Benepali 25 mg - Solution for injection

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, инхибитори на тумор-некротизиращия фактор алфа (TNF-α), ATC код: L04AB01

Benepali е биологично подобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата https://www.ema.europa.eu.

Тумор-некротизиращият фактор (TNF) е доминиращ цитокин при възпалителния процес на ревматоидния артрит. Повишени нива на TNF се откриват също в синовията и псориатичните плаки на пациенти с псориатичен артрит и в серума и синовиалната тъкан на пациенти с анкилозиращ спондилит. При плакатен псориазис инфилтрацията от клетките на възпалението, включително T-клетки, води до повишени нива на TNF в псориатичните лезии в сравнение с нивата в незасегнатата кожа. Етанерцепт е конкурентен инхибитор на свързването на TNF към неговите рецептори на повърхността на клетките и по този начин инхибира биологичната активност на TNF. TNF и лимфотоксин са проинфламаторни цитокини, които се свързват с два отделни рецептора на клетъчната повърхност: 55-килодалтоновия (p55) и 75-килодалтоновия (р75) рецептор за тумор-некротизиращия фактор (TNFR). И двата TNFR в естествени условия съществуват като мембранносвързани и разтворими форми. Счита се, че разтворимите TNFR регулират биологичната активност на TNF.

TNF и лимфотоксин съществуват предимно като хомотримери, като биологичната им активност зависи от кръстосаното свързване на TNFR на клетъчната повърхност. Димерните разтворими рецептори, като етанерцепт, притежават по-висок афинитет за TNF от мономерните рецептори и са значително по-мощни конкурентни инхибитори на свързването на TNF към клетъчните му рецептори. Освен това използването на Fc участъка на имуноглобулините като елемент за синтез в конструкцията на димерен рецептор дава по-дълъг серумен полуживот.

Механизъм на действие

По-голяма част от патологичните състояния на ставите при ревматоиден артрит и анкилозиращ спондилит и на кожата при плакатен псориазис се медиират от проинфламаторни молекули, които са свързани в мрежа, контролирана от TNF. Смята се, че механизмът на действие на етанерцепт е неговото конкурентно инхибиране на свързването на TNF с TNFR на клетъчната повърхност, което предотвратява медиираните от TNF клетъчни отговори, като прави TNF биологично неактивен. Етанерцепт може също да модулира биологичните отговори, контролирани от допълнителни молекули по-надолу в сигналния път (напр. цитокини, адхезионни молекули или протеинази), които се индуцират или регулират от TNF.

Клинична ефикасност и безопасност

Този раздел представя данни от четири рандомизирани контролирани проучвания при възрастни с ревматоиден артрит, едно проучване при възрастни с псориатичен артрит, едно проучване при възрастни с анкилозиращ спондилит, две проучвания при възрастни с аксиален спондилоартрит без рентгенографски промени, четири проучвания при възрастни с плакатен псориазис, три проучвания при ювенилен идиопатичен артрит и едно проучване при педиатрични пациенти с плакатен псориазис.

Възрастни пациенти с ревматоиден артрит

Ефикасността на етанерцепт е оценена в едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване. Проучването е оценявало 234 възрастни пациенти с активен ревматоиден артрит, които са имали неуспешно лечение с поне едно, но не повече от четири модифициращи болестта антиревматични средства (МБАРС). Прилагани са дози от 10 mg или 25 mg етанерцепт или плацебо подкожно два пъти седмично в продължение на

6 последователни месеца. Резултатите от това контролирано проучване се изразяват в процентно подобрение на ревматоидния артрит, като се използват критериите за отговор на Американската колегия по ревматология (American College of Rheumatology, ACR).

Отговорите ACR 20 и 50 са били по-високи при пациентите, лекувани с етанерцепт, на 3-тия и 6-тия месец, отколкото при пациентите, получавали плацебо (ACR 20: етанерцепт 62% и 59%, плацебо 23% и 11% съответно на 3-тия и 6-тия месец: ACR 50: етанерцепт 41% и 40%, плацебо

8% и 5% съответно на 3-тия и 6-тия месец; p<0,01 етанерцепт спрямо плацебо във всички времеви моменти както за ACR 20, така и ACR 50 отговора).

Приблизително 15% от пациентите, лекувани с етанерцепт, са постигнали ACR 70 отговор на 3-тия и 6-тия месец към по-малко от 5% от пациентите в рамото на плацебо. Сред пациентите, лекувани с етанерцепт, клиничните отговори обикновено са наблюдавани в рамките на 1 до

2 седмици след започване на терапията и почти винаги възникват до 3-тия месец. Наблюдава се дозов отговор. Резултатите с 10 mg са междинни между плацебо и 25 mg. Етанерцепт е значимо по-добър от плацебо по всички компоненти на критериите на ACR, както и по останалите мерки за активност на заболяването при ревматоидния артрит, които не са включени в критериите за отговор на ACR, като сутрешната скованост. Въпросникът за оценка на здравословното състояние (Health Assessment Questionnaire, HAQ), който включва инвалидност, виталност, психично здраве, общо здравословно състояние и подразделите на свързаното с артрита здравословно състояние, е бил прилаган на всеки 3 месеца по време на проучването.

Всички подраздели на HAQ са показали подобрение при пациентите, лекувани с етанерцепт, в сравнение с контролите на 3-тия и 6-тия месец.

След спиране на етанерцепт симптомите на артрита обикновено се възобновяват в рамките на един месец. Въз основа на резултатите от открити проучвания възобновяването на лечението с етанерцепт след спирането му за период до 24 месеца води до същите по величина отговори, както при пациентите, които са получавали етанерцепт без прекъсване на терапията.

Продължителни трайни отговори са наблюдавани за период до 10 години в открити разширени проучвания, когато пациентите са получавали етанерцепт без прекъсване.

