Fulvestrant Sandoz 250 mg/5 ml solution for injection in pre-filled syringe

Фармакотерапевтична група: Ендокринна терапия, Антиестрогени, АТС код: L02BA03

Механизъм на действие и фармакодинамнчни ефекти

Фулвестрант е конкурентен антагонист на естрогеновите рецептори (ЕР) с афинитет, сравним с този на естрадиол. Фулвестрант блокира трофичните действия на естрогените, без да има парциално агонистично (естрогено-подобно) действие. Механизмът му на действие е свързан с понижение на нивата на естроген-рецепторния протеин.

Клиничните изпитвания при постменопаузални жени с първичен рак на гърдата показват, че фулвестрант значително понижава ЕР протеина при ЕР позитивни тумори в сравнение с плацебо. Също така налице е значително понижение на експресията на прогестероновия рецептор, което е в съответствие с липсата на присъщи естроген-агонистични ефекти. Също така има данни, че фулвестрант 500 mg, приложен при пациенти в менопауза с тумори на гърдата в условията на неоадювантно лечение, потиска експресията на ЕР и на маркера на пролиферация Ki67 в по-голяма степен, отколкото фулвестрант 250 mg.

Клинична безопасност и ефикасност при авансирал рак на гърдата

Монотерапия

Клинично изпитване фаза III е извършено при 736 постменопаузални жени с авансирал рак на гърдата с рецидив по време на или след адювантна ендокринна терапия, или с прогресия след ендокринна терапия за авансирало заболяване. Проучването включва 423 пациенти, които са имали рецидив или прогресия по време на антиестрогенова терапия (АЕ-подгрупа) и 313 пациенти, които са имали рецидив или прогресия по време на терапия с ароматазен инхибитор (АИ-подгрупа). Изпитването сравнява ефикасността и безопасността на фулвестрант 500 mg (n=362) с тези на фулвестрант 250 mg (n=374). Първичната крайна точка е свободната от прогресия преживяемост (ПБП), а ключовите вторични крайни точки за ефикасност включват степен на обективно повлияване (СОП), степен на клинична полза (СКП) и обща преживяемост (ОП). Резултатите от изпитването CONFIRM по отношение на ефикасността са обобщени в Таблица 3.

Таблица 3 Обобщени резултати по отношение на първичната крайна точка (ПБП) иключовите вторични крайни точки за ефикасност в изпитването CONFIRM

а. Фулвестрант е показан при пациенти, които са имали рецидив или прогресия по време на антиестрогенова терапия. Резултатите от АИ-подгрупа не са убедителни.

b. Представените за ОП данни са от окончателните анализи за преживяемост при готовност 75%.

с. Номиналната р-стойност без да се прави уточнение за различията при сравнение между първоначалните анализи за обща преживяемост при готовност 50% и обновените анализи за преживяемост при готовност 75%.

d. СОП е оценена при пациентите, при които е било възможно да се оцени повлияването на изходно ниво (т.е. при пациентите с възможност за количествена оценка на болестта на изходно ниво: 240 пациенти в групата на фулвестрант 500 mg и 261 пациенти в групата на фулвестрант 250 mg).

е. Пациенти с най-добро обективно повлияване на пълно повлияване, частично повлияване или стабилно заболяване >24 седмици.

ПБП: свободна от прогресия преживяемост; СОП: степен на обективно повлияване; ОО: обективен отговор; СКП: степен на клинична полза; КП: клинична полза; ОП: обща преживяемост; К-М: Каплан Майер: ДИ: доверителен интервал; АИ: ароматазен инхибитор; АЕ:антиестроген.

Едно рандомизирано, двойно-сляпо, контролирано с двойно плацебо, многоценгрово проучване от фаза 3 с фулвестрант 500 mg в сравнение с анастрозол 1 mg е проведено при постменопаузални жени с ER-позитивен и/или PgR-позитивен локално авансирал или метастатичен рак на млечната жлеза, които предходно не са били лекувани с хормонална терапия. Общо 462 пациентки са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават последователно фулвестрант 500 mg или анастрозол 1 mg.

Рандомизацията е стратифицирана по типа на заболяването (локално авансирал или метастатичен), предходна химиотерапия за авансирало и подлежащо на измерване заболяване.

