вж. Таблица 3).

  Коригиране на дозата

  Овладяването на тежки или непоносими нежелани лекарствени реакции може да наложи временно прекъсване на лечението (удължаване на интервала на прилагане от 8 седмици на

  16 седмици), намаляване на дозата или окончателно прекратяване на лечението с Lutathera (вж. Таблица 3 и Фигура 1).

  Таблица 3 Препоръчителни корекции на дозата Lutathera при нежелани лекарствени реакции

  Нежелана реакция	Тежест на нежеланата реакция	Коригиране на дозата
  Тромбоцитопения	Първа поява на:Степен 2 (тромбоцити <75-50 x 109/l)Степен 3 (тромбоцити <50-25 x 109/l)Степен 4 (тромбоцити <25 x109/l)	Прекъснете до пълно или частично възстановяване (степен 0 до 1).Възобновете лечението с Lutathera в доза 3 700 MBq (100 mCi) при пациенти с пълно или частично възстановяване. Ако намалената доза не доведе до тромбоцитопения степен 2, 3 или 4, приложете Lutathera в доза 7 400 MBq (200 mCi) като следващо приложение.Спрете окончателно Lutathera при тромбоцитопения степен 2 или по-висока, изискваща интервал на прилагане над16 седмици.
  	Повтаряща се степен 2, 3 или 4	Спрете окончателно Lutathera.
  Анемия и неутропения	Първа поява на анемия: Степен 3 (Hb <8,0 g/dl); показано кръвопреливанеСтепен 4 (животозастрашаващи последствия)Първа поява на неутропения: Степен 3 (абсолютен брой на неутрофили [ANC] <1,0–0,5 x 109/l)Степен 4 (ANC <0,5 x 109/l)	Прекъснете до пълно или частично възстановяване (степен 0, 1 или 2).Възобновете лечението с Lutathera в доза 3 700 MBq (100 mCi) при пациенти с пълно или частично възстановяване. Ако намалената доза не доведе до анемия или неутропения степен 3 или 4, приложетеLutathera в доза 7 400 MBq (200 mCi) като следващо приложение.Спрете окончателно Lutathera при анемия или неутропения степен 3 или по-висока, изискваща интервал на прилагане над16 седмици.
  	Повтаряща се степен 3 или 4	Спрете окончателно Lutathera.
  Бъбречна токсичност	Първа поява на:чрез действително телесно тегло.	Прекъснете до възстановяване или връщане до изходно ниво.Възобновете лечението с Lutathera в доза 3 700 MBq (100 mCi) при пациенти с възстановяване или връщане до изходно ниво. Ако намалената доза не доведе до бъбречна токсичност, приложете Lutathera в доза 7 400 MBq (200 mCi) като следващо приложение.Спрете окончателно Lutathera при бъбречна токсичност, изискваща интервал на прилагане над 16 седмици.
  	Повтаряща се бъбречна токсичност	Спрете окончателно Lutathera.

  • Креатининов клирънс, по-нисък от 40 ml/min; изчислен по формулата на Cockcroft-Gault чрез действително телесно тегло, или

  • 40% повишение от изходния серумен креатинин, или

  • 40% понижение от изходния креатининов клирънс, изчислен по формулата на Cockcroft-Gault

  Чернодробна токсичност	Първа поява на:INR >1,5	Прекъснете до възстановяване или връщане до изходно ниво.Възобновете лечението с Lutathera в доза 3 700 MBq (100 mCi) при пациенти с възстановяване или връщане до изходно ниво. Ако намалената доза не доведе до чернодробна токсичност, приложете Lutathera в доза 7 400 MBq (200 mCi) като следващо приложение.Спрете окончателно Lutathera причернодробна токсичност, изискваща интервал на прилагане над 16 седмици.
  	Повтаряща се чернодробна токсичност	Спрете окончателно Lutathera.
  Всякаква друга нежелана лекарствена реакция1 от степен 3 или степен 4 по CTCAE*	Първа поява на степен 3 или 4	Прекъснете до пълно или частично възстановяване (степен 0 до 2).Възобновете лечението с Lutathera в доза 3 700 MBq (100 mCi) при пациенти с пълно или частично възстановяване. Ако намалената доза не доведе до токсичност степен 3 или 4, приложете Lutathera в доза 7 400 MBq (200 mCi) като следващо приложение.Спрете окончателно Lutathera при нежелана лекарствена реакция от степен 3или по-висока, изискваща интервал на прилагане над 16 седмици.
  	Повтаряща се степен 3 или 4	Спрете окончателно Lutathera.
  1 Не се изисква коригиране на дозата при хематологична токсичност степен 3 или степен 4, дължаща се единствено на лимфопения.* CTCAE: Общи терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт (Common Terminology Criteria for Adverse Events, National Cancer Institute)

