Vyloy 20 mg/ml - Powder for concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Vyloy 20 mg/ml
Vyloy, в комбинация с химиотерапия, съдържаща флуоропиримидин и платина, е показан за лечение от първа линия на възрастни пациенти с локално авансирал, нерезектабилен или метастатичен HER2-отрицателен аденокарцином на стомаха или гастроезофагеалната връзка (gastro-oesophageal junction GEJ), чиито тумори са положителни за Claudin (CLDN) 18.2
(вж. точка 4.2).
Лечението трябва да бъде предписано, започнато и наблюдавано от лекар с опит в използването на противоракови терапии. Необходимо е да са налице средства за овладяване на реакции на свръхчувствителност и/или анафилактични реакции.
Подбор на пациенти
Подходящите за лечение пациенти, трябва да имат тумор, с положителен резултат за CLDN18.2, определен като ≥ 75% от туморните клетки, показващи умерено до силно имунохистохимично оцветяване за мембранeн CLDN18, оценено чрез IVD (in vitro device) със съответното предназначение, с маркировка „CE“. Ако не е налице IVD с маркировка „CE“, трябва да се използва алтернативен валидиран тест.
Дозировка
Преди приложение
Ако пациентът изпитва гадене и/или повръщане преди прилагането на золбетуксимаб, симптомите трябва да отзвучат до степен ≤ 1 преди приложението на първата инфузия.
Преди всяка инфузия на золбетуксимаб, пациентите трябва да се премедикират с комбинация от антиеметици (напр. NK-1 рецепторни блокери и 5-HT3 рецепторни блокери, както и други лекарствени продукти, според показанията).
Премедикацията с комбинация от антиеметици е важна за лечение на гаденето и повръщането, за да се предотврати ранното прекратяване на лечението със золбетуксимаб (вж. точка 4.4).
Премедикация със системни кортикостероиди съгласно местните насоки за лечение може също да се обмисли, особено преди първата инфузия на золбетуксимаб.
Препоръчителна доза
Препоръчителната доза трябва да бъде изчислена в зависимост от телесната повърхност (body surface area (BSA)) за натоварваща доза золбетуксимаб и поддържащи дози золбетуксимаб, както е посочено в таблица 1.
Таблица 1. Препоръчителна доза золбетуксимаб в зависимост от BSA
| Единична натоварваща доза | Поддържащи дози | Продължителност на терапията |
| На цикъл 1, ден 1a, 800 mg/m2 интравенозно | Започващи 3 седмици след единичната натоварваща доза, 600 mg/m2 интравенознона всеки 3 седмици | До прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. |
| или | ||
| Прилагайте золбетуксимаб в комбинация с химиотерапия, съдържаща флуоропиримидин и платина (вж. точка 5.1).б | Започващи 2 седмици след единичната натоварваща доза, 400 mg/m2 интравенознона всеки 2 седмициПрилагайте золбетуксимаб в комбинация с химиотерапия, съдържаща флуоропиримидин и платина (вж. точка 5.1).б |
a. Продължителността на цикъла на золбетуксимаб се определя в зависимост от съответната основна химиотерапия (вж. точка 5.1).
б. Вижте информацията за предписване на химиотерапията, съдържаща флуоропиримидин или платина, относно информация за дозиране при химиотерапия.
Промени на дозата
Не се препоръчва намаляване на дозата золбетуксимаб. Нежеланите реакции при золбетуксимаб се контролират чрез намаляване на скоростта, прекъсване и/или прекратяване на инфузията, както е представено в таблица 2.
Таблица 2. Промени на дозата золбетуксимаб
| Нежелана реакция | Тежеста | Промяна на дозата |
| Реакции на свръхчувствителност | Анафилактична реакция, подозирана анафилаксия, степен 3или 4 | Незабавно спрете инфузията и я прекратете окончателно. |
| Степен 2 | Прекъснете инфузията до отзвучаване до степен ≤ 1, след което я възобновете с намалена скорост на инфузиятаб за останалата част от инфузията.При следващата инфузия премедикирайте с антихистамини и приложете според скоростите на инфузия в таблица 3. | |
| Реакция, свързана с инфузията | Степен 3 или 4 | Незабавно спрете инфузията и я прекратете окончателно. |
| Степен 2 | Прекъснете инфузията до отзвучаване до степен ≤ 1, след което я възобновете с намалена скорост на инфузиятаб за останалата част от инфузията.При следващата инфузия премедикирайте с антихистамини и приложете според скоростите на инфузия в таблица 3. | |
| Гадене | Степен 2 или 3 | Прекъснете инфузията до отзвучаване до степен ≤ 1, след което я възобновете с намалена скорост на инфузиятаб за останалата част от инфузията.При следващата инфузия приложете според скоростите на инфузия в таблица 3. |
| Повръщане | Степен 4 | Прекратете окончателно лечението. |
| Степен 2 или 3 | Прекъснете инфузията до отзвучаване до степен ≤ 1, след което я възобновете с намалена скорост на инфузиятаб за останалата част от инфузията.При следващата инфузия приложете според скоростите на инфузия в таблица 3. |
а. Степените на токсичност са в съответствие с общите терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт на САЩ, версия 4.03 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.03 (NCI-CTCAE v4.03)), където степен 1 е лека, степен 2 е умерена, степен 3 е тежка, а степен 4 е животозастрашаваща.
б. Намалената скорост на инфузия трябва да се определи според клиничната преценка на лекаря въз основа на поносимостта на пациента, тежестта на токсичността и понасяната преди това скорост на инфузия (вж. точка 4.4 относно препоръки за наблюдение на пациентите).