Ефикасността на етанерцепт е сравнена с метотрексат в едно рандомизирано, активно-контролирано проучване със заслепени рентгенографски оценки като първична крайна точка при 632 възрастни пациенти с активен ревматоиден артрит (<3 години давност), които никога не са получавали лечение с метотрексат. Прилагани са дози от 10 mg или 25 mg етанерцепт подкожно два пъти седмично за период до 24 месеца. Дозите метотрексат са увеличавани от 7,5 mg/седмица до максимум 20 mg/седмица през първите 8 седмици от проучването и са прилагани в продължение на 24 месеца. Клиничното подобрение, включително начало на действието в рамките на 2 седмици, при етанерцепт 25 mg е подобно на наблюдаваното при предходните проучвания и е поддържано за период до 24 месеца. На изходното ниво пациентите са имали умерена степен на инвалидност със средни HAQ скорове от 1,4 до 1,5. Лечението с етанерцепт 25 mg е довело до значително подобрение на 12-тия месец, като около 44% от пациентите са постигнали нормален HAQ скор (по-малко от 0,5). Тази полза е поддържана през година 2 от това проучване.

В това проучване структурното увреждане на ставите е оценено рентгенографски и се изразява като промяна в общия скор (Total Sharp Score, TSS) и неговите компоненти, скора за ерозиите и скора за стесняване на ставната цепка (Joint Space Narrowing, JSN). Рентгенографските снимки на ръката/китката и ходилото са разчитани на изходното ниво и на 6-тия, 12-тия и 24-тия месец. Дозата от 10 mg етанерцепт е имало съответно по-слаб ефект върху структурното увреждане, отколкото дозата от 25 mg. Етанерцепт 25 mg е имал значимо превъзходство спрямо метотрексат за скоровете за ерозиите както на 12-тия, така и на 24-тия месец. Разликите в TSS и JSN не са статистически значими между метотрексат и етанерцепт 25 mg. Резултатите са показани на фигурата по-долу.

Рентгенографска прогресия: сравнение на етанерцепт спрямо метотрексат при пациенти с РА с давност < 3години

В едно друго активно-контролирано, двойносляпо, рандомизирано проучване клиничната ефикасност, безопасността и рентгенографската прогресия са сравнени между пациенти с РА, лекувани само с етанерцепт (25 mg два пъти седмично), само с метотрексат (7,5 до 20 mg седмично, медиана на дозата 20 mg) и пациенти, лекувани с комбинация от етанерцепт и метотрексат, започнати едновременно, при 682 възрастни пациенти с активен ревматоиден артрит с давност от 6 месеца до 20 години (медиана 5 години), които са имали по-лош от задоволителен отговор към поне 1 модифициращо болестта антиревматично средство (МБАРС), с изключение на метотрексат.

Пациентите в терапевтичната група на етанерцепт в комбинация с метотрексат са имали значимо по-големи ACR 20, ACR 50, ACR 70 отговори и подобрение на скоровете DAS и HAQ както на 24-та, така и на 52-та седмица от пациентите в която и да е от групите на самостоятелна терапия (резултатите са показани в таблицата по-долу). След 24 месеца са наблюдавани също значими предимства за етанерцепт в комбинация с метотрексат в сравнение с монотерапията с етанерцепт и монотерапията с метотрексат.

Резултати за клинична ефикасност на 12-ия месец: сравнение на етанерцепт спрямо метотрексат спрямо етанерцепт в комбинация с метотрексат при пациенти с РА с давност от 6 месеца до 20 години

a Пациентите, които не завършват 12 месеца в проучването, се считат за пациенти без отговор.

б Стойностите за скора за активност на заболяването (DAS) са средни.

в Ремисията се дефинира като DAS < 1,6.

Сравнение на p-стойностите по двойки: † = p < 0,05 за сравненията на етанерцепт + метотрексат спрямо метотрексат и Φ = p < 0,05 за сравненията на етанерцепт + метотрексат спрямо етанерцепт

Рентгенографската прогресия след 12 месеца е била значимо по-малка в групата на етанерцепт отколкото в групата на метотрексат, а комбинацията е била значимо по-добра от който и да е вид монотерапия по отношение на забавяне на рентгенографската прогресия (вж. фигурата по-долу).

Рентгенографска прогресия: сравнение на етанерцепт спрямо метотрексат спрямо етанерцепт в комбинация с метотрексат при пациенти с РА с давност от 6 месеца до 20 години (резултати на 12-ия месец)

Сравнение на p-стойностите по двойки: * = p < 0,05 за сравненията на етанерцепт спрямо метотрексат, † = p < 0,05 за сравненията на етанерцепт + метотрексат спрямо метотрексат и Φ

= p < 0,05 за сравненията на етанерцепт + метотрексат спрямо етанерцепт.

След 24 месеца са наблюдавани също значими предимства за етанерцепт в комбинация с метотрексат в сравнение с монотерапията с етанерцепт и монотерапията с метотрексат. По подобен начин значимите предимства за монотерапията с етанерцепт в сравнение с монотерапията с метотрексат също са наблюдавани след 24 месеца.

При един анализ, при който всички отпаднали от проучването пациенти по каквато и да е причина са отчетени като имащи прогресия, процентът на пациентите без прогресия (промяна в TSS ≤ 0,5) на 24-тия месец е бил по-висок в групата на етанерцепт в комбинация с метотрексат в сравнение с групите само на етанерцепт и само на метотрексат (съответно 62%, 50% и 36%;

p < 0,05). Разликата между самостоятелно приеман етанерцепт и самостоятелно приеман метотрексат също е значима (p < 0,05). Сред пациентите, които са завършили пълни 24 месеца на терапия в проучването, честотите на липса на прогресия са съответно 78%, 70% и 61%.

Безопасността и ефикасността на 50 mg етанерцепт (две подкожни инжекции по 25 mg), прилаган веднъж седмично, са оценени в едно двойносляпо, плацебо-контролирано проучване при 420 пациенти с активен РА. В това проучване 53 пациенти са получавали плацебо,

214 пациенти са получавали 50 mg етанерцепт веднъж седмично, а 153 пациенти са получавали 25 mg етанерцепт два пъти седмично. Профилите на безопасност и ефикасност на двата вида лечебни схеми с етанерцепт са сравними на 8-та седмица въз основа на ефектите си върху

признаците и симптомите на РА. Данните на 16-та седмица не показват сравнимост (не по-малка ефективност) между двете схеми.