  • Билирубинемия повече от 3 пъти над горната граница на нормата (степен 3 или 4), или

  • Aлбуминемия под 30 g/l с

  Фигура 1 Общ преглед на инструкциите за корекции на дозата

  DMT: Токсичност, налагаща коригиране на дозата (Dose-modifying toxicity)

  Други причини за обмисляне на временно прекъсване на приложението на Lutathera включват поява на интеркурентно заболяване (напр. инфекция на пикочните пътища), което лекуващият лекар счита, че може да повиши рисковете, свързани с приложението на Lutathera, като заболяването трябва да бъде излекувано или стабилизирано преди възобновяване на лечението,

  или голяма хирургична операция, като в такъв случай лечението трябва да бъде отложено до

  12 седмици след датата на операцията.

  Специални популации Пациенти в старческа възраст

  Не се налага коригиране на дозата при пациенти на възраст на или над 65 години, тъй като клиничният опит не идентифицира разлики в отговорите между пациентите в старческа възраст и по-младите пациенти. Въпреки това, тъй като е описан повишен риск от поява на хематотоксичност при пациенти в старческа възраст (на възраст ≥70 години), се препоръчва внимателно проследяване, позволяващо бързо коригиране на дозата (DMT) в тази популация.

  Бъбречно увреждане

  Необходима е внимателна преценка на активността, която да бъде приложена при пациенти с бъбречно увреждане, тъй като е възможно повишена радиационна експозиция при тези пациенти. Фармакокинетичният профил и профилът на безопасност на лутециевия (¹⁷⁷Lu) оксодотреотид при пациенти с тежко бъбречно увреждане на изходно ниво (креатининов клирънс <30 ml/min по формулата на Cockcroft-Gault) или терминален стадий на бъбречна болест не са проучени. Лечението с Lutathera при пациенти с бъбречна недостатъчност с креатининов клирънс <30 ml/min е противопоказано (вж. точка 4.3). Лечение с Lutathera при пациенти с креатининов клирънс на изходно ниво <40 ml/min (като се използва формулата на Cockcroft-Gault) не се препоръчва. Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с нарушена бъбречна функция с креатининов клирънс на изходно ниво ≥40 ml/min. Въпреки това, тъй като за този лекарствен продукт се знае, че се екскретира в значителна степен чрез бъбреците, бъбречната функция трябва да бъде проследявана по-често по време на лечението, тъй като тези пациенти са с повишен риск от токсичност.

  За допълнителна информация, относно лечението на пациенти с бъбречна токсичност, вижте Таблица 3 в точка 4.2 и точка 4.4.

  Чернодробно увреждане

  Необходимо е внимателно обмисляне на активността, която да бъде приложена при пациенти с чернодробно увреждане, тъй като е възможна повишена радиационна експозиция при тези пациенти. Фармакокинетичният профил и безопасността на лутециевия (¹⁷⁷Lu) оксодотреотид при пациенти с тежко чернодробно увреждане на изходно ниво (общ билирубин >3 пъти горната граница на нормата, независимо от нивото на AST) не са проучени. Пациенти с чернодробно увреждане на изходно ниво с общ билирубин >3 пъти горната граница на нормата или албуминемия <30 g/l и INR >1,5 трябва да се лекуват с Lutathera само след внимателна оценка на съотношението полза/риск. Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане на изходно ниво.

  За допълнителна информация, относно лечението на пациенти с хепатотоксичност, вижте Таблица 3 в точка 4.2 и точка 4.4.

  Педиатрична популация

  Безопасността и ефикасността на Lutathera при педиатрични пациенти на възраст под 18 години не са установени. Наличните понастоящем данни при педиатрични пациенти на възраст на и над 12 години са описани в точки 4.8, 5.1, 5.2 и 11, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

  Начин на приложение

  Lutathera е предназначен за интравенозно приложение. Представлява готов за употреба радиофармацевтичен лекарствен продукт само за еднократно приложение.

  Указания за приложение

  Методът на гравитационното вливане, методът на перисталтичната помпа или методът на инфузионен перфузор може да се използват за приложение на препоръчителната доза.

  Лекуващите медицински специалисти може да използват други методи, които се считат за подходящи и безопасни, особено когато се изисква намаляване на дозата.

