Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - EXDENSUR 100 mg
Астма
EXDENSUR е показан като допълваща поддържаща терапия за тежка астма с възпаление тип 2, характеризиращо се с броя на еозинофилите в кръвта, при възрастни и юноши на възраст 12 и повече години, при които въпреки употребата на високи дози инхалаторни кортикостероиди (ИКС) плюс друго лекарство за контрол на астмата не е постигнат адекватен контрол (вж. точка 5.1).
Хроничен риносинуит с назална полипоза (chronic rhinosinusitis with nasal polyps – CRSwNP)
EXDENSUR е показан като допълващо лечение към интраназално приложение на кортикостероиди за лечение на възрастни с тежък CRSwNP, при които терапията със системни кортикостероиди и/или хирургична интервенция не осигурява адекватен контрол на заболяването.
Този лекарствен продукт трябва да се предписва от лекари с опит в диагностиката и лечението на астма или CRSwNP.
Дозировка
Този лекарствен продукт е предназначен за дългосрочно лечение. Въз основа на степента на контрол на заболяването при пациента най-малко веднъж годишно трябва да се взема решение относно продължаването на терапията.
Астма
Възрастни и юноши на възраст 12 и повече години
Препоръчителната доза депемокимаб е 100 mg, прилагани подкожно веднъж на всеки 6 месеца.
CRSwNP
Възрастни
Препоръчителната доза депемокимаб е 100 mg, прилагани подкожно веднъж на всеки 6 месеца. Пропусната доза
Ако се пропусне доза, тя трябва да се приложи възможно най-скоро. Ако пропуснатата доза се приложи 1 месец или повече след първоначално планираната за нея дата, графикът на инжектиране на 6-месечни интервали трябва да бъде обновен от датата, на която е приложена пропуснатата доза.
Специални популации
Старческа възраст
Не е необходима корекция на дозата за пациенти в старческа възраст ≥ 65 години (вж. точка 5.2).
Бъбречно или чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на дозата за пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация Астма
Безопасността и ефикасността на депемокимаб при деца на възраст под 12 години все още не са установени. Липсват данни.
CRSwNP
Няма съответна употреба на депемокимаб в педиатричната популация за лечение на CRSwNP.
Начин на приложение
Предварително напълнената писалка и предварително напълнената спринцовка трябва да се използват само за подкожно инжектиране.
Този продукт може да се прилага самостоятелно от възрастни пациенти или пациенти в юношеска възраст, или от лице, грижeщо се за пациента, ако медицинският специалист прецени, че това е подходящо, и пациентът или лицето, грижещо се за пациента, са обучени в техниките на инжектиране.
Препоръчителните места на инжектиране за самостоятелно приложение са коремната област или бедрото с изключение на областта на по-малко от 5 cm от пъпа. Лицето, грижещо се за пациента, може да инжектира разтвора и в мишницата. Не трябва да се инжектира на места, където кожата е с кръвонасядане, болезнена при допир, еритематозна или твърда.
Подробни указания за приложение са предоставени в указанията за употреба в края на листовката.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Реакции на свръхчувствителност
Възможни са реакции на свръхчувствителност като анафилаксия и ангиоедем след приложение на депемокимаб (вж. точка 4.8). Тези реакции може да се проявят в рамките на часове след приложението, но някои може да са със забавена поява (т.е. дни). В случай на реакция на свръхчувствителност се препоръчва подходящо лечение според клиничните показания. При повторно прилагане на депемокимаб се препоръчва наблюдение за признаци на повторни реакции на свръхчувствителност. В случай на тежка или повтаряща се реакция на свръхчувствителност трябва да се обмисли окончателно преустановяване на лечението с депемокимаб.
Остри екзацербации на астма
Депемокимаб не трябва да се използва за лечение на остри симптоми на астма или остри екзацербации.
По време на лечение с депемокимаб може да се проявят нежелани симптоми, свързани с астмата, или да настъпят екзацербации. Препоръчва се пациентите да бъдат инструктирани да потърсят консултация с лекар, ако астмата им остава неовладяна или се влоши след започване на лечението с депемокимаб.
Кортикостероиди
Не се препоръчва внезапно преустановяване на основното лечение (включително системните и инхалаторни кортикостероиди) след започване на терапия с депемокимаб. Намаляването на дозите на основното лечение, ако е подходящо, трябва да става постепенно и под лекарско наблюдение.
Паразитози (инфекции с хелминти)
Еозинофилите могат да участват в имунния отговор към някои хелминтни инфекции. Пациенти с предварително налични хелминтни инфекции не са включвани в програмата за клинично разработване. Пациентите с предварително налични хелминтни инфекции трябва да бъдат подложени на лечение на паразитозата преди лечението с депемокимаб. Ако пациентите се заразят, докато са на лечение с депемокимаб, и не се повлияват от антихелминтното лечение, трябва да се обмисли отлагане на приложението на следващата доза депемокимаб до излекувне на паразитозата.
Помощни вещества с известно действие
Полисорбати
Този лекарствен продукт съдържа 0,2 mg полисорбат 80 на доза от 100 mg (вж. точка 2). Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза от 100 mg, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията. Потенциалът за взаимодействия от типа лекарство-лекарство се счита за нисък, тъй като катаболизмът на депемокимаб се осъществява посредством протеолитични ензими, налични навсякъде в организма, а не само в чернодробната тъкан. Рискът от взаимодействие между лекарството и заболяване поради непряк ефект върху генната експресия на цитохром P450 (CYP450) или транспортери също се счита за нисък, тъй като специфичната мишена на депемокимаб е цитокинът интерлевкин 5 (IL-5).
