Brineura 150 mg - Solution for infusion

Фармакотерапевтична група: други лекарства, повлияващи храносмилателната система и метаболизма, ензими, ATC код: A16AB17.

Механизъм на действие

Церлипоназа алфа е рекомбинантна форма на човешка трипептидил пептидаза-1 (rhTPP1). Церлипоназа алфа е протеолитичен неактивен проензим (зимоген), който се активира в лизозомите. Церлипоназа алфа се поема от таргетните клетки и се пренася до лизозомите чрез катион-независим маноза-6-фосфат рецептор (Cation Independent Mannose-6-Phosphate Receptor, CI-MPR, познат още като рецептор M6P/IGF2). Профилът на гликозилиране на церлипоназа алфа води до постоянно клетъчно поемане и лизозомно таргетиране за активиране.

Активираният протеолитичен ензим (rhTPP1) разцепва трипептидите от N-терминалния край на таргетния протеин без известна субстратна специфичност. Неадекватните нива на TPP1 предизвикват CLN2, водеща до невродегенерация, загуба на неврологична функция и смърт в детска възраст.

Имуногенност

В серума и ЦСТ много често се откриват антилекарствени антитела (ADA). Не е наблюдавано доказателство за влиянието на ADA върху фармакокинетиката, ефикасността или безопасността. Данните обаче са органичени.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасността и безопасността на Brineura са оценени в три открити клинични проучвания при общо 38 пациенти с CLN2 на възраст 1 до 9 години на изходно ниво в сравнение с нелекувани пациенти с CLN2 от база данни за естествена история на заболяването (контролна група с

естествена история на заболяването). При тези проучвания се използва сбор от моторния и езиковия домейн на специфична за заболяването оценъчна скала (вж. таблица 3) за оценка на прогресията на заболяването (наричан ML скор от скалата за клинична оценка на CLN2). Всеки домейн обхваща скор от 3 (като цяло нормални) до 0 (значително нарушени) за общ възможен скор от 6, като намаленията на единицата представляват важни събития в загубата на усвоени преди това функции на ходене и говор.

Таблица 3: Скор за моторна функция и език – Скала за клинична оценка на CLN2

В основното проучване 190-201 общо 24 пациенти на възраст 3 до 9 години на изходното ниво са лекувани с Brineura 300 mg през седмица. От тях 23 пациенти са лекувани в продължение на 48 седмици (1 пациент е оттеглен след седмица 1 поради невъзможност за продължаване с процедурите по проучването). Средният изходен ML скор е 3,5 (стандартно отклонение (SD) 1,20) с диапазон от 1 до 6; не са проучвани пациенти с напреднала прогресия на заболяването (критерии за включване: лека до умерена прогресия на CLN2).

При общо 20 от 23 (87%) пациенти, получаващи Brineura в продължение на 48 седмици, няма необратимо влошаване с 2 точки в сравнение с очакваното влошаване с 2 точки на 48 седмица в нелекуваната популация пациенти (p = 0,0002, биномен тест с приемане на p⁰ = 0,50). При общо 15 пациенти от 23 (65%) не се наблюдава общо намаление на ML скора, независимо от изходния скор, като при 2 от тези 15 пациенти има повишаване на скора с една точка по време на периода на лечение. При петима пациенти се наблюдава понижение с една точка, а при 3 пациенти – понижение с 2 точки.

Всичките 23 пациенти са завършили проучване 190-201 и са преминали в продължение на проучването, 190-202, при което са лекувани с Brineura 300 mg през седмица за обща продължителност от 288 седмици. Резултатите за ефикасност от проучвания 190–201 и 190–202 са били обединени и сравнени с контролната група с естествена история на заболяването, която е включвала пациенти, отговарящи на критериите за включване в проучвания 190-201 и 190-

202. Медианата на времето до необратимо влошаване с 2 точки или ML скор 0 при пациенти, лекувани с Brineura (N=23), е 272 седмици в сравнение с 49 седмици при контролната група с естествена история на заболяването (N = 42) (коефициент на риск 0,14, 95% CI 0,06 до 0,33;

p < 0,0001). Медианата на времето до ML скор 0, отбелязващ загуба на всякаква способност за придвижване и общуване, не е достигнато при пациентите, лекувани с Brineura, в сравнение със 109 седмици при контролната група с естествена история на заболяването (коефициент на риск, 0,01; 95% CI, 0,00 до 0,08; р < 0,0001).