Специални популации
Старческа възраст
При пациенти на възраст ≥65 години не се изисква корекция на дозата (вж. точка 5.2). Данните за пациенти на възраст 75 години и повече, получавали золбетуксимаб, са ограничени.
Бъбречно увреждане
Не се изисква корекция на дозата при пациенти с лека (креатининов клирънс [CrCL] от ≥ 60 до
< 90 ml/min) или умерена (CrCL от ≥ 30 до < 60 ml/min) степен на бъбречно увреждане. Не е установена препоръчителна доза при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (CrCL от
≥ 15 до < 30 ml/min) (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се изисква корекция на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (общ билирубин [TB] ≤ горна граница на нормата [ULN] и аспартат аминотрансфераза [AST] > ULN, или TB > от 1 до 1,5 × ULN и всяка AST). Не е установена препоръчителна доза при пациенти с умерена (TB > от 1,5 до 3 × ULN и всяка AST) или тежка степен на (TB от > 3 до 10 × ULN и всяка AST) чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на золбетуксимаб в педиатричната популация при лечението на аденокарцином на стомаха или на гастроезофагеалната връзка.
Начин на приложение
Золбетуксимаб е за интравенозно приложение. Препоръчителната доза се прилага чрез интравенозна инфузия в продължение на минимум 2 часа. Лекарственият продукт не трябва да се прилага като интравенозна струйна или болус инжекция.
Ако золбетуксимаб и химиотерапия, съдържаща флуоропиримидин и платина, се прилагат в един и същи ден, първо трябва да се приложи золбетуксимаб.
За да се сведат до минимум потенциалните нежелани реакции, се препоръчва всяка инфузия да започва с по-бавна скорост в продължение на 30 – 60 минути и постепенно да се увеличава според поносимостта по време на инфузията (вж. таблица 3).
Ако времето за инфузия надвиши препоръчителното време за съхранение при стайна температура (≤ 25 °C за 8 часа от края на приготвянето на инфузионния разтвор), инфузионният сак трябва да се изхвърли и да се приготви нов инфузионен сак, за да се продължи инфузията (вж. точка 6.3 за препоръчителното време за съхранение).
Таблица 3. Препоръчителни скорости на инфузия за всяка инфузия със золбетуксимаб
| Доза золбетуксимаб | Скорост на инфузия | ||
| Първите30 – 60 минути | Оставащо време за инфузияб | ||
| Единичнанатоварваща доза (цикъл 1, ден 1)a | 800 mg/m2 | 75 mg/m2/час | 150 – 300 mg/m2/час |
| Поддържащи дози | 600 mg/m2 на всеки 3 седмици или400 mg/m2 на всеки 2 седмици | 75 mg/m2/час или50 mg/m2/час | 150 – 300 mg/m2/час или100 – 200 mg/m2/час |
а Продължителността на цикъла на золбетуксимаб се определя в зависимост от съответната основна химиотерапия (вж. точка 5.1).
б. При липса на нежелани реакции след 30 – 60 минути скоростта на инфузията може да се увеличи според поносимостта.
За указания относно реконституирането и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Реакции на свръхчувствителност
По време на клиничните проучвания при пациенти, лекувани със золбетуксимаб в комбинация с химиотерапия, съдържаща флуоропиримидин и платина, са възникнали реакции на свърхчувствителност, включително анафилактична реакция и свръхчувствителност към лекарството (вж. точка 4.8).
По време на и след инфузия със золбетуксимаб (най-малко 2 часа или по-дълго, ако е клинично показано) пациентите трябва да се наблюдават за реакции на свръхчувствителност със симптоми и признаци, които до голяма степен предполагат анафилаксия (уртикария, повтаряща се кашлица, хрипове и стягане в гърлото/промяна в гласа).
Реакциите на свръхчувствителност трябва да се контролират в съответствие с промените на дозата, както е препоръчано в таблица 2.
Реакции, свързани с инфузията
По време на клинични проучвания със золбетуксимаб в комбинация с химиотерапия, съдържаща флуоропиримидин и платина, са възникнали реакции, свързани с инфузията (Infusion-related reactions IRR) (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на реакции, свързани с инфузията, включително гадене, повръщане, коремна болка, хиперсекреция на слюнка, пирексия, дискомфорт в гърдите, втрисане, болка в гърба, кашлица и хипертония. Тези признаци и симптоми обикновено са обратими след прекъсване на инфузията.
Реакциите, свързани с инфузията, трябва да се контролират в съответствие с промените на дозата, както е препоръчано в таблица 2.
Гадене и повръщане
По време на клинични проучвания гаденето и повръщането са най-често наблюдаваните стомашно-чревни нежелани реакции при золбетуксимаб в комбинация с химиотерапия, съдържаща флуоропиримидин и платина (вж. точка 4.8).
За предотвратяване на гаденето и повръщането се препоръчва премедикация с комбинация от антиеметици преди всяка инфузия със золбетуксимаб (вж. точка 4.2).
По време на и след инфузията пациентите трябва да се наблюдават и лекуват съгласно стандартните грижи, включващи антиеметици или заместителна терапия с течности, според клиничните показания.
Гаденето и повръщането трябва да се контролират в съответствие с промените на дозата, както е препоръчано в таблица 2.
Превантивни мерки преди започване на лечение със золбетуксимаб
Преди лечение със золбетуксимаб в комбинация с химиотерапия, съдържаща флуоропиримидин и платина, предписващите лекари трябва да преценят риска от стомашно-чревна токсичност за конкретния пациент. Проактивното справяне с гаденето и повръщането е важно, за да се намали потенциалният риск от намалена експозиция на золбетуксимаб и/или химиотерапия.
