Aucatzyl 410 x 10^6 cells - Dispersion for infusion

Антинеопластична клетъчна и генна терапия Други антинеопластични средства

Показания

Дозировка и начин на приложение

Списък на взаимодействията

Ограничения

Предписване

Лекарствен списък

Лекарството не е в списъка.

Информация за отпускане

OTC

Други информации

Наименование на лекарство

Aucatzyl 410 x 10^6 cells - Dispersion for infusion

Лекарствена форма

Dispersion for infusion

Притежател на разрешението за употреба

Autolus GmbH

Последно обновяване на КХП

19.08.2025 г.

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

Сканирайте с камерата на телефона си.

4.9

Над 36k оценки

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

4,9 звезди, над 20 000 оценки

КХП - Aucatzyl 410 x 10⁶ cells

Показания

Aucatzyl е показан за лечение на възрастни пациенти на възраст 26 и повече години с рецидивирала или рефрактерна B-клетъчна прекурсорна остра лимфобластна левкемия (B cell precursor accute lymphoblastic leukaemia, B ALL).

Дозировка и начин на приложение

Aucatzyl трябва да се прилага в сертифициран медицински център от лекар с опит в лечението на хематологични злокачествени заболявания и обучен в прилагането на лекарствения продукт и грижите за пациенти, лекувани с него.

В случай на синдром на освобождаване на цитокини (CRS) трябва да има на разположение поне една доза тоцилизумаб и оборудване за спешна помощ преди инфузията. Медицинският център трябва да има достъп до допълнителни дози тоцилизумаб в рамките на 24 часа (вж. точка 4.4). В извънреден случай, когато тоцилизумаб не е на разположение (напр. поради недостиг, включен в списъка на Европейската агенция по лекарствата за лекарствените продукти, за които е установен недостиг), трябва да има на разположение подходяща алтернативна терапия, насочена срещу интерлевкин (IL)-6 (напр. силтуксимаб), за лечение на CRS, вместо тоцилизумаб, преди инфузията.

Дозировка

Aucatzyl е предназначен само за автоложна употреба и интравенозно приложение (вж. точка 4.4).

Таргетната доза е 410 × 10⁶ CD19 CAR-положителни жизнеспособни Т-клетки (диапазон: 308-513 × 10⁶ CAR-положителни жизнеспособни Т-клетки), доставени в 3 или повече инфузионни сака.

Схемата на лечение се състои от разделена доза, която трябва да се приложи в ден 1 и ден 10

(± 2 дни). Схемата на прилагане ще бъде определена въз основа на туморния товар, оценен чрез процента на бластите в костния мозък (КМ) от проба, получена в рамките на 7 дни преди началото на лимфоцитното изчерпване (Фигура 1).

Трябва да се следват RfIC и план-графикът за дозите (Приложение IIIA), поставени в капака на криоконтейнера, за определяне на действителния брой клетки и обемите, които трябва да се инфузират, и като насока за подходящата схема на прилагане.

Оценка на костен мозък

Трябва да има на разположение оценка на КМ от биопсична проба и/или проба от аспират, получена в рамките на 7 дни преди началото на химиотерапията за лимфоцитно изчерпване. Оценката на КМ ще се използва за определяне на схемата на прилагане на Aucatzyl: схема при висок туморен товар, ако процентът на бластите е > 20 % или схема при нисък туморен товар, ако процентът на бластите е ≤ 20 % (вж. Фигура 1).

Ако резултатите от оценката на КМ са неопределени, трябва да се вземе нова биопсична проба или проба от аспират (но само веднъж). Повторна биопсична проба или проба от аспират трябва да се взема само преди химиотерапия за лимфоцитно изчерпване.

Ако резултатите продължават да са неопределени, трябва да се приложи схемата при висок туморен товар (т.е. приложение на дозата 10 × 10⁶ клетки в ден 1 съгласно Фигура 1).

Фигура 1: Схема на прилагане с разделeна доза Aucatzyl, коригирана спрямо туморния товар

Схема на прилагане при висок туморен товар

(Бласти в костния мозък > 20 % или неопределени)

Ден 1		Ден 10 (± 2 дни)
доза 10 × 106 клетки, приложена съсспринцовка^*		доза 100 × 106 клетки, приложена чрезинфузия на съдържанието на сак⁺идоза 300 × 106 клетки, приложена чрезинфузия на съдържанието на сак⁺

Схема на прилагане при нисък туморен товар

(Бласти в костния мозък ≤ 20%)

Ден 1		Ден 10 (± 2 дни)
доза 100 × 106 клетки, приложена чрезинфузия на съдържанието на сак⁺		доза 10 × 106 клетки, приложена съсспринцовка^*идоза 300 × 106 клетки, приложена чрезинфузия на съдържанието на сак⁺

*Точният обем, който трябва да се приложи със спринцовка, е посочен в RfIC. Конфигурацията на сака за 10 × 106 CD19 CAR-положителни жизнеспособни Т-клетки съдържа допълнително количество и затова е важно да се изтегли само посоченият обем.

+Дозите 100 × 106 и 300 × 106 клетки ще бъдат суспендирани в един или повече инфузионни сака без допълнително количество.

Бриджинг терапия

По преценка на предписващия лекар може да се обмисли прилагането на бриджинг терапия преди инфузията, за да се намали туморният товар или да се стабилизира заболяването (вж. точка 5.1).

Предварително лечение (химиотерапия за лимфоцитно изчерпване)

Схемата с химиотерапия за лимфоцитно изчерпване трябва да се прилага преди инфузия на Aucatzyl: флударабин 30 mg/m²/ден интравенозно и циклофосфамид 500 mg/m²/ден интравенозно в дни -6 и -5, последвани от флударабин в дни -4 и -3 (обща доза: флударабин

120 mg/m²; циклофосфамид 1 000 mg/m²). За промени в дозата на циклофосфамид и флударабин вижте съответните кратки характеристики на продукта за циклофосфамид и флударабин.

Може да се обмисли повторно лечение с химиотерапия за лимфоцитно изчерпване при пациенти, които не са могли да получат дозата Aucatzyl в ден 1 по график, ако има отлагане на приложението на дозата Aucatzyl с повече от 10 дни. Химиотерапията за лимфоцитно изчерпване не трябва да се повтаря след приложението на първата доза Aucatzyl.

Aucatzyl се прилага чрез инфузия 3 дни (± 1 ден) след завършване на химиотерапията за лимфоцитно изчерпване (ден 1), което позволява изчистване в рамките на минимум 48 часа.

Лечението с Aucatzyl трябва да се отложи при някои рискови групи пациенти (вж. точка 4.4). Може да се наложи отлагане на втората разделeна доза поради лечение на токсичностите.

Премедикация

За да се сведе до минимум рискът от реакция, свързана с инфузията, се препоръчва премедикация на пациентите с парацетамол (1 000 mg перорално) и дифенхидрамин 12,5 mg до 25 mg интравенозно или перорално (или еквивалентни лекарствени продукти) приблизително

30 минути преди инфузията на Aucatzyl.

Не се препоръчва профилактичната употреба на системни кортикостероиди. Причини за отлагане на лечението

Лечението с Aucatzyl трябва да се отложи, ако има неотшумели сериозни нежелани реакции от предшестващи химиотерапии, ако пациентът е с тежка интеркурентна инфекция или има активна болест на присадката срещу гостоприемника. Ако пациентът се нуждае от допълнително количество кислород, инфузия на Aucatzyl трябва да се приложи само ако лекуващият лекар прецени, че е подходящо въз основа на оценка на ползата и риска.

Причини за отлагане на втората разделeна доза

Може да се наложат отлагания на приложението на дозата или прекратяване на лечението след първата разделeна доза, за да се овладеят нежеланите реакции, както е описано в Таблица 1.

Таблица 1: Отлагане на приложението на дозата или прекратяване на лечението -

насоки за намаляване на риска от нежелани реакции

Нежелана реакция	Степенa	Действия
Нежелана реакция	Степенa	Втора разделeна доза Ден 10 (± 2 дни)
Синдром на освобождаване на цитокини (CRS) след първата разделeна доза	Степен 2	Обмислете отлагане на инфузията на Aucatzyl до ден 21, за да може CRS да намалее до степен 1 или по-ниска.Ако проявата на CRS продължава след ден 21, не прилагайте втората доза.
	Степен ≥ 3	Прекратете лечението.
Синдром на невротоксичност, свързан с имунни ефекторни клетки (Immune effector cell- associated neurotoxicity syndrome, ICANS) след първата разделeна доза(вж. точка 4.4)	Степен 1	Обмислете отлагането на инфузията на Aucatzyl до ден 21, за да може ICANS да отшуми напълно.Ако проявата на ICANS продължава след ден 21, не прилагайте втората доза.
	Степен ≥ 2	Прекратете лечението.
Белодробни или сърдечни токсични ефекти след първатаразделeна доза^б,^в	Степен ≥ 3	Прекратете лечението.
Тежка интеркурентна инфекция по време на инфузията на Aucatzyl (може да повлияе на първата и втората доза)(вж. точка 4.4)^б	Степен ≥ 3	Обмислете отлагане на инфузията на Aucatzyl до ден 21, докато не се прецени, че тежката интеркурентна инфекция е под контрол.Ако тежката интеркурентна инфекция продължава след ден 21, не прилагайтевтората доза.
Изискване за прилагане на допълнително количество кислород (може да повлияе на първата и втората доза)^б,^в	Степен ≥ 3	Обмислете отлагане на лечението с Aucatzyl до ден 21 само ако CRS намалее до степен 1 или по-ниска и ICANS е напълно отшумял.Ако нежеланата реакция продължава след ден 21, не прилагайте втората доза.

