Rytelo 47 mg - Powder for concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Rytelo 47 mg
Rytelo е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с трансфузионно зависима анемия, дължаща се на миелодиспластичен синдром (МДС) с много ниска, ниска или средна степен на риск без изолирана цитогенетична аномалия – делеция 5q (non-del 5q), които са имали незадоволителен отговор на терапия на базата на еритропоетин или не са подходящи за такава терапия (вж. точка 5.1).
Лечението с Rytelo трябва да се прилага и проследява под надзора на лекари и медицински специалисти с опит в лечението на хематологични заболявания.
Преди приложението на всяка доза се препоръчва да се направят пълна кръвна картина и изследване на чернодробната функция. Освен това се препоръчва след първите две дози ежеседмично да се прави пълна кръвна картина (вж. точка 4.4).
Преди приложението на първата доза Rytelo трябва да се направи тест за бременност при жени с детероден потенциал (вж. точка 4.6).
Дозировка
Препоръчителната доза Rytelo е 7,1 mg/kg телесно тегло, прилагана като интравенозна инфузия веднъж на всеки 4 седмици. Приложението на Rytelo трябва да се преустанови, ако при пациентите не настъпи намаляване на товара от трансфузии на червени кръвни клетки (RBC) след 24 седмици лечение (6 дози) или ако се появи неприемлива токсичност по което и да е време.
Премедикация за потенциални реакции, свързани с инфузията
Пациентите трябва да получат премедикация с дифенхидрамин (25 до 50 mg) и хидрокортизон (100 до 200 mg) или еквивалент най-малко 30 минути преди приложението на Rytelo.
Премедикация трябва да се прилага преди всяка доза Rytelo, за да се предотвратят или намалят реакциите, свързани с инфузията (вж. точка 4.4).
Корекции на дозата
Препоръчителното намаляване на дозата за всички нежелани реакции степен 3 и степен 4 са посочени в таблица 1.
Лечението на нежелани реакции степен 3 и степен 4 може да изисква отлагане на доза, намаляване на дозата или преустановяване на лечението и промените са представени в
таблица 2, таблица 3 и таблица 4. Лечението с Rytelo трябва окончателно да се преустанови, ако пациентът не може да понася най-ниското дозово ниво 4,4 mg/kg.
Таблица 1: Препоръчително намаляване на дозата за всички нежелани реакции степен 3 и степен 4
| Намаляване на дозата | Настояща доза | Намалена доза |
| Първо намаляване на дозата | 7,1 mg/kg | 5,6 mg/kg |
| Второ намаляване на дозата | 5,6 mg/kg | 4,4 mg/kg |
Хематологични нежелани реакции степен 3 и степен 4
Отложете приложението на Rytelo, ако абсолютният брой неутрофили е по-малък от 1,0 × 109/l или тромбоцитите са по-малко от 50 × 109/l. Коригирайте дозата, както е описано в таблица 2.
Таблица 2: Корекции на дозата при хематологични нежелани реакции степен 3 и степен 4
| Нежелана реакция | Степен на тежеста, б | Поява | Промяна на лечението |
| Тромбоцитопения (вж. точки 4.4 и 4.8) | Степен 3 | Първа | ≥ 50 × 109/lдозово ниво |
| Втора и трета | ≥ 50 × 109/lлечението с едно дозово ниво надолу | ||
| Степен 4 | Първа и втора | ≥ 50 × 109/l | |
| Неутропения (вж. точки 4.4 и 4.8) | Степен 3 | Първа | ≥ 1,0 × 109/lдозово ниво |
| Втора и трета | ≥ 1,0 × 109/l | ||
| Степен 4 | Първа и втора | ≥ 1,0 × 109/l |
-
Отлагане на лечението, докато броят на тромбоцитите стане
-
Възобновяване на лечението със същото
-
Отлагане на лечението, докато броят на тромбоцитите стане
-
Възобновяване на
-
Отлагане на лечението, докато броят на тромбоцитите стане
-
Възобновяване на лечението с едно дозово ниво надолу
-
Отлагане на лечението, докато абсолютният брой неутрофили стане
-
Възобновяване на лечението със същото
-
Отлагане на лечението, докато абсолютният брой неутрофили стане
-
Възобновяване на лечението с едно дозово ниво надолу
-
Отлагане на лечението, докато абсолютният брой неутрофили стане
-
Възобновяване на лечението с едно дозово ниво надолу
a Тежест въз основа на Общите критерии за терминология за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) на Националния онкологичен институт ( National Cancer Institute, NCI), версия 4.03.
б Степен 3: тежка; степен 4: животозастрашаваща
Нехематологични нежелани реакции
Корекциите на дозата за реакции, свързани с инфузията, са описани в таблица 3.