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на депемокимаб при бременни жени. Проучвания върху животни, насочени към сигналните пътища на IL-5, не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Очаква се моноклоналните антитела като депемокимаб да се транспортират през плацентата по линеен модел с напредването на бременността.
Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на EXDENSUR по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали депемокимаб се екскретира в кърмата. Известно е, че човешките IgG се екскретират в кърмата през първите няколко дни след раждането, като това скоро намалява до ниски концентрации; следователно, не може да се изключи риск за кърмачето през този кратък период. След това при клинична необходимост EXDENSUR би могъл да се използва по време на кърмене.
Фертилитет
Няма данни относно фертилитета при хора. Проучванията при животни не показват нежелани ефекти от лечението, насочено срещу IL-5, върху фертилитета (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции, съобщавани при депемокимаб, са локални реакции на мястото на инжектиране (2%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, съобщавани по време на клинични проучвания, са представени в таблицата по-долу (таблица 1).
Честотите са дефинирани както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) и много редки (< 1/10 000). Във всяка категория по честота, където е приложимо, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на сериозността.
Таблица 1. Нежелани реакции| Системо-органен клас | Нежелани реакции | Честота |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Пруритус | Чести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Системни реакции, свързани с приложението (неалергични) | Чести |
| Локални реакции на мястото на инжектиране | Чести |
Описание на избрани нежелани реакции
Системни реакции (алергични)
Реакции на свръхчувствителност като анафилаксия и ангиоедем са съобщавани при други моноклонални антитела, насочени срещу IL-5 или неговия рецептор. Според наличния опит с класа може да възникнат такива реакции (вж. точка 4.4).
Системни реакции (неалергични)
Неалергични реакции, свързани с приложението (напр. главоболие, умора, обрив) в цялата програма за клинично разработване, са съобщени при 1% от пациентите, на които се прилага депемокимаб. В 52-седмичните плацебо-контролирани проучвания при астма и при CRSwNP системни неалергични реакции са съобщени при < 1% от пациентите, на които се прилага депемокимаб.
Системните реакции (неалергични), съобщавани при депемокимаб, не са сериозни и са с лек или умерен интензитет. По-голямата част от събитията са преходни: 88% от събитията отшумяват за ≤ 7 дни от появата им, а 67% от тях отшумяват за ≤ 2 дни от появата им.
Локални реакции на мястото на инжектиране
Локални реакции на мястото на инжектиране (напр. болка, еритем, подуване, сърбеж) в цялата програма за клинично разработване са съобщени при 2% от пациентите, на които се прилага
депемокимаб. Реакциите, съобщени при депемокимаб, не са сериозни и са с лек интензитет и преходни (79% отшумяват за ≤ 7 дни, като повечето събития (56%) отшумяват за ≤ 2 дни от появата им).
В плацебо-контролираните проучвания при астма и при CRSwNP локални реакции на мястото на инжектиране са съобщени при 1% от пациентите, на които се прилага депемокимаб, и при
< 1% от пациентите, на които се прилага плацебо. Педиатрична популация
Депемокимаб е прилаган на петнадесет юноши (на възраст 12 – 17 години) в две плацебо-контролирани проучвания при астма (SWIFT-1 и SWIFT-2) с продължителност 52 седмици. Профилът на безопасност като цяло е подобен на наблюдавания при възрастни. Не са установени допълнителни нежелани реакции.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - EXDENSUR 100 mg
Фармакотерапевтична група: Лекарства за обструктивни заболявания на дихателните пътища, други лекарства за обструктивни заболявания на дихателните пътища за системно приложение, ATC код: R03DX12
Механизъм на действие
Депемокимаб е насочен срещу човешкия IL-5 с афинитет на свързване 10,5 pmol/l и блокира свързването му с алфа-субединицата на рецептора за IL-5, експресирана на клетъчната повърхност, с активност в пикомоларна концентрация (IC50 4 pmol/l) in vitro. Депемокимаб съдържа тройно аминокиселинно заместване (YTE) в областта на кристализиращия фрагмент (Fc), което увеличава свързването с неонаталния Fc-рецептор и по този начин удължава полуживота в сравнение с дивия тип IgG1.
IL-5 е плейотропен цитокин с установено въздействие върху еозинофилите и други клетки на имунната система, както и върху други клетки, представляващи структурни елементи на тъканите. При тежка астма инхибирането на IL-5 е показало подобрение по отношение на целостта на епитела, слузното запушване и намаляване на тъканното ремоделиране.
Механизмът на действие обаче не е точно установен.
Фармакодинамични ефекти
В клинично фармакологично проучване при пациенти с лека до умерена астма еднократно приложена подкожно доза 100 mg депемокимаб води до бързо понижение на броя на еозинофилите в кръвта. Еозинофилите в кръвта намаляват с 54% в сравнение с плацебо 24 часа след приложението, което е първата извършена оценка след прилагане на дозата.
Тези намаления се запазват през целия период на лечение в проучванията фаза 3 при астма и при CRSwNP и пониженията на броя на еозинофилите в кръвта в сравнение с плацебо в 52-ра седмица са съответно 79% и 85%.