За предотвратяване на гаденето и повръщането се препоръчва премедикация с комбинация от антиеметици преди всяка инфузия със золбетуксимаб. По време на инфузията е важно пациентите да бъдат внимателно наблюдавани и стомашно-чревната токсичност да се контролира чрез прекъсване на инфузията и/или намаляване на скоростта на инфузията, за да се сведе до минимум рискът от тежки нежелани реакции или ранно прекратяване на лечението. По време на и след инфузията пациентите трябва да се наблюдават и лекуват съгласно стандартните грижи, включващи антиеметици или заместителна терапия с течности, според клиничните показания.
Пациенти, изключени от клинични проучвания
Пациентите са изключвани от клиничните проучвания, ако са имали синдром на пълно или частично на запушване на изхода на стомаха, положителен тест за инфекция с човешкия имунодефицитен вирус (HIV) или известна активна инфекция с хепатит В или С, значимо сърдечносъдово заболяване (напр. застойна сърдечна недостатъчност клас III или IV по скалата на Нюйоркската кардиологична асоциация (New York Heart Association), анамнеза за значими камерни аритмии, QTc интервал > 450 msec за мъже; > 470 msec за жени) или анамнеза за метастази в централната нервна система.
Информация за помощните вещества
Този лекарствен продукт съдържа 1,05 mg и 3,15 mg полисорбат 80 във всеки флакон от 100 mg и 300 mg съответно. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.
Този лекарствен продукт не съдържа натрий, но за разреждане на золбетуксимаб преди приложение се използва натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инфузионен разтвор и това трябва да се има предвид в контекста на днeвния прием на натрий от пациента.
Не са провеждани официални фармакокинетични проучвания за лекарствени взаимодействия със золбетуксимаб. Тъй като клирънсът на золбетуксимаб от кръвообращението е чрез катаболизъм, не се очакват метаболитни лекарствени взаимодействия.
Жени с детероден потенциал
Като предпазна мярка жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна контрацепция, за да предотвратят бременност по време на лечението.
Бременност
Липсват данни за употребата на золбетуксимаб при бременни жени. Не са наблюдавани нежелани ефекти в проучване за репродуктивна токсичност и токсичност за развитието при животни при интравенозно приложение на золбетуксимаб върху бременни мишки по време на органогенезата (вж. точка 5.3). Золбетуксимаб трябва да се прилага при бременни жени само ако ползата надвишава потенциалния риск.
Кърмене
Няма данни за наличието на золбетуксимаб в кърмата, ефектите върху кърмачето или ефектите върху образуването на кърма. Тъй като е известно, че антителата могат да се екскретират в майчината кърма и поради потенциала за сериозни нежелани реакции при кърмачето, кърменето не се препоръчва по време на лечение със золбетуксимаб.
Фертилитет
Не са провеждани проучвания за оценка на ефекта на золбетуксимаб върху фертилитета. Поради това ефектът от золбетуксимаб върху фертилитета на мъжете и жените е неизвестен.
Золбетуксимаб не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Резюме на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции при золбетуксимаб са гадене (77,2%), повръщане (66,9%), понижен апетит (42%), неутропения (30,7%), понижен брой неутрофили (28,4%), намаляване на теглото (21,9%), пирексия (17,4%), хипоалбуминемия (17,1%), периферен оток (13,9%),
хипертония (9%), диспепсия (7,8%), втрисане (5,2%), хиперсекреция на слюнка (3,8%), реакция, свързана с инфузията (3,2%) и свръхчувствителност към лекарството (1,6%).
Сериозни нежелани реакции се появяват при 45% от пациентите, лекувани със золбетуксимаб. Най-честите сериозни нежелани реакции са повръщане (6,8%), гадене (4,9 %) и понижен апетит (1,9%).
Двадесет процента от пациентите са прекратили окончателно приема на золбетуксимаб поради нежелани реакции; най-честите нежелани реакции, довели до прекратяване на приема, са били повръщане (3,8%) и гадене (3,3%).
Нежелани реакции, довели до прекъсване на дозата золбетуксимаб, са се появили при 60,9% от пациентите; най-честите нежелани реакции, довели до прекъсване на дозата, са били
повръщане (26,6%), гадене (25,5%), неутропения (9,8%),понижен брой неутрофили (5,9%), хипертония (3,2%), втрисане (2,2%), реакция, свързана с инфузията (1,6%), понижен апетит (1,6%) и диспепсия (1,1%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Честотите на нежеланите реакции се основават на две проучвания фаза 2 и две проучвания фаза 3 при 631 пациенти, които са получили поне една доза золбетуксимаб 800 mg/m2 като натоварваща доза, последвана от поддържащи дози 600 mg/m2 на всеки 3 седмици в комбинация с химиотерапия, съдържаща флуоропиримидин и платина. Пациентите са били с експозиция на золбетуксимаб със средна продължителност от 174 дни (диапазон: от 1 до 1791 дни).
Нежеланите реакции, наблюдавани по време на клиничните проучвания, са изброени по категория честота. Категориите честота са дефинирани както следва:
много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки
(≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на сериозността.
Таблица 4. Нежелани реакции
| MedDRA системо-органен клас | Нежелана реакция | Категория честота |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Неутропения | Много чести |
| Понижен брой неутрофили | ||
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствителност към лекарството | Чести |
| Анафилактична реакция | Нечести | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Хипоалбуминемия | Много чести |
| Понижен апетит | ||
| Съдови нарушения | Хипертония | Чести |
| Стомашно-чревни нарушения | Повръщане | Много чести |
| Гадене | ||
| Диспепсия | Чести | |
| Хиперсекреция на слюнка | ||
| Гастрит | Нечести | |
| Протеин-губеща ентеропатия | С неизвестна честота | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Пирексия | Много чести |
| Периферни отоци | ||
| Втрисане | Чести | |
| Изследвания | Намаляване на теглото | Много чести |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | Реакция, свързана с инфузията | Чести |
Описание на избрани нежелани реакции
Реакции на свръхчувствителност
В интегрирания анализ на безопасността всички степени на анафилактична реакция и свръхчувствителност към лекарството, са възникнали при золбетуксимаб в комбинация с химиотерапия, съдържаща флуоропиримидин и платина, в честота от съответно 0,5% и 1,6%.