Възрастни пациенти с псориатичен артрит

Ефикасността на етанерцепт е оценена в едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване при 205 пациенти с псориатичен артрит. Пациентите са били между 18 и 70-годишна възраст и са имали активен псориатичен артрит (≥ 3 подути стави и ≥ 3 болезнени стави) в поне една от следните форми: (1) засягане на дисталните интерфалангеални (DIP) стави; (2) полиартрит (липса на ревматоидни възли и наличие на псориазис); (3) мутилиращ артрит; (4) асиметричен псориатичен артрит; или (5) спондилит-подобна анкилоза. Пациентите са имали също плакатен псориазис с квалифицираща таргетна лезия с диаметър

≥ 2 cm.

Преди това пациентите са били лекувани с НСПВС (86%), МБАРС (80%) и кортикостероиди (24%). Пациентите, които по това време са били на лечение с метотрексат (стабилни за ≥ 2 месеца), са могли да продължат на стабилна доза от ≤ 25 mg/седмица метотрексат. Прилагани са подкожно дози от 25 mg етанерцепт (въз основа на проучванията за установяване на дозата при пациенти с ревматоиден артрит) или плацебо два пъти седмично за 6 месеца. В края на двойносляпото проучване пациентите са имали възможност да се включат в дългосрочно открито продължение на проучването с обща продължителност до 2 години.

Клиничните отговори са изразени като процент от пациентите, постигащи ACR 20, 50 и 70 отговор, и проценти подобрение според критериите за отговор при псориатичен артрит (PsARC). Резултатите са обобщени в таблицата по-долу.

Отговори на пациентите с псориатичен артрит в едно плацебо-контролирано проучване

а 25 mg етанерцепт s.c. два пъти седмично

б p < 0,001, етанерцепт спрямо плацебо

в p < 0,01, етанерцепт спрямо плацебо

Сред пациентите с псориатичен артрит, които са били лекувани с етанерцепт, клиничните отговори са били явни по време на първата визита (4 седмици) и са поддържани през 6-те месеца на терапията. Етанерцепт е бил значимо по-добър от плацебото по всички мерки за активност на заболяването (p < 0,001), а отговорите са били сходни със и без съпътстваща терапия с метотрексат. Качеството на живот при пациенти с псориатичен артрит е оценено във всеки времеви момент чрез индекса за инвалидност на HAQ. Скорът от индекса за инвалидност е бил значително подобрен във всички времеви моменти при пациенти с псориатичен артрит, лекувани с етанерцепт, в сравнение с плацебо (p < 0,001).

Рентгенографските изменения са били оценени в проучването на псориатичен артрит. Рентгенографски снимки на ръце и китки са направени при изходното ниво и през месеци 6, 12 и 24. Измененият скор TSS на 12-тия месец е даден в таблицата по-долу. При един анализ, при който всички отпаднали от проучването пациенти по каквато и да е причина са отчетени като имащи прогресия, процентът на пациентите без прогресия (промяна в TSS ≤ 0,5) на 12-тия

месец е бил по-висок в групата на етанерцепт в сравнение с групата на плацебо (съответно 73% спрямо 47%, p ≤ 0,001). Ефектът на етанерцепт върху рентгенографската прогресия се е запазил при пациенти, които са продължили да бъдат на лечение през втората година. Забавяне на увреждането на периферните стави е наблюдавано при пациенти със засягане на ставите от симетричен полиартрит.

Средногодишна (SE) промяна от изходното ниво в общия скор (Total Sharp Score)

SE = стандартна грешка

a p = 0,0001.

Лечението с етанерцепт е довело до подобрение на физическата функция по време на двойнослепия период и тази полза се е запазила по време на по-продължителната експозиция за период до 2 години.

Липсват достатъчно доказателства за ефикасността на етанерцепт при пациенти с подобни на анкилозиращ спондилит и на инвалидизиращ артрит псориатични артропатии поради малкия брой изследвани пациенти.

Не е провеждано проучване при пациенти с псориатичен артрит със схема на прилагане с 50 mg веднъж седмично. Доказателствата за ефикасност на схемата на прилагане веднъж дневно при тази група пациенти се основават на данните от проучването при пациентите с анкилозиращ спондилит.

Възрастни пациенти с анкилозиращ спондилит

Ефикасността на етанерцепт при анкилозиращ спондилит е оценена в 3 рандомизирани, двойнослепи проучвания, сравняващи приложението на 25 mg етанерцепт два пъти седмично с плацебо. В проучването са били включени общо 401 пациенти, от които 203 са лекувани с етанерцепт. В най-голямото от тези проучвания (n = 277) са били включени пациенти между 18 и 70-годишна възраст с активен анкилозиращ спондилит, дефиниран скор по визуална аналогова скала (VAS) от ≥ 30 за средна продължителност и интензитет на сутрешната скованост плюс VAS скор от ≥ 30 за поне 2 от следните 3 параметъра: обща оценка на пациента, средната от стойностите на VAS за нощна гръбначна болка и обща гръбначна болка, средното от 10-те въпроса от Функционален индекс на Бат за анкилозиращ спондилит (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI). Пациентите, лекувани с МБАРС, НСПВС или кортикостероиди, са могли да продължат лечението си с тях на стабилни дози. Пациенти с пълна анкилоза на гръбначния стълб не са били включени в проучването. Прилагани са дози от 25 mg етанерцепт (въз основа на проучванията за определяне на дозата при пациенти с ревматоиден артрит) или плацебо подкожно два пъти седмично за 6 месеца на 138 пациенти.

Първичната мярка за ефикасност (ASAS 20) е ≥ 20% подобрение по поне 3 от 4 от разделите на въпросника за оценка на анкилозиращ спондилит (Assessment in Ankylosing Spondylitis, ASAS) (общи оценки на пациента, болка в гърба, BASFI и възпаление) и липса на влошаване в оставащия раздел. Отговорите на ASAS 50 и 70 използват същите критерии със съответно 50% подобрение или 70% подобрение.

