Imaavy 185 mg/ml - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Imaavy 185 mg/ml
Imaavy е показан като допълваща терапия към стандартната за лечение на генерализирана миастения гравис (гМГ) при възрастни пациенти и пациенти в юношеска възраст на 12 и повече години, положителни за антитела срещу ацетилхолинов рецептор (AchR) или срещу мускулно-специфична тирозинкиназа (MuSK).
Лечението трябва да се наблюдава от лекар с опит в терапията на пациенти с невромускулни нарушения и да се прилага от медицински специалист.
Дозировка
Препоръчителната схема на приложение е показана на Таблица 1.
Таблица 1: Препоръчителна схема на приложение
| Популация | Препоръчителна доза (i.v.) | |
| Начална единична доза | Поддържаща доза (на всеки 2 седмици) | |
| Възрастни и юноши(12 и повече години) | 30 mg/kg | 15 mg/kg |
Пропусната(и) доза(и)
Ако се пропусне насрочена дата за инфузия, поддържащата доза трябва да се приложи възможно най-скоро. След това трябва да се възобнови приложението на всеки 2 седмици.
Специални популации
Старческа възраст
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти на възраст 65 и повече години (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на нипокалимаб при деца на възраст под 12 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Този лекарствен продукт трябва да се прилага само чрез интравенозна инфузия с вграден или допълнителен филтър, както е описано в точка 6.6. Да не се прилага като интравенозна струйна или болус инжекция.
Началната единична доза на лекарствения продукт трябва да се прилага в продължение на приблизително 30 минути, а поддържащата доза трябва да се прилага в продължение на приблизително 15 минути.
Пациентите трябва да се наблюдават в продължение на 30 минути след всяка инфузия за признаци или симптоми на реакция, свързана с инфузията, или реакция на свръхчувствителност. Ако по време на приложението възникне нежелана реакция, инфузията може да се забави или да се преустанови (вж. точка 4.4).
Преди приложение се налага този лекарствен продукт да се разреди с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инфузионен разтвор. За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Пациенти с миастения гравис клас V според клиничната класификация на Американската фондация за миастения гравис (Myasthenia Gravis Foundation of America, MGFA)
Лечението с нипокалимаб при пациенти с MGFA клас V (т.е. миастенна криза), дефинирано като интубация със или без механична вентилация освен в условията на рутинни постоперативни грижи, не е проучвано. Трябва да се обмисли последователността на започване на терапията между установените терапии за криза на МГ и нипокалимаб, както и потенциалните взаимодействия между тях (вж. точка 4.5).
Реакции, свързани с инфузията, и реакции на свръхчувствителност
Прилагането на нипокалимаб може да доведе до реакции, свързани с инфузията, и реакции на свръхчувствителност. Най-често съобщаваните реакции, свързани с инфузията, са главоболие, обрив, гадене, умора, замаяност, втрисане и еритем. Най-често съобщаваните реакции на свръхчувствителност са обрив, уртикария и екзема. Повечето реакции, свързани с инфузията, и реакции на свръхчувствителност не са сериозни, леки или умерени са и не водят до преустановяване на лечението. Съобщава се за един случай на анафилаксия, който е довел до преустановяване на лечението.
Пациентът трябва да се наблюдава в продължение на 30 минути след всяка инфузия за клинични признаци и симптоми на реакции, свързани с инфузията, или реакции на свръхчувствителност. Ако по време на приложението възникне сериозна реакция, свързана с инфузията или реакция на свръхчувствителност, инфузията трябва да се преустанови и при необходимост да се предприемат подходящи поддържащи мерки. След като отшуми, приложението може да се възобнови (вж. точка 4.2).
Повишени плазмени нива на липидите
Повишени плазмени нива на липидите са много чести по време на лечение с Imaavy, както при юноши, така и при възрастни пациенти от всички възрасти (вж. точка 4.8). Поради това плазмените нива на липидите трябва да се измерват приблизително 12 седмици след започване на лечението.
При юноши (от 12 до <18 години) и при пациенти с високо телесно тегло/BMI (напр. ≥125 kg или BMI >35 kg/m²), обмислете по-внимателно периодично наблюдение след това. При извършване на оценка, дали да се продължи лечението с Imaavy, трябва да се вземе предвид потенциално негативеното въздействие върху дългосрочния сърдечносъдов риск, вземайки предвид също така други рискови фактори, и да се съпостави спрямо очакваната полза от лечението на гМГ. Трябва да се обмислят продължително наблюдение на плазмените нива на липидите и алтернативни възможности за лечение.