Тежка (степен 3) анафилактична реакция и свръхчувствителност към лекарството е възникнала при золбетуксимаб в комбинация с химиотерапия, съдържаща флуоропиримидин и платина,
в честота от 0,5% и 0,2%.
Анафилактичната реакция е довела до окончателно прекратяване на золбетуксимаб при 0,3% от пациентите. Прекъсване на дозата золбетуксимаб поради свръхчувствителност към лекарството е имало при 0,3% от пациентите. Скоростта на инфузията на золбетуксимаб или химиотерапия, съдържаща флуоропиримидин и платина, е била намалена при 0,2% от пациентите поради свръхчувствителност към лекарството.
Реакция, свързана с инфузията
В интегрирания анализ на безопасността IRR от всички степени са възникнали при золбетуксимаб в комбинация с химиотерапия, съдържаща флуоропиримидин и платина, с честота от 3,2%.
Тежка (степен 3) IRR е възникнала при 0,5% от пациентите, лекувани със золбетуксимаб в комбинация с химиотерапия, съдържаща флуоропиримидин и платина.
IRR е довела до окончателно прекратяване на золбетуксимаб при 0,5% от пациентите и прекъсване на дозата при 1,6% от пациентите. Скоростта на инфузията на золбетуксимаб или химиотерапия, съдържаща флуоропиримидин и платина, е била намалена при 0,3% от пациентите поради IRR.
Гадене и повръщане
В интегрирания анализ на безопасността гадене и повръщане от всички степени са възникнали при золбетуксимаб в комбинация с химиотерапия, съдържаща флуоропиримидин и платина,
с честота съответно 77,2% и 66,9%. Гаденето и повръщането се появяват по-често по време на първия цикъл на лечение, но намаляват при следващите цикли на лечение. Медианата на времето до началото както на гадене, така и на повръщане, е 1 ден при золбетуксимаб
в комбинация с химиотерапия, съдържаща флуоропиримидин и платина. Медианата на продължителността на гаденето и повръщането е съответно 3 дни и 1 ден при золбетуксимаб в комбинация с химиотерапия, съдържаща флуоропиримидин и платина.
Тежко (степен 3) гадене и повръщане е възникнало при золбетуксимаб в комбинация с химиотерапия, съдържаща флуоропиримидин и платина, с честота от 11,6% и 13,6%.
Гаденето е довело до окончателно прекратяване на золбетуксимаб при 3,3% от пациентите и прекъсване на дозата при 25,5% от пациентите. Повръщането е довело до окончателно прекратяване на золбетуксимаб при 3,8% от пациентите и прекъсване на дозата при 26,6% от пациентите. Скоростта на инфузията на золбетуксимаб или химиотерапия, съдържаща флуоропиримидин и платина, е била намалена при 9,7% от пациентите поради гадене и при 7,8% от пациентите – поради повръщане.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Vyloy 20 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, други моноклонални антитела и конюгати на лекарства с антитела, ATC код: L01FX31
Механизъм на действие
Золбетуксимаб е химерно (мише/човешко IgG1) моноклонално антитяло, насочено срещу молекулата за плътна връзка CLDN18.2. Неклинични данни показват, че золбетуксимаб се свързва селективно с клетъчни линии, трансфектирани със CLDN18.2, или с такива, които ендогенно експресират CLDN18.2. Золбетуксимаб изчерпва CLDN18.2-положителните клетки чрез антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност (antibody-dependent cellular cytotoxicity ADCC) и комплемент-зависима цитотоксичност (complement-dependent cytotoxicity CDC).
Установено е, че цитотоксичните лекарствени продукти повишават експресията на CLDN18.2 върху човешки ракови клетки и подобряват активността на ADCC и CDC, индуцирана от золбетуксимаб.
Фармакодинамични ефекти
Въз основа на анализи „експозиция-отговор“ във връзка с ефикасността и безопасността при пациенти с локално авансирал нерезектабилен или метастатичен HER2-отрицателен аденокарцином на стомаха или GEJ, чиито тумори са положителни за CLDN18.2, не се очакват клинично значими разлики в ефикасността или безопасността между дозите золбетуксимаб 800/400 mg/m2 на всеки 2 седмици и 800/600 mg/m2 на всеки 3 седмици.
Имуногенност
Въз основа на сборен анализ на данните от две проучвания фаза 3 общата честота на имуногенност е 9,5% (46 от общо 485 пациенти, лекувани със золбетуксимаб 800/600 mg/m² на всеки 3 седмици в комбинация с mFOLFOX6/CAPOX са дали положителен резултат за антилекарствени антитела [anti-drug antibodies ADA]). Честотата на неутрализиращи антитела е 3,3% (16 от общо 485 пациенти). Поради ниската честота на поява на ADA ефектът на тези антитела върху фармакокинетиката, безопасността и/или ефективността на золбетуксимаб е неизяснен.
