ADCETRIS 50 mg - Powder for concentrate for solution for infusion

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства; моноклонални антитела и лекарствени конюгати на антитела; ATC код: L01FX05.

Механизъм на действие

Брентуксимаб ведотин е ADC, който освобождава антинеопластичен агент, водещ до клетъчна смърт чрез апоптоза, селективно в туморните клетки, експресиращи CD30. Неклиничните данни предполагат, че биологичната активност на брентуксимаб ведотин е резултат от многостъпален процес. След свързването на ADC с CD30 на клетъчната повърхност започва интернализация на комплекса ADC-CD30, който след това се придвижва до лизозомния компартимент. В рамките на клетката, една определена активна молекула - MMAE, се освобождава чрез протеолитично разцепване. Свързването на MMAE с тубулина нарушава микротубулната мрежа в клетката, индуцира спиране на клетъчния цикъл и води до смърт чрез апоптоза на туморните клетки, експресиращи CD30.

Класическите HL, sALCL и подтипове на CTCL (включително MF и pcALCL) са с експресия на CD30 като антиген на повърхността на техните малигнени клетки. Експресията е независима от стадия на заболяването, линията на лечение и трансплантационния статус. Tези функции превръщат CD30 в таргет за лечебна интервенция. Поради CD30-таргетния механизъм на действие на брентуксимаб ведотин е възможно преодоляване на резистентност към химиотерапия, тъй като CD30 е постоянно експресиран при пациенти, които са рефрактерни на комбинирана химиотерапия, независимо от предишния им трансплантационен статус.

CD30-таргетният механизъм на действие на брентуксимаб ведотин, постоянната експресия на CD30 при класическите HL, sALCL и CD30+ CTCL заболявания и терапевтичния спектър и клиничното потвърждение при случаи на CD30-позитивни злокачествени заболявания, след различни линии на лечение, дава биологичната обосновка за неговото приложение при рецидивиращ и рефрактерен класически HL, sALCL, със или без предшестваща ASCT и CD30+ CTCL след поне 1 предишна системна терапия.

Не е изключен принос към механизма на действие от други функции, свързани с антитялото. Фармакодинамични ефекти

Сърдечна електрофизиология

От 52 пациенти, които са получавали 1,8 mg/kg брентуксимаб ведотин на всеки 3 седмици като част от фаза 1, открито, многоцентрово проучване с едно рамо на сърдечната безопасност, са били оценяеми 46 пациенти с хематологични злокачествени заболявания с експресия на CD30. Основната цел е била да се оцени ефекта на брентуксимаб ведотин върху сърдечната камерна реполаризация, а предварително определеният основен анализ е бил за промяната в QTc от изходно ниво до множество времеви точки в Цикъл 1.

Горната граница на 90% доверителен интервал (ДИ) около средния ефект върху QTc е

била < 10 милисекунди на всяка от времевите точки в Цикъл 1 и Цикъл 3 след изходно ниво. Тези данни показват отсъствие на клинично значимо удължаване на QT, причинено от брентуксимаб ведотин, прилаган в доза 1,8 mg/kg на всеки 3 седмици при пациенти със злокачествени образувания с експресия на CD30.

Клинична ефикасност и безопасност

Лимфом на Ходжкин Проучване C25003

Ефикасността и безопасността на ADCETRIS е оценявана в рандомизирано, отворено, многоцентрово проучване с две рамена при 1334 пациенти с нелекуван преди това авансирал HL в комбинация с химиотерапия (доксорубицин [A], винбластин [V] и дакарбазин [D] [AVD]). Пациенти с нодуларен лимфом на Ходжкин с лимфоцитно преобладаване (NLPHL) са изключени от проучването. Всички пациенти имат хистологично потвърдена болест с експресия на CD30. 62 процента от пациентите са имали екстранодални участъци. От 1334 пациента, 664 пациенти са рандомизирани в рамото с ADCETRIS + AVD (А+AVD), а

670 пациенти са рандомизирани в рамото с ABVD (доксорубицин [А], блеомицин [В], винбластин [V] и дакарбазин [D]) и са стратифицирани по брой рискови фактори и регион съгласно International Prognostic Factor Project (IPFP). Пациентите са лекувани на ден 1 и 15 от всеки 28-дневен цикъл с 1,2 mg/kg ADCETRIS, прилаган като интравенозна инфузия в продължение на 30 минути + доксорубицин 25 mg/m², винбластин 6 mg/m² и

дакарбазин 375 mg/m². Средният брой на получените цикли е 6 (в диапазаон от 1 до 6 цикъла). Таблица 8 представя обобщение на характеристиките на пациента и заболяването на изходно ниво. Няма значими разлики по отношение на характеристиките на пациента и на заболяването между девте рамена.

Таблица 8: Обобщение на характеристиките на пациента и заболяването на изходно ниво в проучване фаза 3 на нелекуван преди това HL

а. По системата на Ann Arbor

б. IPFP = International Prognostic Factor Project

Първичната крайна точка в проучване C25003 е модифицирана PFS (mPFS) според независимата комисия за оценка (independent review facility, IRF), определена като времето от рандомизиране до прогресията на заболяването, смъртта или доказателства за непълен отговор (non-CR) след завършване на терапията от първа линия според IRF след последваща противоракова терапия. Времето на модифицираното събитие е датата на първия PET скенер след завършване на терапията от първа линия, показваща липсата на пълен отговор (CR), определен като скор по Deauville ≥ 3. Медианата на модифицираната PFS според оценката на IRF не е достигната в нито едно от рамената на лечение. Резултатите при ITT популацията показват статистически значимо подобряване на модифицирана PFS за ADCETRIS + AVD, като стратифициран коефициент на риск (HR) 0,770 (95% ДИ, 0,603; 0,983 p = 0,035), което показва 23% намаление на риска на събитията, свързани с модифицирана PFS за ADCETRIS + AVD спрямо ABVD.

Таблица 9 представя резултатите за ефикасност на модифицираната PFS и общата преживяемост (OS) при ITT популацията.

Таблица 9: Резултати за ефикасност на нелекувани преди това пациенти с HL лекувани с 1,2 mg/kg ADCETRIS + AVD в ден 1 и 15 от 28-дневен цикъл (ITT)

а. По време на анализа времето за проследяване на средната модифицирана PFS е 24,6 месеца

б. Данни от междинния анализ за OS

Фигура 1: Модифицирана преживяемост без прогрес на заболяването според IRF при ITT популацията (ADCETRIS + AVD спрямо ABVD)

Други вторични крайни точки за ефикасност, включително степен на CR и ORR в края на схемата на рандомизиране, степен на CR в края на терапията от първа линия и степен на негативен PET в края на цикъл 2, продължителност на отговора (DOR), продължителност на пълната ремисия (DOCR), преживяемост без заболяване (DFS) и преживяемост без събития (EFS), всички тенденции са в полза на ADCETRIS + AVD в ITT популацията.

Предварително определени подгрупови анализи на mPFS според стадия на заболяването не показват клинично значима разлика между двете терапевтични рамена в популацията в старческа възраст (пациенти ≥ 60 години [n = 186] [HR = 1,00, 95% ДИ (0,58, 1,72)]

и ≥ 65 години [n = 122] [HR = 1,01, 95% ДИ (0,53, 1,94)]) и пациенти без екстранодални места

(n = 445) (HR = 1,04, 95% ДИ [0,67, 1,62]).