Таблица 3: Корекции на дозата за реакции, свързани с инфузията
| Нежелана реакция | Степен на тежеста, б | Поява | Промяна на лечението |
| Реакции, свързани с инфузията (вж. точки 4.4 и 4.8) | Степен 2 или 3 | Първа и втора | 125 ml/ч) |
| Трета | |||
| Степен 4 | Първа |
-
Прекъсване на инфузията до намаляване на интензитета на нежеланата реакция до степен 1б
-
Възобновяване на инфузията с 50% от скоростта на инфузията, приложена преди нежеланата реакция (т.е.
-
За степен 2 спиране на инфузията. Може да се възобнови при прилагане на следващата доза.
-
За степен 3 преустановяване на лечението.
-
Спиране на инфузията.
-
Прилагане на поддържащи грижи, както е подходящо, и преустановяване на лечението.
a Тежест въз основа на CTCAE на NCI, версия 4.03.
б Степен 1: лека; степен 2: умерена; степен 3: тежка; степен 4: животозастрашаваща
Корекциите на дозата за други нежелани лекарствени реакции, включително повишени стойности на чернодробните функционални показатели, са описани в таблица 4.
Таблица 4: Корекции на дозата за нехематологични нежелани реакции
| Нежелана реакция | Степен на тежеста, б | Поява | Промяна на лечението |
| Други нежелани лекарствени реакции, включително повишени стойности на чернодробните функционални показатели (вж.точка 4.8) | Степен 3 или 4 | Първа и втора |
-
Отлагане на лечението, докато нежеланите реакции достигнат степен 1б или степента на изходно ниво.
-
Възобновяване на лечението с едно дозово ниво надолу
a Тежест въз основа на CTCAE на NCI, версия 4.03.
б Степен 1: лека; степен 3: тежка; степен 4: животозастрашаваща
Пропуснати дози
Ако е пропусната планирана доза, Rytelo трябва да се приложи на пациента възможно най- скоро и приложението да продължи, както е предписано, с 4 седмици интервал между дозите.
Специални популации
Старческа възраст
Не се налага корекция на дозата при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години).
Бъбречно увреждане
Не се налага корекция на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс [CrCL] 30 до < 90 ml/min). Има недостатъчно данни при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (CrCL 15 до < 30 ml/min) или краен стадий на бъбречно заболяване в подкрепа на препоръка за дозата (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се налага корекция на дозата при пациенти с леки до умерения отклонения в чернодробните функционални показатели (общ билирубин ≤ горната граница на нормата [ГГН] и аспартат аминотрансфераза [AST] > ГГН или общ билирубин > 1× до 1,5 × ГГН (степен 1) и всяка стойност на AST), или (общ билирубин > 1,5 × до 3 × ГГН (степен 2) и всяка стойност на AST). Има недостатъчно данни при пациенти със силно отклонение в чернодробните функционални показатели (общ билирубин > 3 × ГГН (степен 3) и всяка стойност на AST) в подкрепа на препоръка за дозиране (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Rytelo при деца и юноши на възраст от 28 дни до под 18 години все още не са установени. Липсват данни.
Няма съответна употреба на Rytelo при педиатрични пациенти на възраст под 28 дни. Начин на приложение
Rytelo е предназначен за интравенозно приложение. Rytelo е предназначен само за еднократна употреба.
Rytelo трябва да се реконституира и разреди с помощта на асептична техника под надзора на медицински специалист преди прилагането му като интравенозна инфузия.
Приложете интравенозната инфузия в продължение на 2 часа (т.е. 250 ml/h). За намаляване на скоростта на инфузията, което може да се наложи поради реакции, свързани с инфузията, вижте таблица 3 в точка 4.2. Да не се прилага като интравенозен болус.
За указания относно реконституирането и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Тромбоцитопения
Съобщава се за тромбоцитопения по време на лечение с Rytelo, включително нова или влошаваща се тромбоцитопения степен 3 или степен 4 (вж. точка 4.8). Пълната кръвна картина трябва да се следи преди всяка доза Rytelo, ежеседмично след приложението на първите две дози и при всеки случай на тромбоцитопения степен 3 или степен 4, или както е клинично показано. Пациентите с тромбоцитопения степен 3 или степен 4 трябва да се наблюдават за събития на кървене като предпазна мярка. Нуждата от трансфузия на тромбоцити трябва да се оценява, както е клинично подходящо. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават незабавно за всички признаци или симптоми, като поява на синини или кървене. Следващата
доза трябва да се отложи и лечението да се възобнови при същата или намалена доза съгласно препоръките (вж. точка 4.2).
Неутропения
Съобщава се за неутропения по време на лечение с Rytelo, включително нова или влошаваща се неутропения степен 3 или степен 4 (вж. точка 4.8), и е възможна поява на фебрилна неутропения. Пълната кръвна картина трябва да се следи преди всяка доза Rytelo, ежеседмично след приложението на първите две дози и при всеки случай на неутропения степен 3 или степен 4. Пациентите с неутропения степен 3 или степен 4 трябва да се наблюдават за инфекции, включително сепсис като предпазна мярка. Трябва да се приложат гранулоцит- колониостимулиращи фактори и антиинфекциозни средства, както е клинично показано.