Първичната крайна точка за ефикасност на проучването е оценената от изследователя преживяемост без прогресия (ПБП), оценена съобразно с RECIST 1.1 (Критерии за оценка на повлияването при солидни тумори [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours]). Ключовите вторични точки за ефикасност включват обща преживяемост (ОП) и степен на обективно повлияване (СОП).

При пациентките, включени в това изпитване, средната възраст е 63 години (диапазон 36 - 90 години). По-голямата част от пациентките (87,0 %) имат метастатично заболяване на изходно ниво. Петдесет и пет процента (55,0 %) от пациентките имат висцерални метастази на изходно ниво. Общо 17,1 % от пациентките са приемали предшестващ химиотерапевтичен режим за лечение на авансирало заболяване; 84,2 % от пациентите имат подлежащо на измерване заболяване.

Съответстващи резултати се наблюдават в по-голямата част от предварително определение с подгрупи пациентки. В подгрупата пациентки, при които заболяването е ограничено до невисцерални метастази (n=208), коефициентът на риск (HR) е 0,592 (95 % ДИ; 0,419, 0,837 в рамото на фулвестрант, в сравнение с рамото на анастрозол. В подгрупата на пациентките с висцерални метастази (n=254), HR е 0,993 (95 % ДИ: 0,740; 1,331) в рамото на фулвестрант, в сравнение с рамото на анастрозол. Резултатите за ефикасност от проучването FALCON са представени в Таблица 4 и Фигура 1.

Таблица 4 Обобщени резултати за първичната крайна точка за ефикасност (ПБП) и ключовите вторични крайни точки (оценка на изследователя, всички рандомизнрани пациентки) — изпитване FALCON

*(31% от планираното време на проследяване)-неокончателен анализ на ОП

**при пациенти с измеримо заболяване

Две клинични проучвания във фаза III са приключили при общо 851 постменопаузални жени с авансирал рак на гърдата, които са имали рецидив на заболяването по време на или след адювантна ендокринна терапия или при прогресия след ендокринна терапия за напреднало заболяване. Седемдесет и седем процента (77%) от изследваната популация са имали естроген- рецептор позитивен рак на гърдата. Проучванията сравняват безопасността и ефикасността на месечното прилагане на фулвестрант 250 mg срещу ежедневното прилагане на 1 mg анастрозол (ароматазен инхибитор). Като цяло, фулвестрант в доза 250 mg месечно е толкова ефикасен, колкото анастрозол по отношение на свободната от прогресия преживяемост, обективен отговор и време на преживяване. Няма статистически значими разлики при всеки от тези крайни точки за оценка между двете терапевтични групи. Първичната крайна точка е свободната от прогресия преживяемост. Комбинираният анализ на двете изпитвания показва, че заболяването е прогресирало при 83% от получавалите фулвестрант пациенти, в сравнение с 85% от получавалите анастрозол пациенти. Комбинираният анализ на двете проучвания показва, че коефициентът на риск за свободната от прогресия преживяемост при фулвестрант 250 mg спрямо анастрозол е 0,95 (95% ДИ 0,82 до 1,10). При фулвестрант 250 mg обективното повлияване е 19,2% в сравнение с 16,5% при анастрозол. Медианата на времето на преживяване е 27,4 месеца за лекуваните с фулвестрант пациенти и 27,6 месеца за лекуваните с анастрозол пациенти. Коефициентът на риск за фулвестрант 250 mg спрямо анастрозол по показателя “време на преживяване” е 1,01 (95% ДИ 0,86 до 1,19).

Комбинирано лечение с палбоциклиб

Международно, рацдомизирано, двойно-сляпо, паралелно-групово, многоценгрово изпитване на фулвестрант 500 mg плюс палбоциклиб 125 mg в сравнение с фулвестрант 500 mg плацебо е проведено при жени с HR-положителен, HER2-отрицателен локално авансирал рак на млечната жлеза, неподлежащ на резекция или лъчетерапия с лечебна цел или метастатичен рак на млечна жлеза, независимо от техния менопаузален статус, чието заболяване е прогресирало след предходна ендокринна терапия при (нео)адювантна терапия или метастатично заболяване.