  Когато се използва методът на гравитационното вливане или методът на перисталтичната помпа, Lutathera трябва да се влива директно от оригиналната опаковка. Методът на перисталтичната помпа или инфузионният перфузор трябва да се използват, когато се прилага намалена доза Lutathera след коригиране на дозата поради нежелана реакция (вж. Таблица 3 в точка 4.2). Използването на гравитационния метод за приложение на намалена доза Lutathera може да доведе до вливане на неправилен обем Lutathera, ако дозата не е коригирана преди приложение. Трябва да бъдат взети предпазните мерки за радиационна безопасност, независимо от метода на приложение (вж. точка 6.6).

  Следващата таблица обобщава цялата процедура по приложението на Lutathera:

  Таблица 4 Процедура за приложение на антиеметик, разтвор, съдържащ аминокиселини, и Lutathera

  Прилагани средства	Час на започване (min)	Скорост на инфузията (ml/час)	Продължителност
  Антиеметик	поне30 минути преди прилагането на разтвор, съдържащ аминокиселини	съгласно кратката характеристика на продукта	съгласно кратката характеристика на продукта
  Разтвор, съдържащ аминокиселини, приготвен или екстемпорално (1 l), или предлаган на пазара (1 до 2 l)	0	250–500в зависимост от обема	4 часа
  Lutathera с натриев хлорид9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор	30	До 400	30 ± 10 минути

  За указания относно метода на приготвяне и интравенозните методи на приложение вижте точка 12.

  За препоръки в случай на екстравазация вижте точка 4.4.

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Установена или подозирана бременност или когато не е била изключена бременност (вж. точка 4.6).

• Бъбречна недостатъчност с креатининов клирънс <30 ml/min.

Индивидуална обосновка на съотношението полза-риск

За всеки пациент излагането на радиация трябва да е обосновано от вероятната полза. Приложената радиоактивност във всеки случай трябва да бъде толкова ниска, колкото е разумно постижимо за получаването на желания терапевтичен ефект.

Като се имат предвид механизма на действие и профила на поносимост на Lutathera, не се препоръчва да се започва лечение с Lutathera при пациенти с отрицателни за соматостатинов рецептор или смесени лезии на вътрешните органи, съгласно образно изследване на соматостатиновите рецептори.

Миелосупресия

Поради потенциалните нежелани хематологични ефекти, броят на кръвните клетки трябва да се проследява на изходно ниво и преди приложението на всяка доза Lutathera, по време на лечението и до отзвучаване на всяка евентуална токсичност (вж. точка 4.2). Пациенти с нарушена функция на костния мозък и пациенти, които са получавали предишна химиотерапия или външна лъчетерапия (засягаща повече от 25% от костния мозък) може да са с повишен риск от хематологична токсичност по време на лечение с Lutathera. Не се препоръчва лечение при пациенти с тежко нарушение на функцията на кръвта на изходно ниво и по време на лечението (напр. Hb <4,9 mmol/l или 8 g/dl, тромбоцити <75 х 10⁹/l, или левкоцити <2 х 10⁹/l), освен ако не се дължи единствено на лимфопения.

Миелодиспластичен синдром и остра левкемия

Наблюдавани са миелодиспластичен синдром (МДС) и остра левкемия (ОЛ) с късно начало след лечение с Lutathera (вж. точка 4.8), с поява приблизително 29 месеца (9–45) за МДС и 55 месеца (32-125) за ОЛ след първата инфузия на Lutathera. Етиологията на тези свързани с

терапията вторични миелоидни неоплазми (therapy related secondary myeloid neoplasms, t-MNs) е неясна. Предполага се, че фактори като възраст >70 години, нарушена бъбречна функция, цитопении на изходно ниво, брой на предишни терапии, предишна експозиция на химиотерапевтични средства (особено алкилиращи средства) и предишна лъчетерапия са потенциални рискове и/или прогнозни фактори за МДС/ОЛ.

Бъбречна токсичност

Тъй като лутециевият (¹⁷⁷Lu) оксодотреотид се отделя почти изцяло чрез бъбреците, задължително е едновременно да се прилага и разтвор, съдържащ аминокиселините L-лизин и L-аргинин. Разтворът, съдържащ аминокиселини, ще помогне да се намали реабсорбцията на лутециев (¹⁷⁷Lu) оксодотреотид през проксималните тубули, което води до значително намаляване на абсорбираната доза за бъбрека (вж. точка 4.2). Когато препоръчителният съпътстващ инфузионен разтвор, съдържащ аминокиселини, се достави в продължение на период от 4 часа, се съобщава за средно намаляване на радиационната експозиция на бъбрека с около 47%.

Пациентите трябва да бъдат насърчавани да се хидратират и да уринират често преди, в деня на и в деня след приложението на Lutathera (напр. 1 чаша вода на всеки час).