Извършен е окончателен анализ на OS, като са използвани данни с медиана проследяване над 7 години за OS. В ITT популацията по-нисък дял от пациентите, рандомизирани на ADCETRIS + AVD, са починали (46 смъртни случая, 7%) в сравнение с пациентите, рандомизирани на ABVD (69 смъртни случая, 10%; HR = 0,62, 95% ДИ [0,423, 0,899]), вижте Фигура 2. Подобни дялове от пациенти в стадий III, рандомизирани на ADCETRIS + AVD (20 смъртни случая, 8%) и ABVD (20 смъртни случая, 8%) са починали (HR = 1,01, 95% ДИ [0,542, 1,874]). По-нисък дял от пациентите в стадий IV, рандомизирани на A + AVD

(26 смъртни случая, 6%), са починали в сравнение с пациентите, рандомизирани на ABVD (48 смъртни случая, 11%; HR = 0,49, 95% ДИ [0,303, 0,790]). Подгрупов анализ на OS не показва клинично значима разлика между двете групи на лечение за пациенти без екстранодални места (n = 445) (HR = 1,28, 95% CI [0,710, 2,303]).

1,0

0,8

0,6

0,4

Коефициент на риск (95% ДИ):0,617 (0,423, 0,899)

0,2 Брой събития A+AVD: 46 ABVD: 69

A+AVD Цензурирано

0,0 ABVD Цензурирано

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102

Фигура 2: Окончателен анализ на общата преживяемост (ADCETRIS + AVD спрямо ABVD) (ITT, 7+ години на проследяване)

При първичния анализ в ITT популацията, 33% по-малко пациенти, лекувани с

ADCETRIS + AVD в ITT популацията получават последваща спасителна химиотерапия (n = 66) и химиотерапия с висока доза и трансплантация (n = 36) в сравнение с тези, лекувани с ABVD (съответно n = 99 и n = 54). В популацията със стадий IV, 35% по-малко пациенти, лекувани с ADCETRIS + AVD, получават последваща спасителна химиотерапия (n = 45) в сравнение с тези, лекувани с ABVD (n = 69), а 22% по-малко пациенти, лекувани с ADCETRIS + AVD, получават химиотерапия с висока доза и трансплантация (n = 29) в сравнение с тези, лекувани с ABVD (n = 37).

Проучване HD21

Безопасността и ефикасността на ADCETRIS (брентуксимаб ведотин [Br]) са оценени в отворено, проспективно, многоцентрово изпитване фаза 3 при 1500 пациенти с нелекуван преди това HL в стадий IIB с голяма медиастинална маса и/или екстранодални лезии, стадий III

или IV в комбинация с химиотерапия (етопозид [E], циклофосфамид [C], доксорубицин [A], дакарбазин [D], дексаметазон [D] [BrECADD]). От 1500 пациенти 751 пациенти са рандомизирани в рамото на BrECADD, а 749 пациенти са рандомизирани в рамото на eBEACOPP (блеомицин [B], етопозид [E], доксорубицин [A], циклофосфамид [C], винкристин [O], прокарбазин [P] и преднизон [P] с повишена доза) и стратифицирани по регион на включване, възраст, пол и Международен прогностичен скор (International Prognostic Score, IPS). Пациентите в рамото на BrECADD са лекувани в ден 1 от всеки 21-дневен цикъл с

1,8 mg/kg ADCETRIS, прилаган като интравенозна инфузия в продължение на 30 минути. Пациентите получават и химиотерапия, включително циклофосфамид 1250 mg/m²,

доксорубицин 40 mg/m², етопозид или етопозид фосфат 150 mg/m², дакарбазин 250 mg/m² и дексаметазон 40 mg (вж. точка 4.2).

Всички лекувани пациенти получават първична профилактика с G-CSF (вж. точка 4.2). След 2 цикъла на лечение е извършено повторно стадиране с PET, като при РЕТ – пациентите получават общо 4 цикъла, а при РЕТ + пациентите получават общо 6 цикъла на лечение.

Медианата на броя цикли, получени в двете рамена, е 4 (диапазон, 1 до 6 цикъла).

Таблица 10 представя обобщение на характеристиките на пациента и заболяването на изходно ниво. Няма значими разлики по отношение на характеристиките на пациента и на заболяването между двете рамена.

Таблица 10: Обобщение на характеристиките на пациента и заболяването в проучване фаза 3 на нелекуван преди това HL

1. По системата за стадиране на Ann Arbor.

2. IPS = Международен прогностичен скор

Според дизайна на проучването HD21 първичните крайни точки са 2 (Свързана с лечението заболеваемост [Treatment-related morbidity, TRMB] и преживяемост без прогресия на заболяването [Progression-free survival, PFS] [според преценката на изследователя с потвърждение от централен оценител]). Първата съвместна първична цел на проучването е да се демонстрира намалена токсичност при лечението с BrECADD в сравнение с лечението с eBEACOPP, измерено чрез TRMB. Ако намалената токсичност се показва чрез тест за превъзходство, то втората съвместна първична цел е допълнително да се демонстрира не по-малката ефикасност на BrECADD в сравнение с eBEACOPP чрез PFS.

TRMB се дефинира като органна токсичност Степен 3 или Степен 4 съгласно Общите терминологични критерии за нежелани лекарствени реакции (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) или хематологична токсичност Степен 4 по време на първичната химиотерапия, включително в периода до 30 дни след последната доза химиотерапия.

Към момента на първичния анализ е постигнат критерият за превъзходство по отношение на TRMB за лечението с BrECADD при намаление на абсолютния риск от -16,7 процентни пункта и статистически значимо намаление на относителния риск. Съвместната първична крайна точка PFS, чийто анализ изключва и пропуснатите визити и започването на нова противоракова терапия, постига критерия за не по-малка ефикасност при статистически значимо намаление на риска в рамото на лечение с BrECADD в сравнение с това на лечение с eBEACOPP (нестратифициран коефициент на риск (HR) = 0,62 [коригиран за множественост 95% доверителен интервал (CI); 0,369, 1,040] (дата на заключване на базата данни – 31 декември 2022 г.)

Наблюдава се намаление на честотата на TRMB в рамото на лечение с BrECADD (42%) в сравнение с това на лечение с eBEACOPP (58,7). Основно това се дължи на намалението на хематологичните токсичности Степен 4 (31,2% в рамото на лечение с BrECADD и 52,1% в рамото на лечение с eBEACOPP).

TRMB по рамо на лечение е представена в Таблица 11. Резултатите за ефикасност от актуализирания анализ за PFS и обща преживяемост (OS) са представени в Таблица 12 (дата на заключване на базата данни - 31 октомври 2023 г.).

Таблица 11: Заболеваемост, свързана с лечението (TRMB) по рамо на лечение (Популация за определяне на безопасността)

Таблица 12: Резултати за ефикасност за нелекувани преди това пациенти с HL, лекувани с 1,8 mg/kg BrECADD в рамките на 21-дневен цикъл (актуализирана дата на заключване на данните от анализ на PFS^a - 31 октомври 2023 г.)

1. Анализът на PFS не взема под внимание интеркурентните събития, т.е. пропуснатите визити и започването на нова противоракова терапия.

2. Използва се методът на Kaplan-Meier за изчисляване на честотата на PFS според преценката на изследователя с потвърждение от централен оценител.

3. Към момента на провеждане на анализа медианата на периода за проследяване на PFS за ITT е 50,8 месеца.

4. Данни от дескриптивен анализ.

Продължителността на CR в ITT популацията демонстрира клинично значима полза в рамото на лечение с BrECADD в сравнение с това на лечение с eBEACOPP, докато други вторични крайни точки за ефикасност, включително честотата на ORR и CR в края на химиотерапията, показват съпоставима полза в двете рамена.

Проучване SGN35-005

Ефикасността и безопасността на ADCETRIS са оценявани в рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово изпитване с две рамена при 329 пациенти с HL, с риск от рецидив или прогресия след ASCT. Пациенти с известно церебрално/менингеално заболяване, включително анамнеза за PML, са изключени от проучването. Вижте таблица 13 за характеристиките на пациента. От 329 пациенти 165 пациенти са рандомизирани за рамото на лечение, а 164 пациенти са рандомизирани за рамото с плацебо. В проучването пациентите са получили първата си доза след възстановяване от ASCT (между дни 30-45 след ASCT).