Клинична ефикасност и безопасност
Аденокарцином на стомаха или GEJ
SPOTLIGHT (8951-CL-0301) и GLOW (8951-CL-0302)
Безопасността и ефикасността на золбетуксимаб в комбинация с химиотерапия е оценена в две двойнослепи, рандомизирани, многоцентрови проучвания фаза 3, в които са включени
1072 пациенти, чиито тумори са CLDN18.2-положителни, HER2-отрицателни, с локално авансирал нерезектабилен или метастатичен аденокарцином на стомаха или GEJ. Положителен резултат за CLDN18.2 (определен като ≥ 75% от туморните клетки, показващи умерено
до силно имунохистохимично оцветяване за мембранен CLDN18) е определен чрез имунохистохимия на проби от туморна тъкан от стомаха или GEJ от всички пациенти посредством тест VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx, извършен в централна лаборатория.
Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават золбетуксимаб в комбинация с химиотерапия (n=283 в SPOTLIGHT, n=254 в GLOW) или плацебо в комбинация с
химиотерапия (n=282 в SPOTLIGHT, n=253 в GLOW). Золбетуксимаб се прилага интравенозно в натоварваща доза 800 mg/m2 (ден 1 от цикъл 1), последвана от поддържащи дози 600 mg/m2 на всеки 3 седмици в комбинация с mFOLFOX6 (оксалиплатин, фолинова киселина
и флуороурацил) или CAPOX (оксалиплатин и капецитабин).
Пациентите в проучването SPOTLIGHT получават между 1 и 12 курса на лечение с mFOLFOX6 [оксалиплатин 85 mg/m2, фолинова киселина (левковорин или местен еквивалент) 400 mg/m2, флуороурацил 400 mg/m2 под формата на болус, и флуороурацил 2400 mg/m2 под формата на непрекъсната инфузия], прилагани на ден 1, 15 и 29 от 42-дневен цикъл. След 12 курса на лечение на пациентите е било разрешено да продължат лечението със золбетуксимаб,
5-флуороурацил и фолинова киселина (левковорин или местен еквивалент) по преценка на изследователя до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
Пациентите в проучването GLOW са получили между 1 и 8 курса на лечение с CAPOX, с приложение на ден 1 (оксалиплатин 130 mg/m2) и на дни 1 до 14 (капецитабин 1000 mg/m2) от 21-дневен цикъл. След 8 курса на лечение с оксалиплатин на пациентите е било разрешено да продължат лечението със золбетуксимаб и капецитабин по преценка на изследователя до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
Изходните характеристики като цяло са сходни между проучванията, с изключение на съотношението между пациентите от азиатски и неазиатски произход във всяко проучване.
В проучването SPOTLIGHT медианата на възрастта е 61 години (диапазон: 20 до 86); 62% са мъже; 53% са от бялата раса, 38% са азиатци; 31% са от Азия, а 69% не са от Азия. Пациентите имат функционално състояние по скалата на Източната кооперативна онкологична група (ECOG) 0 (43%) или 1 (57%) при изходното ниво. Пациентите имат средна телесна повърхност от 1,7 m2 (диапазон: от 1,1 до 2,5). Медианата на времето от поставянето на диагнозата е 56 дни (диапазон: 2 до 5 366); 36% от видовете тумори са дифузни, 24% – чревни; 76% имат стомашен аденокарцином, 24% – аденокарцином на GEJ; 16% имат локално авансирало заболяване, а 84% – метастатично заболяване.
В проучването GLOW медианата на възрастта е 60 години (диапазон: 21 до 83); 62% са мъже; 37% са от бялата раса, 63% са азиатци; 62% са от Азия, а 38% не са от Азия. Пациентите имат функционално състояние по скалата на ECOG 0 (43%) или 1 (57%) при изходното ниво.
Пациентите имат средна телесна повърхност от 1,7 m2 (диапазон: от 1,1 до 2,3). Медианата на времето от поставянето на диагнозата е 44 дни (диапазон: 2 до 6 010); 37% от видовете тумори са дифузни, 15% – чревни; 84% имат стомашен аденокарцином, 16% – аденокарцином на GEJ; 12% имат локално авансирало заболяване, а 88% – метастатично заболяване.
Първичният резултат за ефикасност е преживяемостта без прогресия (progression-free survival, PFS), оценена от независима комисия за преглед (independent review committee, IRC) съгласно RECIST v1.1. Основният вторичен резултат за ефикасност е общата преживяемост (overall survival, OS). Други вторични резултати за ефикасността са честотата на обективен отговор (objective response rate, ORR) и продължителността на отговора (duration of response, DOR), оценени от IRC съгласно RECIST v1.1.
В първичния анализ (окончателен анализ за PFS и междинен анализ за OS), проучването SPOTLIGHT демонстрира статистически значима полза по отношение на PFS (по оценка на IRC) и OS за пациентите, получавали золбетуксимаб в комбинация с mFOLFOX6, в сравнение с пациентите, получавали плацебо в комбинация с лечението с mFOLFOX6. HR за PFS е 0,751 (95% CI: 0,598, 0,942; 1-странна P = 0,0066), а HR за OS е 0,750 (95% CI: 0,601, 0,936; 1-странна
P = 0,0053).
Актуализираният анализ за PFS и окончателният анализ за OS за SPOTLIGHT са представени в Таблица 5, а фигури 1 – 2 показват кривите на Kaplan-Meier.
В първичния анализ (окончателен анализ за PFS и междинен анализ за OS), проучването GLOW демонстрира статистически значима полза по отношение на PFS (по оценка на IRC) и OS за пациентите, получавали золбетуксимаб в комбинация с CAPOX, в сравнение с пациентите, получавали плацебо в комбинация с лечението с CAPOX. HR за PFS е 0,687 (95% CI: 0,544, 0,866; 1-странна P = 0,0007), а HR за OS е 0,771 (95% CI: 0,615, 0,965; 1-странна P = 0,0118).