Инфекции
Тъй като нипокалимаб води до намаляване на нивата на IgG, рискът от инфекции, включително активиране на латентни вирусни инфекции като например херпес зостер, може да се увеличи (вж. точка 4.8). Началото на прилагане на лечението трябва да се отложи при пациенти с активна инфекция до отшумяване на инфекцията. По време на лечението пациентите трябва да се
наблюдават за клинични признаци и симптоми на инфекция. При пациенти с клинично значима активна инфекция трябва да се назначи подходящо лечение и лечението с нипокалимаб трябва да се отложи, докато инфекцията отшуми.
Имунизации
Няма известни данни относно безопасността на имунизация с живи или живи атенюирани ваксини и отговорът към имунизация с тези ваксини по време на лечението.
При пациенти, които са на лечение с нипокалимаб, не се препоръчва ваксинация с живи или живи атенюирани ваксини. Ако е необходима ваксинация с живи или живи атенюирани ваксини, тези ваксини трябва да се прилагат най-малко 4 седмици преди започване на лечението и най-малко
2 седмици след последната доза нипокалимаб.
При необходимост неживи ваксини могат да се прилагат по всяко време на лечението (вж.
точки 4.5 и 5.1). Всички ваксини трябва да се прилагат в съответствие с указанията за имунизация. Помощно вещество с известно действие
Този лекарствен продукт съдържа 0,97 mg (флакон от 300 mg) или 3,9 mg (флакон от 1 200 mg) полисорбат 80 във всеки флакон за еднократна употреба, които са еквивалентни на 0,60 mg/ml. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.
Ефекти на нипокалимаб върху други лекарствени продукти
Има вероятност съпътстващото приложение на нипокалимаб да намали системната експозиция на лекарствени продукти, които се свързват с мястото на свързване с имуноглобулин G (IgG) на човешкия неонатален Fc рецептор (FcRn) (например IgG продукти, моноклонални антитела на базата на IgG, производни на антитела, съдържащи човешкия Fc домейн на подкласа IgG или Fc фузионни протеини).
В специално проучване за клинични взаимодействия при здрави участници нипокалимаб (единична доза 30 mg/kg интравенозно) намалява системната Cmax и AUC на фреманезумаб (пълноверижно моноклонално антитяло на базата на IgG), приложен едновременно в същия ден, съответно с 42% и 66%. Когато в това проучване същата доза нипокалимаб е приложена 14 дни след дозата фреманезумаб, Cmax на фреманезумаб не се променя, докато AUC намалява с 53%.
В друго специално проучване за клинични взаимодействия при здрави участници съпътсващото приложение на нипокалимаб (15 mg/kg интравенозно на всеки 2 седмици) и етанерецепт, Fc-фузионен протеин, намалява системната експозиция на етанерецепт (Cmax с ~9% и AUC с ~28%).
Ако пациенти на нипокалимаб се нуждаят от лечение с лекарствени продукти, които се свързват с IgG свързващото място на FcRn, се препоръчва тези лекарствени продукти да се започнат
2 седмици след предходната доза нипокалимаб.
Когато съпътстващото продължително приложение на такива лекарствени продукти е от съществено значение за лечението на пациента, внимателно следете за намалена ефективност на тези лекарствени продукти и обмислете преустановяване на нипокалимаб или използване на алтернативни терапии.
Ефекти на други лекарствени продукти върху нипокалимаб
Плазменият обмен, имуноадсорбцията и плазмаферезата могат да намалят циркулиращите нива на нипокалимаб.
Ваксини
Въздействието на нипокалимаб върху Т-клетъчно зависимия (Tdap) или Т-клетъчно независимия (PPSV23) ваксинален отговор е оценено при здрави доброволци (n=16). Участниците са били в състояние да развият специфичен IgG отговор към тези ваксини, като нивата на специфичните за ваксината IgG антитела намаляват по време на лечението с нипокалимаб и се възстановяват до нива, подобни на тези в контролната група, след прекратяване на лечението (вж. точки 4.4 и 5.1).
При пациенти, които се лекуват с нипокалимаб, не се препоръчва ваксинация с живи или живи атенюирани ваксини. Ако е необходима ваксинация с живи или живи атенюирани ваксини, тези ваксини трябва да се прилагат най-малко 4 седмици преди започване на лечението и най-малко 2 седмици след последната доза нипокалимаб (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Педиатрични пациенти на 12 и повече години с гМГ
Същите взаимодействия, които се наблюдават при възрастните, могат да възникнат и при пациенти в юношеска възраст на 12 и повече години.