Имуногенност
При пациенти с приложена поне една доза от 100 mg депемокимаб, прилаган подкожно веднъж на всеки 6 месеца, при 9% (44/499) от пациентите с астма (SWIFT-1 и SWIFT-2) и при 8% (21/272) от пациентите с CRSwNP (ANCHOR-1 и ANCHOR-2) са установени антитела срещу депемокимаб (anti-depemokimab antibodies – ADA) по време на 52-седмичните проучвания.
В 52-седмично открито продължение на проучване при астма (AGILE; n = 395 с данни, събрани за 104 седмици) процентният дял на пациентите с положителен резултат за ADA е 9% (55/622).
В плацебо-контролираните проучвания за показанията астма и CRSwNP и в 52-седмичното открито продължение на проучване при астма (AGILE) общо < 1% от пациентите (n = 7) са с положителен резултат за неутрализиращи антитела.
Антилекарствени антитела (ADA) са установявани често. Не са наблюдавани доказателства за ефект на ADA върху фармакокинетиката, фармакодинамиката, ефикасността или безопасността; наличните данни обаче все още са ограничени.
Клинична ефикасност и безопасност
Астма
Ефикасността на депемокимаб е оценена в 2 идентични рандомизирани (в съотношение депемокимаб:плацебо 2:1) двойнослепи плацебо-контролирани паралелногрупови, многоцентрови клинични проучвания с продължителност на лечението 52 седмици (SWIFT-1 и SWIFT-2). Двете проучвания включват пациенти на възраст 12 и повече години с астма с възпаление тип 2, характеризиращо се с еозинофилен фенотип. В тези проучвания депемокимаб 100 mg е прилаган подкожно веднъж на всеки 6 месеца – общо 2 дози, в допълнение към стандартната терапия. Изискването за включване в проучването е пациентите да са имали 2 или повече екзацербации на астмата, налагащи лечение със системни кортикостероиди (СКС), през последните 12 месеца, докато са били на средна до висока доза ИКС (≥ 440 μg флутиказонов пропионат или еквивалент) плюс поне едно допълнително лекарство за астма. Освен това пациентите е трябвало да са с брой еозинофили в кръвта > 150 клетки/μl по време на скрининга или > 300 клетки/μl, документиран в годината преди включване в проучването, и намалена белодробна функция на изходно ниво (предбронходилататорен форсиран експираторен обем за 1 секунда [ФЕО1] < 80% от предвидената нормална стойност при възрастни и [ФЕО1] < 90% или отношение ФЕО1:ФВК < 0,8 при юноши). Пациентите са включвани без изискване за минимален скор по Въпросника за контрол на астмата-5 (Asthma Control Questionnaire-5,
ACQ-5) на изходно ниво. Депемокимаб е прилаган като допълнение към основното лечение на астмата, което е продължило през целия период на проучванията. Цялата анализирана популация (Full Analysis Set – FAS) се състои от 762 пациенти, които са рандомизирани и са получили поне една доза депемокимаб или плацебо в двете проучвания (382 в SWIFT-1 и 380 в SWIFT-2).
Демографските данни и характеристиките на изходно ниво на пациентите в тези 2 проучвания са представени в таблица 2.
Таблица 2. Демографски данни и характеристики на изходно ниво (FAS)| SWIFT-1 (N = 382) | SWIFT-2 (N = 380) | |
| Възраст (години) на пациентите,средна стойност (SD) | 54 (14,2) | 53 (16,2) |
| Пациенти на възраст ≥ 65 години, n(%) | 98 (26) | 96 (25) |
| Женски пол, n (%) | 223 (58) | 241 (63) |
| Бяла раса, n (%) | 316 (83) | 272 (72) |
| Давност на астмата, години, средна стойност (SD) | 22 (16,2) | 25 (18,5) |
| Среден предбронходилататоренФЕО1 в % от предвидената стойност, (SD) | 62 (15,2) | 62 (15,9) |
| Среден % обратимост (SD) | 17 (15,3) | 18 (17,4) |
| Среден брой екзацербации в предходната година (SD) | 2,2 (0,69) | 2,7 (1,92) |
| Брой еозинофили, клетки/μl, медиана (min; max) | 310(20; 2 360) | 340(10; 4 440) |
| Общо IgE, U/μl, медиана (min; max) | 185(1,9; 12 142) | 180(2,2; 16 198) |
| Среден общ скор по SGRQ (SD), диапазон 0 – 100 | 44,3 (20,70) | 44,5 (18,69) |
| Пациенти с ACQ ≥ 1,5 на изходно ниво, n (%) | 280 (75) | 279 (75) |
| Прием на средна доза ИКС, n (%)а | 179 (47) | 154 (41) |
| Прием на висока доза ИКС, n (%)а | 203 (53) | 226 (59) |
| Прием на ИКС + ДДМА + ДДБА, n (%) | 95 (25) | 127 (33) |
| Прием на поддържащ ПКС, n (%) | 21 (5) | 19 (5) |
FAS = цялата анализирана популация (Full Analysis Set); ФЕО1 = форсиран експираторен обем за 1 секунда; IgE = имуноглобулин E; SGRQ = Респираторен въпросник на лондонския университет St. George (St. George’s Respiratory Questionnaire); ACQ-5 = Въпросник за контрол на астмата; ИКС = инхалаторен кортикостероид; ПКС = перорален кортикостероид
а Средна доза ИКС = 440 микрограма флутиказонов пропионат дневно или еквивалент; Висока доза ИКС > 440 микрограма флутиказонов пропионат дневно или еквивалент
Екзацербации
Първичната крайна точка за ефикасност за SWIFT-1 и SWIFT-2 е честотата на клиничнозначими екзацербации на годишна база през 52-седмичния период на лечение. Клиничнозначима екзацербация е дефинирана като влошаване на астмата, налагащо употреба на СКС (интравенозно или перорално приложение на кортикостероиди за поне 3 дни или еднократно интрамускулно приложение на кортикостероид) и/или хоспитализация, и/или посещение в спешно отделение. При пациенти на поддържащ СКС дефиницията изисква поне двойно повишение на поддържащата доза за поне 3 дни. Всеки пациент при екзацербация е лекуван със СКС. По-голямата част от пациентите (съответно 95% и 92% за SWIFT-1 и SWIFT-2) са завършили проучванията.