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават незабавно за всички признаци или симптоми на неутропения като повишена температура или инфекция. Следващата доза трябва да се отложи и лечението да се възобнови при същата или намалена доза съгласно препоръките (вж. точка 4.2).
Реакции, свързани с инфузията
Съобщава се за реакции, свързани с инфузията, по време на лечение с Rytelo, които обикновено са леки или умерени по тежест (вж. точка 4.8). Най-честите симптоми са главоболие и болка в гърба. Други значими нежелани реакции са хипотония степен 3, хипертония, хипертонична криза и болка в гърдите, несвързана със сърцето. Пациентите обикновено получават реакция, свързана с инфузията, по време на или малко след края на инфузията.
Пациентите трябва да получат премедикация най-малко 30 минути преди дозата Rytelo, за да се намали рискът от развитие на реакции, свързани с инфузията (вж. точка 4.2). Пациентите трябва да се наблюдават за нежелани реакции най-малко един час след приключването на инфузията.
Лекувайте симптомите на реакции, свързани с инфузията, с поддържащи грижи и обмислете прекъсване на инфузията, намаляване на скоростта на инфузията или преустановяване на лечението въз основа на тежестта и честотата на поява съгласно препоръките (вж. точка 4.2).
Ембриофетална токсичност
Въз основа на находки при животни Rytelo може да причини ембриофетално увреждане, когато се прилага на бременни жени. Прилагането на иметелстат на бременни мишки и зайци през периода на органогенеза води до ембриофетална смъртност при експозиция на майката (AUC)
≥ 3,4 пъти експозицията при хора при препоръчителната клинична доза (вж. точка 5.3).
Бременните жени трябва да бъдат информирани за потенциалния риск за фетуса. Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Rytelo и в продължение най-малко на 1 седмица след последната доза (вж. точка 4.6).
Помощни вещества с известно действие
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа 35 mg натрий (дозата за пациент с тегло 80 kg) на доза или приблизително 1,8% от препоръчителния максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен на Световната здравна организация (СЗО).
Допълнително количество натрий ще бъде въведено чрез разтвор, съдържащ натрий, използван за приготвяне за приложение (вж. точка 6.6). Това трябва да се вземе предвид във връзка с общия дневен прием на натрий от пациента от всички източници.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията при хора (вж. точка 5.2).
In vitro иметелстат е инхибитор на BCRP, OAT1, OATP1B1 и OATP1B3 при концентрации, подобни на тези, достигнати в деня на приложение на иметелстат. Рискът от взаимодействие, причиняващо повишени плазмени концентрации на едновременно прилаган субстрат, намалява с бързо намаляващите плазмени концентрации на иметелстат и вероятно не е от значение в следващите дни на дозовия интервал.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при жени
Статусът по отношение на бременност при жени с репродуктивен потенциал трябва да се провери преди започване на лечение с Rytelo (вж. точка 4.2).
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечение с Rytelo и в продължение най-малко на 1 седмица след последната доза.
Бременност
Липсват данни от употребата на иметелстат при бременни жени. Проучванията при животни показват, че иметелстат може да причини ембрионална или фетална загуба (вж. точка 5.3).
Иметелстат не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Не е известно дали иметелстат се екскретира в кърмата.
Липсват данни за наличието на иметелстат в кърмата, ефектите върху кърмачето или ефектите върху образуването на кърма. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.
Поради потенциала за нежелани реакции при кърмачетата жените трябва да бъдат посъветвани да не кърмят по време на лечение с Rytelo и 1 седмица следпоследната доза.
Фертилитет
Въз основа на находки при животни иметелстат може да наруши фертилитета при жени с репродуктивен потенциал (вж. точка 5.3). Липсват данни за ефекта на иметелстат върху фертилитета.
Rytelo повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Способността за реакция при извършването на тези задачи може да е нарушена поради потенциалните ефекти на астения и реакции, свързани с инфузията, като неразположение, болка в гърдите и хипертонична криза след прилагане на лечението (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да бъдат особено внимателни, докато симптомите, засягащи способността им за шофиране или работа с машини, отзвучат.
Обобщение на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции при Rytelo са тромбоцитопения (94%), левкопения (93%), неутропения (92%), повишена аспартат аминотрансфераза (AST) (48%), повишена аланин аминотрансфераза (ALT) (42%), повишена алкална фосфатаза (ALP) (41%), астения (26%) и главоболие (16%).
Най-често съобщаваните тежки нежелани реакции (степен ≥ 3) са неутропения (69%) и тромбоцитопения (63%).
Най-често съобщаваните сериозни нежелани реакции са сепсис (1,7%), инфекция на пикочните пътища (1,7%), предсърдно мъждене (1,1%), кръвоизлив от варици на хранопровода (1,1%), синкоп (1,1%) и тромбоцитопения (1,1%).