Други клинично значими нежелани реакции след първата разделeна доза^б,

Степен ≥ 3

Обмислете отлагане на инфузията на Aucatzyl до ден 21 само ако CRS намалее до степен 1 или по-ниска и ICANS е напълно отшумял.Ако нежеланата реакция продължава след ден 21, не прилагайте втората доза.

а Въз основа на Общите терминологични критерии за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), версия 5.0. Степен 1 е лека, степен 2 е умерено тежка, степен 3 е тежка, а степен 4 е животозастрашаваща. Адаптирано от насоките за лечение „Лечение на токсични ефекти, свързани с CAR T-клетки“ на Националната цялостна мрежа за борба с рака, версия 2 от 2024 г. и консенсусните заключения на Американското общество за трансплантация и клетъчна терапия (American Association for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT)/Американското дружество за трансплантация на кръв и костен мозък (American Society for Blood and Marrow Transplantation, ASBMT).

б Без отлагане на втората доза при събития от степен 1 или степен 2.

^в Ако сатурацията с O2 е по-малко от 92 % поради заболяване.

Наблюдение

Пациентите трябва да се наблюдават ежедневно в продължение на 14 дни след първата инфузия за признаци и симптоми на възможен CRS, синдром на невротоксичност, свързан с имунни ефекторни клетки (ICANS) и други токсични ефекти (вж. точка 4.4).

Честотата на наблюдение след първите 14 дни трябва да бъде определена по преценка на лекаря и наблюдението трябва да продължи най-малко 4 седмици след това.

Пациентите трябва да бъдат инструктирани да останат в непосредствена близост до сертифициран медицински център (в рамките на 2 часа път) за най-малко 4 седмици след първата инфузия.

Специални популации

Старческа възраст

Не се изисква корекция на дозата при пациенти над 65-годишна възраст.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Aucatzyl при деца и юноши под 18-годишна възраст все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Aucatzyl е само за автоложна употреба и интравенозно приложение.

Указанията за приложение трябва да се спазват стриктно, за да се сведат до минимум грешките при дозиране.

Не трябва да се използва филтър за левкоцитно изчерпване. Продуктът не трябва да се облъчва.
План-графикът за дозите Aucatzyl (в който са посочени процентът на бластите в КМ на пациента и данните от RfIC) се предоставя заедно с RfIC и подпомага определянето на подходящата схема на прилагане, която трябва да се приложи в ден 1 и ден 10 (± 2 дни). RfIC и план-графикът за дозите са поставени в капака на криоконтейнера.
Времето за размразяване, пренасяне и прилагане на инфузията на Aucatzyl трябва да е координирано.
Трябва да се потвърди, че самоличността на пациента съвпада с идентификаторите на пациента върху инфузионния сак и в RfIC. Не прилагайте инфузията, ако информацията върху специфичния за пациента етикет не съвпада.
Общият брой инфузионни сакове, които трябва да се приложат, също трябва да бъде потвърден със специфичните за пациента данни в RfIC, вижте точка 6.6.
Обемът, който трябва да се приложи за дозата 10 × 10⁶ клетки, е посочен в RfIC. Използвайте най-малката необходима спринцовка с накрайник тип „Luer-lock“ в зависимост от обема на дозата, посочен в RfIC.
Ако са необходими повече от един сак, следващите сакове трябва да се размразяват само след като предишният сак е напълно приложен.
Цялото съдържание на инфузионния сак с Aucatzyl (100× 10⁶ и 300 × 10⁶ клетки) трябва да се приложи чрез инфузия при стайна температура в рамките на 60 минути след размразяването (при скорост на инфузията в рамките на 0,1 до 27 ml/минута) по капков път или с перисталтична помпа.

Приложение на доза 10 × 10⁶CD19 CAR-положителни жизнеспособни Т-клетки (инфузия със спринцовка)

Дозата 10 × 10⁶ клетки трябва да се прилага със спринцовка, тъй като това е единственият начин за доставяне на обема, посочен в RfIC. Изтеглянето на дозата 10 × 106 клетки в спринцовката трябва да се извършва, както следва:
Подгответе и приложете Aucatzyl, като използвате асептична техника и носите ръкавици, защитно облекло и предпазни очила, за да избегнете потенциално предаване на инфекциозни заболявания.
Внимателно размесете съдържанието на сака, за да диспергирате бучките клетъчен материал.
Обемът, който трябва да се приложи за дозата 10 × 10⁶ клетки, е посочен в RfIC.
Използвайте най-малката необходима спринцовка с накрайник тип „Luer-lock“ (1, 3, 5 или 10 ml) заедно с шип тип „Luer-lock“ за сака (или еквивалентен), за да изтеглите обема, посочен в RfIC.
- НЕ използвайте филтър за левкоцитно изчерпване.
- НЕ използвайте спринцовката за размесване на клетките.
Заредете системата с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор преди инфузията.
След като Aucatzyl е изтеглен в спринцовката, проверете обема и го приложете като интравенозна инфузия (като инжектирате бавно със скорост приблизително

0,5 ml/минута) през централен венозен път (или път с голям лумен за периферен венозен достъп, подходящ за кръвни продукти).
Завършете инфузията при стайна температура в рамките на 60 минути след размразяването и промийте системата с 60 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор.
Изхвърлете неизползваната част от Aucatzyl в съответствие с местните указания.

Приложение на доза 100 × 10⁶и/или 300 × 10⁶CD19 CAR-положителни жизнеспособни Т-клетки
Вижте RfIC за следните данни:
- Обема и общия брой CD19 CAR-положителни жизнеспособни Т-клетки, съдържащи се във всеки инфузионен сак.
- В зависимост от конфигурацията на инфузионния сак и болестния товар за пациента, дозата може да бъде суспендирана в един или повече инфузионни сака, които трябва да се приложат в ден 1 или ден 10. Проверете в RfIC и план-графика за дозите каква трябва да е дозата, която трябва да се приложи в съответния ден за прилагане на дозата, и необходимия брой сакове за доставяне на посочената доза CD19 CAR-положителни жизнеспособни Т-клетки. Ако са необходими повече от
  
  един сак, размразявайте следващия сак само след пълното прилагане на предишния сак.
Заредете системата с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор преди инфузията.
Приложете Aucatzyl чрез интравенозна инфузия по капков път или с помощта на перисталтична помпа през централен венозен път (или път с голям лумен за периферен венозен достъп, подходящ за кръвни продукти).
- НЕ използвайте филтър за левкоцитно изчерпване.
- Трябва да се прилагат асептични техники при извършване на венепункция (ако е приложимо), при поставяне на шипове на портовете и в течение на процеса на приложение на клетките.
Внимателно размесвайте съдържанието на сака по време на инфузията на Aucatzyl, за да диспергирате бучките от клетки.
Влейте цялото съдържание на инфузионния сак с Aucatzyl при стайна температура, в рамките на 60 минути след размразяването, по капков път или с помощта на перисталтична помпа.
- След вливане на цялото съдържание на инфузионния сак, изплакнете сака с 30 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор, а след това промийте системата с 60 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор.
- Повторете стъпки 1-3 за допълнителните инфузионни сакове, необходими в дадения ден за прилагане на дозата. НЕ започвайте размразяване на следващия сак, докато инфузията на предишния сак не завърши.

За указания относно планирането, приготвянето, приложението, мерките, които трябва да се предприемат в случай на случайна експозиция, и изхвърлянето на Aucatzy, вижте точка 6.6.

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Трябва да се имат предвид противопоказанията на химиотерапията за лимфоцитно изчерпване.

Предупреждения

Проследимост

Трябва да се прилагат изискванията за проследимост на лекарствени продукти за модерни терапии на основата на клетки. За да се осигури проследимост, името на продукта, партидният номер и името на лекувания пациент трябва да се съхраняват за период от 30 години след датата на изтичане на срока на годност на продукта.

Автоложна употреба

Aucatzyl е предназначен само за автоложна употреба и при никакви обстоятелства не трябва да се прилага на други пациенти. Aucatzyl не трябва да се прилага, ако информацията върху етикетите на продукта и RfIC не съвпада с идентификаторите на пациента.

Общи

Наличността на Aucatzyl трябва да бъде потвърдена преди започване на схемата за химиотерапия за лимфоцитно изчерпване.

Преди приложението на химиотерапия за лимфоцитно изчерпване и Aucatzyl, пациентите трябва да бъдат подложени на повторна клинична оценка, за да се гарантира, че няма причини за отлагане на терапията.

Трябва да се вземат предвид предупрежденията и предпазните мерки при химиотерапия за лимфоцитно изчерпване.

Причини за отлагане или прекратяване на лечението

Aucatzyl не трябва да се прилага на пациенти с клинично значими активни системни инфекции, при наличие на значими опасения относно безопасността след химиотерапия за лимфоцитно изчерпване или на пациенти, нуждаещи се от допълнителна кислородна терапия за лечение на тяхното заболяване (вж. точка 4.2).

Синдром на освобождаване на цитокини (CRS)

Има съобщения за CRS след лечение с Aucatzyl (вж. точка 4.8). CRS е по-вероятно да се прояви при пациенти с висок туморен товар. CRS може да се появи до 23 дни след инфузията. Има съобщения за тежки нежелани реакции след инфузия на Aucatzyl. Като цяло, появата на CRS след лечение с CAR T може да бъде животозастрашаваща.

Пациентите трябва да бъдат съветвани да потърсят спешна медицинска помощ, ако по някое време се появят признаци или симптоми на CRS.

При първия признак за CRS пациентът трябва да бъде своевременно оценен за хоспитализация и за лечение съгласно указанията в Таблица 2, както и за приложение на поддържащи грижи. Използването на миелоидни растежни фактори, като гранулоцити-колониостимулиращ фактор (granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) или гранулоцити-макрофагеален колониостимулиращ фактор (granulocyte macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF) трябва да се избягва при текуща проява на CRS, като се има предвид потенциала за влошаване на симптомите на CRS.