В SWIFT-1 и SWIFT-2 честотата на екзацербации на астмата на годишна база е значително
по-ниска при пациентите, на които се прилага депемокимаб, в сравнение с плацебо (таблица 3). Процентният дял на пациентите с екзацербации, наложили хоспитализация и/или посещение в спешно отделение, при пациентите, лекувани с депемокимаб (1% и 4%), е по-нисък в сравнение с този при плацебо (8% и 10%) съответно в SWIFT-1 и SWIFT-2.
Таблица 3. Резултати за първичната крайна точка екзацербация (FAS)| SWIFT-1 | SWIFT-2 | |||
| депемокимабN = 250 | плацебоN = 132 | депемокимабN = 252 | плацебоN = 128 | |
| Честота на екзацербации на астмата на годишна база | ||||
| Процент пациенти с екзацербация | 32% | 46% | 32% | 50% |
| Честота на екзацербациина година | 0,46 | 1,11 | 0,56 | 1,08 |
| Съотношение на | 0,42 (0,30; 0,59) | 0,52 (0,36; 0,73) | ||
| честотите (95% CI) | ||||
| Процентно намаление | 58% | 48% | ||
| (95% CI) | (41; 70) | (27; 64) | ||
| p-стойност | < 0,001 | < 0,001 | ||
FAS = цялата анализирана популация (Full Analysis Set)
Вторични крайни точки
Допълнителните оценки на ефикасността включват качеството на живот, свързано със здравето, измерено с Респираторния въпросник на лондонския университет St. George (SGRQ), контрола на астмата, измерен с Въпросника за контрол на астмата (ACQ-5), и белодробната функция (предбронходилататорен ФЕО1). Таблица 4 представя резултатите за тези вторични крайни точки за цялата анализирана популация в SWIFT-1 и SWIFT-2.
Таблица 4. Резултати за вторичните крайни точки (FAS)| SWIFT-1 | SWIFT-2 | |||
| депемокимабN = 250 | плацебоN = 132 | депемокимабN = 252 | плацебоN = 128 | |
| Общ скор по Респираторния въпросник на лондонския университет St. George (SGRQ)в 52-ра седмица | ||||
| nа | 224 | 114 | 224 | 116 |
| Средна промяна по LS от изходното ниво (SE) | -13,0(1,11) | -9,7(1,55) | -14,8(1,04) | -12,5(1,46) |
| Коригирана разликамежду лечениятаб | -3,4 | -2,3 | ||
| (95% CI) | (-7,1; 0,4) | (-5,8; 1,2) | ||
| Скор по Въпросника за контрол на астмата-5 (ACQ-5) на 52-ра седмица | ||||
| nа | 224 | 114 | 224 | 116 |
| Средна промяна по LS от изходното ниво (SE) | -0,82(0,066) | -0,77(0,091) | -0,81(0,065) | -0,70(0,091) |
| Коригирана разлика между лечениятаб | -0,04 | -0,11 | ||
| (95% CI) | (-0,27; 0,18) | (-0,33; 0,11) | ||
| Предбронходилататорен ФЕО1 (ml) на 52-ра седмица | ||||
| nа | 224 | 115 | 226 | 112 |
| Средна промяна по LS от изходното ниво (SE) | 160(26,3) | 160(36,4) | 240(28,6) | 184(40,7) |
| Коригирана разлика между лечениятаб | -1 | 56 | ||
| (95% CI) | (-89; 88) | (-43; 154) | ||
FAS = цялата анализирана популация, LS = метод на най-малките квадрати (least squares),
ФЕО1 = форсиран експираторен обем за 1 секунда
а Брой пациенти с анализируеми данни във времевата точка
б Коригирана разлика между леченията (депемокимаб спрямо плацебо)
Открито продължение на проучванията при астма (AGILE)
Пациентите, завършили проучването SWIFT-1 или SWIFT-2, са могли да се включат в открито продължение на проучванията (AGILE), в което всички са получили до две дози депемокимаб в продължение на още 52 седмици. Анализът на AGILE (n = 629) показва честота на екзацербации на годишна база 0,56 (95% CI: 0,49; 0,65).