Пациентите са лекувани с 1,8 mg/kg ADCETRIS или плацебо, прилагани интравенозно в продължение на 30 минути на всеки 3 седмици до 16 цикъла.

От подходящите пациенти се изисква да имат най-малко един от следните рискови фактори:

• HL, който е рефрактерен към терапия от първа линия

• Рецидивиращ или прогресиращ HL, настъпил < 12 месеца след края на терапията от първа линия

• Екстранодално засягане по време на рецидив преди ASCT, включващо екстранодално разпространение на нодални маси в съседни жизненоважни органи

Таблица 13: Обобщение на характеристиките на пациента и заболяването на изходно ниво в проучване фаза 3 на HL след ASCT

а. За рефрактерно заболяване или при прогресия или рецидив след терапия от първа линия.

б. Фактори за стратификация при рандомизация.

Резултатите за ефикасност, както и първичният анализ на първичната крайна точка, са представени в Таблица 14. Първичната крайна точка PFS по IRF е достигната и показва разлика в медианата на PFS от 18,8 месеца в полза на рамото на лечение.

Таблица 14: Резултати за ефикасност при пациенти с HL, с повишен риск от рецидив или прогресия след ASCT, лекувани с 1,8 mg/kg ADCETRISна всеки 3 седмици (ITT, първичен анализ)

а. По време на първичния анализ, медианата на времето за проследяване за двете рамена е 30 месеца [диапазон от 0 до 50].

б. Не е извършен стратифициран log-rank тест за PFS според Изследователя.

Анализи на PFS на предварително определена подгрупа според IRF са извършени според най-добрия отговор на пациентите към спасителна терапия преди ASCT, HL статус след

терапия от първа линия, възраст, пол, изходно тегло, изходен ECOG статус, брой лечения преди ASCT, географски регион, PET статус преди ASCT, статус на B симптомите след неуспех на терапия от първа линия и статус на екстранодално заболяване преди ASCT. Анализите показват трайна тенденция към полза за пациентите, които са приемали ADCETRIS, в сравнение с пациентите, които са приемали плацебо, с изключение на пациентите ≥ 65-годишна възраст

(n = 8).

Не са наблюдавани разлики в качеството на живот между рамената на лечение и на плацебо. Анализът на използваните медицински ресурси (Medical resource utilization, MRU) показва, че хоспитализациите и амбулаторните посещения, както и работните дни/други дейности, пропуснати от пациенти и болногледачи, са по-малко при лечение с ADCETRIS в сравнение с плацебо при пациенти с HL, с повишен риск от рецидив.

Актуализиран анализ, извършен след 3-годишно проследяване, показва устойчиво подобряване на PFS според IRF (HR = 0,58 [95% ДИ (0,41; 0,81)]).

В края на проучването, приблизително 10 години след записването на първия пациент, PFS според изследователя продължава да показва полза (HR = 0,51 [95% CI (0,37, 0,71)]).

Резултатите за обща преживяемост са в съответствие с тези, съобщени по време на първичния анализ (HR = 1,11 [95% CI (0,72, 1,70)]).

Фигура 3 показва PFS според изследователя в ITT популацията в края на проучването.

Фигура 3: Графика на Kaplan-Meier на PFS според изследователя (ITT, край на проучването)

Post-hoc анализи на рисковите фактори

Post-hoc анализите са извършени за първичния анализ на първичната крайната точка, за да се оцени въздействието на повишен риск (брой рискови фактори) върху клиничната полза (Таблица 15). Представителните рискови фактори за тези анализи са:

• HL, настъпил < 12 месеца или HL, който е рефрактерен към терапия от първа линия

• Най-добър отговор на PR или SD към последната спасителна терапия, както е определено от CT и/или PET скенер

• Ектранодално заболяване при рецидив преди ASCT

• B симптоми при рецидив преди ASCT

• Две или повече предходни спасителни терапии.

Резултатите от тези post-hoc анализи показват повишена клинична полза за пациенти с два или повече рискови фактори, но няма разлика, дължаща се на някой от индивидуалните рискови фактори. Не се наблюдава полза по отношение на PFS или OS при пациенти с един рисков фактор за рецидив или прогресия.

Таблица 15: Обобщение на PFS според IRF и OS според броя рискови фактори в проучване фаза 3 на HL след ASCT (първичен анализ)

а. Смъртен случай или без предшестваща прогресия или повече от едно пропуснато посещение за оценка.

б. Посочва резултати от нестратифициран анализ.

в. Събитията са смъртни случаи поради всякаква причина.

По време на актуализирания анализ (3-годишно проследяване) при пациенти с 2 или повече рискови фактора, коефициентът на риск за PFS според IRF е 0,49 (95% ДИ [0,34; 0,71]), а коефициентът на риск за PFS според изследователя е 0,41 (95% ДИ [0,29; 0,58]) (вж. Фигури 4

и 5).

Фигура 4: Графика на Kaplan-Meier на PFS според IRF при пациенти с ≥ 2 рискови фактора (3-годишно проследяване)

Фигура 5: Графика на Kaplan-Meier на PFS според Изследователя при пациенти с ≥ 2 рискови фактора (3-годишно проследяване)

В края на проучването, приблизително 10 години след записването на първия пациент, коефициентът на риска за PFS според изследователя за пациенти с 2 или повече рискови фактора е 0,41 (95% CI [0,29, 0,58]). Коефициентът на риска за PFS според изследователя за пациенти с 3 или повече рискови фактора е 0,38 (95% CI [0,25, 0,59]). Резултатите за обща преживяемост остават в съответствие с тези, наблюдавани при първичния анализ.

Проучване SG035-0003

Ефикасността и безопасността на ADCETRIS като единствено средство е била оценена в основно, открито, многоцентрово проучване с едно рамо при 102 пациенти с рецидивиращ или рефрактерен лимфом на Ходжкин (HL). Вижте Таблица 16 по-долу за обобщение на характеристиките на пациентите и заболяването на изходно ниво.

Таблица 16: Обобщение на характеристиките на пациентите и заболяването на изходно ниво в проучване фаза 2 на рецидивиращ или рефрактерен HL

a. Първично рефрактерен HL се дефинира като невъзможност за постигане на пълна ремисия към, или прогресия в рамките на 3 месеца след завършване на терапията от първа линия.

Осемнадесет (18) пациенти (18%) са били подложени на 16 цикъла лечение с ADCETRIS, а медианата на броя на циклите на лечение е 9 (от 1 до 16).

Отговорът на лечение с ADCETRIS е оценен от Независима комисия за оценка (Independent Review Facility, IRF) с използване на ревизираните критерии на отговора за злокачествен лимфом (Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma, Cheson, 2007). Отговорът на лечение е оценен чрез спирално изследване с компютърна томография (КТ) на гръден кош, врат, корем и таз, ПЕТ сканиране и клинични данни. Оценка на отговора е правена в цикли 2, 4, 7, 10, 13 и 16, с ПЕТ сканиране в цикли 4 и 7.

Степен на обективен отговор (ORR) според оценката на IRF е 75% (76 от 102 пациенти в набора intent-to-treat [ITT]), а редуциране на тумора е било постигнато при 94% от пациентите. Пълна ремисия (CR) е постигната при 33% (34 от 102 пациенти в набора intent-to-treat [ITT]).

Медианата на общата преживяемост (OS) е 40,5 месеца (медианата на времето на наблюдение (време до смърт или последен контакт) от първата доза е 35,1 месеца (в диапазон от 1,8 до 72,9+ месеца). Оцененият общ процент на преживяемост за 5 години е 41% (95% ДИ [31%, 51%]). Изследователските оценки са като цяло съответстващи на независимия преглед на резултатите от сканирането. От лекуваните пациенти 8 пациенти с отговор на лечението са продължили с получаване на алогенна трансплантация на стволови клетки. За допълнителни резултати за ефикасност вижте Таблица 17.