Експлораторен анализ за преживяемост показа, че средната възраст за настъпване на смърт за контролната група с естествена история на заболяването е 10,4 години; 95% CI, 9,5 до

12,5 години. Не е настъпила смърт при пациентите, лекувани с Brineura, по време на проучването, средната (мин., макс.) възраст при последната оценка е 10,3 (7,8; 13,1) години (N = 23).

Средната степен на влошаване при пациентите, лекувани с Brineura 300 mg през седмица, е 0,38 точки на 48 седмици. При сравнение с изчислената степен на влошаване на естествената история с 2,13 точки за 48 седмици, резултатите от проучването са статистически значими

(p < 0,0001) (вж. таблица 4). Наблюдаваният лечебен ефект се счита за клинично значим с оглед на естествената история на нелекувана CLN2.

Таблица 4: 0 до 6 точкова моторно-езикова клинична оценъчна скала за CLN2: Степен на влошаване в продължение на 48 седмици (Intent to treat population (ITT) популация)

а Степен на влошаване при пациентите за 48 седмици: (изходен скор за CLN2 – последен скор за CLN2)/(изминало време в единици от 48 седмици)

б p-стойност, базирана на T-тест с 1 извадка, сравняващ степента на влошаване до стойност 2 в Положителните изчислени оценки посочват клинично влошаване; отрицателните изчислени оценки сочат клинично подобрение

Изчислената средна промяна от изходното ниво при пациентите, лекувани с Brineura, в сравнение с контролната група с естествена история на заболяването (N = 42 пациенти), показва затихване на прогресията на заболяването и трайност на ефекта от лечението до последната оценка (седмица 321) (вж. фигура 2).

Естествена история N:

Промяна на CLN2 спрямо изходното ниво

Фигура 2: Средна промяна от изходно ниво в 0 – 6 точковия скор за моторна функция и език (контролна група с естествена история на заболяването спрямо лекуваните с Brineura пациенти, 300 mg през седмица)

Вертикалните линии представят стандартната грешка за средната стойност Плътна линия: клинични проучвания 190-201 и 190-202

Прекъсната линия: контролна група с естествена история на заболяването 190-901 ЯМР волуметричните измервания показват атенюирана степен на загуба.

В проучване 190-203 общо 14 пациенти с CLN2, на възраст от 1 до 6 години на изходно ниво (8 от 14 под 3-годишна възраст), са лекувани с Brineura до 142,6 седмици (1 пациент се е оттеглил, за да получи лечение извън клиничното проучване) и проследени за безопасност до 24 седмици. Средният (SD) ML скор на изходно ниво е 4,6 (1,69) с диапазон от 1 до 6.

Пациентите, лекувани с Brineura, са съпоставени с компаратори с естествена история на заболяването на базата на възраст, скор за моторна функция и език по скалата за CLN2 и сборен генотип. Средната (±SD) степен на влошаване по ML скалата е 0,15 (0,243) точки за 48 седмици за съответстващите пациенти, лекувани с Brineura (N = 12) и 1,30 (0,857) точки за 48 седмици за съответстващите компаратори с естествена история на заболяването (N = 29). Има средна разлика от 1,15 точки (SE 0,174), 95% CI 0,80; 1,50 точки в степента на влошаване между групите; p < 0,0001).