Честотата на преустановяване на лечението поради нежелани реакции е 13%. Най-честите нежелани реакции, водещи до преустановяване на лечението, са тромбоцитопения (6,3%) и неутропения (6,3%).
Честотата на намаляване на дозата или отлагане на дозата поради нежелани реакции е 65%. Най-честите нежелани реакции, водещи до корекции на дозата или прекъсване, са неутропения (51%) и тромбоцитопения (45%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Честотата на нежеланите реакции се базира на сборни данни от клиничните изпитвания при 175 пациенти с МДС с ниска до средна-1 степен на риск, трансфузионно зависима анемия и които имат рецидив, или са рефрактерни на, или не са подходящи за ESA лечение, и са лекувани с препоръчителната доза иметелстат. Пациентите са лекувани с Rytelo с медиана 7,8 месеца.
Нежеланите реакции са изброени по-долу по системо-органен клас по MedDRA и по честота в рамките на всеки системо-органен клас, като най-честите нежелани реакции са изброени на първо място. Честотата е определена като: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 5: Нежелани реакции при пациенти с МДС с ниска до средна-1 степен на риск, лекувани с Rytelo в проучването фаза 2 и 3 MDS3001
| Системо-органен клас | Нежелана реакция | Честота(всички степени) | Всички степени(N = 175) | Степен ≥ 3(N = 175) |
| Инфекции и инфестации | Инфекция на пикочните пътищаа | Много чести | 12% | 2,3% |
| Сепсисб | Чести | 4,0% | 4,0% | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Тромбоцитопенияв | Много чести | 94% | 63% |
| Неутропенияв | Много чести | 92% | 69% | |
| Левкопенияв | Много чести | 93% | 56% | |
| Нарушения на имунната система | Реакции, свързани с инфузиятаг | Чести | 8,6% | 3,4% |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Много чести | 16% | 1,7% |
| Синкопд | Чести | 4,6% | 1,7% | |
| Сърдечни нарушения | Предсърдно мъжденее | Чести | 3,4% | 1,1% |
| Съдови нарушения | Хематом | Чести | 5,7% | 0,6% |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Епистаксис | Чести | 5,1% | 0 |
| Стомашно-чревни нарушения | Стомашно-чревен кръвоизливж | Чести | 6,3% | 1,7% |
| Хепатобилиарни нарушения | Повишена аспартат аминотрансферазав | Много чести | 48% | 2,3% |
| Повишена аланин аминотрансферазав | Много чести | 42% | 4,0% | |
| Повишена алкална фосфатазав | Много чести | 41% | 0 | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Пруритус | Чести | 5,1% | 0 |
| Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителната тъкан | Артралгия | Чести | 6,9% | 0 |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Хематурия | Чести | 4,6% | 1,1% |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Астенияз | Много чести | 26% | 0,6% |
аИнфекция на пикочните пътища включва инфекция на пикочните пътища, инфекция на пикочните пътища с ешерихия и цистит.
бСепсис включва сепсис, ентерококов сепсис, сепсис с ешерихия, неутропеничен сепсис и уросепсис. в Тромбоцитопения (намален брой тромбоцити), неутропения (намален брой неутрофили), левкопения (намален брой бели кръвни клетки), повишена AST, повишена ALP и повишена ALT се основават на лабораторни стойности.
г Реакции, свързани с инфузията, включват болка в корема, болка в горната част на корема, артралгия, астения, болка в гърба, болка в костите, болка в гърдите, диария, дискомфорт, диспнея, еритем, зачервяване, тлавоболие, хиперхидроза, хипертония, хипертонична криза, хипотония, болестно състояние, неразположение, гадене, болка в гърдите, несвързана със сърцето, периферен едем, палмарен еритем, пруритус, пирексия, болка в гръбначния стълб, уртикария и повръщане. Включени са само събития, свързани с реакции, свързани с инфузията.
д Синкоп включва загуба на съзнание, пресинкоп и синкоп.
е Предсърдно мъждене включва предсърдно мъждене и предсърдно трептене.
ж Стомашно-чревен кръвоизлив включва анална хеморагия, стомашна хеморагия, стомашно-чревна хеморагия, хематохезия, хемороидална хеморагия, чревна хеморагия, ректална хеморагия и хеморагия от варици на хранопровода.
з Астения включва астения и умора.
Описание на избрани нежелани реакции
Тромбоцитопения
Тромбоцитопения възниква при 94,3% от пациентите, получаващи иметелстат. Честотата на тромбоцитопения степен 3 или степен 4 е 62,9%. Медианата на времето до първа поява на събития ≥ степен 3 е 5 (диапазон: 1,7, 89,7) седмици. Медианата на продължителността на тромбоцитопения за събития ≥ степен 3 е 1,4 (диапазон: 0,1, 15,0) седмици. (вж. точки 4.2 и 4.4) Тромбоцитопенията (възникващи по време на лечението нежелани събития от всяка степен) води до намаляване на дозата или отлагане на цикъл съответно при 24,6% и 44,6% от пациентите. Лечението е окончателно преустановено при 6,3% от пациентите.