Бременност
Има ограничени данни от употребата на нипокалимаб при бременни жени. Липсват данни от употребата на нипокалимаб при бременни жени с гМГ и има ограничени данни от открито клинично проучване фаза 2 при 13 бременни жени с висок риск от хемолитична болест на фетуса и новороденото, при които нипокалимаб е проучван през втория и третия триместър на бременността. В това проучване приложението на нипокалимаб на майката не води до фармакологично активни концентрации при новородените или кърмачетата поради високия афинитет на нипокалимаб при неутрално (извънклетъчно) pH (вж. точка 5.1).
При проучване върху животни, при което бременни дългоопашати макаци са третирани с нипокалимаб в края на първия, втория и третия триместър на бременността, са наблюдавани големи централни инфаркти на плацентата и тромбоза на майчините спирални артерии. В някои случаи находките са свързани със загуба на фетуса. Това проучване обаче не показва токсичност за майката или преки или косвени вредни ефекти върху пре- или постнаталното развитие. Доказано е обратимо понижение на нивата на IgG при бебетата маймуни, индуцирано от нипокалимаб (вж. точка 5.3).
Лечението на бременни жени с Imaavy трябва да се обмисли, само ако клиничната полза надхвърля рисковете.
Тъй като се очаква нипокалимаб да намали нивата на IgG антителата при майката, се предвижда намаляване на пасивната защита на новороденото. Рисковете и ползите трябва да се обмислят преди прилагането на живи или живи атенюирани ваксини на новородени, изложени на нипокалимаб in utero.
Кърмене
Съществуват ограничени данни, които показват, че нипокалимаб, приложен по време на бременност, се отделя в коластрата и кърмата в ниски нива до 8 дни след раждането.
Известно е, че майчините IgG присъстват в кърмата през първите дни след раждането, като скоро след това намаляват до ниски нива: следователно, през този кратък период не може да се изключи риск за кърмачетата. Впоследствие може да се обмисли лечение с Imaavy на жени, които кърмят, само ако клиничната полза надхвърля рисковете.
Фертилитет
Няма данни за ефектите на нипокалимаб върху фертилитета при хора. Проучванията върху животни не показват вредни ефекти по отношение на фертилитета (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции са мускулни спазми (12%) и периферен оток (12%). Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Общо 250 възрастни пациенти с гМГ са лекувани с нипокалимаб в проучвания фаза 2 и фаза 3. От тях 205 пациенти са лекувани в проучването фаза 3, включително 98 в двойносляпата фаза. Общо 178 са получавали препоръчителната поддържаща доза (15 mg/kg на всеки 2 седмици, вж.
точка 4.2) в продължение на най-малко 6 месеца, а 132 в продължение на най-малко 12 месеца.
Нежеланите реакции са изброени в Таблица 2 по-долу, класифицирани по системо-органен клас (СОК) по MedDRA. В рамките на всеки системо-органен клас нежеланите реакции са подредени по честота, като най-честите реакции са на първо място.
Категориите по честота са определени като: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100) или редки (≥1/10 000 до <1/1 000). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 2: Нежелани реакции
| Системо-органен клас | Нежелана реакция | Категория честота |
| Инфекции и инфестации | Херпес зостер1 | Чести |
| Инфекция на пикочните пътища* | Чести | |
| Инфекция на долните дихателни пътища*2 | Чести | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Повишени липиди*3 | Много чести |
| Намален серумен албумин* | Много чести | |
| Психични нарушения | Безсъние | Чести |
| Нарушения на нервната система | Замаяност | Чести |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария | Чести |
| Коремна болка4 | Чести | |
| Гадене | Чести | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Мускулни спазми | Много чести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Периферен оток5 | Много чести |
| Пирексия | Чести |
1 Включва херпес зостер и херпес зостер отикус; оценката и честотата се основават на завършени плацебо-контролирани проучвания фаза 2 и фаза 3 при няколко проучвани показания
2 Включва пневмония и бронхит
3 Включва хиперхолестеролемия, повишени липопротеини с ниска плътност, повишен холестерол в кръвта и хиперлипидемия.
4 Включва коремна болка и коремна болка в горната част на корема
5 Включва периферен оток, оток и периферно подуване
Описание на избрани нежелани реакции
Инфекции
В двойносляпото плацебо-контролирано клинично проучване фаза 3 при гМГ общият брой на инфекциите е еднакъв при пациентите в групата на нипокалимаб и пациентите в групата на плацебо (42 [42,9%] във всяка група). Повечето случаи са леки до умерени по тежест и не водят до преустановяване на лечението с нипокалимаб. Инфекция на пикочните пътища се съобщава при
5 пациента (5,1%) в групата, лекувана с нипокалимаб, в сравнение с 0 пациенти (0%) в групата на плацебо. Случаите на инфекция на пикочните пътища са леки (3 [3,1%]) и умерени (2 [2,0%]) по тежест. Пневмония или бронхит се съобщават при 5 пациенти (5,1%) в групата, лекувана с нипокалимаб, в сравнение с 2 пациенти (2,0%) в групата на плацебо.