В сравнение с плацебо лечението с етанерцепт води до значими подобрения в ASAS 20, ASAS 50 и ASAS 70 до 2 седмици след започване на терапията.

Отговори на пациентите с анкилозиращ спондилит в едно плацебо-контролирано проучване

а p < 0,001, етанерцепт спрямо плацебо

б p = 0,002, етанерцепт спрямо плацебо

Сред пациентите с анкилозиращ спондилит, които са били лекувани с етанерцепт, клиничните отговори са били явни по време на първата визита (2 седмици) и са поддържани през 6-те месеца на терапията. Отговорите са били сходни при пациентите, които били или не са били на съпътстващо лечение при изходното ниво.

Подобни резултати са получени и при 2-те по-малки проучвания при анкилозиращ спондилит.

В четвъртото проучване безопасността и ефикасността на 50 mg етанерцепт (две подкожни инжекции от 25 mg), прилаган веднъж седмично, спрямо 25 mg етанерцепт, прилаган два пъти седмично, са оценени в едно двойносляпо, плацебо-контролирано проучване при 356 пациенти с активен анкилозиращ спондилит. Профилите на безопасност и ефикасност на схемите с 50 mg веднъж седмично и 25 mg два пъти седмично са сходни.

Възрастни пациенти с аксиален спондилоартрит без рентгенографски промени Проучване 1

Ефикасността на етанерцепт при пациенти с аксиален спондилоартрит без рентгенографски

промени (non-radiographic axial spondyloarthritis, nr-AxSpa) е оценена в рандомизирано,

12-седмично, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване. Проучването оценява

215 възрастни пациенти (модифицирана “intent-to-treat” (ITT) популация) с активен nr-AxSpa (възраст от 18 до 49 години), определени като пациенти, които отговарят на критериите за аксиален спондилоартрит по класификацията на ASAS, но не и на модифицираните нюйоркски критерии за АC. Изисква се също пациентите да са имали незадоволителен отговор или непоносимост към две или повече НСПВС. През двойнослепия период пациентите са лекувани с етанерцепт 50 mg седмично или плацебо за 12 седмици. Първичната мярка за ефикасност (ASAS 40) е била 40% подобрение по най-малко три от четирите раздела на ASAS и липса на влошаване в оставащия раздел. Двойнослепият период е последван от открит период, през който всички пациенти са лекувани с етанерцепт 50 mg седмично за максимален допълнителен период до 92 седмици. На изходно ниво и на седмица 12 и 104 се провеждат изследвания с ЯМР на сакроилиачната става и гръбначния стълб за оценка на възпалението.

В сравнение с плацебо лечението с етанерцепт е довело до статистически значимо подобрение в ASAS 40, ASAS 20 и ASAS 5/6. Наблюдавано е и значимо подобрение на частичната ремисия по ASAS и BASDAI 50. Резултатите през седмица 12 са показани в таблицата по-долу.

Отговор по отношение на ефикасността в плацебо-контролирано проучване при nr-AxSpa: процент на пациентите, достигнали крайните точки

*Някои пациенти не са предоставили пълни данни за всяка от крайните точки.

**ASAS = Оценки по въпросника на Международното дружество за оценка на спондилоартрит (Assessments in Spondyloarthritis International Society)

***Индекс за активност на заболяването анкилозиращ спондилит по Бат (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI)

a: p < 0,001, б: < 0,01 и в: < 0,05, съответно между етанерцепт и плацебо

През седмица 12 при пациентите, лекувани с етанерцепт, е имало статистически значимо подобрение на оценката според критериите на Канадския консорциум за изследване на спондилоартрита (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada, SPARCC) за сакроилиачната става, измерено чрез ЯМР. Коригираното средно изменение спрямо изходната стойност е било 3,8 за лекуваните с етанерцепт (n = 95) спрямо 0,8 за приемалите плацебо (n = 105) пациенти

(p < 0,001). В седмица 104 средното изменение от изходно ниво по критериите на SPARCC, измерено чрез ЯМР, за всички пациенти, лекувани с етанерцепт, e билo 4,64 за сакроилиачната става (n=153) и 1,40 за гръбначния стълб (n=154).

Етанерцепт е демонстрирал статистически значимо по-голямо подобрение през седмица

12 спрямо изходната стойност в сравнение с плацебо при повечето оценки на свързаното със здравословното състояние качество на живот и физическите функции, включително функционалния индекс при анкилозиращ спондилит по Бат (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI), общата оценка на здравословното състояние по EuroQol 5D и оценката на физическия компонент по SF-36.

Клиничните отговори сред пациентите с nr-AxSpa, приемали етанерцепт, са били явни към времето на първата визита (2 седмици) и са се запазили през 2-те години лечение.

Подобрението в качеството на живот и физическите функции, свързано със здравословното състояние, също се запазва през 2-те години лечение. Данните от 2-те години не разкриват нови находки, свързани с безопасността. В седмица 104, 8 oт участниците са имали прогресия до Степен 2 (двустранно), оцененa чрез рентгенографско изследване, според модифицираните Нюйоркски рентгенологични класификационни критерии (New York Radiological Grade), показателно за аксиална спондилоартропатия.

Проучване 2

Многоцентрово, открито проучване, фаза 4, с 3 периода за оценка на оттегляне от лечението и повторното лечение с етанерцепт при пациенти с активен nr-AxSpa, при които е постигнат адекватен отговор (неактивното заболяване е дефинирано като Скор за активност на заболяването анкилозиращ спондилит (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, ASDAS) C-реактивен протеин (CRP) под 1,3) след 24 седмици лечение.