Неутропения
Неутропения възниква при 92,0% от пациентите, получаващи иметелстат. Честотата на неутропения степен 3 или степен 4 е 69,1%. Медианата на времето до първа поява на събития
≥ степен 3 е 4,3 (диапазон: 1,0, 118,6) седмици. Медианата на продължителността на
неутропения за събития ≥ степен 3 е 2,0 (диапазон: 0,0, 16,7) седмици. (вж. точки 4.2 и 4.4) Неутропенията (възникващи по време на лечението нежелани събития от всяка степен) води до намаляване на дозата или отлагане на цикъл съответно при 36,6% и 50,3% от пациентите.
Лечението е окончателно преустановено при 6,3% от пациентите.
Реакции, свързани с инфузията
Реакции, свързани с инфузията, възникват при 8,6% от пациентите, получаващи иметелстат. Честотата на реакции, свързани с инфузията, степен 3 или степен 4 е 3,4%. Реакциите, свързани с инфузията, обикновено са леки или умерени по тежест. Най-честите реакции, свързани с инфузията, са главоболие (3,4%) и болка в гърба (2,3%). Други значими реакции, свързани с инфузията, са събития степен 3 – хипотония (0,6%), хипертония (0,6%), хипертонична криза (0,6%) и болка в гърдите, несвързана със сърцето (0,6%). Реакции, свързани с инфузията, обикновено възникват по време на или малко след края на инфузията (вж. точки 4.2 и 4.4).
Реакциите, свързани с инфузията, водят да намаляване на дозата или отлагане на цикъл при 0,6% от пациентите или до временно прекъсване или прекратяване на инфузията при 5,7% от пациентите. Лечението е окончателно преустановено при 0,6% от пациентите.
Хепатобилиарни нарушения
Повишена AST, повишена ALT и повишена ALP възникват съответно при 48,0%, 41,7%, и 41,1% от пациентите, получаващи иметелстат. Честотата на събития степен 3 или степен 4 е съответно 2,3%, 4,0% и 0%. Медианата на времето до първа поява на събития ≥ степен 3 е 30,4 (диапазон: 25,9, 63,1) седмици за повишена AST и 32,0 (диапазон: 1,0, 84,1) седмици за повишена ALT. Медианата на продължителността на събития ≥ степен 3 е 1,2 (диапазон: 0,4, 2,4) седмици за повишена AST и 1,5 (диапазон: 0,7, 4,0) седмици за повишена ALT. Събитията (възникващи по време на лечението събития от всякаква степен) водят до отлагане на цикъл при 1,7% от пациентите за повишена AST и 0,6% за повишена ALT. Нито едно събитие не води до преустановяване на лечението.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Rytelo 47 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, други антинеопластични средства, ATC код: L01XX80
Механизъм на действие
Иметелстат е олигонуклеотиден инхибитор на теломеразата, който се свързва с матричната област на РНК компонента на човешката теломераза (hTR), което предотвратява свързването на теломери.
Известно е, че активността на теломеразата и експресията на РНК на обратната транскриптаза на човешката теломераза (hTERT) са значително повишени при МДС и злокачествените стволови и прогениторни клетки. Лечението с иметелстат води до намаляване на дължината на теломерите, инхибиране на пролиферацията на злокачествени стволови и прогениторни клетки и индуциране на апоптоза, което води до намаляване на злокачествените клонинги.
Фармакодинамични ефекти
Имуногенност
По време на лечение с препоръчителната доза иметелстат антилекарствени антитела (ADA) са открити при 17% от участниците. Не са открити доказателства за въздействието на ADA върху фармакокинетиката, ефикасността или безопасността, но данните все още са ограничени.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на иметелстат е оценена в едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо- контролирано, многоцентрово изпитване фаза 3 IMerge (MDS3001) при 178 възрастни пациенти с МДС с ниска или средна-1 степен на риск според Международната прогнозна система за оценяване (International Prognostic Scoring System, IPSS), които са трансфузионно зависими (имат нужда от ≥ 4 единици червени кръвни клетки (RBC) за период от 8 седмици по време на 16-те седмици преди рандомизацията). Диагнозата МДС за включване в изпитването се базира на класификацията на СЗО от 2008 г. Подходящите за включване пациенти е трябвало да имат неуспешен отговор или да са загубили отговор при лечение със средства, стимулиращи еритропоезата (ESA), или да не са подходящи за такова лечение, и да са имали абсолютен брой неутрофили 1,5 × 109/l или повече и брой тромбоцити 75 × 109/l или повече. Пациентите не са били подходящи, ако са имали цитогенетична аномалия – делеция 5q (del5q), или са получили предходно лечение с леналидомид или хипометилиращи средства.