Хроничен риносинуит с назална полипоза (CRSwNP)
Ефикасността на депемокимаб при възрастни пациенти с CRSwNP е оценена в 2 идентични рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани, паралелногрупови, многоцентрови клинични проучвания с продължителност 52 седмици (ANCHOR-1 и ANCHOR-2). Тези проучвания оценяват ефикасността на 100 mg депемокимаб, прилаган подкожно веднъж на всеки 6 месеца – общо 2 дози, в допълнение към стандартната терапия. Пациентите са били лекувани със системни кортикостероиди (СКС) по което и да е време в предходните 2 години; и/или са имали медицинско противопоказание/непоносимост към СКС; и/или са били с документирана анамнеза за предишна операция на назални полипи (НП) преди скрининга.
Рандомизираните пациенти е трябвало да имат ендоскопски скор за НП при двустранна ендоскопия най-малко 5 при максимален възможен скор 8 (със скор, не по-нисък от 2 за всяка ноздра) и среден скор 2 или по-висок за назална обструкция по Скалата за вербален отговор (Verbal Response Scale – VRS) на изходно ниво. Освен назална обструкция няма други изисквания за включване по отношение на симптоми или качество на живот при рандомизацията. В цялата анализирана популация (Full Analysis Set – FAS) са включени общо 528 пациенти (271 в ANCHOR-1 и 257 в ANCHOR-2).
Демографските данни и характеристиките на изходно ниво на пациентите в тези две проучвания са представени в таблица 5 по-долу:
Таблица 5. Демографски данни и характеристики на изходно ниво (FAS)| ANCHOR-1 N = 271 | ANCHOR-2 N = 257 | |
| Възраст (години) на пациентите, среднастойност (SD) | 54 (13,4) | 50 (12,9) |
| Пациенти на възраст ≥ 65 години, n (%) | 57 (21) | 43 (17) |
| Женски пол, n (%) | 83 (31) | 80 (31) |
| Бяла раса, n (%) | 185 (70) | 197 (77) |
| Давност (години) на CRSwNP, средна стойност(SD) | 13 (11,2) | 11 (8,7) |
| Брой еозинофили в кръвта, клетки/μl, медиана(min; max) | 360(10; 10 550) | 360(30; 1 670) |
| Интраназално приложение на кортикостероиди,n (%) | 265 (98) | 249 (97) |
| Пациенти с ≥ 1 предишна операция на НП, n (%) | 171 (63) | 162 (63) |
| Прием на СКС за НП в предходните 12 месеца,n (%) | 190 (70) | 172 (67) |
| Медицински противопоказания/непоносимост към СКС, n (%) | 11 (4) | 13 (5) |
| Астма, n (%) | 161 (59) | 131 (51) |
| AERD, n (%) | 43 (16) | 42 (16) |
| Общ ендоскопски скор за НПа,б,в, средна стойност (SD), максимален възможен скор = 8 | 6,0 (1,35) | 5,9 (1,29) |
| Среден скор за назална обструкция по VRSа,г,средна стойност (SD), максимален възможен скор = 3 | 2,5 (0,48) | 2,6 (0,42) |
| Среден скор за загуба на обоняние по VRSа,г,средна стойност (SD), максимален възможен скор = 3 | 2,7 (0,55) | 2,8 (0,41) |
| Общ скор по SNOT-22а,д, средна стойност (SD), максимален възможен скор = 110 | 57,4 (22,15) | 60,1 (19,95) |
| Пациенти с общ скор по SNOT-22 ≥ 40, n (%) | 204 (75) | 207 (81) |
FAS = цялата анализирана популация, CRSwNP = хроничен риносинуит с назална полипоза; СКС = системен кортикостероид; НП = назален полип; AERD = обостряща се от аспирин респираторна болест (aspirin-exacerbated respiratory disease); VRS = скала за вербален отговор; SNOT-22 = въпросник за сино-назалното състояние (Sino-Nasal Outcome Test)
а По-висок скор означава по-голяма тежест на заболяването.
б Според оценката на заслепени независими оценители
в Скорът за НП е сумата от скоровете на двете ноздри (по скала от 0 до 8), като е оценена всяка ноздра (0 = няма полипи; 1 = малки полипи в средния носов ход, които не достигат под долната граница на средната конха; 2 = полипи, достигащи под долната граница на средната конха;
3 = големи полипи, достигащи долната граница на долната конха, или полипи, разположени медиално на средната конха; 4 = големи полипи, причиняващи почти пълно запушване/обструкция на долния носов ход).
г Определян ежедневно от пациентите по скала от 0 до 3, по която 0 = няма симптоми, 1 = леки симптоми, 2 = умерени симптоми, 3 = тежки симптоми.
д SNOT-22 е инструмент за оценка на качеството на живот, свързано със здравето, и включва 22 елемента в 6 области на симптоми и въздействие, свързани с CRSwNP (назални, неназални, ушни/лицеви, сън, умора, емоционални последици). По-високите скорове означават по-лошо качество на живот, свързано със здравето.
Общ ендоскопски скор за назални полипи и скор за назална обструкция по VRS
Съвместните първични крайни точки за ефикасност във всяко от проучванията са промяна от изходното ниво на общия ендоскопски скор за НП (по скала от 0 до 8) на 52-ра седмица, оценен от централни заслепени оценители, и промяна от изходното ниво на средния скор за назална обструкция по VRS (скала от 0 до 3 [0 = няма симптоми, 1 = леки симптоми, 2 = умерени симптоми, 3 = тежки симптоми]) през седмици 49 до 52, съобщаван от пациентите, при използване на ежедневно попълван дневник. Резултатите за съвместните първични крайни точки в проучванията ANCHOR-1 и ANCHOR-2 са представени в таблица 6.