209 възрастни пациенти с активен nr-AxSpa (на възраст от 18 до 49 години), дефинирани като пациенти, отговарящи на критериите за класифициране по Международното дружество за оценка на спондилоартрита (Assessments in Spondyloarthritis International Society, ASAS) на аксиален спондилоартрит (но неотговарящи на модифицираните Нюйоркски критерии за АС), с положителни находки при ЯМР (активно възпаление при ЯМР, предполагащо във висока

степен сакроилеит, свързан със SpA) и/или положителен hsCRP (дефинирано като високочувствителен C-реактивен протеин [hsCRP] > 3 mg/l), както и с наличие на активни симптоми, дефинирани чрез ASDAS CRP по-висок или равен на 2,1, те при скрининговата визита, получават открито етанерцепт 50 mg седмично плюс установеното основно лечение с НСПВС при оптималната поносима противовъзпалителна доза, за 24 седмици през период 1. Изисква се също пациентите да имат недостатъчен отговор или непоносимост към две или повече НСПВС. На седмица 24, 119 (57%) пациенти постигат неактивно заболяване и влизат в период 2 – фаза на оттегляне от лечението с продължителност 40 седмици, през която приемът на етанерцепт от участниците е прекратен, но се поддържа основното лечение с НСПВС. Първичният измерител на ефикасността е поява на обостряне (дефинирано като ASDAS-СУЕ (скорост на утаяване на еритроцитите), по-висока или равна на 2,1) в рамките на 40 седмици след оттегляне от лечението с етанерцепт. Пациентите, при които се наблюдава обостряне, са лекувани с етанерцепт 50 mg седмично за 12 седмици (период 3).

През период 2 процентът на пациентите с ≥ 1 обостряне се увеличава от 22% (25/112) на седмица 4 на 67% (77/115) на седмица 40. Общо 75% (86/115) от пациентите получават обостряне в някаква времева точка в рамките на 40 седмици след оттегляне от лечението с етанерцепт.

Основната вторична цел на проучване 2 е да се изчисли времето до обостряне след оттегляне на етанерцепт и допълнително да се сравни времето до обостряне спрямо пациентите от проучване 1, които отговарят на изискванията за включване във фазата на оттегляне от лечението на проучване 2 и продължават лечението с етанерцепт.

Медианата на времето до обостряне след оттегляне от леченето с етанерцепт е 16 седмици (95% CI: 13–24 седмици). По-малко от 25% от пациентите в проучване 1, при които няма оттегляне от лечението, получават обостряне през съответните 40 седмици, както в период 2 на проучване

2. Времето до обостряне е статистически значимо по-кратко при участниците с прекратяване на лечението с етанерцепт (проучване 2) в сравнение с участниците, които получават непрекъснато лечение с етанерцепт (проучване 1), p < 0,0001.

От 87-те пациенти, които влизат в период 3 и са лекувани с етанерцепт 50 mg седмично за 12 седмици, 62% (54/87) постигат отново неактивно заболяване, като 50% от тях го постигат отново в рамките на 5 седмици (95% CI: 4–8 седмици).

Възрастни пациенти с плакатен псориазис

Етанерцепт се препоръчва за употреба при пациенти, както е дефинирано в точка 4.1. Пациентите, които не са имали отговор в таргетната група, са дефинирани чрез недостатъчен отговор (PASI < 50 или PGA по-слаб от добър) или влошаване на заболяването по време на лечението, и които са получавали адекватна доза за достатъчно дълго време, за да се оцени отговорът с поне една от трите налични основни видове системна терапия.

Ефикасността на етанерцепт спрямо другите видове системна терапия при пациентите с умерен до тежък псориазис (отговарящи на други видове системна терапия) не е оценявана при проучвания директно сравняващи етанерцепт с други видове системна терапия. Вместо това безопасността и ефикасността на етанерцепт са оценени в четири рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания. Първичната крайна точка за ефикасност и при четирите проучвания е бил делът от пациентите във всяка лечебна група, които са постигнали PASI 75 (т.е. поне 75% подобрение на скора от индекса за област и тежест на псориазис спрямо изходното ниво) на 12-ата седмица.

Проучване 1 е било фаза 2 проучване при пациенти с активен, но клинично стабилен, плакатен псориазис, засягащ ≥ 10% от повърхността на тялото, на възраст ≥ 18 години. Сто и дванадесет

(112) пациенти са били рандомизирани да получават доза от 25 mg етанерцепт (n = 57) или плацебо (n = 55) два пъти седмично за 24 седмици.

Проучване 2 е оценявало 652 пациенти с хроничен плакатен псориазис чрез същите критерии за включване както проучване 1, с добавяне на минимална площ на псориазиса и индекс на тежест (PASI) 10 при скрининга. Етанерцепт е прилаган в дози от 25 mg веднъж седмично, 25 mg два пъти седмично или 50 mg два пъти седмично за 6 последователни месеца. По време на първите 12 седмици от двойнослепия период на лечение пациентите са получавали плацебо или една от горните три дози етанерцепт. След 12 седмици лечение пациентите в групата на плацебо са започнали заслепено лечение с етанерцепт (25 mg два пъти седмично), а пациентите в групата на активно лечение са продължили до 24-та седмица на дозата, към която са били рандомизирани първоначално.

Проучване 3 е оценявало 583 пациенти и е имало същите критерии за включване както проучване 2. Пациентите в това проучване са получавали доза от 25 mg или 50 mg етанерцепт или плацебо два пъти седмично за 12 седмици, а след това всички пациенти са получавали открито лечение с 25 mg етанерцепт два пъти седмично за допълнителни 24 седмици.

Проучване 4 е оценявало 142 пациенти и е имало същите критерии за включване, както проучвания 2 и 3. Пациентите в това проучване са получавали доза от 50 mg етанерцепт или плацебо веднъж седмично за 12 седмици, а след това всички пациенти са получавали открито лечение с 50 mg етанерцепт веднъж седмично за допълнителни 12 седмици.

При проучване 1 в групата на лечение с етанерцепт значимо по-голяма част от пациентите са били с PASI 75 отговор през 12-та седмица (30%) в сравнение с групата, получаваща плацебо (2%) (p < 0,0001). През 24-та седмица 56% от пациентите в групата, лекувана с етанерцепт, са постигнали PASI 75 в сравнение с 5% от получавалите плацебо пациенти. Основните резултати от проучвания 2, 3 и 4 са показани по-долу.