Участниците са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават интравенозна инфузия иметелстат (n = 118) 7,1 mg/kg или плацебо (n = 60), прилагана в продължение на 2 часа веднъж на всеки 4 седмици, до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или оттегляне от проучването. Рандомизацията е стратифицирана по предходен товар от трансфузии на RBC и по рискова група според IPSS. Пациентите са получавали премедикация с антихистамин и кортикостероид преди прилагане на дозата за облекчаване на реакции, свързани с инфузията.
Отлагането на дозата или намаляването на дозата при токсичност степен 3 или степен 4, наблюдавани по време на следващата планирана доза, са оценявани в съответствие със
определените корекции на дозата (вж. точка 4.2). Всички пациенти са получавали поддържащи грижи, които включват трансфузии на RBC.
От 178 включени пациенти 62% са мъже и 80% са от бялата раса. Медианата на възрастта е 72 години (диапазон: 39 до 87 години), като 20% (36/178) от пациентите са < 65 години, 47% (84/178) са ≥ 65 до < 75 години и 33% (58/178) са ≥ 75 години. Общо 118 пациенти получават иметелстат за период с медиана 7,8 месеца (диапазон: 0,03 до 32,5 месеца), а 59 пациенти получават плацебо за период с медиана 6,5 месеца (диапазон: 0,03 до 26,7 месеца). Медианата на времето на проследяване е 19,5 месеца (диапазон: 1,4 до 36,2) в групата на иметелстат и 17,5 месеца (диапазон: 0,7 до 34,3) в групата на плацебо. Основните характеристики на заболяването на изходно ниво на популацията за ефикасност са показани в таблица 6.
Таблица 6: Характеристики на заболяването на изходно ниво на пациенти с МДС в проучването фаза 3 MDS3001
| Характеристики на заболяването | Иметелстат(N = 118) | Плацебо(N = 60) |
| Време до първоначалната диагноза | ||
| Медиана, години | 3,5 | 2,8 |
| Скор по ECOG (0, 1, 2), n (%) | ||
| 0: Асимптоматични | 42 (35,6) | 21 (35) |
| 1: Симптоматични, изцяло амбулаторни | 70 (59,3) | 39 (65) |
| 2: Симптоматични, на легло през по-малко от 50% от деня | 6 (5,1) | 0 |
| Класификация на риска според IPSS, n (%) | ||
| Нисък | 80 (67,8) | 39 (65) |
| Среден-1 | 38 (32,2) | 21 (35) |
| Предходен товар от трансфузии на RBCa, n (%) | ||
| 4 до 6 единици | 62 (52,5) | 33 (55) |
| > 6 единици | 56 (47,5) | 27 (45) |
| Класификация според СЗО (2008 г.), n (%) | ||
| RS+б | 73 (61,9) | 37 (61,7) |
| RS˗в | 44 (37,3) | 23 (38,3) |
| Липсва | 1 (0,8) | 0 |
| Серумен еритропоетин на изходно ниво (EPO), n (%) | ||
| ≤ 500 mU/ml | 87 (73,7) | 36 (60) |
| > 500 mU/ml | 26 (22) | 22 (36,7) |
| Липсва | 5 (4,2) | 2 (3,3) |
| Предходна употреба на ESA, n (%) | ||
| Да | 108 (91,5) | 52 (86,7) |
| Не | 10 (8,5) | 8 (13,3) |
Съкращения: ECOG = Източна кооперативна онкологична група (Eastern cooperative oncology group); ESA = средство, стимулиращо еритропоезата; IPSS = Международна прогнозна система за оценяване (International Prognostic Scoring System); МДС = миелодиспластични синдроми; RS+ = положителни за пръстеновидни сидеробласти; RS- = отрицателни за пръстеновидни сидеробласти; СЗО = Световна здравна организация.
a Предходен товар от трансфузия на RBC се определя като максималния брой трансфузирани единици RBC за период от 8 седмици по време на 16-те седмици преди рандомизацията.
б RS+ включва: рефрактерна анемия с пръстеновидни сидеробласти (RARS)/рефрактерна цитопения с многолинейна дисплазия и ≥ 15% пръстеновидни сидеробласти (RCMD-RS).
в RS˗ включва: други.
Ефикасността се определя въз основа на дела на пациентите, които постигат 8-седмична и 24-седмична независимост от трансфузия на червени кръвни клетки (RBC-TI). RBC-TI се представя като липса на трансфузия(и) на RBC съответно по време на всеки последователен
8-седмичен (56-дневен) период и по време на всеки последователен 24-седмичен (168-дневен) период, независимо от преустановяването на лечението или употребата на последваща
противоракова терапия (стратегия за политика на лечение). Резултатите за ефикасност са обобщени в таблица 7.