Таблица 6. Резултати за съвместните първични крайни точки (FAS)| ANCHOR-1 | ANCHOR-2 | |||
| депемокимабN = 143 | плацебоN = 128 | депемокимабN = 129 | плацебоN = 128 | |
| Общ ендоскопски скор за НП на 52-ра седмицаа, б | ||||
| nв | 128 | 120 | 120 | 115 |
| Средна стойност поLS (SE) | 5,4(0,14) | 6,2(0,15) | 5,4(0,14) | 6,0(0,15) |
| Средна промяна поLS от изходното ниво (SE) | -0,6(0,14) | 0,2(0,15) | -0,5(0,14) | 0,1(0,15) |
| Коригирана разлика между лечениятаг (95% CI) | -0,7(-1,1; -0,3) | -0,6(-1,0; -0,2) | ||
| p-стойност | < 0,001 | 0,004 | ||
| ANCHOR-1 | ANCHOR-2 | |||
| депемокимабN = 143 | плацебоN = 128 | депемокимабN = 129 | плацебоN = 128 | |
| Среден скор за назална обструкция по VRS през седмици 49 до 52а, б | ||||
| nв | 125 | 116 | 119 | 111 |
| Средна стойност поLS (SE) | 1,77(0,079) | 2,00(0,083) | 1,83(0,076) | 2,07(0,078) |
| Средна промяна поLS от изходното ниво (SE) | -0,76(0,079) | -0,53(0,083) | -0,77(0,076) | -0,53(0,078) |
| Коригирана разлика между лечениятаг(95% CI) | -0,23(-0,46; 0,00д) | -0,25(-0,46; -0,03) | ||
| p-стойност | 0,047 | 0,025 | ||
FAS = цялата анализирана популация (Full Analysis Set), НП = назален полип, LS = метод на най-малките квадрати (Least Squares), VRS = скала за вербален отговор (Verbal Response Scale) a За пациенти, на които е извършена хирургична интервенция в носа или са използвали друго поддържащо лечение, повлияващо възпаление тип 2 (включително биологични продукти, показани за CRSwNP, продължителна употреба на системни кортикостероиди и интраназални кортикостероиди), преди въпросната времева точка, е приписана възможно най-лошата стойност на съответния скор за всички оценки след хирургичната интервенция или започването на друго поддържащо лечение, повлияващо възпаление тип 2.
б Въз основа на анализи чрез смесен модел на многократни измервания (Mixed Model Repeat Measures – MMRM) с ковариати: лечение, скор на изходно ниво, log(e) от броя еозинофили в кръвта на изходно ниво, регион, предишна операция на назални полипи, визита и коефициенти за взаимодействие визита по изходно ниво и визита по лечение.
в Брой пациенти с анализируеми данни във времевата точка
г Коригирана разлика между леченията (депемокимаб спрямо плацебо)
д Горната граница на 95% CI е закръглената стойност на числото -0,003.
В анализите от отделните проучвания ANCHOR-1 и ANCHOR-2 разлика между леченията в полза на депемокимаб е установена на 12-та седмица (първата оценена времева точка) по отношение на общия ендоскопски скор за НП и на седмици 1 – 4 (първата оценена времева точка) за средния скор за назална обструкция по VRS, като разликата продължава да е налице до 52-ра седмица (фигури 1 и 2).
Фигура 1. Средна промяна по LS от изходното ниво (95% CI) в общия ендоскопски скор за НП до 52-ра седмица от проучванията ANCHOR-1 и ANCHOR-2 (FAS)Седмица от проучването
ANCHOR 1: депемокимаб 100 mg s.c. (N = 143)
ANCHOR 1: mлацебо (N = 128)
ANCHOR 2: депемокимаб 100 mg s.c. (N = 129)
ANCHOR 2: плацебо (N = 128)
Средна промяна по LS от изходното ниво и
95% CI
1,5
1,0
0,5
0,0
-0,5
-1,0
-1,5
-2,0
LS = метод на най-малките квадрати; НП = назален полип; FAS = цялата анализирана популация
Средна промяна по LS от изходното ниво и
95% CI
Фигура 2. Средна промяна по LS от изходното ниво (95% CI) в средния скор за назална обструкция по VRS до седмици 49 – 52 от проучвания ANCHOR-1 и ANCHOR-2 (FAS)5
0
5
Седмица(и) от проучването
ANCHOR 1: депемокимаб 100 mg s.c. (N = 143)
ANCHOR 1: плацебо (N = 128)
ANCHOR 2: депемокимаб 100 mg s.c. (N = 129)
ANCHOR 2: плацебо (N = 128)
0,5
0,0
-0,
-1,
-1,
LS = метод на най-малките квадрати; VRS = скала за вербален отговор; FAS = цялата анализирана популация
Хирургична интервенция в носа, употреба на системни кортикостероиди, започване на друго поддържащо лечение, повлияващо възпаление тип 2, за CRSwNP
В двете проучвания ANCHOR ключовата вторична крайна точка, представляваща процентният дял пациенти, при които се е наложила хирургична интервенция в носа (извършена или планирана) или са започнали друго поддържащо лечение, повлияващо възпаление тип 2 (включително биологични продукти, показани за CRSwNP, продължителна употреба на системни кортикостероиди и интраназални кортикостероиди), е 16% (44/272) в групата на депемокимаб и 22% (56/256) в групата на плацебо (27% намаление на риска; HR (коефициент на риск): 0,735; 95% CI: 0,495; 1,092, фигура 3). Процентният дял пациенти, при които е проведена хирургична интервенция в носа или са започнали друго поддържащо лечение, повлияващо възпаление тип 2, за CRSwNP, е 12% (33/272) в групата на депемокимаб и 17% (43/256) в групата на плацебо, което представлява 29% намаление на риска (HR: 0,713;
95% CI: 0,453; 1,124).