Пациентите трябва да се проследяват ежедневно в продължение на 14 дни след първата инфузия за признаци и симптоми на възможен CRS. Най-честите прояви на CRS включват повишена температура, хипотония и хипоксия. Честотата на проследяване след първите 14 дни трябва да бъде определена по преценка на лекаря и проследяването трябва да продължи

най-малко 4 седмици след инфузията (вж. точка 4.2).

CRS трябва да се лекува въз основа на клиничната картина на пациента и съгласно насоките за определяне на степента и лечение на CRS, предоставени в Таблица 2. При първия признак на CRS трябва да се започне лечение с тоцилизумаб или тоцилизумаб и кортикостероиди.

Уверете се, че има на разположение 24-часов непосредствен достъп до тоцилизумаб за всеки пациент преди инфузията на Aucatzyl. В извънреден случай, когато тоцилизумаб не е на разположение, трябва да има на разположение подходяща алтернативна анти-IL-6 терапия (напр. силтуксимаб) за лечение на CRS преди инфузията.

Трябва да се обмисли оценка за хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)/синдром на активиране на макрофагите (macrophage activation syndrome, MAS) при пациенти с тежък или неповлияващ се CRS.

Преди започване на втората разделeна инфузия/доза трябва да сe осигури намаляването на CRS от всяка текуща степен > 2 до степен 1 или по-ниска.

Таблица 2: Насоки за определяне на степента и лечение на CRS

Степен на CRSa	Анти-IL-6 терапияб	Кортикостероидив
Степен 1Висока температура (≥ 38 °C).	При продължителна проява на CRS (> 3 дни) при пациенти или лица с тежки симптоми, съпътстващи заболявания и/или в старческа възраст трябва да се приложи 1 доза тоцилизумаб 8 mg/kg интравенозно в продължение на 1 час (да не се надвишават800 mg).	N/A
Степен 2Висока температура с хипотония, неналагащи употреба на вазопресори, и/илихипоксия, налагаща употреба на назална канюла с ниска скорост на потока или издухване.	Тоцилизумаб 8 mg/kg интравенозно в продължение на 1 час (да не се надвишават 800 mg/доза).Приложението на тоцилизумаб да се повтори, ако не настъпи подобрение; не повече от 3 дози на 24 часа, като максимумът е общо4 дози.Ако няма отговор на лечението с тоцилизумаб ±кортикостероиди, може да се добави силтуксимаб.	При персистираща рефрактерна хипотония след 1-2 дози анти-IL-6 терапия: да се обмисли интравенозно приложение на дексаметазон 10 mg на всеки 12-24 часа.
Степен 3Висока температура с хипотония, налагаща употреба на вазопресор със или без вазопресини/илихипоксия, налагаща подаване на кислород чрез назална канюла с висока скорост на потока, лицева маска, кислородна маска или маскаVenturi.	Тоцилизумаб в количества, подходящи за степен 2^в, ако максималната доза не е достигната в рамките на24-часов период.	Дексаметазон 10 mg интравенозно на всеки6-12 часа. Ако не се повлиява, да се проведе лечение като при степен 4.
Степен 4Висока температура с хипотония, налагаща употреба на няколко вазопресора (с изключение на вазопресин) и/илихипоксия, налагаща положително налягане (напр. CPAP, BiPAP, интубация имеханична вентилация).	Тоцилизумаб в количества, подходящи за степен 2^в, ако максималната доза не е достигната в рамките на24-часов период.	Дексаметазон 10 mg интравенозно на всеки 6 часа. Ако не се повлиява, да се обмисли приложение на3 дози метилпреднизолон1 000 mg интравенозно. Ако не се повлиява, да се обмисли приложение на всеки 12 часа.

BiPAP = двустепенно положително налягане в дихателните пътища (bilevel positive airway pressure); CPAP = непрекъснато положително налягане в дихателните пътища (continuous positive airway pressure); CRS = синдром на освобождаване на цитокини; CTCAE = общи терминологични критерии за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events); IL = интерлевкин; N/A = неприложимо; NCI = Национален институт за борба с рака (National Cancer Institute).

a Въз основа на консенсусно определяне на степента според Американското общество за трансплантация и клетъчна терапия/Американското общество за трансплантация на кръв и костен мозък (ASTCT/ASBMT; American Society for Transplantation and Cellular

Therapy/American Society for Blood and Marrow Transplantation Consensus Grading and NCI CTCAE ) и общите терминологични критерии за нежелани събития (CTCAE) на NCI, версия 5.0.

б Вижте информацията за предписване (кратката характеристика на продукта) за всяко средство.

в След всяка доза трябва да се оцени необходимостта от последващо прилагане. Синдром на невротоксичност, свързан с имунни ефекторни клетки (ICANS)

При пациенти, лекувани с Aucatzyl, са наблюдавани тежки, животозастрашаващи или летални неврологични нежелани реакции, известни също като ICANS (вж. точка 4.8).

Пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци и симптоми на ICANS и да бъдат съветвани да потърсят спешна медицинска помощ, ако по някое време се появят признаци или симптоми на невротоксичност. Преходните неврологични симптоми могат да бъдат хетерогенни и да включват енцефалопатия, афазия, летаргия, главоболие, тремор, атаксия, нарушение на съня, тревожност, възбуда и признаци на психоза. Сериозните реакции включват гърчове и потиснато ниво на съзнание.

Да се изключат други причини за неврологичните признаци или симптоми. Да се подхожда с внимание при предписване на лекарствен продукт, който може да причини потискане на централната нервна система (ЦНС), освен антиконвулсантна терапия, която трябва да се провежда според ICANS в Таблица 3. Да се направи електроенцефалограма (ЕЕГ) за гърчова активност при невротоксичност от степен ≥ 2.

При съмнение за едновременно протичащ CRS по време на събитие на ICANS трябва да се приложат следните лечения:

Кортикостероиди съобразно по-агресивната интервенция на базата на степените на CRS и ICANS, посочени в Таблица 2 и Таблица 3.
Тоцилизумаб съобразно степента на CRS в Таблица 2.
Антиепилептично лечение съобразно ICANS в Таблица 3.

При съмнение за ICANS трябва да се прави неврологична оценка и определяне на степента поне два пъти на ден, за да се включи когнитивна оценка и двигателна слабост. При първия признак за невротоксичност трябва да се осигури консултация с невролог, както и образно изследване с ЯМР със и без контраст (или КТ на мозъка, ако ЯМР не може да се направи) при невротоксичност от степен ≥ 2.

При съмнение за ICANS лечението трябва да се провежда съгласно препоръките, посочени в Таблица 3.

Препоръчва се интравенозна хидратация при пациентите като предпазна мярка срещу аспирация. Трябва да се осигури поддържаща терапия в отделение за интензивно лечение при тежки или животозастрашаващи неврологични токсични ефекти.

Преди започване на втората разделeна инфузия/доза трябва да се осигури подходящо терапевтично лечение и отшумяване на ICANS от всяка текуща степен > 1 (вж. точка 4.2).

Таблица 3: Насоки за определяне на степента и лечение на нежеланите реакции при ICANS (всички степени)

Степен на ICANSa	Съпътстващ CRS	Без съпътстващ CRS
Степен 1Скор за енцефалопатия, свързана с имунни ефекторни клетки (ICE)^б: 7-9без потиснато ниво на	Тоцилизумаб 8 mg/kgинтравенозно в продължение на 1 час (да не сенадвишават

Поддържаща грижа

съзнание.	800 mg).^в
Степен 2ICE скор^б: 3-6и/или лека сомнолентност и събуждане с гласово повикване.	Тоцилизумаб за степен 1.^вДопълнително лечение, моля, вижте колона „Без съпътстващ CRS“.Обмислете насочването на пациента към ОИЛ, ако невротоксичностт а е свързана съсCRS от степен ≥ 2.
Степен 3ICE скор^б: 0-2 и/илипотиснато ниво на съзнание и събуждане само при тактилен стимул,и/иливсеки клиничен фокален или генерализиран гърч, който отшумява бързо или неконвулсивен пристъп на ЕЕГ, който отшумява с интервенция,и/илиогнищен или локален отокпри неврообразно изследване.	Тоцилизумаб за степен 1.^вДопълнително лечение, моля, вижте колона „Без съпътстващ CRS“.
Степен 4ICE скор ^б: 0 (пациентът не може да се надигне и не може да извърши оценката за ICE),и/илиступор или кома, и/или животозастрашаващпродължителен гърч (≥ 5 минути) или повтарящи се клинично проявени гърчове, или гърчове в резултата на необичайна електрическа активност в мозъка, без междувременно връщане към изходното ниво,и/илидифузен мозъчен оток, видим при неврообразно изследване,	Тоцилизумаб за степен 1.^вДопълнително лечение, моля, вижте колона „Без съпътстващ CRS“.

Поддържаща грижа
1 доза дексаметазон 10 mg интравенозно и повторна оценка. Може да се повтаря на всеки 6-12 часа, ако няма подобрение.
Обмислете антиепилептично лечение (напр. леветирацетам) за профилактика на гърчове.

Препоръчва се лечение в ОИЛ.
Дексаметазон 10 mg интравенозно на всеки 6 часа или метилпреднизолон 1 mg/kg интравенозно на всеки 12 часа.
Обмислете повторно неврообразно изследване (КТ или ЯМР) на всеки 2-3 дни, ако пациентът има персистираща невротоксичност от степен ≥ 3.
Обмислете антиепилептично лечение (напр. леветирацетам) за профилактика на гърчове.