Бъбречната функция, определена от серумния креатинин и изчисления креатининов клирънс, като се използва формулата на Cockcroft-Gault, трябва да се оцени при изходното ниво, по време на лечението и поне за първата година след това (вж. точка 4.2).

Пациенти с бъбречно увреждане на изходно ниво или с аномалии на бъбреците или пикочните пътища може да са с повишен риск от токсичност, поради повишената радиационна експозиция (вж. точка 4.2).

При пациенти с креатининов клирънс <50 ml/min трябва също да се има предвид повишения риск за преходна хиперкалиемия, поради вливането на разтвор, съдържащ аминокиселини (вж. Предупреждения и предпазни мерки относно едновременното прилагане на разтвори, съдържащи аминокиселини за протекция на бъбреците).

Хепатотоксичност

Тъй като много пациенти, насочени за терапия с Lutathera, имат чернодробна метастаза, може често да се наблюдават пациенти с променена чернодробна функция на изходно ниво.

Пациенти с чернодробна метастаза или с предишно напреднало чернодробно увреждане може да са с повишен риск от чернодробна токсичност поради излагане на радиация. Поради това се препоръчва да се проследяват стойностите на ALT, AST, билирубин, серумен албумин и INR по време на лечението (вж. точка 4.2).

Свръхчувствителност

Съобщава се за случаи на реакции на свръхчувствителност (включително изолирани събития на ангиоедем) в постмаркетинговия опит при пациенти, лекувани с Lutathera (вж. точка 4.8). В случай на сериозни реакции на свръхчувствителност, провеждащата се инфузия на Lutathera трябва да се преустанови незабавно. Подходящи лекарствени продукти и оборудване за овладяване на такива реакции трябва да са на разположение за незабавна употреба.

Гадене и повръщане

За да се предотвратят свързани с лечението гадене и повръщане, трябва да се инжектира интравенозен болус с антиеметичен лекарствен продукт поне 30 минути преди началото на инфузията на разтвор, съдържащ аминокиселини, за да се достигне пълната ефикасност на антиеметичното средство (вж. точка 4.2).

Едновременна употреба на аналози на соматостатин

Соматостатинът и неговите аналози се свързват конкурентно със соматостатиновите рецептори и може да повлияят ефикасността на Lutathera (вж. точка 4.5).

Невроендокринни хормонални кризи

Може да възникнат кризи поради прекомерно освобождаване на хормони или биоактивни вещества след лечение с Lutathera и поради това е необходимо в някои случаи да се обмисли наблюдение на пациентите чрез хоспитализация за през нощта (напр. при пациенти със слаб фармакологичен контрол на симптомите). В случай на хормонални кризи препоръчаните лечения са: интравенозни високи дози соматостатинови аналози, интравенозни течности, кортикостероиди и корекция на електролитните нарушения при пациенти с диария и/или повръщане.

Тумор-лизис синдром

Съобщава се за тумор-лизис синдром след терапия с лекарствени продукти, съдържащи лутеций-177. Пациентите с анамнеза за бъбречна недостатъчност и висок туморен товар може да са с по-голям риск и трябва да се лекуват с повишено внимание. Бъбречната функция и електролитният баланс трябва да се оценяват на изходно ниво и по време на лечението.

Правила за радиационна защита

Пациентите, лекувани с Lutathera, трябва да бъдат държани настрана от други хора по време на приложението и докато лимитите за радиационни излъчвания, посочени в съответните закони, бъдат достигнати, обикновено в рамките на 4-5 часа след приложението на лекарствения продукт. Медицинският специалист трябва да определи кога пациентът може да напусне контролираната зона на болницата, т.е. кога експозицията на радиация на трети лица не надвишава нормативните прагове.

Пациентите трябва да бъдат насърчавани да се хидратират и да уринират често преди, в деня на и в деня след приложението на Lutathera (напр. 1 чаша вода на всеки час), за да се улесни

елиминирането. Пациентите трябва също да са насърчавани да изпразват червата си всеки ден и да използват слабително средство, ако е необходимо. Урината и изпражненията трябва да се изхвърлят съгласно националните разпоредби.

При условие, че кожата на пациента не е контаминирана, като например от изтичане от системата за инфузия или поради инконтиненция на урина, не се очаква радиоактивна контаминация на кожата или повърнатите материи. Въпреки това се препоръчва, когато се извършват грижи или прегледи с медицински устройства или други инструменти, които влизат в контакт с кожата (напр. електрокардиограма [ЕКГ]), да се спазват основни предпазни мерки като носене на ръкавици, поставяне на материала/електрода преди началото на инфузията на радиофармацевтика, подмяна на материала/електрода след измерването и евентуално проследяване за радиоактивност на оборудването след употреба.