Медианата на времето до необратимо влошаване с 2 точки или резултат 0 при пациенти, лекувани с Brineura, не е достигната при последната оценка (седмица 169) в сравнение със 103 седмици при компараторите с естествена история на заболяването (коефициент на риск 0,091: 95% CI, 0,021; 0,393; p < 0,0001). Медианата на времето до ML скор 0 не е достигната при пациентите, лекувани с Brineura, в сравнение със 163 седмици при компараторите с естествена история на заболяването (коефициент на риск, 0,00; 95% CI, 0,00; 0,00; p = 0,0032). Общо 10 от 12 (83%) лекувани пациенти са имали по-малко от 2 точки влошаване по ML скалата от изходното ниво до последната оценка. Осем пациенти (67%) не показват клинична прогресия по ML скалата, двама (17%) са загубили една точка и 2 (17%) са загубили 2 точки. Нито един лекуван пациент не е достигнал ML скор нула в сравнение с 10 от 29 (34%) от съответстващите компаратори с естествена история на заболяването.

При пациенти под 3-годишна възраст средната (SD) степен на влошаване по ML скалата е 0,04 (0,101) точки за 48 седмици за съответстващи лекувани пациенти (N = 8) в сравнение с 1,09 (0,562) точки за 48 седмици за съответстващите компаратори с естествена история на заболяването (N = 20) (разлика 1,05 точки; p < 0,0001). Седем от лекуваните пациенти на възраст под 3 години с ML скор 6 на изходно ниво остават с ML скор 6 в последната измерена времева точка, което представлява като цяло нормална походка и език. Трима от тези

7 пациенти са останали без други симптоми на CLN2 на 145 седмица, както е оценено по скалата за оценка на CLN2, образно изследване на мозъка и нежелани събития, докато всички съответстващи компаратори са станали симптоматични. В тази популация пациентите, лекувани с Brinerua, показват забавяне на началото на заболяването.

Извънредни обстоятелства

Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства“. Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта до момента не е било възможно да се получи пълна информация за този лекарствен продукт.

Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация и тази КХП съответно ще се актуализира.

Фармакокинетиката на церлипоназа алфа е оценена при пациентите с CLN2, получили интрацеребровентрикуларни инфузии на 300 mg в продължение на около 4,5 часа веднъж през седмица.

Всички фармакокинетични параметри са сходни след начална инфузия на ден 1 и след инфузии на седмица 5 и седмица 13, което посочва липса на явно кумулиране или времева зависимост на фармакокинетиката на церлипоназа алфа в ЦСТ или плазмата, когато се прилага при доза

300 mg веднъж през седмица. Фармакокинетичните параметри в ЦСТ са оценени при

17 пациенти и са обобщени в таблица 5 по-долу. Фармакокинетиката на церлипоназа алфа в плазмата е оценена при 13 пациенти и са определени медиана на T^max 12 часа (след започване на инфузията), средна C^max 1,39 µg/ml и средна AUC^0-t от 24,1 µg-час/ml. Не се наблюдава явен ефект на ADA в серума или ЦСТ съответно върху фармакокинетиката в плазмата и ЦСТ.

Таблица 5: Фармакокинетични свойства след първата интрацеребровентрикуларна инфузия (с продължителност около 4 часа) на 300 mg церлипоназа алфа в ЦСТ

^*T^max изразено като време от началото на ~4-часова инфузия и представено като медиана [мин., макс.], наблюдавано в първата времева точка на вземане на проба след инфузията

Разпределение

Изчисленият обем на разпределение на церлипоназа алфа след интрацеребровентрикуларна инфузия на 300 mg (V^z = 435 ml) превишава типичния ЦСТ обем (100 ml), което предполага разпределение в тъкани извън ЦСТ. Големите съотношения ЦСТ/плазма за C^max и AUC^0-t (съответно около 1 000 и 400) предполагат, че по-голямата част от приложената церлипоназа алфа остава локализирана в централната нервна система. Интрацеребровентрикуларното

приложение на церлипоназа алфа не се очаква да доведе до терапевтични концентрации в окото, поради ограничения достъп от ЦСТ до засегнатите клетки в ретината и наличието на кръвно-ретинна бариера.