Лечение в ОИЛ, обмислете приложение на механична вентилация за защита на дихателните пътища.
Висока доза стероиди.
Обмислете повторно неврообразно изследване (КТ или ЯМР) на всеки 2-3 дни, ако пациентът има персистираща невротоксичност от степен ≥ 3.
Лечение на конвулсивен епилептичен статус съгласно указанията на лечебното заведение.

децеребрационна или декортикационна поза, или папилоедем, парализа на черепен нерв VI, или триада на Cushing.

ASTCT = Американско общество за трансплантация и клетъчна терапия;

ASBMT = Американско общество за трансплантация на кръв и костен мозък; CAR = химерен антигенен рецептор; CRS = синдром на освобождаване на цитокини; КТ = компютърна томография; ICE = енцефалопатия, свързана с имунни ефекторни клетки (Immune Effector Cell- Associated Encephalopathy); ЕЕГ = електроенцефалограма; ICANS = синдром на невротоксичност, свързан с имунни ефекторни клетки; ICP = вътречерепно налягане;

ОИЛ = отделение за интензивно лечение; IL = интерлевкин; i.v. = интравенозно; ЯМР = ядрено- магнитен резонанс; NCCN = Национална цялостна мрежа за борба с рака.

a Адаптирано от консенсусните заключения на ASTCT/ASBMT за ICANS и насоките на NCCN, версия 1 от 2025г. относно лечението на токсични ефекти, свързани с приложението на CAR T-клетки. Степента на ICANS се определя от най-тежкото събитие (скор по ICE, ниво на съзнание, гърч, двигателни находки, повишено вътречерепно налягане/мозъчен оток), което не се дължи на друга причина.

б Потиснатото ниво на съзнание не трябва да се дължи на друга причина (напр. без седиращ лекарствен продукт).

в При нужда приложението на тоцилизумаб трябва да се повтаря на всеки 8 часа, ако пациентът не се повлиява от приложението на i.v. течности или увеличаване на подаването на допълнително количество кислород. Приложението трябва да се ограничи до максимум 3 дози за 24-часов период; максимум общо 4 дози. В случай че няма на разположение тоцилизумаб, трябва да се приложи подходяща алтернативна анти-IL-6 терапия (напр. силтуксимаб).

Продължителни цитопении

В проучването FELIX продължителни цитопении от степен 3 или по-висока след инфузия на Aucatzyl възникват много често и включват тромбоцитопения и неутропения (вж. точка 4.8). Пациентите може да имат прояви на цитопении в продължение на няколко седмици след химиотерапия за лимфоцитно изчерпване и инфузия на Aucatzyl. Състоянието на повечето пациенти, получили цитопения от степен 3 в месец 1 след лечението с Aucatzyl, се подобрява до степен 2 или по-ниска в месец 3.

Кръвната картина на пациента трябва да се проследява след инфузия на Aucatzyl. Продължителните цитопении трябва да се лекуват съгласно насоките на лечебното заведение.

Тежки инфекции

Aucatzyl не трябва да се прилага на пациенти с клинично значими активни системни инфекции. Пациентите трябва да се проследяват за признаци и симптоми на инфекция преди, по време на и след инфузия на Aucatzyl и лекувани по подходящ начин. Трябва да се осигури подходящо профилактично и терапевтично лечение за инфекции (вж. точка 4.2) и пълно отшумяване на тежката интеркурентна инфекция, преди да започне приложението на втората доза.

Тежки инфекции, включително животозастрашаващи или летални инфекции, са възникнали при пациенти след приложение на Aucatzyl. Фебрилна неутропения от степен 3 или по-висока е наблюдавана при пациенти след инфузия на Aucatzyl (вж. точка 4.8) и може да протича едновременно с CRS. В случай на фебрилна неутропения инфекцията трябва да се оцени и лекува с широкоспектърни антибиотици, течности и друга поддържаща грижа според медицинските показания.

При имуносупресирани пациенти се съобщава за животозастрашаващи и летални опортюнистични инфекции, включително дисеминирани гъбични инфекции и вирусна

реактивация (напр. HHV-6). Трябва да се има предвид вероятността за поява на тези инфекции при пациенти с неврологични събития и да се извършат подходящи диагностични оценки.

Вирусна реактивация

Вирусна реактивация, напр. реактивиране на вируса на хепатит В (hepatitis B virus, HBV), може да възникне при пациенти, лекувани с лекарствени продукти, насочени срещу В-клетки, и може да доведе до фулминантен хепатит, чернодробна недостатъчност и смърт.

Хипогамаглобулинемия

Хипогамаглобулинемията се причинява от B-клетъчна аплазия и се разглежда като следствие от изчерпване на нормалните B-клетки след CD19 CAR T-клетъчна терапия. Има съобщения за хипогамаглобулинемия при пациенти, лекувани с Aucatzyl (вж. точка 4.8).

Хипогамаглобулинемията прави пациентите по-податливи на инфекции. Нивата на имуноглобулините трябва да се проследяват след лечение с Aucatzyl и да се контролират съгласно указанията на лечебното заведение, което включва предпазни мерки за защита от инфекция, приложение на антибиотици или антивирусна профилактика и заместваща терапия с имуноглобулини.

Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза и синдром на активиране на макрофагите

Има съобщения за синдром на хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (HLH)/синдром на активиране на макрофагите (MAS) след лечение с Aucatzyl (вж. точка 4.8). Лечението трябва да се прилага според стандартите на лечебното заведение.

Предходна трансплантация на стволови клетки (GvHD)

Не се препоръчва пациентите да получават Aucatzyl в рамките на 3 месеца от извършването на алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) поради риска от влошаване на болест на присадката срещу гостоприемника (graft-versus-host disease, GvHD) при приложение на Aucatzyl.

Левкаферезата за производство на Aucatzyl трябва да се извърши най-малко 3 месеца след алогенна HSCT.

Вторични злокачествени заболявания, включително с Т-клетъчен произход

Пациентите, лекувани с Aucatzyl, може да развият вторични злокачествени заболявания. Има съобщения за Т-клетъчни злокачествени заболявания след лечение на хематологични злокачествени заболявания с BCMA- или CD19-насочена CAR T-клетъчна терапия. Т-клетъчни злокачествени заболявания, включително CAR-положителни злокачествени заболявания, се съобщават в рамките на седмици и до няколко години след приложение на CD19- или BCMA- насочена CAR Т-клетъчна терапия. Има случаи с летален изход.

Пациентите трябва да бъдат проследявани до края на живота им за признаци на вторични злокачествени заболявания. В случай на възникване на вторично злокачествено заболяване, трябва да се осъществи връзка с фирмата, за да се получат указания за вземане на проби от пациента за изследване.

Синдром на туморен лизис (TLS)

В изпитването FELIX са наблюдавани случаи на синдром на туморен лизис (tumour lysis syndrome, TLS), включително и тежки. За да се сведе до минимум рискът от TLS, пациентите с висок туморен товар трябва да получат профилактика за TLS съгласно стандартните насоки преди инфузия на Aucatzyl. Признаците и симптомите на TLS след инфузиите на Aucatzyl

трябва да се проследяват и при възникване на събития да се провежда лечение съгласно стандартните насоки.

Реакции на свръхчувствителност

Сериозните реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия, може да възникнат поради съдържанието на DMSO в Aucatzyl.

Трансмисия на инфекциозен агент

Въпреки че Aucatzyl е тестван за стерилност и микоплазми, съществува риск от трансмисия на инфекциозни агенти. Поради това медицинските специалисти, които прилагат Aucatzyl, трябва да наблюдават пациентите за признаци и симптоми на инфекции след лечението и при необходимост да ги лекуват по подходящ начин.

Повлияване на резултати от вирусологични тестове

Поради ограничени на брой и къси участъци с идентична генетична информация при лентивирусния вектор, използван за създаване на Aucatzyl и HIV, някои тестове за HIV, базирани на нуклеинова киселина, може да дадат фалшиво положителни резултати.

Серологични тестове

Скринингът за HBV, HCV, HIV и други инфекциозни агенти трябва да се извършва в съответствие с клиничните насоки преди вземането на клетки за производствени цели (вж. точка 4.2). Не се приема за производство материал за левкафереза от пациенти с активна HIV, HBV или HCV инфекция.

Даряване на кръв, органи, тъкани и клетки

Пациентите, лекувани с Aucatzyl, не трябва да даряват кръв, органи, тъкани и клетки за трансплантация. Тази информация е предоставена в картата на пациента, която трябва да бъде дадена на пациента след лечението.

Активен лимфом на ЦНС

Има ограничен опит от употребата на този лекарствен продукт при пациенти с активен лимфом на ЦНС, дефиниран като мозъчни метастази, потвърдени чрез образна диагностика.

Безсимптомни пациенти максимум със заболяване на ЦНС-2 (дефинирано като бели кръвни клетки < 5/μl в гръбначно-мозъчна течност с наличие на лимфобласти) без клинично изявени неврологични промени са лекувани с Aucatzyl, но данните при тази популация са ограничени. Поради това съотношението полза/риск от приложението на Aucatzyl не е установено при тези популации.

Съпътстващо заболяване

Пациенти с анамнеза за или активно разстройство на ЦНС, или незадоволителна бъбречна, чернодробна, белодробна или сърдечна функция са изключени от проучванията. Има вероятност тези пациенти да са по-уязвими към последствията от нежеланите реакции, описани по-долу, и към тях трябва да се подхожда с особено внимание.

Предходно лечение с анти-CD19 терапия

Aucatzyl не се препоръчва, ако пациентът има CD19-отрицателно заболяване или непотвърден CD19 статус.

Дългосрочно проследяване

Очаква се пациентите да бъдат включени в проучване за дългосрочно проследяване или регистър, за да се разбере по-добре дългосрочната безопасност и ефикасност на Aucatzyl.