Преди да бъде изписан, пациентът трябва да получи указания за необходимите правила за радиационна защита, които трябва да се спазват при взаимодействие с други членове на същото домакинство и други хора, и общите предпазни мерки, които пациентът трябва да спазва по време на ежедневните си дейности след лечението (както са посочени в следващия параграф и листовката), за да се сведе до минимум експозицията на радиация на други хора.

След всяко приложение, трябва да се вземат предвид следните общи препоръки, заедно с националните, местните и болничните процедури и разпоредби:

• Близкият контакт (по-малко от 1 метър) с други хора трябва да се ограничи за 7 дни.

• За деца и/или бременни жени близкият контакт (по-малко от 1 метър) трябва да се ограничи до по-малко от 15 минути на ден в продължение на 7 дни.

• Пациентите трябва да спят в самостоятелна спалня, отделно от други хора, за периода от

  7 дни.

• Пациентите трябва да спят в самостоятелна спалня, отделно от деца и/или бременни жени, в продължение на 15 дни.

  Препоръчителни мерки в случай на екстравазация

  Трябва да се носят водонепромокаеми ръкавици за еднократна употреба. Инфузията на лекарствения продукт трябва да се спре незабавно и устройството за приложение (катетър, и т.н.) да се отстрани. Трябва да се информират лекарят специалист по нуклеарна медицина и радиофармацевтът.

  Трябва да се запазят всички материали на устройството, за да се измери остатъчната радиоактивност и активността, която действително е била приложена, и трябва да се установи абсорбираната доза. Областта на екстравазация трябва да се огради с неизтриваем маркер и, ако е възможно, трябва да се направи снимка. Препоръчва се също да се запише времето на екстравазация и изчисления обем на екстравазация.

  За продължаване на инфузията на Lutathera е задължително да се използва нов катетър, при възможност поставен в контралатерален венозен достъп.

  Не може да се прилага никакъв допълнителен лекарствен продукт на същото място, където е възникнала екстравазацията.

  За да се ускори дисперсията на лекарствения продукт и да се предотврати неговия застой в тъканите, се препоръчва да се увеличи кръвният поток чрез повдигане на засегнатата ръка. В зависимост от случая, трябва да се помисли за аспириране на течността от екстравазацията, промиване чрез инжектиране на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или поставяне на топъл компрес, или електрическа възглавница на мястото на инфузията за ускоряване на вазодилатацията.

  Симптомите, особено възпаление и/или болка, трябва да се лекуват. В зависимост от ситуацията, лекарят специалист по нуклеарна медицина трябва да информира пациента за

  рисковете, свързани с поражение при екстравазация, и да даде съвети за потенциално лечение и необходимите изисквания за проследяване. Областта на екстравазация трябва да се наблюдава, докато пациентът бъде изписан от болницата. В зависимост от тежестта на събитието, то трябва да бъде съобщено като нежелана реакция.

  Пациенти с инконтиненция на урина

  По време на първите 2 дни след приложението на този лекарствен продукт трябва да се вземат специални предпазни мерки при пациенти с инконтиненция на урина, за да се избегне разпространението на радиоактивна контаминация. Това включва боравенето с всякакви материали, потенциално замърсени с урина.

  Пациенти с метастази в мозъка

  Няма данни за ефикасността при пациенти с известни метастази в мозъка и поради това трябва да бъде оценено индивидуалното съотношение полза/риск при тези пациенти.

  Вторични злокачествени неоплазми

  Излагането на йонизираща радиация е свързано с индукция на раково заболяване и потенциал за развиване на наследствени дефекти. Радиационната доза в резултат на терапевтичната експозиция може да доведе до по-висока честота на раково заболяване и мутации. Във всички случаи е необходимо да се потвърди, че рисковете от излагането на радиация са по-малко от тези от самото заболяване.

  Други пациенти с рискови фактори

  При пациенти с някое от състоянията по-долу е по-вероятно да се развият нежелани реакции. Затова се препоръчва такива пациенти да бъдат проследявани по-често по време на лечението. Моля, вижте Таблица 3, ако е нужно коригиране на дозата поради токсичност.

• Костни метастази;

• Предишна онкологична метаболитна радионуклидна терапия със съединения на ¹³¹I или някаква друга терапия, използваща открити радиоактивни източници;

• Анамнеза за други злокачествени тумори, освен ако за пациента се счита, че е в ремисия от поне 5 години.

Контрацепция при мъже и жени

Пациентите от женски пол с репродуктивен потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в рамките на 7 месеца след приложение на последната доза Lutathera (вж. точка 4.6).