Актуализираният анализ за PFS и окончателният анализ за OS за GLOW са представени в Таблица 5, а фигури 3 – 4 показват кривите на Kaplan-Meier.
Таблица 5. Резултати за ефикасност в SPOTLIGHT и GLOW
| Крайна точка | SPOTLIGHTа | GLOWб | ||
| Золбетуксимаб с mFOLFOX6n=283 | Плацебос mFOLFOX6 n=282 | Золбетуксимаб с CAPOXn=254 | Плацебо с CAPOXn=253 | |
| Преживяемост без прогресия | ||||
| Брой (%) пациенти със събития | 159 (56,2) | 187 (66,3) | 153 (60,2) | 182 (71,9) |
| Медиана в месеци(95% CI)в | 11,0(9,7; 12,5) | 8,9(8,2; 10,4) | 8,2(7,3; 8,8) | 6,8(6,1; 8,1) |
| Съотношение на риска (95% CI)г,д | 0,734 (0,591; 0,910) | 0,689 (0,552; 0,860) | ||
| Обща преживяемост | ||||
| Брой (%) пациенти със събития | 197 (69,6) | 217 (77,0) | 180 (70,9) | 207 (81,8) |
| Медиана в месеци (95% CI)в | 18,2(16,1; 20,6) | 15,6(13,7; 16,9) | 14,3(12,1; 16,4) | 12,2(10,3; 13,7) |
| Съотношение на риска (95% CI)г,д | 0,784 (0,644; 0,954) | 0,763 (0,622; 0,936) | ||
| Честота на обективен отговор (ORR), Продължителност на отговора (DOR) | ||||
| ORR (%) (95% CI)e | 48,1 (42,1; 54,1) | 47,5 (41,6; 53,5) | 42,5 (36,4; 48,9) | 39,1 (33,1;45,4) |
| Медиана на DOR в месеци (95% CI) e | 9,0 (7,5; 10,4) | 8,1 (6,5; 11,4) | 6,3 (5,4; 8,3) | 6,1 (4,4; 6,3) |
а Дата на заключване на данните в SPOTLIGHT: 08 септември 2023 г., медиана на времето на проследяване на рамото на золбетуксимаб в комбинация с mFOLFOX6 е 18,0 месеца.
б. Дата на заключване на данните в GLOW: 12 януари 2024 г., медиана на времето на проследяване на рамото на золбетуксимаб в комбинация с CAPOX e 20,6 месеца.
в Въз основа на изчисление по Kaplan-Meier.
г Факторите за стратификация са регион, брой места с метастази, предходна гастректомия от интерактивна технология за отговор и идентификатор (ID) на проучването (SPOTLIGHT/GLOW).
д Въз основа на модела на Cox за пропорционалните рискове с лечение, област, брой органи с метастатични места, предходна гастректомия като обяснителни променливи и идентификатор на проучването (SPOTLIGHT/GLOW).
е Въз основа на IRC оценка и непотвърдени отговори.
Комбинираният анализ за ефикасността в SPOTLIGHT и GLOW на окончателния анализ за OS и актуализирания анализ за PFS е довел до медиана на PFS (по оценка на IRC) от 9,2 месеца (95% CI: 8,4, 10,4) за золбетуксимаб в комбинация с mFOLFOX6/CAPOX спрямо 8,2 месеца
(95% CI: 7,6, 8,4) за плацебо с mFOLFOX6/CAPOX [HR 0,712, 95% CI: 0,610, 0,831] и медиана
на OS за золбетуксимаб в комбинация с mFOLFOX6/CAPOX от 16,4 месеца (95% CI: 15,0, 17,9) спрямо 13,7 месеца (95% CI: 12,3, 15,3) за плацебо с mFOLFOX6/CAPOX [HR 0,774, 95% CI:
0,672, 0,892].
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Золбетуксимаб + mFOLFOX6
Плацебо + mFOLFOX6
N в риск
Золбетуксимаб + mFOLFOX6
Продължителност на преживяемостта без прогресия (месеци)
Плацебо + mFOLFOX6
Вероятност за преживяемост без прогресия
Фигура 1. Графика на Kaplan Meier за преживяемост без прогресия, SPOTLIGHT
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Золбетуксимаб + mFOLFOX6
Плацебо + mFOLFOX6
N в риск
Золбетуксимаб + mFOLFOX6
Продължителност на общата преживяемост (месеци)
Плацебо + mFOLFOX6
1,0
Вероятност за обща преживяемост
Фигура 2. Графика на Kaplan Meier за обща преживяемост, SPOTLIGHT
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Золбетуксимаб + CAPOX
Плацебо + CAPOX
Золбетуксимаб + CAPOX
Плацебо + CAPOX
N в риск
Продължителност на преживяемостта без прогресия (месеци)
Вероятност за преживяемост без прогресия
Фигура 3. Графика на Kaplan Meier за преживяемост без прогресия, GLOW
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Золбетуксимаб + CAPOX
Плацебо + CAPOX
N в риск
Золбетуксимаб + CAPOX
Плацебо + CAPOX
Продължителност на общата преживяемост (месеци)
Вероятност за обща преживяемост
Фигура 4. Графика на Kaplan Meier за обща преживяемост, GLOW
Експлораторни подгрупови анализи на ефикасността за SPOTLIGHT и GLOW показват разлика в PFS и OS за участници от бяла раса спрямо пациенти азиатци.