Фигура 3: Криви на Kaplan – Meier за времето до първата операция на назални полипи (извършена или планирана) или започване на друго поддържащо лечение, повлияващо възпаление тип 21, за CRSwNP, до седмица 52 (сборна FAS)плацебо
Вероятност на събитието (%)
депемокимаб 100 mg подкожно
Брой в риск
Време до събитие (седмици)
плацебо
депемокимаб 100 mg s.c.
CRSwNP = хроничен риносинуит с назални полипи; FAS = цялата анализирана популация
1Друго поддържащо лечение, повлияващо възпаление тип 2, включва биологични продукти, показани за CRSwNP, продължителна употреба на системни кортикостероиди и интраназални кортикостероиди.
В двете проучвания ANCHOR процентният дял пациенти, при които се е наложило провеждане на поне 1 курс СКС за CRSwNP или друго поддържащо лечение, повлияващо възпаление тип 2, за CRSwNP или хирургична интервенция в носа, е 26% (72/272) в групата на депемокимаб и 36% (92/256) в групата на плацебо (OR: 0,58, 95% CI: 0,40; 0,86)
Педиатрична популация
Астма
В проучванията SWIFT-1 и SWIFT-2 са включени 30 юноши (на възраст от 12 до 17 години), от които на 15 е прилагано плацебо и на 15 – депемокимаб 100 mg подкожно. В комбиниран анализ на тези проучвания се наблюдава 43% намаление на клиничнозначимите екзацербации при юноши след лечение с депемокимаб в сравнение с плацебо (съотношение на честотите 0,57; 95% CI: 0,15; 2,13).
Хроничен риносинуит с назални полипи (CRSwNP)
Липсват клинични данни при деца и юноши на възраст под 18 години.
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с EXDENSUR във всички подгрупи на педиатричната популация при астма и CRSwNP (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
При подкожно приложение при пациенти с астма депемокимаб показва приблизително дозопропорционална фармакокинетика в дозов диапазон от 10 до 300 mg. След подкожно приложение на 100 mg депемокимаб на всеки 6 месеца средните концентрации в стационарно състояние (%CV) при пациенти с астма и с CRSwNP са съответно 5,9 μg/ml (28%) и 5,2 μg/ml
(27%). Най-ниските концентрации на 26-та седмица при пациенти с астма и с CRSwNP са съответно 1,2 μg/ml (37%) и 1,0 μg/ml (36%).
Абсорбция
След еднократно подкожно приложение (дози в диапазона от 2 до 300 mg) максималните наблюдавани плазмени концентрации (Cmax) са достигнати при медиана на времето от 8 до
14 дни. След еднократно подкожно приложение на 100 mg депемокимаб средната Cmax (% CV) е
12,2 μg/ml (16%).
След две последователни подкожни приложения – веднъж на всеки 6 месеца, при което се достига стационарно състояние, кумулацията на депемокимаб е пренебрежима (< 10%).
Разпределение
След еднократно подкожно приложение на депемокимаб средният привиден обем на разпределение е 6 до 9 l.
Биотрансформация
Депемокимаб е моноклонално антитяло, чийто катаболизъм се осъществява посредством протеолитични ензими, налични навсякъде в организма, а не само в чернодробната тъкан.
Елиминиране
След еднократно подкожно приложение на депемокимаб средногеометричният терминален полуживот е в диапазона от 38 до 53 дни, а средногеометричните стойности на привидния клирънс са в диапазона от 0,081 до 0,16 l/ден.
Специални популации
Телесно тегло
Популационните фармакокинетични анализи показват, че експозицията на депемокимаб намалява с увеличаване на телесното тегло. Теглото е основният определящ фактор за експозицията на депемокимаб и е в съотвествие с конвенционалната алометрия с коефициенти 0,841 за CL/F и 0,887 за V/F, типични за моноклонално антитяло като депемокимаб. В диапазона на телесно тегло от 54 до 108 kg (съответстващо на 5-и до 95-и процентил) разликата във всички показатели за експозиция е по-малка от 1,3 пъти. Поради това в този диапазон на телесно тегло ефектът на телесното тегло върху експозицията на депемокимаб не се счита за клинично значим. При високо телесно тегло (140 – 160 kg) експозицията може да е понижена
2-кратно. При такива пациенти не може да се изключи намалена ефикасност.
Пол, етнически произход
Популационните фармакокинетични анализи показват, че няма клиничнозначим ефект на пола или расата върху фармакокинетиката на депемокимаб.
Старческа възраст
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ наличните фармакокинетични данни при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години, N = 176) от всички клинични проучвания показват, че фармакокинетиката на депемокимаб е сходна между възрастни пациенти и пациенти на възраст 65 и повече години (до 93 години).