Повишени липиди
При възрастни пациенти и пациенти в юношеска възраст с гМГ, получавали нипокалимаб, се наблюдава повишаване на липидите при повечето пациенти. При възрастните 30% имат значително отклонение в нивото на общия холестерол (≥ 6,2 mmol/l) в хода на лечението в сравнение с 4% в групата на плацебо. Средната промяна спрямо изходното ниво на общия холестерол, HDL и LDL на гладно достига своя максимум на Седмица 4, след което намалява и достига плато към Седмица 24 до средно увеличение съответно 0,37 mmol/l, 0,12 mmol/l и
0,19 mmol/l. При пациентите със стойности на LDL < 4,1 mmol/l преди започване на лечението 11,3% от пациентите, лекувани с нипокалимаб, имат стойности на LDL ≥ 4,1 mmol/l на Седмица 24 спрямо 4,6% от пациентите на плацебо. Вижте точка 4.4.
Понижени нива на серумен албумин
В двойносляпото, плацебо-контролирано клинично проучване фаза 3 при гМГ средната (SD) процентна промяна от изходното ниво в нивата на серумния албумин по време на двойносляпата фаза е била -8,4% (5,27%) на Седмица 2 и -7,2% (5,37%) на Седмица 24 при пациенти, лекувани с
нипокалимаб, в сравнение с -0,5% (6,29%) на Седмица 2 и -2,1% (7,08%) на Седмица 24 при пациенти на плацебо. Нито един пациент няма нива на серумен албумин под лабораторната долна граница на нормата (LLN=33 g/l) в двойносляпата фаза или значително ниски нива на серумен албумин (≤ 20 g/l) в двойносляпата или отворената фаза.
Педиатрична популация
Безопасността на нипокалимаб е оценена в открито проучване, включващо юноши на възраст 12 и повече години (n=8) за период до 24 седмици (вж. точка 5.1). Не се установяват съществени разлики в профила на безопасност между възрастните пациенти и пациентите в юношеска възраст. Повишените нива на липидите при юношите следват подобна тенденция като тази, наблюдавана при възрастните.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Единични дози до 60 mg/kg са прилагани интравенозно в клинични проучвания без ограничаваща дозата токсичност. Не са известни специфични признаци и симптоми на предозиране на нипокалимаб. В случай на предозиране се препоръчва пациентите да се наблюдават внимателно за евентуални нежелани реакции и незабавно да се започне подходящо симптоматично и поддържащо лечение.
Фармакологични свойства - Imaavy 185 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, моноклонални антитела, ATC код: L04AL03. Механизъм на действие
Нипокалимаб е човешко IgG1 моноклонално антитяло, специфично насочено към мястото за свързване на IgG Fc с FcRn с висока специфичност и висок афинитет както при неутрално (екстрацелуларно), така и при кисело (интрацелуларно) pH, което води до намаляване на циркулиращите IgG, включително IgG автоантитела, без да се засягат други имуноглобулини (IgA, IgE или IgM). Нипокалимаб не показва клинично значимо въздействие върху циркулиращите нива на албумина, който се свързва на различно място на FcRn.
IgG автоантителата са основната причина в патогенезата на МГ. IgG автоантителата увреждат нервно-мускулното предаване чрез свързване с AChR, MuSK или LRP4.
Нипокалимаб намалява плацентарния трансфер на IgG от майката към фетуса (вж. точка 4.6).
Фармакодинамични ефекти
В двойносляпо плацебо-контролирано проучване при пациенти с гМГ интравенозното приложение на нипокалимаб по препоръчителната схема на приложение (вж. точка 4.2) води до значимо бързо намаляване на общите серумни концентрации на IgG със 75% в сравнение с изходните стойности в рамките на 2 седмици от началото на лечението, последвано от продължително намаляване с приблизително 70% в сравнение с изходните стойности от Седмица 4 до Седмица 24. Наблюдава се сходно дозозависимо намаляване на всички подкласове IgG (IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4).
Имунизации (ваксинации)
Въздействието на нипокалимаб върху Т-клетъчно зависимия (Tdap) и Т-клетъчно независимия (PPSV23) ваксинален отговор е оценено в рандомизирано, открито проучване при здрави участници (n=15 за контролната група, n=16 за нипокалимаб). В групата с нипокалимаб участниците получават нипокалимаб в Седмица 0 (30 mg/kg i.v.), Седмица 2 (15 mg/kg i.v.) и Седмица 4 (15 mg/kg i.v.), а Tdap и PPSV23 се прилагат подкожно 3 дни след първата доза нипокалимаб.