За SPOTLIGHT при пациенти от бяла раса това е довело до PFS (по оценка на IRC) с HR- 0,872 [95% CI: 0,653; 1,164] и медиана на OS с HR- 0,940 [95% CI: 0,718; 1,231] за золбетуксимаб в комбинация с mFOLFOX6 спрямо плацебо с mFOLFOX6. При пациенти азиатци това е довело до PFS (по оценка на IRC) с HR - 0,526 [95% CI: 0,354; 0,781], и до OS с HR - 0,636
[95% CI: 0,450; 0,899] за золбетуксимаб в комбинация с mFOLFOX6 спрямо плацебо с mFOLFOX6. За GLOW при пациенти от бяла раса това е довело до PFS (оценена от IRC) с HR - 0,891 [95% CI: 0,622; 1,276] и OS с HR - 0,805 [95% CI: 0,579; 1,120] за золбетуксимаб в
комбинация с CAPOX спрямо за плацебо с CAPOX. При пациенти азиатци, това е довело до PFS (по оценка на IRC) с HR - 0,616 [95% CI: 0,467; 0,813] и OS с HR - 0,710
[95% CI: 0,549; 0,917] за золбетуксимаб в комбинация с CAPOX спрямо плацебо с CAPOX.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със золбетуксимаб във всички подгрупи на педиатричната популация при аденокарцином на стомаха или GEJ (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
След интравенозно приложение золбетуксимаб показва дозопропорционална фармакокинетика при дози, вариращи от 33 mg/m2 до 1000 mg/m2. При приложение в доза 800/600 mg/m2 на всеки 3 седмици стационарно състояние е постигнато до 24 седмици със средни (SD) Cmax и AUCtau съответно при 453 (82) µg/ml и 4125 (1169) ден•µg/ml въз основа на популационен фармакокинетичен анализ. При приложение в доза 800/400 mg/m2 на всеки 2 седмици, се очаква стационарно състояние да бъде постигнато до 22 седмици със средни (SD) Cmax и AUCtau съответно 359 (68) µg/ml и 2 758 (779) ден•µg/ml, съответно въз основа на популационен фармакокинетичен анализ.
Разпределение
Изчисленият среден обем на разпределение на золбетуксимаб в стационарно състояние е 5,5 l. Биотрансформация
Очаква се золбетуксимаб да се катаболизира до малки пептиди и аминокиселини. Елиминиране
Клирънсът на золбетуксимаб (CL) намалява с течение на времето, като максималното понижение спрямо изходните стойности е 57,6%, което води до среден клирънс в стационарно състояние на популацията (CLss) 0,0117 l/h. Полуживотът на золбетуксимаб варира от 7,6 до 15,2 дни по време на лечението.
Специални популации
Старческа възраст
Популационният фармакокинетичен анализ на показва, че възрастта [диапазон:
от 22 до 83 години; 32,2% (230/714) са > 65 години, 5,0% (36/714) са > 75 години] няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на золбетуксимаб.
Раса и пол
Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ не са установени клинично значими разлики във фармакокинетиката на золбетуксимаб в зависимост от пола [62,3% мъже, 37,7% жени] или расата [50,1% бяла раса, 42,2% азиатска раса, 4,2% липсваща, 2,7% други и 0,8% черна раса].
Бъбречно увреждане
Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ, използващ данни от клинични проучвания при пациенти с аденокарцином на стомаха или GEJ, не са установени клинично значими разлики във фармакокинетиката на золбетуксимаб при пациенти с лека (CrCL от ≥ 60 до < 90 ml/min; n=298) до умерена (CrCL от ≥ 30 до < 60 ml/min; n=109) степен на бъбречно увреждане въз основа на CrCL, изчислен по формулата на Cockcroft-Gault. Золбетуксимаб е оценен само при ограничен брой пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (CrCL от ≥ 15 до < 30 ml/min; n=1). Ефектът на бъбречно увреждане в тежка степен върху фармакокинетиката на золбетуксимаб е неизвестен.
Чернодробно увреждане
Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ, използващ данни от клинични проучвания при пациенти с аденокарцином на стомаха или GEJ, не са установени клинично значими разлики във фармакокинетиката на золбетуксимаб при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане, измерено чрез TB и AST (TB ≤ ULN и AST > ULN или
TB > 1 до 1,5 × ULN и всяка AST; n=108). Золбетуксимаб е оценен само при ограничен брой пациенти с чернодробно увреждане в умерена степен (TB > 1,5 до 3 × ULN и всяка AST; n=4) и не е оценен при пациенти с чернодробно увреждане в тежка степен (TB > 3 до 10 × ULN и всяка AST). Ефектът на чернодробно увреждане в умерена или тежка степен върху фармакокинетиката на золбетуксимаб е неизвестен.
Фармацевтични данни - Vyloy 20 mg/ml
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Неотворен флакон
4 години.
Реконституиран разтвор във флакона
Реконституираните флакони може да се съхраняват на стайна температура (≤ 25 °C) до 6 часа. Не ги замразявайте и не ги излагайте на пряка слънчева светлина. Изхвърлете неизползваните флакони с реконституиран разтвор след изтичане на препоръчителното време на съхранение.
Разреден разтвор в инфузионния сак
От микробиологична гледна точка разреденият разтвор в сака трябва да се приложи незабавно. Ако не се приложи незабавно, приготвеният инфузионен сак трябва да се съхранява:
-
в хладилник (от 2 °C до 8 °C) за не повече от 24 часа, включително времето за инфузия, от края на приготвянето на инфузионния сак. Да не се замразява.
-
на стайна температура (≤ 25 °C) за не повече от 8 часа, включително времето за инфузия, считано от момента, в който приготвеният инфузионен сак бъде изваден от хладилника.
Да не се излага на пряка слънчева светлина. Изхвърлете неизползваните приготвени инфузионни сакове след изтичане на препоръчителното време на съхранение.
Да се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C). Да не се замразява.