Таблица 17: Резултати за ефикасност при пациенти с рецидивиращ или рефрактерен лимфом на Ходжкин, лекувани с 1,8 mg/kg ADCETRIS на всеки 3 седмици

а. Диапазонът на DOR е 1,2+ месеца до 43+ месеца, а медианата на времето на проследяване от първата доза за пациенти, които са постигнали обективен отговор (OR) според IRF е 9,0 месеца.

б. Не може да се оцени.

Проучвателен анализ за всеки отделен пациент показва, че прибилизително 64% oт пациентите с HL, лекувани с ADCETRIS като част от клиничното проучване SG035-0003, са имали подобрение в клиничната полза, измерено чрез по-продължителната преживяемост без прогрес на заболяването (PFS), в сравнение с последната им предходна линия на терапия.

От 35-те пациенти (33%), които са имали B симптоми на изходно ниво, 27 пациенти (77%) са имали овладяване на всички B симптоми с медиана на времето 0,7 месеца от началото на лечението с ADCETRIS.

Данни за пациенти с HL, които не са кандидати за трансплантация на стволови клетки (SCT)

Проучване-C25007

Проведено е проучване с едно рамо фаза 4 при пациенти с рецидивиращ или рефрактерен HL (n = 60), които са получили поне една предхождаща схема на химиотерапия и по време на започване на лечението с ADCETRIS не са считани за кандидати за SCT или полихимиотерапия. Пациентите, които отговарят на условията, не е трябвало да са получавали предходна SCT. Средният брой цикли е 7 (в диапазон от 1 до 16 цикъла). Пациентите са лекувани с 1,8 mg/kg ADCETRIS на всеки 3 седмици.

По време на първичния анализ на първичната крайна точка по IRF честотата на обективен отговор (ORR) в ITT популацията е 50% (95% ДИ, 37, 63%). Най-добър общ отговор на CR е съобщен за 7 пациенти (12%); PR е съобщен за 23 пациенти (38%). Сред тези 30 пациенти медианата на времето за отговор, определено като време от първата доза до най-скорошния момент на PR или CR, е 6 седмици (в диапазон от 5 до 39 седмици). Медианата на времето до най-добър общ отговор, определено като време от първата доза до най-добрия клиничен отговор на CR или PR, е 11 седмици (в диапазон от 5 до 60 седмици). Двадесет и осем пациенти (47%) продължават да получават SCT след медиана от 7 цикъла (диапазон от 4 до 16 цикъла) на лечение с ADCETRIS. 32 пациента (53%), които не са получили последващ SCT, също са получили ADCETRIS за медиана от 7 цикъла (диапазон от 1 до 16 цикъла).

От 60 пациента в проучването 49 пациенти (82%) са получили > 1 предходно лечение на рак, а 11 (18%) са получили 1 предходно лечение на рак. По IRF, ORR е 51% (95% ДИ [36%, 66%]) за пациентите, които са получили > 1 предходно лечение на рак и 45% (95% ДИ [17%, 77%]) за пациентите, които са получили 1 предходно лечение на рак. За пациентите, които са получили

> 1 предходно лечение на рак, за 6 пациенти (12%) е съобщен най-добър общ отговор на CR; за

PR се съобщава при 19 пациенти (39%). За пациентите, които са получили 1 предходно лечение на рак, за CR се съобщава при 1 пациент (9%), а за PR се съобщава при 4 пациенти (36%). От 49 пациенти, получаващи > 1 линия на предходно лечение, 22 пациенти (45%) са получили последващa SCT; от 11 пациенти, които са получили 1 предходно лечение, 6 пациенти (55%) са получили последващa SCT.

Данните са събрани и от пациентите (n = 15) във фаза 1 проучваня за повишаване на дозата и за клинична фармакология, и от пациентите (n = 26) в NPP, с рецидивиращ или рефрактерен HL, които не са провеждали ASCT, и които са третирани с 1,8 mg/kg телесно тегло ADCETRIS всеки 3 седмици.

Характеристиките на пациентите на изходно ниво показват неуспех на предходните режими на комбинирана химиотерапия (медиана 3 с диапазон от 1 дo 7), преди първото приложение на ADCETRIS. Петдесет и девет процента (59%) от пациентите са имали напреднал стадий на болестта (стадий III или IV) като първоначална диагноза.

Резултатите от тези фаза 1 проучвания и от NPP опита показват, че при пациентите с рецидивиращ или рефрактерен HL без предшестваща ASCT, отговорите, оценени от изследователите като клинично значими, може да достигнат обективно ниво от 54% и ниво на пълна ремисия от 22%, след медиана от 5 цикъла на лечение с ADCETRIS.

Проучване SGN35-006 (проучване на повторно лечение)

Ефикасността на повторното лечение при пациенти, които преди това са се повлияли (пълна ремисия (CR) или частична ремисия (PR)) от лечението с ADCETRIS, е оценена в отворено, многоцентрово изпитване фаза 2. Двадесет пациенти с рецидивиращ или рефрактерен HL са получили начална доза 1,8 mg/kg и един пациент е получил начална доза 1,2 mg/kg ADCETRIS, прилаган интравенозно в продължение на 30 минути на всеки 3 седмици. Медианата на броя на циклите е била7 (с диапазон от 2 до 37 цикъла). От 20-те оценени пациенти с HL, при 6-ма пациенти (30%) е постигната пълна ремисия (CR) и при 6-ма пациенти (30%) е постигната частична ремисия (PR) при повторно лечение с ADCETRIS, при степен на обективен отговор (ORR) 60%. Медианата на продължителност на отговора е била съответно 9,2 и 9,4 месеца при пациенти с обективен отговор (OR) (CR+PR) и CR.

Системен анапластичен едроклетъчен лимфом Проучване SGN35-014

Ефикасността и безопасността на ADCETRIS са оценени в рандомизирано, двойносляпо, двойномаскирано, активно-контролирано, многоцентрово изпитване при 452 пациенти с нелекуван преди това CD30+ PTCL, в комбинация с циклофосфамид (C), доксорубицин (H) и преднизон (P) (CHP). За включване в изпитването се е изисквала експресия на CD30 ≥ 10% на имунохистохимичен анализ. Включени са само пациенти с CD30+ PTCL, които са били подходящи за схема на базата на циклофосфамид (C), доксорубицин (H), винкристин (O) и преднизон (P) (CHOP). Комбинацията от ADCETRIS + CHP не е проучена при всички подвидове на PTCL. Вижте Таблица 18 за включените подвидове на PTCL. От тези

452 пациенти 226 са рандомизирани на лечение с ADCETRIS + CHP, а 226 пациенти са рандомизирани на лечение с CHOP. Рандомизацията е стратифицирана по ALK-позитивния sALCL спрямо всички останали подтипове и по оценката на Международния прогностичен индекс (International Prognostic Index, IPI). Пациентите са лекувани с 1,8 mg/kg ADCETRIS, прилаган като интравенозна инфузия в продължение на 30 минути на ден 1 от всеки 21-дневен цикъл + CHP (циклофосфамид 750 mg/m² на всеки 3 седмици чрез интравенозна инфузия; доксорубицин 50 mg/m² на всеки 3 седмици чрез интравенозна инфузия; и преднизон 100 mg на Ден 1 до 5 от всеки 3-седмичен цикъл, перорално) за 6 до 8 цикъла. Средният брой на получените цикли е 6 (в диапазон от 1 до 8 цикъла); 70% от пациентите са получили 6 цикъла на лечение, а 18% са получили 8 цикъла на лечение. Таблица 18 представя обобщение на характеристиките на пациента и заболяването на изходно ниво.

Таблица 18: Обобщение на характеристиките на пациента и заболяването на изходно ниво в проучване фаза 3 при нелекуван преди това PTCL (ITT и sALCL)

a. Съгласно класификацията на СЗО за 2008 г.

b. За пациенти с локално диагностициран sALCL.