Общо 521 жени в пременопауза/перименопауза, при които е настъпила прогресия по време на или в рамките на 12 месеца от завършването на адювантната ендокринна терапия или по време на или в рамките на 1 месец от предходна ендокринна терапия за авансирало заболяване, са рандомизирани в съотношение 2:1 на фулвестрант плюс палбоциклиб или фулвестрант плюс плацебо и са стратифицирани по документирана чувствителност към предходна хормонална терапия, менопаузален статус при включване в проучването (пременопауза/перименопауза спрямо постменопауза) и наличие на висцерални метастази. Жените с пременопауза/ перименопауза получават LHRH агониста госерелин. Пациентки с авансирало/метастатичено заболяване, симптоматични, с висцерално разпространение, изложени на риск от животозастрашаващи усложнения в краткосрочен план (включително пациенти с масивни неконтролирани изливи [плеврални, перикардни, перитонеални], белодробни лимфангити и над 50% чернодробно засягане), не са отговаряли на условията за включване в изпитването.

Пациентките продължават да получават определеното лечение до обективна прогресия на заболяването, влошаване на симптомите, неприемлива токсичност, смърт или оттегляне на съгласието, което възникне първо. Не се допуска кръстосване между терапевтичните рамена.

Изходните демографски и прогностични характеристики на пациентите в рамото с фулвестрант плюс палбоциклиб и рамото с фулвестрант плюс плацебо са сходни. Средната възраст на пациентките, включени в това проучване, е 57 години (диапазон 29 - 88). Във всяко терапевтично рамо повечето от пациентките са от европеидната раса, имат документирана чувствителност към предходна хормонална терапия и са постменопаузални. Приблизително 20% от пациентките са в пременопауза/перименопауза. Всички пациентки са получавали предходна системна терапия и повечето пациентки във всяко терапевтично рамо са получавали предходен химиотерапевтичен режим за своята основна диагноза. Повече от половината (62%) имат функционален статус 0 по скалата на Източната кооперативна група по онкология (ECOG), 60% имат висцерални метастази, а 60% са получавали повече от 1 предходен хормонален режим за своята основна диагноза.

Първичната крайна точка на изпитването е оценена от изследователя преживяемост без прогресия (ПБП), съгласно RECIST 1.1. Поддържащите анализи на ПБП са базирани на независима централна оценка на рентгеново изследване. Вторичните крайни точки включват ОО, КП, обща преживяемост (ОП), безопасност и време до влошаване (БВБ) при крайна точка болка.

Изпитването постига първичната крайна точка за удължаване на оценена от изследователя ПБП при междинния анализ, проведен при 82% от планираните ПБП събития; резултатите преминават предварително определената граница на ефикасност по Haybittle-Peto (α = 0,00135), демонстрирайки статистически значимо удължаване на ПБП и клинично значим терапевтичен ефект. По-актуални данни за ефикасност са представени в Таблица 5.

След средно време за проследяване от 45 месеца, окончателният анализ на ОП е извършен въз основа на 310 събития (60% от рандомизираните пациенти). Наблюдава се 6,9-месечна разлика в средната ОП в рамото на палбоциклиб плюс фулвестрант в сравнение с плацебо плюс фулвестрант; този резултат не е статистически значим при предварително определено ниво на значимост от 0,0235 (едностранно). В рамото на плацебо плюс фулвестрант, 15,5% от рандомизираните пациенти са получавали палбоциклиб и други CDK инхибитори като последващи лечения след прогресията.

Резултатите от оценката на изследователя за ПБП и крайните данни за ОП от PALOMA3 проучването са представени в таблица 5. Съответните графики на Kaplan- Meier са показани съответно на фигури 2 и 3.

Таблица 5 Резултати за ефикасността - PALOMA3 изпитване (оценка на изследователя, всички рандомизирани пациенти)

СКП- степен на клинична полза; ДИ=доверителен интервал; Изброй пациенти; ОО=обективен отговор; Резултатите от вторичните крайни точки се основават на потвърдени и непотвърдени отговори съгласно

RECIST1.1.

* Не е статистически значимо

t Едностранна р стойност от log-rank теста, стратифициран от наличието на висцерални метастази и чувствителност към предходна ендокринна терапия при рандомизация.

Наблюдаван е намален риск от прогресия на заболяването или смърт в рамото с фулвестрант плюс палбоциклиб във всички отделни подгрупи пациентки, дефинирани по стратификационните фактори и изходните характеристики. Това е видно при жените е пременопауза/перименопауза (HR 0,46 [95% ДИ: 0,28 - 0,75]) и постменопаузалните жени (HR 0,52 [95% ДИ: 0,40 - 0,66]) и пациентките с висцерални метастази (HR 0,50 [95% ДИ: 0,38 - 0,65]) и невисцерални метастази (HR 0,48 [95% ДИ: 0,33 - 0,71]). Полза също е установена независимо от линиите на предходна терапия в случай на метастази, независимо дали 0 (HR 0,59 [95% ДИ: 0,37 - 0,93]), 1 (HR 0,46 [95% ДИ: 0,32 - 0,64]), 2 (HR 0,48 [95% ДИ: 0,30 - 0,76]) или ≥ 3 линии (HR 0,59 [95% ДИ: 0,28 - 1,22]).