Пациентите от мъжки пол, които имат партньор от женски пол с репродуктивен потенциал, трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в рамките на 4 месеца след приложение на последната доза Lutathera (вж. точка 4.6).

Специални предупреждения и предпазни мерки относно едновременното прилагане на разтвор, съдържащ аминокиселини, за протекция на бъбреците

Хиперкалиемия

Може да настъпи временно повишаване на серумните нива на калий при пациенти, получаващи аргинин и лизин, което обикновено се връща към нормални нива в рамките на 24 часа след започване на инфузията на разтвор, съдържащ аминокиселини. За пациентите с понижен креатининов клирънс може да има повишен риск от преходна хиперкалиемия (вж. „Бъбречна токсичност“ в точка 4.4).

Серумните нива на калий трябва да бъдат изследвани преди всяко приложение на разтвор, съдържащ аминокиселини. В случай на хиперкалиемия, трябва да се провери анамнезата на пациента за хиперкалиемия и съпътстващо приложение на лекарствен продукт.

Хиперкалиемията трябва да бъде съответно коригирана, преди започване на инфузията.

В случай на предшестваща клинично значима хиперкалиемия, трябва да се направи повторно проследяване преди инфузията на разтвор, съдържащ аминокиселини, за да се потвърди, че хиперкалиемията е успешно коригирана. Пациентът трябва да бъде проследяван внимателно за признаци и симптоми на хиперкалиемия, напр. диспнея, слабост, изтръпване, болки в гърдите и сърдечни прояви (нарушения на проводимостта и сърдечни аритмии). Трябва да се направи електрокардиограма (ЕКГ) преди да се изпише пациента.

Жизнените показатели трябва да се проследяват по време на инфузията, независимо от изходните серумни нива на калий. Пациентите трябва да бъдат насърчавани да се хидратират и да уринират често преди, в деня на и в деня след приложението (напр. 1 чаша вода на всеки час), за да се улесни елиминирането на излишния серумен калий.

Ако се появят симптоми на хиперкалиемия по време на инфузията на разтвор, съдържащ аминокиселини, трябва да се вземат подходящи мерки за коригиране. В случай на тежка симптоматична хиперкалиемия, трябва да се обмисли прекратяване на инфузията с разтвор, съдържащ аминокиселини, като се вземе предвид съотношението полза-риск за протекцията на бъбреците спрямо риска от остра хиперкалиемия.

Сърдечна недостатъчност

Поради потенциални клинични усложнения, свързани с обемно претоварване, аргинин и лизин трябва да се използват с повишено внимание при пациенти с тежка сърдечна недостатъчност, определена като клас III или клас IV по NYHA (New York Heart Association, Нюйоркска кардиологична асоциация) класификацията. Пациенти с тежка сърдечна недостатъчност, определена като клас III или клас IV по NYHA класификацията, трябва да се лекуват само след внимателна оценка на съотношението полза/риск, като се вземе предвид обема и осмолалитета на разтвора, съдържащ аминокиселини.

Метаболитна ацидоза

Метаболитна ацидоза е наблюдавана при приложение на комплексни разтвори, съдържащи аминокиселини, като част от протоколите за общо парентерално хранене (ОПХ). Промени в алкално-киселинното равновесие променят баланса на вътреклетъчния и извънклетъчния калий и развитието на ацидоза може да бъде свързано с бързото увеличаване на калий в плазмата.

Специални предупреждения

Съдържание на натрий

Този лекарствен продукт съдържа до 3,5 mmol (81,1 mg) натрий на флакон, които са еквивалентни на 4% от препоръчителния максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен.

За предпазните мерки по отношение на риска за околната среда вижте точка 6.6.

Соматостатинови аналози

Соматостатинът и неговите аналози се свързват конкурентно със соматостатиновите рецептори и може да повлияят на ефикасността на Lutathera. Поради това трябва да се избягва приложение на соматостатинови аналози с дълготрайно действие в рамките на 30 дни преди приложение на този лекарствен продукт. Ако е необходимо, пациентите може да бъдат лекувани със соматостатинови аналози с краткотрайно действие до 24 часа преди приложението на Lutathera.