Елиминиране

Церлипоназа алфа е протеин и се очаква да се разгражда метаболитно чрез пептидна хидролиза. Поради това не се очаква нарушената чернодробна функция да повлияе фармакокинетиката на церлипоназа алфа.

Бъбречното елиминиране на церлипоназа алфа се счита за второстепенен път за клирънс. Педиатрична популация от 0 до 3 години

При педиатрични пациенти със CLN2 на възраст от 1 до < 2 години (n = 2) и 2 до < 3 години

(n = 6) церлипоназа алфа е прилагана съгласно препоръчаната педиатрична схема на прилагане за период до 144 седмици. Експозицията на ЦСТ е била в диапазона, характеризиран като безопасен и ефективен в основното проучване. Плазмената експозиция при по-малките пациенти е била по-висока от диапазона, характеризиран в основното проучване, но по- голямата плазмена експозиция не е била свързана с ясни промени в профила на безопасност.

Няма фармакокинетични данни при пациенти на възраст под 1 година.

Brineura инфузионен разтвор и разтвор за промиване

Динатриев хидрогенфосфат хептахидрат Натриев дихидрогенфосфат монохидрат Натриев хлорид

Калиев хлорид

Магнезиев хлорид хексахидрат Калциев хлорид дихидрат Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

2 години

Размразеният Brineura и разтвор за промиване трябва да се използват незабавно. Лекарственият продукт трябва да се изтегля от неотворените флакони само непосредствено преди употреба.

Ако незабавната употреба е невъзможна, неотворените флакони с Brineura или с разтвор за промиване трябва да се съхраняват в хладилник (2 °C – 8 °C) и да се използват в рамките на 24 часа.

Доказана е химична и физична стабилност при употреба до 12 часа при стайна температура (19 °C – 25 °C). От микробиологична гледна точка отворените флакони или лекарственият продукт в спринцовките трябва да се използва веднага. Ако не се използват

незабавно, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя.

Да се съхранява в изправено положение във фризер (-25°C до -15°C).

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина. Транспортиране на флакони

Да се транспортират и разпространяват замразени (-85 °C до -15 °C).

Brineura инфузионен разтвор и разтвор за промиване

Флакон (стъкло тип I) със запушалка (бутилова гума) с флуорополимерно покритие, отчупваща се капачка (полипропилен) и обкатка (алуминий). Brineura е със зелена отчупваща се капачка, а разтворът за промиване с жълта отчупваща се капачка.

Вид опаковка:

Всяка опаковка съдържа два флакона, всеки съдържащ 150 mg церлипоназа алфа в 5 ml

инфузионен разтвор и един флакон, съдържащ 5 ml разтвор за промиване.

Brineura трябва да се прилага с инфузионна система, за чийто компоненти е доказано, че са химично и физично съвместими с прилагането на Brineura и разтвора за промиване. За прилагането на Brineura трябва да се използват устройства за интрацеребровентрикуларен достъп с CE маркировка, както и компонентите за еднократна потреба, изброени по-долу, или еквивалентни.

Brineura е съвместим с устройства за интрацеребровентрикуларен достъп, изработени от силиконов купол с основа от неръждаема стомана или полипропилен, който е прикрепен към силиконов катетър.

Brineura е съвместим с компонентите на инфузионни системи за еднократна употреба, изработени от PVC, PVC (не-DEHP) полиетилен, полиетерсулфон (PES), полипропилен (PP) и PTFE.

Подготовка за прилагане на Brineura и разтвора за промиване

За правилното приложение на Brineura и разтвора за промиване са необходими следните компоненти (които не са предоставени) (вж. фигура 1 в точка 4.2). Всички компоненти на инфузионните системи трябва да са стерилни. Brineura и разтворът за промиване се доставят и съхраняват замразени (вж. точка 6.4).