Първичната крайна точка в SGN35-014 е PFS според IRF, определена като времето от датата на рандомизиране до датата на първото документиране на прогресиращо заболяване, смърт поради някаква причина или получаване на последваща противоракова химиотерапия за лечение на остатъчно или прогресиращо заболяване, което възникне първо. Получаването на консолидираща лъчетерапия след лечението, химиотерапия след лечението с цел мобилизиране на стволови клетки от периферна кръв или консолидираща автоложна или алогенна трансплантация на стволови клетки не се счита за прогресия на заболяването или за започване на нова противоракова терапия.

Ключовите вторични крайни точки включват PFS според IRF за пациенти с централно потвърден sALCL, степен на CR според IRF след приключване на изпитваното лечение, OS и ORR според IRF след приключване на изпитваното лечение, които са изследвани чрез процедура за тестване чрез фиксирана последователност, следвайки статистическата значимост на PFS според IRF.

Първичната крайна точка и алфа-защитените ключови вторични крайни точки, които са оценени йерархично, са постигнати. Медианата на PFS според IRF за ITT популацията е 48,2 месеца за рамото с ADCETRIS + CHP спрямо 20,8 месеца за рамото с CHOP. Стратифицираният коефициент на риск е 0,71 (95% ДИ: 0,54, 0,93, p = 0,011), което показва 29% намаление на риска за PFS събития за ADCETRIS + CHP спрямо CHOP. За общата преживяемост стратифицираният коефициент на риск е 0,66 (95% CI: 0,46; 0,95, p = 0,024) – намаление от 34% на риска за OS събития при ADCETRIS + CHP спрямо CHOP.

PFS според IRF за пациентите с централно потвърден sALCL е предварително определена ключова вторична крайна точка. Медианата на PFS според IRF е 55,7 месеца в рамото с ADCETRIS + CHP спрямо 54,2 месеца в рамото с CHOP. Стратифицираният коефициент на риск е 0,59 (95% CI: 0,42; 0,84), което съответства на статистически значимо намаление от 41% на риска за PFS събития за ADCETRIS + CHP спрямо CHOP (p-стойност = 0,003); вижте Фигура 6 и Таблица 19.

Извършени са подгрупови анализи за пациентите с локално диагностициран sALCL.За общата преживяемост стратифицираният коефициент на риск е 0,54 (95% CI: 0,34; 0,87) – намаление от 46% на риска за OS събития при ADCETRIS + CHP спрямо CHOP; вижте Фигура 7. В края на лечението степента на CR според IRF оценката е 71,0% за пациентите в рамото с

ADCETRIS + CHP в сравнение с 53,2% при пациентите в рамото с CHOP с разлика от 17,7% (95% CI: 7,2%; 28,3%). В края не лечението степента на ORR според IRF оценката е 87,7% за пациентите в рамото с ADCETRIS + CHP в сравнение с 70,8% при пациентите в рамото с CHOP с разлика от 16,9% (95% CI: 8,1%; 25,7%). В подгрупата на пациентите с ALK + sALCL и

ALK- sALCL стратифицираният коефициент на риск за PFS според IRF е съответно 0,29 (95% CI: 0,11; 0,79) и 0,65 (95% CI: 0,44; 0,95).

Таблица 19: Резултати за ефикасност при пациенти с нелекуван преди това sALCL с 1,8 mg/kg ADCETRIS в ден 1 от 3-седмичен цикъл (първичен анализ)

CR = пълна ремисия; RF = Независима комисия за оценка; NE: Не може да се оцени; ORR = честота на обективен отговор; PFS = преживяемост без прогресия на заболяването.

a. PFS според IRF е изчислен чрез използване на данните от пациентите с централно потвърден sALCL, с n = 163 пациенти в рамото с A + CHP и n = 151 в рамото с CHOP. OS, CR и ORR са изчислени с използване на данните от пациентите с локално диагностициран sALCL

b. Съотношението на риска (A + CHP/CHOP) и 95% доверителните интервали се основават на стратифициран регресионен модел на Cox за пропорционалност на риска със стратификационни фактори (ALK-позитивен sALCL спрямо всички останали и оценка на Международния прогностичен индекс [IPI] на изходно ниво). Съотношение на риска < 1 е в полза на рамото с A + CHP.

c. p-стойността е изчислена с помощта стратифициран log-rank тест.

d. Степента на PFS е оценена по методите на Kaplan-Meier и 95% ДИ е изчислен с помощта на допълнителния log-log метод на трансформация.

e. Медианата на проследяване на OS в рамото с ADCETRIS + CHP e 38,5 месеца; в рамото с CHOP е 41,0 месеца.

f. p-стойността не е коригирана за множественост.

g. Отговор според Критериите на международната работна група 2007 (2007 International Working Group Criteria) в края на лечението.

h. p-стойността е изчислена с помощта на стратифициран тест на Cochran-Mantel-Haenszel.

Фигура 6: Преживяемост без прогресия на заболяването според IRF в sALCL популацията (ADCETRIS + CHP спрямо CHOP) (първичен анализ)

Фигура 7: Обща преживяемост в sALCL популацията (ADCETRIS + CHP спрямо CHOP) (първичен анализ)

*p-стойността за общата преживяемост не е коригирана за множественост.

В края на проучването повече от 7 години след включването на първия пациент, PFS резултатите на всеки изследовател в ITT популацията показват 30% намаление на риска на едно PFS събитие в рамото на ADCETRIS + CHP в сравнение с пациентите, лекувани с CHOP

(HR = 0,70 [95% CI (0,53, 0,91)]). PFS резултатите на всеки изследовател в популацията на sALCL показват 45% намаление на риска на едно PFS събитие в рамото на ADCETRIS + CHP в сравнение с пациентите, лекувани с CHOP (HR = 0,55 [95% CI (0,39, 0,79)]).

В края на проучването резултатите за обща преживяемост продължават да показват полза и са в съответствие с тези, съобщавани по време на първичния анализ. Резултатите за обща преживяемост в ITT популацията показват 28% намаление на риска от смърт в рамото на ADCETRIS + CHP в сравнение с пациентите, лекувани с CHOP (HR = 0,72 [95% CI (0,53 до 0,99)]). Резултатите за обща преживяемост в популацията на sALCL показват 34% намаление на риска от смърт в рамото на ADCETRIS + CHP в сравнение с пациентите, лекувани с CHOP

(HR = 0,66 [95% CI (0,43, 1,01)]), вж. фигура 8.

Фигура 8: Обща преживяемост в популацията на sALCL (ADCETRIS + CHP спрямо CHOP) (край на проучването)

Проучване SG035-0004

Ефикасността и безопасността на ADCETRIS като единствен агент е оценена в открито, многоцентрово проучване с едно рамо при 58 пациенти с рецидивиращ или рефрактерен sALCL. За обобщение на характеристиките на пациентите и заболяването на изходно ниво вижте Таблица 20 по-долу.

Таблица 20: Обобщение на характеристиките на пациентите и заболяването на изходно ниво в проучването фаза 2 на рецидивиращ или рефрактерен sALCL

а. Един пациент е имал изходен ECOG статус 2, което е било забранено от протокола и записано като пациент, неотговарящ на критериите за включване.

б. Първично рефрактерен sALCL се дефинира като невъзможност за постигане на пълна ремисия към, или прогресия в рамките на 3 месеца след завършване на терапията от първа линия.

Медианата на времето от първоначалната диагноза sALCL до първата доза ADCETRIS е 16,8 месеца.

Десет (10) пациенти (17%) са получили 16 цикъла на лечение с ADCETRIS, а медианата на броя на циклите на проведеното лечение е 7 (от 1 до 16).