Глюкокортикоиди

Има данни, че глюкокортикоидите може да предизвикат намаляване на соматостатиновите рецептори от подтип 2 (SSTR2). Поради това, като предпазна мярка, трябва да се избягва повторното приложение на високи дози глюкокортикоиди по време на лечението с Lutathera. Пациентите с анамнеза за дългосрочно използване на глюкокортикоиди трябва да бъдат внимателно оценени за достатъчна експресия на соматостатинови рецептори. Не е известно дали периодичната употреба на глюкокортикоиди за предотвратяване на гадене и повръщане по време на приложението на Lutathera може да предизвика намаляване на SSTR2. Като предпазна мярка, глюкокортикоидите също трябва да се избягват като превантивно антиеметично лечение. В случай че лечението, приложено за предотвратяване на гадене и повръщане преди приложението на разтвора, съдържащ аминокиселини, се окаже недостатъчно, може да се използва единична доза глюкокортикоид, при условие, че не се дава преди започване на инфузията на Lutathera или до един час след нейния край.

Жени с детероден потенциал

Когато е необходимо приложение на радиофармацевтични продукти при жени с детероден потенциал, е важно да се определи дали жената е бременна или не. Всяка жена с пропуснат месечен цикъл следва да се приема за бременна, докато не бъде доказано противното. При всяко съмнение относно потенциална бременност (ако жената е с пропуснат месечен цикъл, ако цикълът е много нередовен и др.), на пациентката трябва да се предложат алтернативни техники, при които не се използва йонизиращо лъчение (ако има такива). Преди употреба на Lutathera, трябва да се изключи бременност чрез използване на адекватен/валидиран тест.

Контрацепция при мъже и жени

Lutathera може да причини увреждане на фетуса, когато се прилага при бременни жени.

Пациентите от женски пол с репродуктивен потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в рамките на 7 месеца след приложение на последната доза Lutathera.

Пациентите от мъжки пол, които имат партньор от женски пол с репродуктивен потенциал, трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в рамките на 4 месеца след приложение на последната доза Lutathera.

Бременност

Не са провеждани проучвания за ефекта на лутециевия (¹⁷⁷Lu) оксодотреотид върху репродуктивната функция при животни.

При процедури с радионуклиди при бременни жени фетусът също получава доза радиация. Използването на Lutathera е противопоказно при установена или подозирана бременност или когато бременността не е била изключена, поради риска, свързан с йонизиращата радиация (вж. точка 4.3). Бременните жени трябва да бъдат информирани относно риска за фетуса.

Кърмене

Не е известно дали лутециевият (¹⁷⁷Lu) оксодотреотид се отделя в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмачето, свързан с йонизиращата радиация. Трябва да се избягва кърмене при лечение с този лекарствен продукт. Ако по време на кърмене е необходимо лечение с Lutathera, кърмачето трябва да бъде отбито.

Фертилитет

Не са извършвани проучвания при животни за установяване на ефектите на лутециев (¹⁷⁷Lu) оксодотреотид върху фертилитета при мъжките и женските. Йонизиращата радиация на лутециевия (¹⁷⁷Lu) оксодотреотид може потенциално да има временни токсични ефекти върху женските и мъжките полови жлези. Препоръчва се генетична консултация, ако пациентът желае да има деца след лечението. При пациентите като вариант може да се обсъди криопрезервация на сперма или яйцеклетки преди лечението.

Lutathera не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това общото състояние на пациента и възможните нежелани реакции към лечението трябва да се вземат предвид преди шофиране или работа с машини.

Резюме на профила на безопасност

Цялостният профил на безопасност на Lutathera се базира на сборни данни от пациенти от клинични проучвания (холандски пациенти в NETTER-1 фаза III и Erasmus фаза I/II), както и данни от проучването NETTER-Р фаза II и от програми за състрадателна употреба.

Най-често срещаните нежелани реакции при пациенти, получаващи лечение с Lutathera, са гадене и повръщане, които възникват в началото на инфузията при съответно 58,9% и 45,5% от пациентите. Причинно-следствената връзка при гаденето/повръщането е неясна поради еметичния ефект на съпътстващия разтвор, съдържащ аминокиселини, прилаган за защита на бъбреците.

Поради токсичността на Lutathera за костния мозък, най-очакваните нежелани реакции са свързани с хематологична токсичност: тромбоцитопения (25%), лимфопения (22,3%), анемия (13,4%), панцитопения (10,2%).

Други много често съобщавани нежелани реакции включват умора (27,7%) и понижен апетит

(13,4%).

Към момента на окончателния анализ на NETTER-1, при медиана на проследяването с продължителност 76 месеца във всяко рамо на проучването, профилът на безопасност съответства на този, съобщаван по-рано.