Таблица 7: Резултати за ефикасност в проучването фаза 3 MDS3001
| Иметелстат(N = 118) | Плацебо(N = 60) | |
| Честота на ≥ 8-седмичен период на RBC TI през първите 24 седмициа | ||
| ≥ 8-седмичен период на RBC TI, n (%) | 36 (30,5) | 6 (10,0) |
| 95% CI за честота на отговор (%)aб | (22,4, 39,7) | (3,8, 20,5) |
| %-на разлика (95% CI)в | 20,5 (6,8, 31,5) | |
| p-стойностг | 0,002 | |
| Честота на ≥ 24-седмичен период на RBC TI през първите 48 седмици | ||
| ≥ 24-седмичен период на RBC TI, n (%) | 30 (25,4) | 2 (3,3) |
| 95% CI за честота на отговор (%)aб | (17,9, 34,3) | (0,4, 11,5) |
| %-на разлика (95% CI)в | 22,1 (10,3, 31,5) | |
| p-стойностг | < 0,001 | |
CI = доверителен интервал; RBC = червени кръвни клетки; TI = независимост от трансфузия.
a TI независимо от преустановяванията на лечението или употребата на последваща противоракова терапия (стратегия за политика на лечение).
б Деветдесет и пет процентният CI за честота на отговор се базира на доверителния интервал по точния метод на Clopper-Pearson.
в Деветдесет и пет процентният CI за разлика се базира на метода Wilson Score.
г р-стойността се базира на теста на Cochran Mantel-Haenszel, стратифициран по предходен товар от трансфузии на RBC (≤ 6 спрямо > 6 единици RBC) и рисковата група според IPSS (ниска спрямо средна-1 степен).
Медианата на продължителността на ≥ 8-седмичния период на RBC TI е 51,6 седмици и медианата на повишаването на хемоглобина (Hb) по време на най-дългия период на RBC TI е 3,55 g/dl при респондерите на иметелстат.
Ефектът от лечението с иметелстат върху RBC-TI ≥ 8 седмици си съответства във всички клинично значими подгрупи на характеристиките на заболяването, включително при пациенти без пръстеновидни сидеробласти.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Rytelo в една или повече подгрупи на педиатричната популация при лечение на миелодиспластични синдроми (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Иметелстат се прилага като интравенозна инфузия. Не са провеждани проучвания с други начини на приложение.
При пациенти с МДС, получаващи интравенозна инфузия на 7,1 mg/kg иметелстат в продължение на 2 часа, геометричната средна (коефициент на вариация [CV] %) максимална концентрация (Cmax) в плазмата е 89,5 mcg/ml (27,3%) с пикови концентрации, наблюдавани в края на инфузията. Въз основа на Cmax иметелстат не кумулира между циклите на лечение след прилагане на всеки четири седмици при пациенти с МДС.
Разпределение
Свързването на иметелстат с човешките плазмени протеини е 94%.
Биотрансформация
Иметелстат вероятно се метаболизира чрез нуклеази в тъканите на по-малки фрагменти. Елиминиране
Геометричният среден (CV%) привиден полуживот на иметелстат в плазмата е приблизително 4,9 часа (43,2%) при пациенти с МДС след доза 7,1 mg/kg.
Линейност/нелинейност
Плазмената AUC0-24h на иметелстат се повишава повече от пропорционално на дозата в дозовия диапазон от 0,4 до 11,0 mg/kg.
Специални популации
Липсват данни за оценка на фармакокинетиката на иметелстат при специални популации.
Сред пациентите с МДС, които получават иметелстат по време на проучването MDS3001, въз основа на изследване на чернодробната функция (NCI-ODWG) 31 пациенти имат леко отклонение в чернодробните функционални показатели (общ билирубин ≤ ГГН и AST > ГГН или общ билирубин > 1 × до 1,5 × ГГН (степен 1) и всяка стойност на AST), 17 пациенти имат средна степен на отклонение в чернодробните функционални показатели (общ билирубин > 1,5
× до 3 × ГГН (степен 2) и всяка стойност на AST) и 2 пациенти имат тежко отклонение в чернодробните функционални показатели (общ билирубин > 3× ГГН (степен 3) и всяка стойност на AST).
Въз основа на креатининовия клирънс (CrCL) 42 пациенти имат лека степен на бъбречно увреждане (CrCL 60 до < 90 ml/min), 39 пациенти имат умерена степен на бъбречно увреждане (CrCL 30 до < 60 ml/min) и 1 пациент има тежка степен на бъбречно увреждане (CrCL 15 до
< 30 ml/min).
Фармацевтични данни - Rytelo 47 mg
Натриев карбонат (за корекция на рН) Хлороводородна киселина (за корекция на рН)
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворен флакон
4 години Приготвен разтвор
Реконституиран разтвор
Да се използва незабавно за приготвяне на разредения разтвор за интравенозна инфузия.