Отговорът на лечение с ADCETRIS е оценeн от Независима комисия за преглед (Independent Review Facility, IRF) с използване на подобрените критерии за отговор за злокачествен лимфом (Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma, Cheson, 2007). Отговорът на лечение е оценен чрез спирално изследване с компютърна томография (КТ) на гръден кош, врат, корем и таз, ПЕТ сканиране и клинични данни. Оценка на отговора е правена в цикли 2, 4, 7, 10, 13 и 16, с ПЕТ сканиране в цикли 4 и 7.

Според оценката на IRF ORR е 86% (50 от 58 пациенти в набора ITT). CR е 59% (34 от

58 пациенти в набора ITT), а редуциране на тумора (в каквато и да е степен) е постигнато при 97% от пациентите. Изчислената обща преживяемост на 5 години е 60% (95% ДИ [47%,73%]) (медианата на времето на наблюдение (време до смърт или последен контакт) от първата доза е 71,4 месеца. Изследователските оценки са като цяло съответстващи на независимия преглед на резултатите от сканирането. От лекуваните пациенти, 9 пациенти с отговор са продължили с получаване на алогенна трансплантация на стволови клетки (SCT), а 9 пациенти с отговор са продължили с получаване на автоложна трансплантация на стволови клетки. За допълнителни резултати за ефикасност вижте Таблица 21 и Фигура 9.

Таблица 21: Резултати за ефикасност при пациенти с рецидивиращ или рефрактерен sALCL, лекувани с 1,8 mg/kg ADCETRIS на всеки 3 седмици

а. Диапазонът на DOR е 0,1 месеца до 39,1+ месеца, а медианата на времето на проследяване от първата доза за пациенти, които са постигнали обективен отговор (OR) според IRF е 15,5 месеца.

б. Не може да се оцени.

Фигура 9 Графика на Kaplan-Meier за общата преживяемост (OS)

Проучвателен анализ за всеки отделен пациент показва, че прибилизително 69% oт пациентите със sALCL, лекувани с ADCETRIS като част от клиничното проучване SG035-0004, са имали подобрение в клиничната полза, измерено чрез по-продължителната преживяемост без прогрес на заболяването (PFS), в сравнение с последната им предходна линия на терапия.

От 17-те пациенти (29%), които са имали B симптоми на изходно ниво, 14 пациенти (82%) са имали овладяване на всички B симптоми с медиана на времето 0,7 месеца от началото на лечението с ADCETRIS.

Проучване C25006

Ефикасността и безопасността на ADCETRIS като самостоятелно средство са оценени също в открито, многоцентрово проучване фаза 4 с едно рамо при 50 пациенти с рецидивиращ или рефрактерен sALCL. ORR според оценка на IRF е 64% (32 от 50 пациенти в набора

intent-to-treat [ITT]). Медианата на DOR според IRF не е достигната (95% CI 19,71 месеца, NE). Степента на CR е 30% (15 от 50 в набора intent-to-treat [ITT] и редуциране на тумора (от всякаква степен) е постигнато при 93% от пациентите, подлежащи на оценка. Медианата на DOCR според IRF не е достигната (95% CI 10,61 месеца, NE). Като цяло има съответствие в оценките на отговора между IRF и изследователя. От лекуваните пациенти, 13 са получили трансплантация на хемопоетични стволови клетки.

Сборните данни от проучвания C25006 и SG035-0004 (n = 108) показват ORR според IRF 76% (82 от 108 пациенти в набора intent-to-treat [ITT]). Медианата на DOR според IRF е 17,0 месеца (95% CI 12,62; 32,46). CR е 45% (49 от 108 пациенти в набора intent-to-treat [ITT]) и редуциране на тумора (от всякаква степен) е постигнато при 96% от пациентите, подлежащи на оценка.

Медианата на DOCR според IRF е 26,3 месеца (95% CI 16,16, NE). Като цяло има съответствие в оценките на отговора между IRF и изследователя.

Проучване SGN35-006 (проучване на повторно лечение)

Ефикасността на повторното лечение при пациенти, които преди това са се повлияли (пълна ремисия (CR) или частична ремисия (PR)) от лечението с ADCETRIS, е оценена в отворено, многоцентрово изпитване фаза 2. Седем пациенти с рецидивиращ sALCL са получили начална доза 1,8 mg/kg и един пациент е получил начална доза 1,2 mg/kg ADCETRIS, прилаган интравенозно в продължение на 30 минути на всеки 3 седмици. Медианата на броя на циклите е била 8,5 (с диапазон от 2 до 30 цикъла). От 8-те пациенти с sALCL, 3-ма пациенти са били повторно лекувани два пъти, при общо 11 повторни лечения. Повторното лечение с ADCETRIS е довело до 6 пълни ремисии (CRs) (55%) и 4 частични ремисии (PR) (36%), при Степен на обективен отговор (ORR) 91%. Медианата на продължителност на отговора е била съответно 8,8 и 12,3 месеца при пациенти, които са постигнали обективен отговор (OR) (CR+PR) и CR.

Кожен Т-клетъчен лимфом Проучване C25001

Ефикасността и безопасността на ADCETRIS като самостоятелно средство са оценени в основно, отворено, рандомизирано, многоцентрово проучване фаза 3 при 128 пациенти с хистологично потвърдени CD30+ CTCL. CD30 позитивността се определя като ≥ 10% таргетни лимфоидни клетки, които показват характерно оцветяване на мембранта или цитоплазмата и/или апарата на Golgi при имунохистохимичен анализ (Ventana anti-CD30 [Ber-H2]). Пациенти с диагноза микозис фунгоидес (MF) или първичен кожен анапластичен едроклетъчен лимфом (pcALCL) се считат за отговарящи на критериите за включване в проучването. Пациентите са стратифицирани по тези типове заболявания и са рандомизирани в съотношение 1: 1 да получават ADCETRIS или лекарството по избор на лекаря - метотрексат или бексаротен.

Пациентите с pcALCL са получили или предходна лъчева терапия или поне 1 предишна системна терапия, а пациентите с MF са получили поне 1 предишна системна терапия. Пациентите с едновременно диагностицирани системен ALCL, синдром на Sezary и друг неходжкинов лимфом (с изключение на лимфоматозна папулоза [LyP]) са изключени от това проучване. Пациентите са лекувани с 1,8 mg/kg ADCETRIS интравенозно в продължение на 30 минути на всеки 3 седмици до 16 цикъла или по избор на лекаря до 48 седмици. Медианата на броя цикли е била приблизително 12 цикъла в рамото с ADCETRIS. В рамото на лечение по избор на лекаря медианата на продължителност на лечението (брой цикли) за пациентите, получаващи бексаротен, е била приблизително 16 седмици (5,5 цикъла) и 11 седмици (3 цикъла) за пациентите, получаващи метотрексат. Таблица 22 представя обобщение на основните характеристики на пациентите и заболяванията.

Таблица 22: Обобщение на основните характеристики на пациентите и заболяванията в проучване при CTCL фаза 3 (ITT популация)

a Един пациент във всяко рамо е имал непълни данни за стадиране и не е включен в таблицата

Най-честите предишни кожни терапии в ITT популацията са лъчева терапия (64%), фототерапия (48%) и локални стероиди (17%). Най-честите предишни системни терапии в ITT популацията са химиотерапия (71%), имунотерапия (43%) и бексаротен (38%).

Първичната крайна точка е степен на обективен отговор, който продължава най-малко 4 месеца (ORR4) (продължителност от първия до последния отговор ≥ 4 месеца), както е определено чрез независим преглед на Глобалната оценка на отговор (GRS), която се състои от оценки на кожата (претеглен оценъчен инструмент за измерване на модифицираната тежест [mSWAT], според оценката на всеки изследовател), нодална и висцерална рентгенографска оценка и откриване на циркулиращи клетки на Sezary (Olsen 2011). Таблица 23 включва резултатите за ORR4 и други ключови вторични крайни точки.