FUL= фулвестрант; РАЕ=палбоциклиб; РСВ=плацебо

Допълнителни мерки за ефикасност (00 и ВПТО), оценени при подгрупите пациенти със или без висцерално заболяване, са показани в Таблица 6.

Таблица 6 Резултати за ефикасност при висцерално и невнсцерално заболяване от изпитването PALOMA3 (всички рандомизирани пациентки)

*Крайни точки за отговор, базирани на потвърдени и непотвърдени отговори

N=6pofl пациенти; ДИ=доверителен интервал; ОО=обективен отговор; ВПТО - време до първия туморен отговор

Съобщените от пациентките симптоми са оценени чрез въпросника на Европейска организация за изследване и лечение на рака (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) за качество на живот (quality of life questionnaire, QLQ)-C30 и неговия модул за рак на млечната жлеза (Breast Cancer Module) (EORTC QLQ-BR23). Общо 335 пациентки в рамото с фулвестрант плюс палбоциклиб и 166 пациентки в рамото с фулвестрант плюс плацебо са попълнили въпросника на изходно ниво и при поне едно посещение след изходно ниво.

Времето до влошаване е предварително определено като времето между изходното ниво и първата проява на увеличение ≥ 10 точки спрямо изходното ниво в скоровете на симптома болка. Добавянето на палбоциклиб към фулвестрант води до полза по отношение на симптомите чрез значително удължаване на времето до влошаване на симптома болка в сравнение с фулвестрант плюс плацебо (средно 8,0 месеца спрямо 2,8 месеца; HR 0,64 [95% ДИ 0,49, 0,85]; р < 0,001).

Ефекти върху постменопаузалния ендометриум

Предклиничните данни не предполагат стимулиращ ефект на фулвестрант върху постменопаузалния ендометриум (вж. точка 53). Двуседмично проучване при здрави постменопаузални жени доброволци, лекувани с 20 микрограма етинилестрадиол дневно показва, че предварителна терапия с фулвестрант 250 mg води до значително понижена стимулация на постменопаузалния ендометриум в сравнение с предварително третиране с плацебо, установено чрез ултразвуково измерване на дебелината на ендометриума.

Неоадювантното лечение с продължителност до 16 седмици при пациентки с рак на гърдата с фулвестрант 500 mg или фулвестрант 250 mg не води до значими промени в дебелината на ендометриума, което говори за липса на агонизъм. Няма данни за нежелани реакции по отношение на ендометриума при проучваните пациенти с рак на гърдата. Няма данни по отношение на морфологията на ендометриума.

При две краткосрочни проучвания (1 и 12 седмици) при пременопаузални пациентки с доброкачествено гинекологично заболяване, между групите на фулвестрант и плацебо не са наблюдавани значими разлики в ехографски измерената дебелина на ендометриума.

Ефекти върху костите

Няма дългосрочни клинични данни за ефекта на фулвестрант върху костите. Неоадювантното лечение с продължителност до 16 седмици при пациенти с рак на гърдата с фулвестрант 500 mg или фулвестрант 250 mg не води до клинично значими промени в стойностите на серумните маркери на костния обмен.

Педиатрична популация

Фулвестрант не е показан за употреба при деца. Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с фулвестрант във всички подгрупи на педиатричната популация за рак на гърдата (вж. точка 4.2 за информация относно педиатричната употреба).

Открито, фаза II проучване проследява безопасността, ефикасността и фармакокинетиката на фулвестрант при 30 момичета на възраст от 1 до 8 години с прогресивен преждевременен пубертет, свързан със синдром на McCune Albright (MAS). Педиатричните пациенти са получавали 4 mg/kg месечна интрамускулна доза фулвестрант. Това 12-месечно проучване е проследило набор от крайни точки на MAS и показва редуциране честотата на вагинално кървене и редуциране скоростта на увеличаване на костната възраст. Най-ниските плазмени концентрации на фулвестрант в стационарно състояние при деца в това проучване са съизмерими с тези при възрастни (вж. точка 5.2). Няма нови съображения за безопасността, възникнали в резултат на това малко проучване, но все още не са налични 5-годишните данни.