Участниците са били в състояние да развият специфичен IgG отговор към тези ваксини, като нивата на специфичните за ваксината IgG антитела намаляват по време на лечението с нипокалимаб и се възстановяват до нива, подобни на тези в контролната група след прекратяване на лечението. Нивата на IgG, специфични за анти-TT (тетанус токсоид), са показани в Таблица 3. При участниците, които получават нипокалимаб, нивата на IgG, специфични за анти-TT, достигат пика (максимален отговор) на Седмица 2, намаляват на Седмица 4 и след това се увеличават до Седмица 16, 12 седмици след последната доза нипокалимаб на Седмица 4. Нивата на специфичните IgG анти-PCP (пневмококов капсулен полизахарид) следват подобна тенденция във времето. Вижте точки 4.4 и 4.5.
Таблица 3: Нива на анти-ТТ IgG (средна стойност ± SE) във времето
| Времева точка | Нипокалимаб (n=16)IU/ml | Контрола (n=15)IU/ml |
| Изходно ниво | 1,97±0,612 | 2,38±0,538 |
| Седмица 2 | 3,38±0,325 | 4,92±0,619 |
| Седмица 4 | 1,63±0,269 | 4,56±0,591 |
| Седмица 8 (4 седмици след последната доза) | 2,39±0,491 | 3,87±0,538 |
| Седмица 16 (12 седмици след последната доза) | 2,53±0,223 | 3,20±0,474 |
Имуногенност
Много често се откриват антилекарствени антитела (аnti-drug antibodies, ADA) с нисък титър. Не се наблюдават обаче данни за въздействие на ADA върху фармакокинетиката, фармакодинамиката, ефикасността или безопасността.
Клинична ефикасност и безопасност
Проучване MOM-M281-011 (възрастни)
Безопасността и ефикасността на нипокалимаб при лечението на възрастни с гМГ е проучена в 24-седмично, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване. Пациентите,
участвали в това проучване, впоследствие са допуснати до открита фаза на продължение, по време на която всички пациенти получават нипокалимаб.
В проучването са включени пациенти, които отговарят на следните основни критерии при скрининга:
-
Клас II до IV съгласно клиничната класификация на Американската фондация за миастения гравис (MGFA)
-
Общ скор ≥ 6 по скалата Миастения гравис – ежедневни дейности (MG-Activities of Daily Living, MG-ADL)
-
На установена доза стандартна терапия (standard of care, SoC) преди изходното ниво, включително инхибитори на ацетилхолинестеразата (AChE), кортикостероиди или терапия с нестероидни имуносупресори (NSIST), в комбинация или самостоятелно.
Общо 196 пациенти (със или без автоантитела) са рандомизирани и получават или нипокалимаб плюс SoC (n=98), или плацебо плюс SoC (n=98). От тях 153 пациенти са положителни за антитела (n=77 за нипокалимаб, n=76 за плацебо). Пациентите са лекувани с нипокалимаб при препоръчаната схема на приложение (вж. точка 4.2).
От 153 пациенти, положителни за антитела, 88% са положителни за антитела срещу AChR, 10% срещу MuSK и 2% срещу LRP4. Изходните характеристики са сходни между групите на лечение, включително медиана на възрастта при скрининга (52 [20-81] години, 24% от пациентите са на възраст ≥ 65 години), медиана на времето от поставяне на диагнозата (6 [0-38] години), пол (60% жени) и раса (63% бели, 32% азиатци). Средният общ скор по MG-ADL е 9,2, а средният общ скор по Количествената оценка на миастения гравис е 15,4.
На изходно ниво над 97% от всяка група получават установена основна SoC. По време на лечението 85% получават инхибитори на AChE, 66% получават кортикостероиди, а 54% получават терапия с нестероидни имуносупресори (non-steroidal immunosuppressive therapies, NSIST) в установени дози.
Ефикасността на нипокалимаб е измерена с помощта на скалата Миастения гравис – ежедневни дейности (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living, MG-ADL), която оценява влиянието на гМГ върху ежедневните функции. Общият скор варира от 0 до 24 точки, като по-високия скор показва по-голямо увреждане. В това проучване отговорът по MG-ADL се определя като намаление с
≥ 2 точки на общия скор по MG-ADL в сравнение с изходното ниво. Ефикасността на нипокалимаб е измерена и с помощта на общия скор по QMG, който измерва мускулната слабост. Общият възможен скор варира от 0 до 39 точки, като по-високият скор показва по-тежко увреждане.