Таблица 23: Резултати за ефикасността при пациенти с CTCL, лекувани с 1,8 mg / kg ADCETRIS на всеки 3 седмици (ITT популация)

a. Изчислена от претеглена процедура на Holm

Извършени са предварително определени подгрупови анализи на ORR4 според IRF по пациенти с подтипове на CTCL, лечение по избор на лекаря, изходен статус по ECOG, възраст, пол и географски регион. Анализите показват последователна тенденция към полза за пациенти, които получават ADCETRIS в сравнение с пациенти, които получават лечение по избор на лекаря. ORR4 е 50% и 75% в рамото на ADCETRIS в сравнение с 10,2% и 20% в рамото по избор на лекаря, съответно за MF и pcALCL.

В рамената на лечение не се наблюдават значими различия в качеството на живот (оценено чрез въпросника с 5 измерения на EuroQol [EuroQol five dimensions questionnaire, EQ-5D] и функционалната оценка на противоракова терапия – обща [Functional Assessment of Cancer Therapy-General, FACT-G]).

Ефикасността и безопасността на ADCETRIS са оценени в две допълнителни отворени проучвания при 108 пациенти с рецидивиращ CD30+ CTCL (включително MF и pcALCL, както и SS, LyP и CTCL със смесена хистология), независимо от нивото на експресия на CD30.

Пациентите са лекувани с ADCETRIS 1,8 mg/kg интравенозно в продължение на 30 минути на всеки 3 седмици до 16 цикъла. Резултатите за безопасност и ефикасност в тези проучвания са в съответствие с резултатите от проучване C25001. Степента на общ отговор за MF е била

54-66%; pcALCL, 67%; SS, 50%; LyP, 92%; и за CTCL със смесена хистология, 82-85%.

Педиатрична популация

Комбнирана терапия C25004

Безопасността и противотуморната активност на ADCETRIS са оценени в отворено, многоцентрово изпитване при 59 педиатрични пациенти (6-17-годишна възраст) с нелекуван преди това класически CD30+ HL в напреднал стадий в комбинация с химиотерапия (доксорубицин [A], винбластин [V] и дакарбазин [D] [AVD]). Всички пациенти са имали хистологично потвърдено заболяване, експресиращо CD30. Петдесет и девет процента от пациентите (n = 35) са имали екстранодално засягане. Всички 59 педиатрични пациенти са лекувани в дни 1 и 15 от всеки 28-дневен цикъл с 48 mg/m² ADCETRIS, приложен като интравенозна инфузия за 30 минути + доксорубицин 25 mg/m², винбластин 6 mg/m² и дакарбазин 375 mg/m². Базираната на BSA доза ADCETRIS е избрана, за да съответства на наблюдаваните PK експозиции при възрастни в проучване C25003. Не е достигната

максималната поносима доза при педиатрични пациенти (MTD). По-голямата част от пациентите (88%) са постигнали обективен отговор чрез оценка на IRF в EOT, като 76% са постигнали CR. Нито един пациент не е починал. Съобщава се, че общо 13 пациенти (22%) от популацията, участваща е проучването за безопасност са получили облъчване след цикъл 6.

Монотерапия C25002

Безопасността, фармакокинетиката и антитуморната активност на ADCETRIS при

36 педиатрични пациенти (на възраст 7–17 години) с рецидивиращ/рефрактерен (r/r) HL и sALCL (деца на възраст 7 –11 години, n = 12 и юноши на възраст от 12 до 17 години, n = 24) са оценени в открито, с единствено средство, многоцентрово проучване фаза 1/2 за увеличаване на дозата (С25002). Фаза 1 на проучването оценява профила на безопасност (вж. точка 4.8), определя максималната поносима доза (MTD) при педиатрични пациенти и/или препоръчителната доза за фаза 2 (RP2D) и оценява фармакокинетиката на ADCETRIS (вж. точка 5.2). Фаза 1 включва 3 пациенти с r/r HL, лекувани с 1,4 mg/kg, и 9 пациенти (7 с r/r HL и 2 с sALCL), лекувани с 1,8 mg/kg. MTD не е постигната. За RP2D е определена стойност

1,8 mg/kg. В проучването общо 16 пациенти с r/r HL и 17 пациенти с r/r sALCL, от които 10 са с първи рецидив, са лекувани с 1,8 mg/kg ADCETRIS. Степента на общо повлияване (ORR) според Независимата комисия за оценка (Independent Review Facility, IRF) е анализирана в двете фази на проучването при RP2D. От тези 33 пациенти, които получават RP2D, 32 са оценени за отговор. ORR е 47% при пациенти с r/r HL, оценени за отговор, 53% при пациенти с r/r sALCL и 60% при пациенти с sALCL с първи рецидив. Осем пациенти с HL и 9 пациенти с sALCL продължават да получават SCT след лечение с ADCETRIS.

Монотерапия

Фармакокинетиката (ФК) на брентуксимаб ведотин е оценена в проучвания фаза 1 и в популационен фармакокинетичен анализ на данни от 314 пациенти. Във всички клинични изпитвания бретуксимаб ведотин е прилаган като интравенозна инфузия.

Максимални концентрации на брентуксимаб ведотин ADC са наблюдавани обикновено в края на инфузията или в момента на вземане на пробата, който е най-близо до края на инфузията. Наблюдавано е мултиекспоненциално намаляване на серумните концентрации на ADC с терминален полуживот от приблизително 4 до 6 дни. Експозициите са приблизително пропорционални на дозата. Минимално кумулиране до липса на кумулиране на ADC е наблюдавано при многократно прилагане по схемата на всеки 3 седмици, в съответствие с очаквания терминален полуживот. Типичната Cmax и AUC на ADC след еднократно прилагане на 1,8 mg/kg в проучване фаза 1 са съответно приблизително 31,98 μg/ml и 79,41 μg/ml x ден.

MMAE е основният метаболит на брентуксимаб ведотин. Медианите на Cmax, AUC и Tmax на MMAE след еднократно прилагане на 1,8 mg/kg ADC в проучване фаза 1 са съответно приблизително 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml x ден и 2,09 дни. Експозицията на MMAE намалява след многократно прилагане на брентуксимаб ведотин с приблизително 50% до 80% от експозицията, наблюдавана при първата доза, при следващите дози. ММАЕ допълнително се метаболизира главно до също толкова мощен метаболит. Въпреки това, експозицията е един порядък по-ниска от тази на ММАЕ. Следователно е малко вероятно да има някакъв съществен принос към системните ефекти на ММАЕ.

При първия цикъл, по-високата MMAE експозиция е асоциирана с абсолютно намаляване в броя на неутрофилите.

Комбинирана терапия

Фармакокинетиката на ADCETRIS в комбинация с AVD е оценена в единично проучване фаза 3 при 661 пациенти. Популационният фармакокинетичен анализ показва, че фармакокинетиката на ADCETRIS в комбинация с AVD е в съответствие с тази при монотерапия.

След многократно приложение, интравенозна инфузия от 1,2 mg/kg брентуксимаб ведотин на всеки две седмици, максимални серумни концентрации на ADC се наблюдават близо до края на инфузията и при елиминирането се проявява мултиекспоненциален спад с t1/2z приблизително 4 до 5 дни. Максималните плазмени концентрации на MMAE се наблюдават приблизително 2 дни след края на инфузията и показват моноекспоненциален спад с t1/2z от приблизително 3 до 4 дни.

След многократно приложение, интравенозна инфузия от 1,2 mg/kg брентуксимаб ведотин на всеки две седмици, най-ниските концентрации в стационарно състояние на ADC и MMAE са достигнати до цикъл 3. След като се достигне стационарно състояние, ФК на ADC изглежда не се променя с течение на времето. Кумулирането на ADC (оценено чрез AUC14D между цикъл 1 и цикъл 3) е 1,27 пъти. Експозицията на MMAE (оценена чрез AUC14D между цикъл 1 и цикъл 3) изглежда намалява с времето с приблизително 50%.