Съдържание на натрий

Този лекарствен продукт съдържа 1 131 mg натрий на таргетна доза, които са еквивалентни на 57 % от препоръчителния максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен.

Съдържание на калий

Този лекарствен продукт съдържа 39 mg калий на таргетна доза, които са еквивалентни на 1 % от препоръчителния минимален дневен прием от 3,51 g калий за възрастен.

Взаимодействия

Списък на взаимодействията

Добавяне към взаимодействията

Не са провеждани проучвания за взаимодействията.

Профилактичната употреба на системни кортикостероиди може да повлияе на действието на Aucatzyl. Поради това преди инфузията не се препоръчва профилактична употреба на системни кортикостероиди (вж. точка 4.2).

Приложението на тоцилизумаб или кортикостероиди за лечение на CRS и ICANS не повлиява скоростта или степента на експанзия и персистиране.

Живи ваксини

Безопасността на имунизацията с живи вирусни ваксини по време на или след лечение с Aucatzyl не е проучена. Като предпазна мярка ваксинация с живи ваксини не се препоръчва поне 6 седмици преди започване на химиотерапия за лимфоцитно изчерпване, по време на лечението с Aucatzyl и в периода до имунно възстановяване след лечението.

Бременност

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени

Статусът по отношение на бременност при жени с детероден потенциал трябва да бъде проверен преди започване на лечение с Aucatzyl. Aucatzyl не се препоръчва при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.

Вижте информацията за предписване (кратката характеристика на продукта), касаеща терапията за лимфоцитно изчерпване за информация относно необходимостта от ефективна контрацепция при пациенти, които получават химиотерапия за лимфоцитно изчерпване.

Няма достатъчно данни за експозицията, за да се даде препоръка относно продължителността на контрацепцията след лечение с Aucatzyl.

Бременност

Има ограничени данни от употребата на обекабтаген автолевцел при бременни жени. Не са провеждани проучвания с Aucatzyl при животни за репродуктивна токсичност и токсичност за развитието, за да се оцени дали може да причини увреждане на фетуса, когато се прилага на бременна жена (вж. точка 5.3).

Не е известно дали обекабтаген автолевцел има потенциала да преминава във фетуса. Въз основа на механизма на действие, ако трансдуцираните клетки преминат през плацентата, те

може да предизвикат фетална токсичност, включително В-клетъчна лимфоцитопения. Поради това Aucatzyl не се препоръчва при бременни жени. Бременните жени трябва да бъдат уведомени за потенциалните рискове за фетуса.

Бременност след терапия с Aucatzyl трябва да се обсъди с лекуващия лекар.

Трябва да се обмисли оценка на нивата на имуноглобулините и В-клетките при новородени кърмачета от майки, лекувани с Aucatzyl.

Кърмене

Не е известно дали клетките обекабтаген автолевцел се екскретират в кърмата или дали преминават в кърмачето. Не може да се изключи риск за кърмачето. Кърмачките трябва да бъдат уведомени от лекуващия лекар за потенциалния риск за кърмачето.

Фертилитет

Липсват клинични данни за ефекта на Aucatzyl върху фертилитета. Ефектите върху мъжкия и женския фертилитет не са оценявани при проучвания при животни.

Шофиране

Aucatzyl повлиява в значителна степен способността за шофиране и работа с машини.

Поради потенциала за неврологични събития, включително промяна на психичния статус или гърчове, пациентите трябва да се въздържат от шофиране или работа с тежки или потенциално опасни машини в продължение на поне 8 седмици след инфузия или до отшумяване на неврологичното събитие според преценката на лекуващия лекар.

Нежелани реакции

Резюме на профила на безопасност

Най-честите нежелани реакции от всякаква степен, извън лабораторните отклонения, включват CRS (68,5 %), инфекции - с неуточнен патоген (44,9 %), мускулно-скелетна болка (31,5 %), пирексия (29,1 %), болка (27,6 %), гадене (26,0 %), диария (25,2 %), главоболие (23,6 %), умора

(22,0 %) и кръвоизлив (21,3 %).

Най-честите нежелани реакции от степен 3 или по-висока, извън лабораторните отклонения, са инфекции - с неуточнен патоген (24,4 %), фебрилна неутропения (23,6 %), вирусни инфекции (13,4 %) и бактериални инфекциозни заболявания (11,0 %).

Най-честите сериозни нежелани реакции от всякаква степен включват инфекции - с неуточнен патоген (20,5 %), фебрилна неутропения (13,4 %), ICANS (9,4 %), CRS (7,9 %), сепсис (7,9 %) и пирексия (7,1 %).

Най-честите отклонения в резултатите от лабораторните изследвания от степен 3 или 4 включват неутропения (98,4 %), понижени левкоцити (97,6 %), понижени лимфоцити (95,3 %), тромбоцитопения (77,2 %) и анемия (65,4 %).

Химиотерапията за лимфоцитно изчерпване преди приложение на Aucatzyl също допринася за отклоненията в резултатите от лабораторните изследвания.

Табличен списък на нежеланите реакции

Таблица 4 обобщава нежеланите реакции при общо 127 пациенти с експозиция на Aucatzyl в проучването FELIX от фаза Ib и II. Тези реакции са представени по системо-органен клас и по

честота съгласно Медицинския речник за регулаторни дейности (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA). Честотите се определят като: много чести (≥ 1/10) и чести

(≥ 1/100 до < 1/10). Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 4: Нежелани лекарствени реакции, установени при приложение на Aucatzyl

Системо-органен клас (СОК)	Честота	Нежелана реакция
Инфекции и инфестации
	Много чести	Инфекции – с неуточнен патоген Бактериални инфекциозни заболявания COVID-19Вирусни инфекциозни заболявания, с изключение на COVID-19Гъбични инфекциозни заболявания Сепсис
Нарушения на кръвта и лимфната система
	Много чести	Неутропения^а Левкопения^а Лимфопения^а Тромбоцитопения^а Анемия^аФебрилна неутропения Коагулопатия
Нарушения на имунната система
	Много чести	Синдром на освобождаване на цитокини
	Чести	Хипогамаглобулинемия Хемофагоцитна лимфохистиоцитозаБолест на присадката срещу приемника
Нарушения на метаболизма и храненето
	Много чести	Намален апетит
Психични нарушения
	Чести	Делириум^б
Нарушения на нервната система
	Много чести	ГлавоболиеСиндром на невротоксичност, свързан с имунни ефекторни клеткиЕнцефалопатия^вЗамаяност
	Чести	Тремор
Сърдечни нарушения
	Много чести	Тахикардия
	Чести	АритмияСърдечна недостатъчност Палпитации
Съдови нарушения
	Много чести	Хипотония Кръвоизлив
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
	Много чести	Кашлица
Стомашно-чревни нарушения
	Много чести	Гадене Диария ПовръщанеКоремна болка

Системо- органен клас (СОК)	Честота	Нежелана реакция
		Констипация
	Чести	Стоматит
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
	Много чести	Обрив
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
	Много чести	Мускулно-скелетна болка
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
	Много чести	Пирексия Болка УмораЕдем
	Чести	Втрисане
Изследвания
	Много чести	Повишена аланинаминотрансфераза^a Намалено теглоХиперферитинемияПовишена аспартатаминотрансфераза^a
Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции
	Чести	Реакция, свързана с инфузията

a Честота въз основа на лабораторен показател от степен 3 или по-висока.

б „Делириум“ включва възбуда, делириум, дезориентация, халюцинации, раздразнителност.

в „Енцефалопатия“ включва афазия, когнитивно разстройство, състояние на обърканост, потиснато ниво на съзнание, нарушение на вниманието, дизартрия, дисграфия, енцефалопатия, летаргия, нарушение на паметта, промени в психичното състояние, синдром на задна обратима енцефалопатия, сомнолентност.

Описание на избрани нежелани реакции

Синдром на освобождаване на цитокини

CRS се съобщава при 68,5 % от пациентите, включително CRS от степен 3 при 2,4 % от пациентите. Медианата на времето до появата на CRS от всякаква степен е 8 дни след първата инфузия (диапазон: 1-23 дни) с медиана на продължителността 5 дни (диапазон: 1-21 дни).

В проучването FELIX 80 % от пациентите, получили CRS, имат ≥ 5 % бласти в КМ по време на лимфоцитно изчерпване, като 39 % от пациентите имат > 75 % бласти в костния мозък. Най- честите прояви на CRS сред пациентите, получили CRS, включват повишена температура

(68,5 %), хипотония (25,2 %) и хипоксия (11,8 %).

По-голямата част от пациентите са получили CRS след първата, но преди втората инфузия на Aucatzyl. От 87-те пациенти, получили CRS, при 64,3 % CRS възниква след първата, но преди втората инфузия на Aucatzyl с медиана на времето до появата 6 дни (диапазо--2 дни).

Основното лечение за CRS е тоцилизумаб (75,9 %), като пациентите получават също кортикостероиди (22,9 %) и други антицитокинови терапии (13,8 %), вижте точка 4.4.

Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (HLH)/синдром на активиране на макрофагите (MAS)

HLH/MAS, включително тежки и животозастрашаващи реакции, може да възникнат след лечение с Aucatzyl. HLH/MAS се съобщава при 1,6 % от пациентите и включва събития от степен 3 и степен 4, съответно с време на появата в ден 22 и ден 41. Един пациент има ICANS като съпътстващо събитие след инфузия на Aucatzyl (вж. точка 4.4).

Синдром на невротоксичност, свързан с имунни ефекторни клетки

За ICANS се съобщава при 29 пациенти (22,8 %). ICANS от степен ≥ 3 възниква при 9 пациенти (7,1 %) след лечение с Aucatzyl. Един пациент (1,1 %) е с ICANS от степен 4. Най-честите симптоми включват състояние на обърканост (9,4 %) и тремор (4,7 %).