Отговорът по Количествената оценка на миастения гравис (Quantitative Myasthenia Gravis, QMG) се определя като намаление с ≥ 3 точки на общия скор по QMG в сравнение с изходното ниво.
Основните резултати за ефикасността на първичните и главните вторични крайни точки на проучването са показани в Таблица 4. Статистически значима разлика в полза на нипокалимаб се наблюдава при промените на MG-ADL и QMG спрямо изходното ниво.
Таблица 4: Обобщение на първичните и основните вторични клинични отговори
| Нипокалимаб (n=77)средна стойност на LS (SE) | Плацебо (n=76)средна стойност на LS (SE) | Промяна на нипокалимаб по отношение на плацебо разлика в среднитестойности на LS (95% CI) | P-стойност | |
| MG-ADL1 | -4,68 (0,324) | -3,29(0,333) | -1,39(-2,31; -0,47) | 0,003 |
| QMG2 | -4,77 (0,488) | -1,90(0,491) | -2,87(-4,23; -1,50) | <0,001 |
| MG-ADL респондери възоснова на средната промяна през Седмици 22, 23 и 243 | 68,8% | 52,6% | 16,2(0,9; 31,5) | 0,021 |
| MG-ADL респондери от Седмица 4 до Седмица 244 | 55,8% | 26,3% | 29,5(14,7; 44,4) | - |
| ≥ 50% подобрение на MG-ADL въз основа на среднатапромяна през Седмици 22, 23 и 245 | 46,8% | 25,0% | 21,8(7,0; 36,6) | - |
1 Средна промяна от изходното ниво през Седмици 22, 23 и 24.
2 Средна промяна от изходното ниво през Седмици 22 и 24.
3 Средната промяна през Седмици 22, 23 и 24 е подобрение с най-малко 2 точки от изходното ниво.
4 Подобрение с най-малко 2 точки на общия скор по MG-ADL на Седмица 4 и Седмица 24 и подобрение с най-малко 2 точки на Седмица 6 до Седмица 23, като са позволени повече от 2 непоследователни отклонения (подобрение с по-малко от 2 точки).
5 Средната промяна през Седмици 22, 23 и 24 е подобрение с най-малко 50% от изходното ниво.
Отговор във времето (двойносляпа фаза)
Подобренията при нипокалимаб в сравнение с плацебо се наблюдават до Седмица 24. Ходът на отговора във времето за първичната крайна точка за ефикасност (MG-ADL) и основната вторична крайна точка за ефикасност (QMG) е показан на Фигура 1.
Фигура 1: Средна промяна по метода на най-малките квадрати спрямо изходното ниво на общия скор по MG-ADL (A) и общия скор по QMG (B) за 24 седмици
С течение на времето по-голяма част от пациентите постигат трайни отговори по отношение на MG-ADL (подобрение > 2 точки от Седмица 2 до Седмица 24) и на QMG (подобрение > 3 точки от Седмица 2 до Седмица 24) в групата на нипокалимаб (съответно 45,5% и 33,8%) в сравнение с групата на плацебо (съответно 21,1% и 7,9%).
Отговор във времето (фаза на открито продължение)
От 153-та пациенти, положителни за антитела в двойносляпата плацебо-контролирана фаза, 137 влизат във фазата на открито продължение, като получават нипокалимаб. Към момента на анализа при пациентите, които първоначално са получавали нипокалимаб по време на двойносляпата фаза и са продължили да получават нипокалимаб през първите 48 седмици (n=52) и 84 седмици (n=20) от откритата фаза на продължение, средните подобрения в общите скорове по MG ADL и QMG се запазват.
Педиатрична популация
Проучване 80202135MYG2001 (кохорта от юноши)
Фармакодинамиката, фармакокинетиката и ефикасността на нипокалимаб при лечението на гМГ при пациенти в юношеска възраст са оценени на Седмица 24 в текущо открито проучване.
Основните критерии за включване в проучването са следните:
-
Клас II до IV по клиничната класификация на MGFA
-
Положителни за антитела срещу AChR или MuSK
-
На установена доза стандартна терапия (SoC) преди скрининга, включително инхибитори на AChE, кортикостероиди или NSIST, в комбинация или самостоятелно.
При осемте пациенти медианата на възрастта е 13,5 години при скрининга (диапазон от 12 до
16 години), а медианата на времето от поставянето на диагнозата е 3,6 години (диапазон от 0,8 до 11,5 години). Седем от пациентите са от женски пол, 5 са азиатци, 1 е чернокож, а при 2 расата не е известна. Средният (SD) общ скор по MG-ADL на изходно ниво е 4,4 (2,26), а средният (SD) общ скор по QMG е 13,3 (4,13). Всички пациенти са положителни за антитела срещу AChR. На изходно ниво 4 пациенти приемат инхибитори на AChE, 6 приемат кортикостероиди, а 7 приемат NSIST при установени дози.
