GIVLAARI 189 mg/ml - Solution for injection

Фармакотерапевтична група: Разни продукти, повлияващи храносмилателната система и метаболизма, ATC код: А16АХ16

Механизъм на действие

Гивосиран е двойноверижна малка интерферираща рибонуклеинова киселина (миРНК), която причинява разграждане на аминолевулинова киселина синтазата 1 (ALAS1) на информационна рибонуклеинова киселина (иРНК) в хепатоцитите чрез РНК интерференция, като така води до намаляване на индуцираната чернодробна ALAS1 иРНК към нормални стойности. Това води до намаляване на нивата в кръвообращението на невротоксичните междинни вещества аминолевулинова киселина (ALA) и порфобилиноген (PBG), които са ключовите фактори за причиняване на пристъпи и други болестни прояви на AHP.

Фармакодинамични ефекти

В плацебо-контролираното проучване при пациенти с AHP, получаващи гивосиран 2,5 mg/kg веднъж месечно (ENVISION), се наблюдава средно намаляване спрямо изходното ниво на ALA и PBG в урината, съответно 83,7% и 75,1% 14 дни след първата доза. Максималното намаляване на нивата на ALA и PBG се постига около месец 3 със средно намаляване спрямо изходното ниво 93,8% за ALA и 94,5% за PBG и се поддържа с многократно прилагане на дозата веднъж месечно.

Наблюдаваните данни и моделиране са показали, че прилагане на доза гивосиран 2,5 mg/kg веднъж месечно е довело до по-голямо намаляване и по-малко флуктуации в нивата на ALA в сравнение с дози, които са по-малки от 2,5 mg/kg, или прилагане на доза веднъж на всеки 3 месеца.

Имуногенност

В плацебо-контролирани и открити клинични проучвания по време на лечението с гивосиран 1 от 111 пациенти с AHP (0,9%) е развил, появили се в хода на лечението, антилекарствени антитела (anti-drug antibodies, ADA). Титрите на ADA са били ниски и преходни без данни за ефект върху клиничната ефикасност, безопасността, фармакокинетичния или фармакодинамичния профил на лекарствения продукт.

Клинична ефикасност

Ефикасността на гивосиран е оценена в рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, многонационално проучване (ENVISION).

ENVISION

Общо 94 пациенти с AHP (89 пациенти с остра интермитентна порфирия (AIP), 2 пациенти

с вариегатна порфирия (VP), 1 пациент с наследствена копропорфирия (HCP) и 2 пациенти без идентифицирана мутация в свързан с порфирия ген) са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават веднъж месечно подкожни инжекции гивосиран 2,5 mg/kg или плацебо по време на 6-месечния двойносляп период. Пациентите, рандомизирани да получават гивосиран, са включвали 46 пациенти с AIP, 1 пациент с VP и един пациент с HCP. В това проучване като включващи критерии са посочени минимум 2 пристъпа на порфирия, изискващи хоспитализация, спешна визита при медицински специалист или интравенозно прилагане на хемин вкъщи през 6-те месеца преди включване в проучването. Използването на хемин по време на проучването е било позволено за лечение на остри пристъпи на порфирия. Медианата на възрастта на пациентите в проучването ENVISION е била 37,5 години (диапазон от 19 до

65 години); 89,4% от пациентите са били жени, а 77,7% са били от бялата раса. Групите на лечение са балансирани по отношение на анамнестични данни за честота на пристъпи на порфирия на база години (общата медиана на честотата на изходното ниво е 8 случая годишно), предходна профилактика с хемин, използване на опиоидни лекарствени продукти и съобщавани от пациента данни за хронични симптоми между пристъпите.

Основната мярка за ефикасност е била годишната честота на пристъпи (AAR) на комплексни пристъпи на порфирия по време на 6-месечния двойносляп период, която е била съставена от три компонента: пристъпи, изискващи хоспитализация, спешна визита при медицински специалист или интравенозно прилагане на хемин вкъщи. Тази комплексна мярка за ефикасност е била оценена като първична крайна точка при пациенти с AIP и вторична крайна точка в цялостната популация пациенти с AHP. Лечението с този лекарствен продукт е довело до значително намаляване на AAR на комплексните пристъпи на порфирия в сравнение

с плацебо при 74% от пациентите с AIP (таблица 2). Наблюдавани са сравними резултати при пациенти с AHP с намаляване 73%. Наблюдавани са последователни резултати за всеки от 3-те компонента на крайната точка за комплексeн пристъп на порфирия.