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции са изброени в Таблица 5 според честотата и системо-органни класове (СОК) по MedDRA. Честотите са категоризирани както следва: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 5 Честота на нежеланите реакции, съобщавани от клинични проучвания и постмаркетингово наблюдение

1 Включва астения и умора

2 Включва тромбоцитопения и понижен брой на тромбоцитите

3 Включва лимфопения и понижен брой на лимфоцитите

4 Включва анемия и понижено ниво на хемоглобин

5 Включва левкопения и понижен брой на левкоцитите

5 Включва неутропения и понижен брой на неутрофилите

7 Включва хипертония и хипертонична криза

8 Включва артралгия, болка в крайниците, болка в гърба, болка в костите, болка в хълбоците, мускулно-скелетна болка в гърдите и болка във врата

9 Включва повишено ниво на билирубин в кръвта и хипербилирубинемия

10 Включва главоболие и мигрена

11 Включва реакция на мястото на инжектиране, свръхчувствителност на мястото на инжектиране, индурация на мястото на инжектиране, подуване на мястото на инжектиране

*Гама-глутамилтрансфераза

**Аланин аминотрансфераза

***Аспартат аминотрансфераза

****Алкална фосфатаза

Описание на избрани нежелани реакции

Миелосупресия

Предимно лека/умерена токсичност по отношение на костния мозък (миело-/хематотоксичност) се проявява с обратими/временни понижения на броя на кръвните клетки, засягащи всички линии (цитопении във всякакви комбинации, т.е. панцитопения, бицитопении, изолирани моноцитопении – анемия, неутропения, лимфоцитопения и тромбоцитопения). Независимо от наблюдавано значително селективно изчерпване на B-клетките, не възниква повишаване на честотата на инфекциозни усложнения след пептиднорецепторна радионуклидна терапия (PRRT–peptide receptor radionuclide therapy). Съобщава се за случаи на необратима

хематологична патология, т.е. премалигнени и злокачествени кръвни неоплазми (т.е. съответно миелодиспластичен синдром и остра миелоидна левкемия) след лечение с Lutathera.

В NETTER-1 най-ниската стойност (надир) на тромбоцитите възниква при медиана от

5,1 месеца след приложение на първата доза. От 59 пациенти, които са развили тромбоцитопения, 68% имат възстановяване на тромбоцитите до изходните или нормалните нива. Медианата на времето за възстановяване на тромбоцитите е 2 месеца. Петнадесет от деветнадесет пациенти, при които възстановяването на тромбоцитите не е документирано, са имали брой на тромбоцитите след надир.

Бъбречна токсичност

Лутециевият (¹⁷⁷Lu) оксодотреотид се екскретира чрез бъбреците.

Дългосрочната тенденция за прогресивно влошаване на функцията на гломерулна филтрация в клиничните проучвания доказва, че свързаната с Lutathera нефропатия е хронично бъбречно заболяване, което се развива прогресивно месеци или години след експозицията. Препоръчва се извършването на индивидуална оценка на съотношението полза/риск преди лечение с Lutathera при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане. За повече информация вижте точка 4.2 (Таблица 3 и раздел „Бъбречно увреждане“) и точка 4.4. Употребата на Lutathera е противопоказна при пациенти с бъбречна недостатъчност и креатининов клирънс <30 ml/min (вж. точка 4.3).

Невроендокринни хормонални кризи

Рядко са наблюдавани хормонални кризи, свързани с освобождаването на биоактивни вещества (вероятно поради разрушаването на невроендокринните туморни клетки), които са отшумели след съответното медицинско лечение (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Въз основа на публикуваната литература и на клиничните данни от 11 юноши с положителни за соматостатинов рецептор GEP-NET или феохромоцитом, или параганглиом (PPGL), включени в NETTER-P, не се съобщават нови сигнали, свързани с безопасността.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Предозирането с Lutathera е малко вероятно, тъй като този лекарствен продукт се доставя като единична доза и готов за употреба продукт, съдържащ предварително определено количество радиоактивност и се прилага от лица, оторизирани да боравят с радиофармацевтици след оценка на пациента от квалифициран лекар. В случай на предозиране се очаква увеличаване на честотата на нежеланите реакции, свързани с радиотоксичността.

В случай на предозиране с радиация от Lutathera, абсорбираната от пациента доза трябва да се намали, където е възможно, посредством увеличаване на елиминирането на радионуклида от организма чрез често уриниране или чрез принудителна диуреза и често изпразване на пикочния мехур по време на първите 48 часа след инфузията. Вероятно ще бъде от полза да се определи ефективната доза, която е приложена.

Следните лабораторни изследвания трябва да се извършват всяка седмица през следващите

10 седмици:

• Хематологично проследяване: брой левкоцити с диференциално броене, тромбоцити и хемоглобин

• Проследяване на кръвната биохимия: серумен креатинин и глюкоза в кръвта.