Седем от 8-те пациенти в юношеска възраст са оценени до Седмица 24 и получават нипокалимаб по препоръчителната схема на приложение (вж. точка 4.2). Първичната крайна точка е ефектът на нипокалимаб върху общия серумен IgG. На Седмица 24 медианата на процентното намаление на общия IgG преди приложението спрямо изходното ниво (n=7) е 73,3%, което съответства на намалението на IgG, наблюдавано в проучването при възрастни с гМГ. Средната промяна (SD) на Седмица 24 на MG-ADL е -2,57 (0,535), а средната промяна на Седмица 24 на QMG е 4,93 (3,81).
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Imaavy в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечението на миастения гравис (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Разпределение
Средният (SD) обем на разпределение е 2,84 (0,63) l или 0,0359 (0,0087) l/kg. Биотрансформация
Очаква се нипокалимаб да се разгражда чрез протеолитични ензими на малки пептиди и аминокиселини по катаболен път по същия начин като ендогенния IgG.
Елиминиране
Нипокалимаб показва фармакокинетика, зависеща от концентрацията. След еднократно интравенозно приложение на 15 mg/kg нипокалимаб средният клирънс е 0,0627 l/h, а полуживотът е 29,3 часа. След спиране на приложението концентрациите на IgG в серума се възстановяват до изходните нива в рамките на приблизително 8 седмици.
Линейност/нелинейност
Нипокалимаб показва нелинейна, дозозависима фармакокинетика. След еднократна интравенозна инфузия на нипокалимаб при дози от 0,3 до 60 mg/kg на здрави участници Cmax се увеличава пропорционално на дозата, докато AUC се увеличава повече от пропорционално на дозата.
Поради относително краткия полуживот на нипокалимаб многократното приложение в съответствие с препоръчителната поддържаща доза (вж. точка 4.2) не води до кумулиране на лекарството с течение на времето.
Специални популации
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на нипокалимаб е оценена при пациенти в юношеска възраст от 12 до
17 години с гМГ (n=8). След лечение с нипокалимаб по препоръчителната схема на приложение (вж. точка 4.2) наблюдаваните серумни концентрации на нипокалимаб са сравними между възрастните пациенти и пациентите в юношеска възраст с гМГ (Таблица 5).
Таблица 5: Серумни концентрации на нипокалимаб при възрастни и юноши с гМГ
| Времева точка | Показател на експозиция | Юноши (n=8) Медиана (интерквартиленразмах) | Възрастни (n=97) Медиана (интерквартилен размах) |
| Начална доза | Ceoi,ld (μg/ml) | 701 (673; 922) | 864 (774; 1000) |
| Ctrough,ld (μg/ml) | 0,01 (BQL; 0,02) | 0,02 (BQL; 0,03) | |
| Поддържащи дози | Ceoi,ss (μg/ml) | 394 (335; 491) | 424 (392; 479) |
| Ctrough,ss (μg/ml) | BQL | BQL |
BQL = под границата на количествено определение (т.e. < 0,01 µg/ml); Ceoi,ld = концентрация в края на инфузията след начална доза 30 mg/kg; Ctrough,ld = концентрация преди приложението на Седмица 2 след начална доза 30 mg/kg; Ceoi,ss = концентрации в края на инфузията в стационарно състояние след поддържащи дози 15 mg/kg на всеки две седмици; Ctrough,ss = концентрация преди приложението в стационарно състояние след поддържащи дози 15 mg/kg на всеки две седмици.
Старческа възраст
Клиничните проучвания с нипокалимаб не включват достатъчен брой пациенти на възраст 65 и повече години, за да се определи дали те се повлияват различно от по-младите възрастни пациенти. Не са наблюдавани видими разлики в клирънса и обема на разпределение при пациенти на възраст
≥ 65 години в сравнение с пациенти на възраст < 65 години, което предполага, че не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 4.2).
Възраст, пол и етническа принадлежност
Популационният фармакокинетичен анализ, оценяващ влиянието на възрастта, пола и расата, не показва клинично значимо въздействие на тези ковариати върху експозицията на нипокалимаб.
Телесно тегло
Телесното тегло оказва влияние върху системната експозиция на нипокалимаб. Препоръчителната доза, базирана на теглото (в mg/kg), отчита разликите в телесното тегло на пациента.
Бъбречно увреждане
Не са провеждани формални проучвания при пациенти с бъбречно увреждане. Не се очаква бъбречното увреждане да повлияе фармакокинетиката на нипокалимаб. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, който включва пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане, бъбречната фунция няма клинично значим ефект върху привидния клирънс на нипокалимаб. Не се налага коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).