Бъбречно увреждане
Не са провеждани официални проучвания за изследване на ефекта на бъбречно увреждане върху фармакокинетиката на депемокимаб. Въз основа на популационните фармакокинетични анализи не е необходима корекция на дозата за пациенти с нарушена бъбречна функция.
Данните при пациенти с eGFR < 30 ml/min/1,73m2 са ограничени (n = 2), но стойностите на CL/F при тези двама пациенти са в диапазона на стойностите на пациенти с нормална бъбречна функция.
Не се очаква бъбречното увреждане да има значително влияние върху клирънса, тъй като депемокимаб не се елиминира чрез бъбреците.
Чернодробно увреждане
Не са провеждани официални проучвания за изследване на ефекта на чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на депемокимаб. Тъй като депемокимаб се разгражда от широко разпространени протеолитични ензими, а не само в чернодробната тъкан, промени в чернодробната функция е малко вероятно да имат ефект върху елиминирането на депемокимаб. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ биомаркерите за чернодробната функция на изходно ниво (аланинаминотрансфераза [АЛАТ], аспартатаминотрансфераза [АСАТ] и билирубин) не са показали клиничнозначим ефект върху привидния клирънс на депемокимаб.
Педиатрична популация Астма
Налични са ограничени фармакокинетични данни в педиатричната популация (15 пациенти в юношеска възраст с астма). Фармакокинетиката на депемокимаб при юноши на възраст от 12 до 17 години е сходна с тази при възрастни (вж. точка 4.2), а ключовите фармакокинетични параметри са представени в таблица 7.
Таблица 7. Изведени вторични фармакокинетични параметри при пациенти, на които е прилаган 100 mg депемокимаб подкожно веднъж на всеки 26 седмици в сборните проучвания SWIFT-1 и SWIFT-2| Параметър – средногеометрична стойност (%CV) | ЮношиN = 15 | ВъзрастниN = 479 | ОбщоN = 494 |
| AUCτ, ss (μg*ден/ml) | 1051 (31) | 1082 (28) | 1081 (28) |
| Cср, ss (μg/ml) | 5,8 (31) | 5,9 (28) | 5,9 (28) |
| Cmax, 26 - 52 (μg/ml) | 14,6 (30) | 13,6 (28) | 13,6 (28) |
| Tmax, 26 - 52 (дни) | 10,8 (9) | 13,7 (18) | 13,6 (18) |
| Ctrough, седмица52 (μg/ml) | 1,1 (39) | 1,3 (38) | 1,3 (38) |
| t1/2 (дни) | 44,7 (9) | 48,7 (10) | 48,6 (10) |
AUCτ, ss: площ под кривата концентрация-време по време на дозовия интервал в стационарно състояние; Cср, ss: средна концентрация по време на дозовия интервал; Cmax, 26 – 52: максимална концентрация по време на втория дозов интервал; Tmax, 26 – 52: време до максималната концентрация по време на втория дозов интервал; Ctrough, седмица 52: най-ниска концентрация в края на периода след второто приложение; t1/2: полуживот
Фармакокинетиката на депемокимаб при педиатрични пациенти с астма на възраст под
12 години не е установена.
Връзка фармакокинетика-фармакодинамика
Съществува ясна връзка между фармакокинетиката на депемокимаб и намаляването на броя на еозинофилите в кръвта (фармакодинамика) с максимално постижимо намаление около 85% и EC50 (концентрацията, при която ефектът е 50% от максималния ефект) 0,19 μg/ml.
Концентрацията, свързана с 90% от максималния ефект (EC90), е 0,75 μg/ml.
Фармацевтични данни - EXDENSUR 100 mg
Хистидин
Хистидинов монохидрохлорид Трехалоза дихидрат Аргининов хидрохлорид Динатриев едетат
Полисорбат 80 (E 433)
Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Да се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C).
Да не се замразява.
Да не се разклаща.
Да се съхранява в оригиналната картонена опаковка, за да се предпази от светлина.
Предварително напълнената писалка и предварително напълнената спринцовка могат да се извадят от хладилника и да се съхраняват в неотворената картонена опаковка до 7 дни при
стайна температура (до 30 °C), ако е защитена от светлина. Да се изхвърлят, ако са били извън хладилник повече от 7 дни.
Предварително напълнената писалка или предварително напълнената спринцовка трябва да се приложат в рамките на 8 часа след отварянето на картонената опаковка. Да се изхвърлят, ако не се приложат в рамките на 8 часа.
EXDENSUR 100 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка
1 ml разтвор в спринцовка от стъкло тип 1 с фиксирана игла (от неръждаема стомана) в предварително напълнена писалка.
Опаковка:
1 предварително напълнена писалка
EXDENSUR 100 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка
1 ml разтвор в спринцовка от стъкло тип 1 с фиксирана игла (от неръждаема стомана) и пасивен предпазител на иглата.
Опаковка:
1 предварително напълнена спринцовка
Преди приложение разтворът трябва да се прегледа визуално. Ако разтворът е мътен, с променен цвят или съдържа частици, не трябва да се използва.
След изваждане на предварително напълнената писалка или предварително напълнената спринцовка от хладилника писалката или спринцовката трябва да се оставят за поне 30 минути да достигнат стайна температура преди инжектиране на разтвора.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.