Отговори на пациентите с псориазис в проучвания 2, 3 и 4

* p ≤ 0,0001 в сравнение с плацебо

а Не са правени статистически сравнения с плацебо през 24-ата седмица при проучвания 2 и 4, тъй като първоначалната група на плацебо е започнала да получава етанерцепт 25 mg ДПС или 50 mg веднъж седмично от 13-тата седмица до 24-тата седмица.

б Статична обща оценка на дерматолога. Чист или почти чист се дефинира като 0 или 1 по скалата от 0 до 5.

Сред пациентите с плакатен псориазис, които са били лекувани с етанерцепт, клиничните отговори са били явни по време на първата визита (2 седмици) и са поддържани през 24-те седмици на терапията.

В проучване 2 е имало също период на отнемане на лекарството, по време на който пациентите, достигнали подобрение на PASI от най-малко 50% на 24-та седмица, са спрели лечението.

Пациентите са били наблюдавани без лечение за поява на възобновяване на симптомите (PASI ≥ 150% от изходния) и за времето на рецидива (дефиниран като загуба на поне половината от постигнатото подобрение между изходното ниво и 24-та седмица). По време на

периода на отнемане симптомите на псориазиса постепенно са се появили отново с медиана на времето до рецидива на заболяването от 3 месеца. Не са наблюдавани пристъп на възобновени симптоми на заболяването и свързани с псориазиса сериозни нежелани събития. Има известни доказателства в подкрепа на ползата от повторно лечение с етанерцепт при пациенти, отговарящи първоначално на лечението.

В проучване 3 повечето пациенти (77%), които първоначално са били рандомизирани за 50 mg два пъти седмично и са имали повишаване на дозата етанерцепт през 12-та седмица до 25 mg два пъти седмично, са поддържали своя PASI 75 отговор до 36-та седмица. За пациентите, които са получавали 25 mg два пъти седмично по време на проучването, PASI 75 отговорът е продължил да се подобрява между седмици 12 и 36.

В проучване 4 в групата на лечение с етанерцепт по-голям дял от пациентите са били с PASI 75 през седмица 12 (38%) в сравнение с групата, получаваща плацебо (2%) (p < 0,0001). За пациентите, които са получавали 50 mg веднъж седмично през цялото проучване, отговорите за ефикасност са продължили да се подобряват, като 71% са постигнали PASI 75 през 24-тата седмица.

В продължителни (до 34 месеца) открити проучвания, при които етанерцепт е прилаган без прекъсване, клиничните отговори са се запазили и безопасността е била сравнима с тази на по-краткосрочните проучвания.

Анализ на данните от клиничните проучвания не разкрива болестни характеристики на изходно ниво, които биха помогнали на лекарите в избора на най-подходящия вариант на прилагане (със или без прекъсване). Следователно изборът на лечение, със или без прекъсване, трябва да се базира на преценката на лекаря и нуждите на отделния пациент.

Антитела срещу етанерцепт

В серума на някои пациенти, лекувани с етанерцепт са открити антитела срещу етанерцепт. Всички тези антитела по правило не са неутрализиращи и са преходни. По всяка вероятност няма връзка между формирането на антитела и клиничния отговор или нежеланите събития.

Педиатрична популация

Педиатрични пациенти с ювенилен идиопатичен артрит

Безопасността и ефикасността на етанерцепт са оценени при едно проучване от две части при 69 деца с протичащ като полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит, които имат различно по вид начало на ювенилния идиопатичен артрит (полиартрит, олигоартрит, системна форма). Набрани са пациенти на възраст от 4 до 17 години с умерена до тежка активност на протичащия като полиартикуларен ювенилeн идиопатичен артрит, които са рефрактерни или с непоносимост към метотрексат. Пациентите остават на постоянна доза от едно нестероидно противовъзпалително средство и/или преднизон (< 0,2 mg/kg/ден или максимум 10 mg). При част 1 всички пациенти получават 0,4 mg/kg (максимум 25 mg на доза) етанерцепт подкожно два пъти седмично. При част 2 пациентите с клиничен отговор на 90 ден са рандомизирани да останат на етанерцепт или да получават плацебо за четири месеца и се оценяват за пристъп на заболяването. Отговорите са измерени чрез ACR Pedi 30, определена като 30% подобрение в поне три от шест и 30% влошаване в не повече от един от шест основни критерия на JRA, включително брой на засегнатите стави, ограничение на движението, общи оценки на лекаря и пациента/родителя, функционална оценка и скорост на утаяване на еритроцитите (СУЕ).

Пристъп на заболяването се дефинира като 30% влошаване на три от шест основни критерия на JRA и 30% подобрение на не повече от един от шестте основни критерия на JRA и минимум две засегнати стави.

При част 1 от проучването 51 от 69 (74%) пациенти показват клиничен отговор и влизат в част 2. При част 2, 6 от 25 (24%) пациенти, оставащи на етанерцепт, получават пристъп на заболяването в сравнение с 20 от 26 (77%) пациенти, получаващи плацебо (p = 0,007). От

началото на част 2 медианата на времето до пристъпа е 116 дни за пациентите, които получават етанерцепт, и 28 дни за пациентите, които поучават плацебо. Някои от пациентите, които показват клиничен отговор на 90. ден и влизат в част 2 на проучването, като остават на етанерцепт, продължават да се подобряват от 3-я месец до 7-я месец, докато тези, получаващи плацебо, не се подобряват.

При едно открито продължение на проучването, 58 педиатрични пациенти от гореописаното проучване (на възраст 4 и повече години към момента на включване), продължават да получават етанерцепт в продължение на до 10 години. Честотите на сериозните нежелани реакции и сериозните инфекции не са се повишили при продължителна експозиция.