Наблюдаваните през 6-те месеца резултати са поддържани до месец 12 с медианна AAR (Q1, Q3) от 0,0 (0,0, 3,5), наблюдавана за пациенти с продължително прилагане на лекарствения продукт по време на периода на открито продължение.

Гивосиран е намалил пристъпите на порфирия в сравнение с плацебо при пациентите с AHP в предварително посочените подгрупи, включващи възраст, пол, раса, област, индекс на телесна маса на изходното ниво (BMI), предходно използване на профилактика с хемин, анамнестични данни за честота на пристъпите, предходно хронично използване на опиоиди, когато не е имало пристъпи, и наличие на предходни хронични симптоми, когато не е имало пристъпи.

Допълнителните крайни точки за клинична ефикасност са проучени при пациенти с AIP и са резюмирани в таблица 2.

Таблица 2: Резултати за клинична ефикасност при пациенти с AIP по време на 6-месечния двойносляп период на проучването ENVISION

AAR, Годишна честота на пристъпите; AIP, Остра интермитентна порфирия; ДИ, Доверителен интервал; Q1,

1-во тримесечие; Q3, 3-то тримесечие; LS, средна стойност по метода на най-малките квадрати; PCS, Резюме на физическа компонента; SF-12, Кратка форма на здравен въпросник от 12 елемента (12-item Short-Form Health Survey) ^а Комплексните пристъпи на порфирия включват три компонента: пристъпи, изискващи хоспитализация, спешни

визити при медицински специалист или интравенозно прилагане на хемин вкъщи.

б На базата на отрицателен биномен модел на регресия. Съотношение на честотите <1 представлява благоприятен резултат за гивосиран.

в Пациентите са предоставили ежедневна самооценка на най-силната си болка на базата на цифрова скала за оценка (NRS) от 0 до 10. По-нисък резултат посочва по-малко симптоми. Медианата на разликата в лечението и ДИ са изчислени чрез метода на Hodges-Lehmann; p-стойността е базирана на ранг-сумиращия тест на Wilcoxon, който е проведен постфактум, след като данните са показали значително отклонение от нормалното разпределение.

г По-висок резултат посочва подобрено качество на живот, свързано със здравето; анализирано чрез метода за повтарящи се мерки при модела за смесен ефект (MMRM). Крайната точка не е формално тествана за статистическа значимост; съобщена е номинална p-стойност.

В допълнение към по-голямото подобрение спрямо изходното ниво в скора за SF-12 PCS

в сравнение с пациентите, на плацебо, в месец 6 е имало значителни доказателства за ефект в полза на този лекарствен продукт върху телесната болка, областите на роля-физическо и

социално функциониране, но не и в областите общо здраве, физическо функциониране, роля-емоционалност, жизненост и психично здраве (фигура 1).

Фигура 1: Промяна спрямо изходното ниво до месец 6 в резултатите за области по SF-12 при пациенти с AIP

компонента (PCS) компонента (MCS) функциониране

функциониране

AIP, остра интермитентна порфирия; ДИ, доверителен интервал; Givo, гивосиран; Pbo, плацебо; LS, средна стойност по метода на най-малките квадрати; MCS, Резюме на психическа компонента; PCS, Резюме на физическа компонента; SF-12, Кратка форма на здравен въпросник от 12 елемента (12-item Short-Form health survey) версия 2.

В глобалната оценка на пациента на промяната (Patient Global Impression of Change – PGIC) по-голям процент пациенти с AIP, лекувани с гивосиран (61,1%), отколкото с плацебо (20%), са оценили общото си състояние като „изключително подобрено“ или „много подобрено“ от началото на проучването.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с този лекарствен продукт във всички подгрупи на педиатричната популация при лечението на AHP (вж. точка 4.2 и точка 5.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Абсорбция

След подкожно приложение гивосиран се абсорбира бързо с времето до максималната плазмена концентрация (tmax) от 0,5 до 2 часа. При доза 2,5 mg/kg веднъж месечно пиковите плазмени концентрации в стационарно състояние на гивосиран (Cmax) и площта под кривата от времето на прилагане до 24 часа след прилагането (AUC24) са били съответно 321 ±163 ng/ml и 4130

±1780 ng·h/ml и съответните стойности за активния метаболит са били съответно 123 ±79,0 ng/ml и 1930 ±1210 ng·h/ml.

Разпределение

Гивосиран е свързан над 90% с плазмените протеини в диапазона на концентрациите, наблюдавани при хора в доза 2,5 mg/kg веднъж месечно. Популационната приблизителна стойност за привидния обем на разпределение при стационарно състояние (Vd/F) за гивосиран и за активния метаболит е била 10,4 l. Гивосиран и активният му метаболит се разпределят основно в черния дроб след подкожно прилагане.