Да се съхранява в оригиналната опаковка за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след реконституиране и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Vyloy 100 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор във флакон
20 ml флакон от стъкло тип I със защита срещу отваряне по европейски стандарт, сива бромобутилова гумена запушалка с етиленов тетрафлуороетиленов филм и алуминиева обкатка със зелена капачка.
Vyloy 300 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор във флакон
50 ml флакон от стъкло тип I със защита срещу отваряне по европейски стандарт, сива бромобутилова гумена запушалка с етиленов тетрафлуороетиленов филм и алуминиева обкатка с лилава капачка.
Видове опаковки:100 mg една картонена опаковка, съдържаща 1 или 3 флакона. Вид опаковка: 300 mg една картонена опаковка, съдържаща 1 флакон.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Указания за приготвяне и приложение
Реконституиране в еднодозов флакон
-
Следвайте процедурите за правилна работа и изхвърляне на противоракови лекарствени продукти.
-
Използвайте подходяща асептична техника за реконституиране и приготвяне на разтворите.
-
Изчислете препоръчителната доза въз основа на телесната повърхност на пациента, за да определите броя на необходимите флакони.
-
Реконституирайте всеки флакон, както следва: По възможност насочете потока на стерилната вода за инжекции по стените на флакона, а не директно върху лиофилизирания прах:
а. флакон от 100 mg: бавно добавете 5 ml стерилна вода за инжекции, при което ще получите разтвор с концентрация 20 mg/ml золбетуксимаб
б. флакон от 300 mg: бавно добавете 15 ml стерилна вода за инжекции, при което ще получите разтвор с концентрация 20 mg/ml золбетуксимаб
-
Бавно въртете всеки флакон, докато съдържанието се разтвори напълно. Оставете реконституирания(те) флакон(и) да се успокои(ят). Проверете визуално разтвора, докато мехурчетата изчезнат. Не разклащайте флакона.
-
Проверете визуално разтвора за твърди частици и промяна на цвета. Реконституираният разтвор трябва да е бистър до леко опалесцентен, безцветен до леко жълт и без видими частици. Изхвърлете флаконите с видими частици или промяна на цвета.
-
Въз основа на изчисленото количество на дозата реконституираният разтвор от флакона(ите) трябва да се добави незабавно към инфузионния сак. Този продукт не съдържа консерванти. Ако не се използват незабавно, вижте точка 6.3 за съхранение на реконституирани флакони.
Разреждане в инфузионен сак
-
Изтеглете изчисленото количество на дозата реконституиран разтвор от флакона(ите) и го прехвърлете в инфузионен сак.
-
Разредете с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инфузионен разтвор. Размерът (обемът) на инфузионния сак трябва да позволява да се побере достатъчно разредител, за да се постигне крайна концентрация 2 mg/ml золбетуксимаб.
Разреденият разтвор за прилагане на золбетуксимаб е съвместим със сакове за интравенозна инфузия, изработени от полиетилен (PE), полипропилен (PP), поливинилхлорид (PVC)
с пластификатор [ди-(2-етилхексил) фталат (DEHP) или триоктил тримелитат (TOTM)], съполимер на етилен-пропилен, съполимер на етилен-винилацетат (EVA), съполимер на PP
и стирен-етилен-бутилен-стирен или стъкло (бутилка за приложение) и инфузионни тръбички, изработени от PE, полиуретан (PU), PVC с пластификатор [DEHP, TOTM или ди(2-етилхексил) терефталат], полибутадиен (PB) или модифициран с еластомер PP с вградени филтърни мембрани (размер на порите 0,2 μm), изработени от полиетерсулфон (PES) или полисулфон.
-
Смесете разредения разтвор чрез внимателно обръщане. Не разклащайте сака.
-
Преди употреба проверете визуално инфузионния сак за частици. Разреденият разтвор трябва да е без видими частици. Не използвайте инфузионния сак, ако се наблюдават частици.
-
Изхвърлете неизползваното количество, останало в еднодозовите флакони.
Приложение
-
Не прилагайте едновременно други лекарствени продукти през същата инфузионна система.
-
Приложете инфузията незабавно в продължение на минимум 2 часа посредством интравенозна система. Не прилагайте като интравенозна струйна или болус инжекция.
Не са наблюдавани несъвместимости със затворени системи за транспортиране на лекарства, изработени от PP, PE, неръждаема стомана, силикон (каучук/масло/смола), полиизопрен, PVC или с пластификатор [TOTM], съполимер на акрилонитрил-бутадиен-стирен (ABS), съполимер на метилметакрилат-ABS, термопластичен еластомер, политетрафлуороетилен, поликарбонат, PES, акрилен съполимер, полибутилентерефталат, PB или съполимер на EVA.
Не са наблюдавани несъвместимости с централен порт, изработен от силиконов каучук, титанова сплав или PVC с пластификатор [TOTM].
-
Препоръчва се по време на приложението да се използват вградени филтри (с големина на порите от 0,2 μm с материалите, изброени по-горе).
-
Ако не се приложи незабавно, вижте точка 6.3 за съхранение на приготвения инфузионен сак.
Изхвърляне
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C16.1: Дъно на стомаха,
C16.2: Тяло на стомаха,
C16.3: Антрум на пилора,
C16.4: Пилор,
C16.5: Малка кривина на стомаха, неуточнена част,
C16.6: Голяма кривина на стомаха, неуточнена част,
C16.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на стомаха,
C16.9: Стомах, неуточнена локализация
Лекарствен списък
ДДД
C16.1: Дъно на стомаха,
C16.2: Тяло на стомаха,
C16.3: Антрум на пилора,
C16.4: Пилор,
C16.5: Малка кривина на стомаха, неуточнена част,
C16.6: Голяма кривина на стомаха, неуточнена част,
C16.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на стомаха,
C16.9: Стомах, неуточнена локализация