След приложение на дългодействащия фулвестрант като интрамускулна инжекция, фулвестрант се резорбира бавно, а максималните плазмени концентрации (Сmax) се достигат след около 5 дни. При приложение на фулвестрант 500 mg още през първия месец се достигат експозиции, равни на или близки до тези при стационарно състояние (средни [CV]: съответно AUC 475 [33,4%] ng дни/ml, Cmax 25,l [35,1%] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9%] ng/ml). При стационарно състояние плазмената концентрация на фулвестрант се поддържа в сравнително тесен диапазон с приблизително до 3-кратна разлика между максималните и най-ниските концентрации. След интрамускулно приложение, експозицията е приблизително пропорционална на дозата в дозовия диапазон от 50 до 500 mg.

Фулвестрант има бързо и широко разпределение. Големият привиден обем на разпределение (Vdss) при стационарно състояние - приблизително 3 до 5 l/kg, предполага, че разпределението е главно екстраваскуларно. Фулвестрант се свързва в голяма степен (99%) с плазмените протеини. Липопротеините с много ниска плътност (VLDL), липопротеините с ниска плътност (LDL) и липопротеините с висока плътност (HDL) са главните свързващи компоненти. Не са проведени проучвания за взаимодействия на конкурентно свързване към протеини. Не е определена ролята на свързващия половите хормони глобулин (SHBG).

Метаболизмът на фулвестрант не е установен напълно, но включва комбинации от няколко възможни пътища на биотрансформация, аналогични на тези при ендогенните стероиди. Идентифицираните метаболити (включително 17-кето, сулфон, З-сулфат, 3- и 17-глюкоронидни метаболити) са или по-малко активни или проявяват сходна на фулвестрант активност при антиестрогенните модели. Проучванията, използващи препарати от човешки черен дроб и рекомбинантни човешки ензими показват, че CYP ЗА4 е единственият Р450 изоензим включен в оксидацията на фулвестрант. Все пак изглежда, че други пътища, които не са свързани с Р450, доминират повече invivo.Invitro данните предполагат, че флувестант не инхибира CYP ЗА4 изоензимиге.

Фулвестрант се елиминира главно под формата на метаболити. Основният път на екскреция е чрез фецеса с по-малко от 1% екскреция в урината. Фулвестрант има висок клирънс, 11±1,7 ml/min/kg, предполагащ висока степен на чернодробна екскреция. Терминалният полуживот (t1/2) след интрамускулно приложение се определя от скоростта на абсорбция и се оценява на 50 дни.

При популационен фармакокинетичен анализ на данни от изпитвания във фаза Ш не са установени разлики във фармакокинетичния профил на фулвестрант по отношение на възраст (диапазон 33 до 89 години), тегло (40-127 kg) или раса.

Бъбречно увреждане

Леко до умерено нарушение на бъбречната функция не повлиява фармакокинетиката на фулвестрант до клинично значима степен.

Чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на фулвестрант е оценена в клинично изпитване с еднократна доза при жени с лека до умерена чернодробна недостатъчност (клас А и В по Child Pugh). Приложена е интрамускулно висока Доза с краткотрайно въвеждане. Наблюдавано е до 2,5 пъти повишение на AUC при лица с чернодробно увреждане в сравнение със здрави жени. При пациенти, на които е приложен фулвестрант, подобно повишение на експозицията се очаква да бъде добре толерирано. Жени с тежка чернодробна недостатъчност (клас С по Child Pugh) не са оценявани.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на фулвестрант е оценена в клинично изпитване, проведено при 30 момичета с прогресивен преждевременен пубертет свързан със синдром на McCune Albright (вж. точка 5.1). Педиатричните пациенти са били на възраст между 1 и 8 години и са получавали 4 mg/kg месечна интрамускулна доза фулвестрант. Средната геометрична (стандартно отклонение) най-ниска концентрация (Cmin,ss) в стационарно състояние и AUCss са били съответно 4,2 (0,9) ng/ml и 3680 (1020) ng*hr/ml. Въпреки, че събраните данни са ограничени, най-ниските концентрации на фулвестрант в стационарно състояние при деца изглежда са съизмерими с тези при възрастни.