Биотрансформация

Гивосиран се метаболизира от нуклеази до олигонуклеотиди с по-малка дължина. Активният метаболит AS(N-1)3’ гивосиран (със същата активност като тази на гивосиран) е бил основен ^{метаболит в плазмата с 45% експозиция (AUC}0–24^{) по отношение на гивосиран в доза 2,5 mg/kg} веднъж месечно. In vitro проучвания посочват, че гивосиран не се подлага на метаболизиране от ензимите CYP450.

Елиминиране

Гивосиран и активният му метаболит се елиминират от плазмата основно чрез метаболизъм с изчислен терминален полуживот от приблизително 5 часа. Популационната приблизителна стойност за привиден плазмен клирънс е била 36,6 l/h за гивосиран и 23,4 l/h за

AS(N-1)3’ гивосиран. След подкожно прилагане на дозата до 14% и 13% от приложената доза гивосиран е възстановена в урината съответно като гивосиран и активния му метаболит за

24 часа. Бъбречният клирънс е варирал от 1,22 до 9,19 l/h за гивосиран и 1,40 до 12,34 l/h за активния му метаболит.

Линейност/нелинейност

Гивосиран и активният му метаболит са показали линейна фармакокинетика в плазмата в дозовия диапазон от 0,35 до 2,5 mg/kg. При дози, по-големи от 2,5 mg/kg, плазмената експозиция се е повишила малко повече от дозата в пропорция. Гивосиран е показал

независима от времето фармакокинетика с хронично въвеждане при препоръчителната схема на прилагане 2,5 mg/kg веднъж месечно. Не е имало кумулиране на гивосиран или активния метаболит в плазмата след многократно прилагане на дозата веднъж месечно.

Връзка фармакокинетика-фармакодинамика

Плазмените концентрации на гивосиран не отразяват степента или продължителността на фармакодинамичната активност. Тъй като терапията с гивосиран е насочена към черния дроб, концентрациите в плазмата спадат бързо заради обратното поемане от черния дроб. В черния дроб гивосиран показва дълъг полуживот, водещ до увеличена продължителност на фармакодинамичния ефект, поддържана в интервала на прилагане от един месец.

Специални популации

Старческа възраст

Не са провеждани проучвания при пациенти на възраст >65 години. Възрастта не е била значима ковариата във фармакокинетиката на гивосиран.

Пол и раса

В клинични проучвания не е имало разлика във фармакокинетиката или фармакодинамиката на гивосиран на базата на пол или раса.

Чернодробно увреждане

Възрастни пациенти с леко чернодробно увреждане (билирубин ≤1×ГГН и АСАТ >1×ГГН или билирубин >1×ГГН до 1,5×ГГН) са имали сравнима плазмена експозиция на гивосиран и активния му метаболит и подобна фармакодинамика (процентно намаляване на ALA и PBG в урината) като при пациенти с нормална чернодробна функция. Не са провеждани проучвания при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4).

Бъбречно увреждане

Възрастни пациенти с леко бъбречно увреждане (eGFR ≥60 до <90 ml/min/1,73 m²), умерено бъбречно увреждане (eGFR ≥30 до <60 ml/min/1,73 m²) или тежко бъбречно увреждане (eGFR

≥15 до <30 ml/min/1,73 m²) са имали сравнима плазмена експозиция на гивосиран и активния му метаболит и подобна фармакодинамика (процентно намаляване на ALA и PBG в урината) както

при пациенти с нормална бъбречна функция (eGFR ≥ до 90 ml/min/1,73 m²). Не са провеждани проучвания при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест или пациенти на диализа (вж. точки 4.2 и 4.4).

Педиатрична популация

Наличните данни предполагат, че телесното тегло, а не възрастта, е било значителна свързана променлива във фармакокинетиката на гивосиран. При доза 2,5 mg/kg се очаква подобна експозиция при юноши на възраст 12 години и повече като при възрастни със същото телесно тегло.

Натриев хидроксид (pH корекция) Фосфорна киселина (pH корекция) Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

3 години

След отваряне на флакона лекарственият продукт трябва да се използва веднага.

Да не се съхранява над 25 °C.

Съхранявайте флакона във външната картонена опаковка, за да се предпази от светлина.

Стъклен флакон с гумена запушалка, с флуорополимерно покритие и отчупваща се алуминиева обкатка. Всеки флакон съдържа 1 ml инжекционен разтвор.

Вид опаковката: един флакон.

Този лекарствен продукт е само за еднократна употреба.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.