В проучването FELIX повечето пациенти с ICANS (89,7 %) и всички пациенти с ICANS от степен ≥ 3 имат > 5 % бласти в КМ по време на лечението за лимфоцитно изчерпване. Сред пациентите с ICANS от степен ≥ 3 5 пациенти имат > 75 % бласти в КМ.

Медианата на времето до появата на събития на ICANS е 12 дни (диапазон: 1-31 дни) с медиана на продължителността 8 дни (диапазон: 1-53 дни). Медианата на времето до появата на събития на ICANS след първата инфузия и преди втората инфузия е 8 дни (диапазон: 1-10 дни) и 6,5 дни (диапазон: 2-22 дни) след втората инфузия. Поява на ICANS след втора инфузия има при повечето пациенти (62,1 %).

Двадесет и четири пациенти получават лечение за ICANS. Всички лекувани пациенти получават високи дози кортикостероиди, а 12 пациенти получават профилактично антиепилептични лекарства (вж. точка 4.4).

Продължителна цитопения

В групата за безопасност (N = 127) медианата на времето от деня на инфузията на Aucatzyl до възстановяването на броя на неутрофилите до ≥ 0,5 × 10⁹/l и ≥ 1 × 10⁹/l (въз основа на техния брой при скрининга) е съответно 0,8 месеца и 1,9 месеца.

Цитопении от степен ≥ 3 в месец 1 след инфузията се наблюдават при 68,5 % от пациентите и включват неутропения (57,5 %) и тромбоцитопения (52,0 %). Цитопении от степен 3 или по- висока в месец 3 след инфузия на Aucatzyl се наблюдават при 21,3 % от пациентите и включват неутропения (13,4 %) и тромбоцитопения (13,4 %) (вж. точка 4.4).

Инфекции

Инфекции след инфузия на Aucatzyl (от всички степени) възникват при 70,9 % от пациентите. Инфекции от степен 3 или 4, които не са свързани с COVID-19, възникват при 44,9 % от пациентите, включително инфекции с неуточнен патоген (24,4 %), бактериални инфекции (11,0 %), сепсис (10,2 %), вирусни (5,5 %) и гъбични (4,7 %) инфекции.

Летални инфекции с неуточнен патоген се съобщават при 0,8 % от пациентите. Летален сепсис възниква при 3,9 % от пациентите.

Фебрилна неутропения от степен 3 или по-висока се наблюдава при 23,6 % от пациентите след инфузия на Aucatzyl и може да протече едновременно със CRS (вж. точка 4.4).

Хипогамаглобулинемия

Хипогамаглобулинемия се съобщава при 9,4 % от пациентите, лекувани с Aucatzyl, включително 2 случая (1,6 %) на хипогамаглобулинемия от степен 3 (вж. точка 4.4).

Имуногенност

Хуморалната имуногенност на Aucatzyl се измерва с помощта на тест за откриване на антилекарствени антитела срещу Aucatzyl. В проучването FELIX 8,7 % от пациентите са с положителен резултат от теста за анти-CD19 CAR антитела преди инфузията. Индуцирани от лечението анти-CD19 CAR антитела се откриват при 1,6 % от пациентите. Няма доказателства, че наличието на анти-CD19 CAR антитела – предварително съществуващи или след инфузията

– повлиява ефективността, безопасността, първоначалната експанзия и персистирането на Aucatzyl.

Клетъчната имуногенност на Aucatzyl е измерена с помощта на ензимно-свързан имуносорбентен точков анализ за откриване на Т-клетъчни отговори, измерени чрез образуването на интерферон гама (IFN-γ) към пълноразмерна анти-CD19 CAR. Само 3,1 % (3/96) от пациентите са с положителен резултат при отчитането на клетъчната имуногенност (IFN-γ) след инфузията. Няма доказателства, че клетъчната имуногенност повлиява кинетиката на първоначалната експанзия и персистирането на Aucatzyl, или безопасността, или ефективността на Aucatzyl.

Вторични злокачествени заболявания

Има случаи на следната(те) нежелан(и) реакция(и), съобщени след лечение с други CAR T- клетъчни продукти, които може да възникнат и след лечение с Aucatzyl: вторично злокачествено заболяване с Т-клетъчен произход.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Предозиране

По време на клиничните проучвания случаи на предозиране се наблюдават при приложението на първата доза при 3,9 % от пациентите. Всичките 5 пациенти са с висок туморен товар, като е трябвало да получат първа доза 10 × 10⁶ клетки, но са получили по-висока доза между 68 и

103 × 10⁶ CAR Т-клетки. CRS, ICANS и HLH, включително сериозни събития, се наблюдават при пациенти, при които е имало предозиране. В случай на съмнение за предозиране всички нежелани реакции трябва да се лекуват в съответствие с предоставените указания (вж.

точка 4.4).

Фармакологични свойства - Aucatzyl 410 x 10⁶ cells

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, антинеопластична клетъчна и генна терапия, ATC код: L01XL12.

Механизъм на действие

Обекабтаген автолевцел е автоложна имунотерапия, състояща се от собствените Т-клетки на пациента, разработени да експресират CAR, който разпознава CD19 прицелни клетки чрез мишия CAT13.1E10 хибридом (CAT) свързващ домейн. Ангажирането на анти-CD19 (CAT) CAR-положителни Т-клетки с CD19-експресирани прицелни клетки, като ракови клетки и нормални В-клетки, води до активиране на анти-CD19 (CAT) CAR-положителните Т-клетки и сигнализирането надолу по веригата чрез CD3-зета домейна. Пролиферацията и персистентността посредством анти-CD19 (CAT) CAR-положителните Т-клетки след активиране се засилват от наличието на 4-1BB костимулиращ домейн. Това свързване с CD19 води до антитуморна активност и убиване на CD19-експресиращи прицелни клетки.

Проучванията показват, че обекабтаген автолевцел е с бърза скорост на отделяне 3,1 × 10^-3s^-1 от неговия CD19-свързващ домейн.

Фармакодинамични ефекти

Серумните нива на цитокини, като IL-2, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ, и гранулоцити- макрофагеални колониостимулиращи фактори, са оценени преди и до 3 месеца след инфузията на обекабтаген автолевцел. Пиково повишение на плазмените цитокини се наблюдава в ден 28 след инфузията на обекабтаген автолевцел и нивата се връщат до изходните до месец 3.

Поради целевият ефект на обекабтаген автолевцел се очаква да има период на B-клетъчна аплазия.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасността и безопасността на обекабтаген автолевцел се основават на резултатите от проучването FELIX (номер на КИ в ЕС 2024-512903-38-00), открито, многоцентрово проучване на обекабтаген автолевцел фаза Ib/II с едно рамо при възрастни пациенти с рецидивирала/рефрактерна B ALL.

Първичният резултат от Кохорта IIA е общата честота на пълна ремисия, дефинирана като процент пациенти, постигнали пълна ремисия (complete remission, CR) или пълна ремисия с непълно хематологично възстановяване (incomplete haematologic recovery, CRi), оценено от Независима комисия за преглед на отговора (Independent Response Review Committee, IRRC), а вторичните резултати включват продължителност на ремисията (duration of remission, DOR), честота на пълна ремисия (complete remission rate, CRR) и процент пациенти, постигнали отрицателен статус за наличие на минимално остатъчно заболяване (minimal residual disease, MRD) в отговор на лечението.

Пациентите в основното проучване са възрастни (≥ 18 години) с рецидивирала/рефрактерна CD19+ B ALL, наличие на ≥ 5 % бласти в КМ при скрининга и потвърдена експресия на CD19 след терапия с блинатумомаб. Рецидивирал или рефрактерен статус се дефинира, както следва: първично рефрактерно заболяване, първи рецидив след ремисия, продължаващ ≤ 12 месеца, рецидивирала/рефрактерна остра лимфобластна левкемия (ALL) след 2 или повече предходни линии на системна терапия или рецидивирала/рефрактерна ALL най-малко над 3 месеца след алогенна HSCT. Пациенти с положителна за Филаделфийска хромозома ALL отговарят на изискванията, ако имат непоносимост към или са преминали неуспешно 2 линии на терапия с който и да е инхибитор на тирозинкиназата (tyrosine kinase inhibitor, TKI) или една линия терапия с TKI от второ поколение, или ако терапията с TKI е противопоказана. Пациенти с предходна терапия, насочена срещу CD19, различна от блинатумомаб, са изключени.

Лечението се състои от химиотерапия за лимфоцитно изчерпване, последвана от обекабтаген автолевцел като инфузия на разделeна доза с обща таргетна доза 410 × 10⁶ CD19 CAR- положителни жизнеспособни Т-клетки (вж. точка 4.2).

В основната Кохорта IIA 113 пациенти са подложени на левкафереза (група на левкафереза) и 94 (83,2 %) пациенти са лекувани с поне една инфузия на обекабтаген автолевцел (група на инфузия): 19 пациенти прекратяват участието си, без да получат инфузия по причини, свързани с настъпване на смърт (12 пациенти), нежелана реакция (неутропеничен сепсис, свързан с основното заболяване [1 пациент]) и по решение на лекаря (1 пациент). Пет от 113 пациенти, подложени на левкафереза (4,4 %), не получават инфузия на обекабтаген автолевцел поради проблеми, свързани с производството.

Медианата на възрастта на 94-те пациенти, на които е прилагана инфузия, е 50 години; сред тях 83 пациенти са на възраст 26 и повече години. Пациентите от мъжки и женски пол, на които е прилагана инфузия с обекабтаген автолевцел, са разпределени по пол поравно, съответно

47 мъже и 47 жени. Седемдесет пациенти са от европеидната раса (74,5 %); 29 пациенти (30,9 %) са с латиноамерикански произход (Таблица 5).