Дългосрочната безопасност на монотерапията с етанерцепт (n = 103), етанерцепт плюс метотрексат (n = 294) или монотерапията с метотрексат (n = 197) е оценена в продължение на до 3 години в регистър, включващ 594 деца с ювенилен идиопатичен полиартрит на възраст от 2 до 18 години, 39 от които са на възраст от 2 до 3 години. Като цяло инфекции са съобщавани по-често при пациенти, лекувани с етанерцепт в сравнение с метотрексат самостоятелно

(3,8 спрямо 2%) и инфекциите, свързани с употребата на етанерцепт са от по-тежко естество.

В друго открито проучване с едно рамо (n = 127) 60 пациенти с разширен олигоартрит (РО)

(15 пациенти на възраст от 2 до 4 години, 23 пациенти на възраст от 5 до 11 години и

22 пациенти на възраст от 12 до 17 години), 38 пациенти с ентезит-свързан артрит (от 12 до

17 години) и 29 пациенти с псориатичен артрит (от 12 до 17 години) са лекувани с етанерцепт с доза от 0,8 mg/kg (до максимум 50 mg на доза), прилагана веднъж седмично в продължение на 12 седмици. Във всеки от подтиповете ЮИА, повечето пациенти отговарят на ACR Pedi 30 критериите и показват клинично подобрение във вторичните крайни точки като брой на болезнените стави и общата оценка на лекаря. Профилът на безопасност съответства на наблюдавания в другите проучвания при ЮИА.

От 127 пациенти в основното проучване 109 участват в открито продължение на проучването и са проследени за допълнителни 8 години за общо до 10 години. В края на продължението на проучването, 84/109 (77%) пациенти завършват проучването; 27 (25%), докато активно приемат етанерцепт, 7 (6%) са оттеглени от лечението поради леко/неактивно заболяване; 5 (5%) започват отново етанерцепт след по-ранно оттегляне от лечението; а 45 (41%) спират етанерцепт (но остават под наблюдение); 25/109 (23%) пациенти прекратяват окончателно участието си в проучването. Постигнатите подобрения на клиничния статус в основното проучване по принцип се поддържат за всички крайни точки за ефикасност по време на целия период на проследяване. Пациентите, активно приемащи етанерцепт, имат възможност да се включат в незадължителен период на оттегляне-повторно лечение, след като се включат в продължението на проучването въз основа на изследователската оценка на клиничния отговор. 30 пациенти влизат в периода на оттегляне. При 17 пациенти се съобщава за обостряне (дефинирано като ≥ 30% влошаване на най-малко 3 от 6 ACR Pedi компонента с ≥ 30% подобрение на не повече от 1 от оставащите 6 компонента и най-малко 2 активни стави); медианата на времето до обостряне след оттегляне на етанерцепт е 190 дни. 13 пациенти са лекувани отново и медианата на времето до повторно лечение след оттегляне е изчисленa на 274 дни. Поради малкия брой данни тези резултати трябва да се интерпретират с повишено внимание.

Профилът на безопасност съответства на наблюдавания в основното проучване.

Не са извършвани проучвания при пациенти с ювенилен идиопатичен артрит за оценка на ефектите на продължената терапия с етанерцепт при пациенти, които не отговарят в рамките на 3 месеца след започване на лечение с етанерцепт. В допълнение не са извършвани проучвания за оценка на ефектите от намаляване на препоръчителната доза етанерцепт след дългосрочна употреба при пациенти с ювенилен идиопатичен артрит.

Педиатрични пациенти с плакатен псориазис

Ефикасността на етанерцепт е оценена в едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване при 211 педиатрични пациенти на възраст от 4 до 17 години с умерен до тежък плакатен псориазис (дефиниран чрез sPGA скор ≥ 3, включващ ≥ 10% от BSA, и PASI

≥ 12). Включените пациенти са с анамнеза за получена фототерапия или системна терапия или са неадекватно контролирани с локална терапия.

Пациентите получават етанерцепт 0,8 mg/kg (до 50 mg) или плацебо веднъж седмично за

12 седмици. На 12-ата седмица повече пациенти, рандомизирани на етанерцепт, имат положителен отговор за ефикасност (напр. PASI 75), отколкото рандомизираните на плацебо.

Резултати при плакатен псориазис в детска възраст за 12 седмици

Съкращение: sPGA-static Глобална оценка на лекаря

a p < 0,0001 в сравнение с плацебо

След 12-седмичния период на двойносляпо лечение всички пациенти получават етанерцепт 0,8 mg/kg (до 50 mg) веднъж седмично допълнително за още 24 седмици. Отговорите, наблюдавани в открития период, са подобни на наблюдаваните в двойнослепия период.

По време на период на рандомизирано отнемане значително повече пациенти, повторно рандомизирани на плацебо, претърпяват рецидив на заболяването (загуба на PASI 75 отговора) в сравнение с пациенти, повторно рандомизирани на етанерцепт. При продължаване на терапията отговорите се запазват до максимум 48 седмици.

Дългосрочната безопасност и ефективност на етанерцепт 0,8 mg/kg (до 50 mg) веднъж седмично са оценени в отворено разширено проучване със 181 педиатрични пациенти с плакатен псориазис в продължение на до 2 години след 48-та седмица, дискутирана по-горе. Дългосрочният опит с етанерцепт обикновено е сравним с оригиналното 48-седмично проучване и не предоставя нови данни за безопасност.

Стойностите на етанерцепт в серума са определяни чрез метода eнзимно-свързан имуносорбентен тест (ELISA), който може да открива реагиращите с ELISA продукти на разпад, както и основното вещество.

Абсорбция

Етанерцепт се абсорбира бавно от мястото на подкожната инжекция, като достига максимална концентрация приблизително 48 часа след единична доза. Абсолютната бионаличност е 76%. При прилагане два пъти седмично се очаква стационарните концентрации да са приблизително два пъти над наблюдаваните след единични дози. След еднократна подкожна доза от 25 mg етанерцепт средната максимална серумна концентрация, наблюдавана при здрави доброволци, е 1,65 ± 0,66 µg/ml, а площта под кривата е 235 ± 96,6 μg × h/ml.