• Помпата за спринцовка с възможност за настройване, с подходящ диапазон за доставяне на дозата, точност на скоростта на вливане и аларми за неправилно доставяне или запушване. Помпата трябва да може да се настройва да доставя лекарствения продукт с постоянна скорост от 2,5 ml/час.

• Две спринцовки за еднократна употреба, съвместими с помпата. Препоръчва се обем на спринцовката от 10 до 20 ml.

• Две хиподермални игли за спринцовка за еднократна употреба (21G, 25,4 mm).

• Един инфузионен набор за еднократна употреба. Може да бъде добавен удължител, ако е необходимо. Препоръчва се дължина от 150 cm до 206 cm (без да превишава 400 cm) и вътрешен диаметър 0,1 cm.

• Необходим е вграден филтър 0,2 µm. Вграденият филтър може да е интегрална част от инфузионния набор. Вграденият филтър трябва да бъде поставен колкото е практически възможно по-близо до иглата за порт.

• Недълбаеща игла за порт 22G или по-малка и предложена дължина 16 mm. Вижте препоръките на производителя на устройството за интрацеребровентрикуларен достъп за иглата за порт.

• Една празна стерилна спринцовка за еднократна употреба (за вземане на ЦСТ за проверка на проходимостта).

Размразяване на Brineura и разтвора за промиване

Размразете флаконите с Brineura и разтвор за промиване при стайна температура за приблизително 60 минути. Не размразявайте или затопляйте флаконите по никакъв друг начин. Не разклащайте флаконите. През периода на размразяване ще се получи кондензация.

Препоръчва се размразяване на флаконите извън външната опаковка.

Brineura и разтворът за промиване трябва да са напълно размразени и да се използват незабавно (вж. точка 6.3).

Не замразявайте отново флаконите или спринцовките, съдържащи Brineura или разтвор за промиване.

Проверка на размразените флакони с Brineura и разтвор за промиване

Огледайте флаконите, за да се уверите, че са напълно размразени. Разтворът Brineura трябва да е бистър до леко опалесцентен и безцветен до бледожълт. Флаконите с Brineura може понякога да съдържат тънки полупрозрачни фибри или непрозрачни частици. Тези естествено появяващи се частици са церлипоназа алфа. Тези частици се отстраняват чрез вградения филтър 0,2 μm, без да оказват откриваем ефект върху чистотата или концентрацията на Brineura.

Разтворът за промиване може да съдържа частици, които се разтварят, когато флаконът е напълно размразен. Разтворът за промиване трябва да е бистър и безцветен.

Да не се използва, ако разтворите са с променен цвят или се наблюдават други чужди частици в разтворите.

Изтегляне на Brineura

Обозначете една неизползвана стерилна спринцовка с „Brineura“ и прикрепете инжекционна игла. Отстранете зеленото отчупващо се капаче от двата флакона с Brineura. Като използвате асептична техника, изтеглете съответния обем разтвор Brineura според необходимата доза (вж. таблица 1 в точка 4.2) в стерилната спринцовка, обозначена с „Brineura“. Не разреждайте Brineura. Не смесвайте Brineura с друг лекарствен продукт. Изхвърлете иглата и празните флакони съгласно местните изисквания.

Изтегляне на разтвора за промиване

Определете обема на разтвора за промиване, който е необходим за гарантиране на пълното доставяне на Brineura в мозъчните вентрикули. Изчислете обема за промиване, като добавите обема за зареждане на всички компоненти на инфузионната система, включително устройството за интрацеребровентрикуларен достъп.

Обозначете една неизползвана стерилна спринцовка с „разтвор за промиване“ и поставете инжекционна игла. Отстранете жълтото отчупващо се капаче от флакона с разтвор за промиване. Като използвате асептична техника, изтеглете подходящото количество разтвор за промиване от флакона в нова стерилна спринцовка, обозначена с „разтвор за промиване“.

Изхвърлете иглата и флакона с останалия разтвор съгласно местните изисквания. Изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.