Осемдесет и осем пациенти (93,6 %) получават бриджинг терапия (напр. химиотерапия, инотузумаб озогамицин, TKI) между левкаферезата и химиотерапията за лимфоцитно изчерпване за контрол на туморния товар. Всички пациенти получават инфузия на обекабтаген автолевцел в ден 1 и са хоспитализирани най-малко до ден 10.

Таблица 5: Изходни демографски и свързани със заболяването характеристики за проучването (Кохорта IIA)

	Група на инфузия(N = 94)	Група на левкафереза (N = 113)
Медиана на възрастта, диапазон (години)	50 (20 – 81)	49 (20 – 81)
Възрастова група (години), n (%)
≥ 18 години и ≤ 25 години	11 (11,7)	13 (11,5)
> 25 години	83 (88,3)	100 (88,5)
Пол, n (M/Ж)	47M/47Ж	61M/52Ж
Раса, n (%)
От европеидната раса	70 (74,5)	87 (77,0)
Положителен за филаделфийска хромозома статус (BCR-ABL положителен), n (%)	25 (26,6)	26 (23,0)
Медиана на предишни линии на лечение, n (диапазон)	2 (1 – 6)	2 (1 – 6)
≥ 3 предишни линии, n (%)	29 (30,9)	35 (31,0)
Рефрактерен към последната предишна линия на терапия, n (%)	51 (54,3)	60 (53,1)
Предишна HSCT, n (%)	36 (38,3)	43 (38,1)
Предишна инфузия на блинатумомаб, n (%)	33 (35,1)	42 (37,2)
Предишна инфузия на инотузумаб, n (%)	30 (31,9)	37 (32,7)
% бласти в КМ при лимфоцитно изчерпване, медиана (диапазон)	43,5 (0 – 100)	43,5 (0 – 100)
% бласти в КМ при лимфоцитно изчерпване, n(%)
> 75 %	30 (31,9)	30 (26,5)
> 20 % до 75 %	27 (28,7)	27 (23,9)
5 до 20 %	14 (14,9)	14 (12,4)
< 5 %	23 (24,5)	23 (20,4)
Липсват	0	19 (16,8)
Екстрамедуларно заболяване при лимфоцитно изчерпване, n (%)	19 (20,2)	21 (18,6)

ABL = миша левкемия на Abelson; BCR = клъстерен регион на граничните стойности; КМ = костен мозък; Ж = жени; HSCT = трансплантация на хемопоетични стволови клетки; M = мъже.

Първичният анализ на ефикасността е оценен при пациенти, получили поне една инфузия на обекабтаген автолевцел (група на инфузия) в основната Кохорта IIA на проучването FELIX (Таблица 6). От 94-те пациенти в групата на инфузия, медианата на получената доза е

410 × 10⁶ CD19 CAR-положителни жизнеспособни T-клетки (диапазон: 10-480 × 10⁶ CD19 CAR-положителни жизнеспособни T-клетки). Осемдесет и пет пациенти (90,4 %) получават общата таргетна доза 410 × 10⁶ CD19 CAR-положителни жизнеспособни Т-клетки. Шест пациенти (6,4 %) получават само първата доза, главно поради нежелани реакции (3,2 %), прогресиращо заболяване (1,1 %), проблеми, свързани с производството (1,1 %) и настъпване на смърт (1,1 %). Медианата на времето за производство от получаването на левкаферезата до сертифицирането на продукта е 20 дни (диапазон: 17-43 дни), а медианата на времето от левкаферезата до инфузията на обекабтаген автолевцел е 35,5 дни (диапазон: 25-92 дни).

Медианата на проследяване (продължителност от първата инфузия до датата на заключване на данните 07 февруари 2024 г.) е 20,25 месеца (диапазон: 13-30 месеца).

Вторичният резултат „Честота на MRD-отрицателен статус“ сред участниците с обща честота на ремисия (ORR = CR или CRi) е оценен чрез секвениране от следващо поколение, полимеразна верижна реакция и флоуцитометрия.

Таблица 6: Анализ на ефикасността (Кохорта IIA)

	Група на инфузия(N = 94)	Група на левкафереза(N = 113)
Обща честота на ремисия (ORR: CR + CRi)
n (%)	72 (76,6)	72 (63,7)
95 % ДИ (%)	(66,7; 84,7)	(54,1; 72,6)
Пълна ремисия (CR) по всяко време
n (%)	52 (55,3)	55 (48,7)
95 % ДИ (%)	(44,7; 65,6)	(39,2; 58,3)
Честота на MRD-отрицателен статус сред участниците със CR или CRi (NGS/PCR/поточна цитометрия)a
Nб	72	72
n (%)	64 (88,9)	64 (88,9)
95 % ДИ (%)	(79,3; 95,1)	(79,3; 95,1)
Продължителност на ремисия (DOR)
Nб	72	72
Медиана в месеци^в	14,06	14,06
95 % ДИ (диапазон в месеци)	(8,18; NE)	(8,18; NE)

КМ = костен мозък; BOR = най-добър общ отговор след инфузия на Aucatzyl;

ДИ = доверителен интервал; CR = пълна ремисия; CRi = пълна ремисия с непълно възстановяване на броя; DOR = продължителност на ремисия; FACS = флуоресцентно- активирано клетъчно сортиране; MRD = минимално остатъчно заболяване; IRRC = независима комисия за преглед на отговора; NE = не може да се оцени; NGS = секвениране от следващо поколение; ORR = обща честота на ремисия; PCR = полимеразна верижна реакция;

SCT = трансплантация на стволови клетки.

a Пациенти в ремисия от оценката на IRRC с MRD-отрицателен статус на КМ чрез централен ClonoSEQ NGS/PCR/FACS.

б Пациенти, постигнали BOR CR или CRi.

в С цензуриране за SCT и друга нова противоракова терапия.

Сред пациентите на възраст 26 и повече години в групата на инфузия (N = 83) ORR е 78,3 % (95% ДИ [доверителен интервал]: 67,9; 86,6) с честота на CR 57,8 % (95 % ДИ: 46,5; 68,6).

Медианата на DOR е 14,1 месеца (95% ДИ: 8,1; NE [не може да се оцени]) при пациенти с отговор.

Сред пациентите, получили общата препоръчителна доза 410 × 10⁶ CAR-положителни жизнеспособни Т-клетки, честотата на ORR е 81,2 % с честота на CR 61,2 %. Медианата на DOR е 14,1 месеца (95 % ДИ: 8,2; NE) при пациенти с отговор. За 9 пациенти (9,6 %), получили таргетната доза, включително 6 пациенти, получили само първата доза, честотата на ORR е 33,3 % с честота на CR 0 %. Медианата на DOR е 5,2 месеца (95 % ДИ: NE, NE) при пациенти с отговор (CRi).

При пациентите, получили и двете дози (N = 88; 93,6 %), пациентите, получаващи по-ниска първа доза 10 × 10⁶ клетки (> 20 % бласти в КМ, висок болестен товар, N = 56) имат числено по-ниска ORR (75,0 %; 95 % ДИ: 61,6; 85,6) от пациентите, получаващи по-висока първа доза 100 × 10⁶ клетки (≤ 20% бласти в КМ, нисък болестен товар, N = 32) (87,5 %; 95 % ДИ: 71,0;

96,5). Медианата на DOR е 12,5 месеца (95 % ДИ: 7,1; NE) при пациенти с отговор, получаващи по-ниска първа доза 10 × 10⁶ клетки и 14,2 месеца (95 % ДИ: 10,7; NE) при пациенти с отговор, получаващи по-висока първа доза 100 × 10⁶ клетки.

Сред пациентите с рецидив преди началото на нови противоракови терапии 46,4 % са с CD19-

отрицателен рецидив, 10,7 % са с CD19-смесен рецидив, 42,9 % са с CD19-положителен рецидив.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Aucatzyl в една или повече подгрупи на педиатричната популация при B ALL. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.

Разрешаване под условие

Този лекарствен продукт е разрешен за употреба по т. нар. схема „разрешаване под условие“. Това означава, че за този лекарствен продукт се очакват допълнителни данни.

Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация за този лекарствен продукт поне веднъж годишно и тази КХП съответно ще се актуализира.

Фармакокинетични свойства

Клетъчна кинетика

Фармакокинетиката (ФК) на обекабтаген автолевцел е оценена при 94 пациенти с рецидивирала/рефрактерна CD19+ B ALL, получаващи дози с медиана 410 × 10⁶ CD19

CAR-положителни жизнеспособни Т-клетки (диапазон: 10-480 × 10⁶ CD19 CAR-положителни жизнеспособни Т-клетки).

Бърза експанзия настъпва след инфузия на първата доза при повечето пациенти и продължава след втората доза до медианата на времето на максимална експанзия до постигане на пик (Tmax) в ден 14 (диапазон: 2-55 дни).

Намаляването на концентрациите на CAR T започва малко след ден 28 и достига стабилизирана концентрация от месец 6; с максимално персистиране, наблюдавано 27,7 месеца.

Високо ниво на експанзия обикновено се наблюдава независимо от статуса на отговора (CR/CRi спрямо не-CR/не-CRi). Общо 84,6 % (22/26) от пациентите с текуща ремисия имат текущо персистиране на CAR T клетките при последната оценка на лабораторните показатели.