Профилите на средните серумни концентрации в стационарно състояние при лекувани пациенти с РА са Cmax 2,4 mg/l спрямо 2,6 mg/l, Cmin 1,2 mg/l, спрямо 1,4 mg/l и парциална AUC 297 mg × h/l, спрямо 316 mg × h/l, съответно за 50 mg етанерцепт веднъж седмично (n = 21),

спрямо 25 mg етанерцепт два пъти седмично (n = 16). В едно открито кръстосано проучване с еднократна доза и два вида лечение при здрави доброволци, етанерцепт, прилаган като еднократна инжекция от 50 mg/ml, се оказва биоеквивалентен на две едновременно приложени инжекции по 25 mg/ml.

При един популационен фармакокинетичен анализ при пациенти с анкилозиращ спондилит AUC на етанерцепт в стационарно състояние e съответно 466 μg × h/ml и 474 μg × h/ml за 50 mg етанерцепт веднъж седмично (n = 154) и 25 mg два пъти седмично (n = 148).

Разпределение

Необходима е биекспоненциална крива, за да се опише кривата концентрация/време на етанерцепт. Централният обем на разпределение на етанерцепт е 7,6 l, а обемът на разпределение в стационарно състояние е 10,4 l.

Елиминиране

Етанерцепт се очиства бавно от организма. Полуживотът е дълъг, приблизително 70 часа. Клирънсът е приблизително 0,066 l/час при пациентите с ревматоиден артрит, който е малко по-нисък от 0,11 l/час, наблюдаван при здрави доброволци. Освен това фармакокинетиката на етанерцепт при пациенти с ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилит и плакатен псориазис е сходна.

Липсва явна фармакокинетична разлика между мъже и жени. Линейност

Пропорционалността на дозата не е оценявана официално, но няма привидно насищане на клирънса в дозовия диапазон.

Специални популации

Бъбречно увреждане

Въпреки че има елиминиране на радиоактивността в урината след прилагане на радиоизотопно маркиран етанерцепт на пациенти и доброволци, не се наблюдават повишени концентрации на етанерцепт при пациенти с остра бъбречна недостатъчност. Наличието на бъбречно увреждане не трябва да налага промяна в дозировката.

Чернодробно увреждане

Не се наблюдават повишени концентрации на етанерцепт при пациенти с остра чернодробна недостатъчност. Наличието на чернодробно увреждане не трябва да налага промяна в дозировката.

Старческа възраст

Влиянието на напредналата възраст е изследвано при популационния фармакокинетичен анализ на серумните концентрации на етанерцепт. Изчисленията на клирънса и обема при пациенти на възраст от 65 до 87 години са сходни с изчислените за пациенти под 65-годишна възраст.

Педиатрична популация

Педиатрични пациенти с ювенилен идиопатичен артрит

При едно проучване при протичащ като полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит с етанерцепт на 69 пациенти (на възраст от 4 до 17 години) са прилагани 0,4 mg етанерцепт/kg два пъти седмично за три месеца. Профилите на серумните концентрации са сходни с тези, наблюдавани при възрастни пациенти с ревматоиден артрит. Най-малките деца (4-годишна възраст) имат понижен клирънс (повишен клирънс, при преизчисляване спрямо теглото) в сравнение с по-големите деца (12-годишна възраст) и възрастни. Симулация на прилагането

предполага, че докато по-големите деца (10-17-годишна възраст) ще имат серумни нива близки до тези, наблюдавани при възрастни, то по-малките деца ще имат явно по-ниски нива.

Педиатрични пациенти с плакатен псориазис

На пациенти с плакатен псориазис в детска възраст (на възраст от 4 до 17 години) са прилагани 0,8 mg/kg (до максимална доза от 50 mg седмично) етанерцепт веднъж седмично за максимум 48 седмици. Средните серумни най-ниски концентрации в стационарно състояние са в диапазона от 1,6 до 2,1 mcg/ml на 12-ата, 24-тата и 48–ата седмица. Тези средни концентрации при пациенти с плакатен псориазис в детска възраст са подобни на концентрациите, наблюдавани при пациенти с ювенилен идиопатичен артрит (лекувани с 0,4 mg/kg етанерцепт два пъти седмично до максимална доза от 50 mg седмично). Тези средни концентрации са подобни на наблюдаваните при възрастни пациенти с плакатен псориазис, лекувани с 25 mg етанерцепт два пъти седмично

Захароза Натриев хлорид

Натриев дихидрогенфосфат монохидрат Динатриев хидрогенфосфат хептахидрат Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

3 години

Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.

Съхранявайте предварително напълнените спринцовки в картонената опаковка, за да се предпазят от светлина.

След като извадите спринцовка от хладилника, изчакайте приблизително 30 минути, за да може разтворът Benepali в спринцовката да достигне стайна температура. Не затопляйте по никакъв друг начин. След това се препоръчва незабавна употреба.

Benepali може да се съхранява при максимална температура до 30°C за еднократен период до 31 дни; след това той не трябва да се поставя отново в хладилник. Benepali трябва да се изхвърли, ако не се използва в рамките на 31 дни след изваждане от хладилника.

Предварително напълнена спринцовка от безцветно стъкло (тип I) с игла от неръждаема стомана, гумен предпазител на иглата и гумено бутало, съдържаща 0,51 ml разтвор.

Benepali се предлага в опаковки, съдържащи 4 предварително напълнени спринцовки, групови опаковки, съдържащи 8 (2 опаковки по 4) предварително напълнени спринцовки, и групови опаковки, съдържащи 24 (6 опаковки по 4) предварително напълнени спринцовки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.

Преди инжектиране предварително напълнената спринцовка Benepali за еднократна употреба трябва да се остави да достигне стайна температура (приблизително 30 минути). Предпазителят на иглата не трябва да се сваля, докато предварително напълнената спринцовка е оставена да достигне стайна температура. Разтворът трябва да е бистър до леко опалесцентен, безцветен или бледожълт и може да съдържа малки полупрозрачни или бели частици протеин.

Подробни указания за приложение са дадени в листовката, точка 7, „Указания за употреба”.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.