Чернодробно увреждане
Не са провеждани формални проучвания при пациенти с чернодробно увреждане. Нипокалимаб не се метаболизира чрез цитохром Р450 ензимите, поради което не се очаква чернодробното увреждане да повлияе фармакокинетиката на нипокалимаб. Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, който включва участници с лека и ограничен брой участници с умерена степен на чернодробно увреждане, не се наблюдава клинично значим ефект върху привидния клирънс на нипокалимаб. Не се налага коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).
Фармацевтични данни - Imaavy 185 mg/ml
Аргининов хидрохлорид Хистидин
Хистидинов монохидрохлорид монохидрат Метионин
Полисорбат 80 (E433) Захароза
Вода за инжекции
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворен флакон
2 години
След разреждане
От микробиологична гледна точка приготвеният разреден разтвор трябва да се използва веднага, освен ако методът на разреждане не изключва рисковете от микробно замърсяване (вж. точка 6.6). Ако не се употреби незабавно, времето и условията на съхранение в периода на използване са отговорност на потребителя. Ако не е възможно незабавно приложение, разреденият разтвор може да се съхранява в хладилник до 24 часа при температура от 2°С до 8°С с допълнителни 12 часа съхранение на стайна температура, включително времето за инфузия, при температура от 15°С до 30°C. Да не се замразява.
Да се съхранява в хладилник (2 °C до 8 °C). Да не се замразява.
Съхранявайте в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
1,62 ml концентрат за инфузионен разтвор във флакон за еднократна употреба от стъкло тип 1 с еластомерна запушалка с алуминиева обкатка с отчупващо се капаче, съдържащ 300 mg нипокалимаб. Опаковка от 1 флакон.
6,5 ml концентрат за инфузионен разтвор във флакон за еднократна употреба от стъкло тип 1 с еластомерна запушалка с алуминиева обкатка с отчупващо се капаче, съдържащ 1 200 mg нипокалимаб. Опаковка от 1 флакон.
Преди приложение еднодозовите флакони Imaavy трябва да се разредят в инфузионен разтвор 9 mg/ml (0,9%) натриев хлорид.
Приготвяне
Пригответе инфузионния разтвор, като използвате асептична техника, както следва:
-
Изчислете дозата (mg), общия обем (ml) на необходимия концентрат и броя на необходимите флакони въз основа на настоящото тегло на пациента за препоръчителната начална единична доза 30 mg/kg или за последващите дози 15 mg/kg на всеки 2 седмици. Всеки флакон е с концентрация 185 mg/ml.
-
Проверете дали разтворът във всеки флакон е безцветен до бледокафеникав, бистър до леко опалесцентен и без видими частици. Не използвайте, ако има видими частици или ако разтворът е с променен цвят (различен от безцветен до бледокафеникав). Не разклащайте.
-
Внимателно изтеглете изчисления обем концентрат от флакона(ите). Изхвърлете неизползваната част от флаконите.
-
Разредете общия обем на изтегления концентрат, като го добавите към инфузионен сак, съдържащ 250 ml инфузионен разтвор 9 mg/ml (0,9%) натриев хлорид при пациенти с тегло 40 kg или повече или 100 ml инфузионен разтвор 9 mg/ml (0,9%) натриев хлорид при пациенти с тегло под 40 kg. Използвайте само инфузионни сакове, изработени от полиолефин, полипропилен или поливинилхлорид.
-
Внимателно обърнете инфузионния сак поне десет пъти, за да се смеси разтворът. Не разклащайте.
-
Проверете дали е постигнат еднороден разтвор чрез визуална проверка. Не използвайте, ако са налице частици или промяна на цвета.
Приложение
-
Приложете разредения разтвор чрез интравенозна инфузия, като използвате инфузионен комплект с вграден или допълнителен стерилен, апирогенен филтър с ниско свързване с протеините, изработен от полиетерсулфон или полисулфон (размер на порите
0,2 микрометра или по-малко). Комплектите за приложение трябва да са изработени от полибутадиен, полиетилен, полиуретан, полипропилен или поливинилхлорид.
-
Не вливайте разредения концентрат едновременно с други средства през една и съща интравенозна линия.
-
Прилагайте инфузията интравенозно в продължение на приблизително 30 минути за началната доза (30 mg/kg) и приблизително 15 минути за следващите дози (15 mg/kg).
-
Ако по време на приложението възникне нежелана реакция, инфузията може да се забави или спре по преценка на медицинския специалист.
Неизползваният лекарствен продукт трябва да се изхвърли в съответствие с местните изисквания.