Разреден разтвор
Да се използва в рамките на 48 часа, когато се съхранява в хладилник при 2 °C до 8 °C (включва общото време от времето на реконституиране до приключването на инфузията).
Да се използва в рамките на 18 часа, когато се съхранява на стайна температура при 20 °C до 25 °C (включва общото време от времето на реконституиране до приключването на инфузията).
Доказана е химична и физична стабилност при употреба за 48 часа при 2 °C до 8 °C или за
18 часа при 20 °C до 25 °C. От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, периодът и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надхвърлят 24 часа при 2 °C до 8 °C, освен ако реконституирането и разреждането не са извършени при контролирани и валидирани асептични условия.
Да се съхранява в хладилник (2 °C до 8 °C). Да не се замразява.
За условията на съхранение след реконституиране и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Rytelo 47 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор се доставя в 8 ml флакон от прозрачно стъкло тип 1 с хлоробутилова гумена запушалка и отчупваща се алуминиева обкатка с тъмнозелена пластмасова капачка.
Вид опаковка: 1 флакон.
Rytelo 188 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор се доставя в прозрачен, 10 ml флакон от прозрачно стъкло тип 1 с хлоробутилова гумена запушалка и отчупваща се алуминиева обкатка с тъмносиня пластмасова капачка.
Вид на опаковката: 1 флакон.
Само за еднократна употреба.
Указания за приготвяне, приложение и работа
Rytelo се предлага като бял до почти бял или бледожълт лиофилизиран прах само за интравенозна инфузия и трябва да се реконституира и разреди преди приложение.
Реконституиране
-
Изчислете дозата Rytelo (общо mg) въз основа на телесното тегло на пациента (kg): Телесно тегло (Х kg) ) × доза (7,1 mg/kg, освен ако има основание за намаляване на дозата до 5,6 mg/kg или 4,4 mg/kg).
-
Определете броя на необходимите флакони Rytelo. Възможно е да е необходим повече от един флакон за постигане на пълна доза. Всеки флакон Rytelo съдържа 47 mg или 188 mg.
-
Извадете флаконите Rytelo от хладилника. Оставете флаконите за 10 до 15 минути (не повече от 30 минути) да се затоплят до стайна температура от 20 °C до 25 °C преди реконституиране.
-
Реконституирайте всеки флакон Rytelo според количеството на активното вещество и посочените по-долу указания.
-
Флакони Rytelo, съдържащи 47 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор Инжектирайте 1,8 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор директно в лиофилизирания прах за обем за доставяне 1,5 ml. Крайната концентрация на реконституирания разтвор ще е 31,4 mg/ml на флакон.
-
Флакони Rytelo, съдържащи 188 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор Инжектирайте 6,3 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор директно в лиофилизирания прах за обем за доставяне 6,0 ml. Крайната концентрация на реконституирания разтвор ще е 31,4 mg/ml на флакон.
Всеки флакон съдържа излишък за отчитане на загубата на течност по време на приготвянето и изтеглянето на реконституирания разтвор, което води до крайната концентрация 31,4 mg/ml, посочена по-горе.
-
-
Завъртете внимателно всеки флакон, за да избегнете образуване на пяна, докато прахът се разтвори напълно (не повече от 15 минути). Не разклащайте.
-
Проверете визуално реконституирания разтвор за видими частици и промяна на цвета преди разреждане. Приготвеният разтвор във всеки флакон трябва да изглежда бистър до леко мътен, практически без признаци на контаминация и/или видими частици. Да не се използва при наличие на промяна на цвета или видими частици.
-
Използвайте реконституирания разтвор незабавно за приготвяне на разредения разтвор Rytelo в инфузионния сак (вж. точка 6.3).
Разреждане
-
Изчислете обема на реконституирания разтвор, необходим за пациента, въз основа на телесното тегло на пациента.
Обем (ml) = Телесно тегло (kg) × доза (7,1 mg/kg, освен ако има основание за намаляване на дозата до 5,6 mg/kg или 4,4 mg/kg) 31,4 mg/ml (концентрация на реконституирания разтвор) -
Към 500 ml инфузионен сак с разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) добавете необходимия обем от реконституирания разтвор. Изхвърлете излишната течност, останала във флакона(ите), която не е нужна за постигане на необходимата доза.
-
Внимателно обърнете инфузионния сак поне 5 пъти, за да сте сигурни, че реконституираният разтвор е добре размесен. Не разклащайте инфузионния сак преди приложение.
Съхранение на разредения разтвор
-
Да се използва в рамките на 48 часа, когато се съхранява в хладилник при 2 °C до 8 °C (включва общото време от времето на реконституиране до приключването на инфузията), вижте точка 6.3.
-
Да се използва в рамките на 18 часа, когато се съхранява на стайна температура при 20 °C до 25 °C (включва общото време от времето на реконституиране до приключването на инфузията), вижте точка 6.3.
Изхвърляне
-
Няма специални изисквания за изхвърляне. Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.