Таблица 7: Обобщение на ФК показателите в периферна кръв чрез BOR (кохорта IIA, група на инфузия)

Показател метричен	Най-добър общ отговор		Общо (N = 94)
Показател метричен	CR/CRi (N = 72)	Не-CR/CRi (N = 22)	Общо (N = 94)
Cmax (копия/μg ДНК)
N	72	22	94
Средна геометрична стойност (Geo-CV %)	117 381 (206,0)	107 465 (832,7)	114 982 (287,6)
Диапазон (мин. - макс.)	2 120-478 000	129-600 000	129-600 000
Tmax (дни)
N	72	22	94
Медиана	14	17	14
Диапазон (мин. - макс.)	2-55	6-28	2-55
AUC (0-28d)(копия/μg ДНК*дни)
N	68	14	82
Средна геометрична стойност (Geo-CV %)	1 089 908 (236,0)	1 404 899 (186,4)	1 138 188 (225,6)
Диапазон (мин. - макс.)	17 900-6 730 000	176 000-7 230 000	17 900-7 230 000

AUC(0-28d) = площ под кривата концентрация-време от ден 0 до ден 28; BOR = най-добър общ отговор; Cmax = максимална концентрация; CR = пълна ремисия; CRi = пълна ремисия с непълно възстановяване на броя; ДНК = дезоксирибонуклеинова киселина; Geo-

CV % = геометричен коефициент на вариация; ФК = фармакокинетика; Тmax = време до постигане на максимална концентрация.

Пациентите, получили първа разделeна доза 10 × 10⁶ клетки (> 20 % бласти), показват по- ^{голяма експанзия на CAR T клетките (C}max ^{и AUC}0-28d^{) в сравнение с пациентите, получили} първа разделeна доза 100 × 10⁶ клетки (≤ 20 % бласти). От своя страна, пациентите с висока експанзия имат склонност към по-високи нива на CRS и ICANS. Поради това високият туморен товар е основният рисков фактор за появата на CRS и ICANS.

В проучването FELIX медианата на телесното тегло е 75,75 kg (диапазон: 42,6-230,6 kg). ФК профил е сравним между пациенти с по-ниско (< 75,75 kg) и по-високо (≥ 75,75 kg) телесно тегло.

Специални популации

Полът или възрастта (под 65 години, между 65 и 74 години и между 75 и 84 години) нямат значимо въздействие върху ФК на Aucatzyl (Cmax, AUC0-28d или персистентност).

Данните в популацията на участниците, които не са от европеидната раса (Таблица 5), са твърде ограничени, за да се направят каквито и да било заключения за въздействието на расата върху ФК показатели.

Не са провеждани проучвания с Aucatzyl при чернодробно и бъбречно увреждане.

Фармацевтични данни - Aucatzyl 410 x 10⁶ cells

Списък на помощните вещества

Динатриев едетат

Физиологичен разтвор с фосфатен буфер (phosphate buffered saline, PBS): калиев дихидрогенфосфат, натриев хлорид, динатриев фосфат, калиев хлорид, вода за инжекции Човешки албумин, разтвор

Диметилсулфоксид (DMSO)

Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

Срок на годност

6 месеца при ≤ –150 °C.

След размразяване: 1 час при стайна температура.

Специални условия на съхранение

Aucatzyl трябва да се съхранява в парната фаза на течен азот (≤ −150°C) и да остане замразен, докато пациентът бъде готов за лечението, за да се гарантира наличието на жизнеспособни клетки за приложение на пациента. Размразеният лекарствен продукт не трябва да се замразява повторно. Продуктът не трябва да се облъчва преди или по време на употреба, тъй като това може да доведе до деактивиране на продукта.

За условията на съхранение и продължителността на периода след размразяване на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

Вид и съдържание на опаковката

Инфузионен(ни) сак(ове) от етилен винил ацетат със запечатана тръба за пълнене и 2 налични порта за поставяне на шип, съдържащи или 10–20 ml (сакове 50 ml), или 30–70 ml (сакове

250 ml) клетъчна дисперсия. Една индивидуална схема на лечение включва 3 или повече инфузионни сака за общата доза 410 × 10⁶ CD19 CAR-положителни жизнеспособни Т-клетки. Всеки инфузионен сак е опакован индивидуално във външна опаковка и поставен в метална касета. Металните касети са опаковани в модулен криогенен комплект за опаковане ModPak. В един ModPak могат да се поберат до 4 касети. За транспортиране на максималния брой 7 касети може да са необходими два контейнера ModPak™.

Специални предпазни мерки при изхвърляне

Продуктът не трябва да се облъчва преди или по време на употреба, тъй като това може да доведе до деактивиране на продукта.

Получаване и съхранение на Aucatzyl

Aucatzyl се доставя в криоконтейнер с течен азот в парната фаза (≤ -150°C).
Потвърдете самоличността на пациента. Отворете криоконтейнера, извадете RfIC и металната(ите) касета(и). Отворете металната(ите) касета(и), за да извадите инфузионните сакове от прозрачната им външна опаковка. Самоличността на пациента трябва да отговаря на идентификаторите на пациента върху RfIC за Aucatzyl, намиращ се в криоконтейнера и върху етикетите на инфузионните сакове (вж.Фигура 2).
Времето извън средата на парната фаза на течен азот трябва да се сведе до абсолютен минимум, за да се избегне преждевременно размразяване на продукта (препоръчва се да не надвишава 90 секунди).
Когато самоличността на пациента не отговаря на идентификаторите върху RfIC или етикета: Не правете инфузия с продукта. Свържете се с Autolus на 00800 0825 0829, ако има несъответствия между означенията върху опаковката и идентификаторите на пациента.
Дръжте инфузионния(те) сак(ове) в металната(ите) касета(и), прехвърлете Aucatzyl в парната фаза на течен азот на място за съхранение с контролиран достъп при ≤ -150 °C (докато не е готов за прехвърляне, размразяване и инфузия).

Фигура 2: Специфични за пациента идентификатори

Предпазни мерки преди работа със или приложение на лекарствения продукт

Aucatzyl трябва да се транспортира в лечебното заведение в затворени, устойчиви на счупване и протичане опаковки.

Този лекарствен продукт съдържа генетично модифицирани човешки кръвни клетки. Медицинските специалисти, които работят с Aucatzyl, трябва да вземат подходящи предпазни мерки (да носят ръкавици, защитно облекло и предпазни очила), за да се избегне потенциално предаване на инфекциозни заболявания.

Планиране преди приготвянето на Aucatzyl

Специфичният за партидата RfIC и план-графикът за дозите на пациента ще бъдат предоставени в криоконтейнера.

Потвърдете дали идентификаторите на пациента върху RfIC и инфузионните сакове съвпадат (вж. Фигура 2).
1. Уверете се, че са на разположение резултатите на пациента от оценката на КМ (вж. точка 4.2, Оценка на костен мозък).
2. План-графикът за дозите Aucatzyl, предоставен с RfIC, помага за определяне на подходящата схема на прилагане, която да се приложи в ден 1 (3 дни [± 1 ден] след завършване на химиотерапията за лимфоцитно изчерпване) и ден 10 (± 2 дни). Запишете следната информация в план-графика за дозите:
  
  а. Процента на бластите от оценката на КМ на пациента.
  
  б. Серийния(ите) номер(а) на сака(овете) с Aucatzyl; необходимия брой сакове от съответния вид за всяка доза; и посочения обем за приложение със спринцовка (за дозата 10 × 10⁶ клетки), преписани от RfIC.
3. Попълването на план-графика за дозите Aucatzyl ще ориентира лекуващия лекар за броя на саковете и съответната необходима доза, както и за приготвянето на Aucatzyl за дозата в ден 1 и ден 10 (± 2 дни), вижте Фигура 1.
  
  Прехвърляне и размразяване преди инфузията
  - Като използвате попълнения план-график за дозите за насоки, прехвърлете САМО касетата(ите)/инфузионния(те) сак(ове), необходими за съответния ден на прилагане, от мястото на съхранение в парна фаза на течен азот в подходящ съд за прехвърляне (т.е. криоконтейнер с течен азот в парна фаза, поддържащ температура ≤ -150°C) за транспортиране до мястото на размразяване на сака.
  - Прехвърлете необходимата(ите) касета(и) една по една, като потвърдите серийните номера на саковете с Aucatzyl и идентификаторите на пациента върху етикета на всеки инфузионен сак (вж. Фигура 2).
  - Времето извън средата на парната фаза на течен азот трябва да се сведе до абсолютен минимум, за да се избегне преждевременно размразяване на продукта (препоръчва се да не надвишава 90 секунди).
  - Ако в даден ден на прилагане са необходими повече от един инфузионен сак, размразявайте инфузионените сакове един по един; не изваждайте следващите сакове от мястото на съхранение в парната фаза на течен азот (≤ -150 °C), докато инфузията на предишния сак не завърши.
  - Оставете инфузионния сак с Aucatzyl в неговата външна опаковка, размразете при 37 °C на водна баня или в устройство за размразяване, докато в инфузионния сак няма останали видими замразени бучки. Всеки сак трябва да се разтрива внимателно, докато клетките не се размразят. Размразяването на всеки инфузионен сак отнема между 2 и 8 минути. Извадете от водната баня или устройството за размразяване веднага след като размразяването приключи. Внимателно извадете инфузионния сак от външната опаковка, като внимавате да не повредите сака и портовете.
  - Внимателно размесете съдържанието на сака, за да диспергирате бучките клетъчен материал, и незабавно го приложете на пациента.
  - Размразеният продукт да не се замразява повторно и да не се съхранява в хладилник.
Мерки, които трябва да се предприемат в случай на случайна експозиция

При случайна експозиция трябва да се спазват местните указания за работа с материали от човешки произход. Работните повърхности и материалите, които потенциално са били в контакт с Aucatzyl, трябва да се деконтаминират с подходящ дезинфектант.

Предпазни мерки, които трябва да бъдат взети при изхвърляне на лекарствения продукт

Неизползваният лекарствен продукт и всички материали, които са били в контакт с Aucatzyl (твърди и течни отпадъци), трябва да се обработват и изхвърлят като потенциално инфекциозни отпадъци в съответствие с местните указания за работа с материали от човешки произход.