Фармакокинетиката на ADCETRIS в комбинация с CHP е оценена в едно проучване фаза 3 при 223 пациенти (SGN35-014). След многократно приложение като интравенозна инфузия на

1,8 mg/kg ADCETRIS на всеки 3 седмици, фармакокинетичните показатели на ADC и MMAE са сходни с тези при монотерапия.

Фармакокинетиката на ADCETRIS не е проучвана при схемата на лечение с BrECADD. Разпределение

Свързването на MMAE с човешките серумни плазмени протеини In vitro е в диапазона 68-82%. Малко вероятно е MMAE да измести или да бъде изместен от лекарства с висока степен на свързване с плазмените протеини. MMAE е субстрат на P-gp In vitro и в клинични концентрации не инхибира P-gp.

При хората средният обем на разпределение в стационарно състояние е приблизително 6-10 l за ADC. Въз основа на оценка чрез популационен ФК анализ типичният привиден обем на разпределение в централния компартимент на MMAE е 35,5 l.

Метаболизъм

Очаква се ADC да се катаболизира като белтък с рециклиране или елиминиране на съставящите го аминокиселини.

In vivo данните при животни и хора предполагат, че едва малка част от освобождавания от брентуксимаб ведотин MMAE се метаболизира. Нивата на метаболитите на MMAE не са измерени в човешка плазма. Поне един метаболит на MMAE е доказано активен in vitro.

MMAE е субстрат на CYP3A4, а може би и на CYP2D6. In vitro данните показват, че метаболизмът на MMAE е основно чрез окисление от CYP3A4/5. In vitro проучвания с използване на човешки чернодробни микрозоми показват, че MMAE инхибира само CYP3A4/5 в концентрации, които са много по-високи от постигнатите по време на клинично приложение. MMAE не инхибира други изоформи.

MMAE не индуцира никой от основните CYP450 ензими в първични култури от човешки хепатоцити.

Елиминиране

ADC се елиминира чрез катаболизъм с типичен изчислен клирънс и полуживот съответно 1,5 l/ден и 4-6 дни.

Елиминирането на MMAE е ограничено от скоростта на освобождаването му от ADC, типичният привиден клирънс и полуживотът на MMAE са съответно 19,99 l/ден и 3-4 дни.

Започнато е проучване за екскрецията при пациенти, които получават една доза от 1,8 mg/kg брентуксимаб ведотин. Приблизително 24% от цялото количество MMAE, приложено като част от ADC по време на инфузия на брентуксимаб ведотин, се открива в урината и изпражненията за период от 1 седмица. От откритото количество MMAE приблизително 72% е в изпражненията. По-малко количество MMAE (28%) се екскретира в урината.

Фармакокинетика при специални популации

Популационният ФК анализ показва, че изходната серумна концентрация на албумин е значителна ковариата на клирънса на MMAE. Анализът показва, че клирънсът на MMAE е 2 пъти по-нисък при пациенти с ниски серумни концентрации на албумин < 3,0 g/dl, в сравнение с пациенти със серумни концентрации на албумин в рамките на нормата.

Чернодробно увреждане

При проведено проучване са оценени ФК на брентуксимаб ведотин и MMAE след приложението на 1,2 mg/kg Adcetris на пациенти с чернодробно увреждане в лека (Child-Pugh A; n = 1), умерено тежка (Child-Pugh B; n = 5) и тежка степен (Child-Pugh C; n = 1). В сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция, MMAE eкспозицията се е повишила приблизително 2,3 пъти (90% CI 1,27-4,12 пъти) при пациенти с чернодобна недостатъчност.

Бъбречно увреждане

При проведено проучване са оценени ФК на брентуксимаб ведотин и MMAE след приложение на 1,2 mg/kg Adcetris на пациенти с бъбречно увреждане в лека (n = 4), умерено тежка (n = 3) и тежка степен (n = 3). В сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция, MMAE eкспозицията се е повишила приблизително 1,9 пъти (90% CI 0,85-4,21пъти) при пациенти с бъбречна недостатъчност в тежка степен (креатининов клирънс < 30 ml/min). Не е наблюдаван ефект при пациенти с бъбречна недостатъчност в лека и умерено тежка степен.

Старческа възраст

Популационната фармакокинетика на брентуксимаб ведотин е изследвана от няколко проучвания, включително въз основа на данни от 380 пациенти на възраст до 87 години (34 пациенти ≥ 65- < 75 и 17 пациенти ≥ 75 години). Освен това е изследвана популационната фармакокинетика на брентуксимаб ведотин в комбинация с AVD, включително данни от 661 пациенти на възраст до 82 години (42 пациенти ≥ 65- < 75 и 17 пациенти ≥ 75 години).

Изследвано е влиянието на възрастта върху фармакокинетиката при всеки анализ и тя не е значима ковариата.

Педиатрична популация Монотерапия

C25002

Фармакокинетиката на брентуксимаб ведотин ADC и MMAE след 30-минутна интравенозна инфузия на брентуксимаб ведотин, приложен с доза от 1,4 mg/kg или 1,8 mg/kg на всеки

3 седмици, е оценена в клинично изпитване фаза 1/2 при 36 педиатрични пациенти (на възраст 7–17 години) с r/r HL и sALCL (деца на възраст 7–11 години, n = 12 и юноши на възраст от 12

до 17 години, n = 24) (вж. точка 5.1). Cmax на ADC е наблюдавана обикновено в края на инфузията или в момента на вземане на пробата, който е най-близо до края на инфузията. Наблюдавано е мултиекспоненциално намаляване на серумните концентрации на ADC с терминален полуживот приблизително 4 до 5 дни. Експозициите са приблизително пропорционални на дозата с тенденция, наблюдавана при по-ниски експозиции на ADC при по-ниски възрастови групи/телесно тегло в изследваната популация. Медианите на AUC на ADC при деца и юноши от това проучване са съответно приблизително 14% и 3% по-ниски,

отколкото при възрастни пациенти, докато експозициите на ММАЕ са съответно 53% по-ниски и 13% по-високи, отколкото при възрастни пациенти. Медианите на Cmax и AUC на ADC след единична доза 1,8 mg/kg са съответно 29,8 μg/ml и 67,9μg*ден/ml при пациенти на

възраст < 12 години и съответно 34,4 μg/ml и 77,8 μg*дневно/ml при пациенти ≥ 12 години. Медианите на Cmax, AUC и Tmax на MMAE след единична доза 1,8 mg/kg са съответно

3,73 ng/ml, 17,3 ng*ден/ml и 1,92 дни при пациенти < 12 години и съответно 6,33 ng/ml,

42,3 ng*ден/ml и 1,82 дни при пациенти ≥ 12 години. Наблюдава се тенденция на увеличаване на клирънса на брентуксимаб ведотин при педиатрични пациенти, за които е потвърдено, че са позитивнш за ADA. Липсват пациенти на възраст < 12 години (0 от 11), които да са постоянно позитивни за ADA. Има 2 пациенти на възраст ≥ 12 години (2 от 23), които са постоянно позитивни за ADA.

Комбинирана терапия C25004

Фармакокинетиката на брентуксимаб ведотин ADC и MMAE след 30-минутна интравенозна инфузия на BV, прилаган с доза 48 mg/m² на всеки 2 седмици в комбинация с доксорубицин, винбластин и дакарбазин (AVD), е оценена във фаза 1/2 клинично изпитване при

59 педиатрични пациенти (6-17-годишна възраст) с новодиагностициран CD30+ класически лимфом на Ходжкин в напреднал стадий (деца на възраст 6-11 години, n = 11 и юноши на възраст от 12 до 17 години, n = 48). Cmax на ADC в серума се достига приблизително в края на инфузията и намалява по мултиекспоненциален начин с терминален полуживот на елиминиране приблизително 4 дни. Cmax на MMAE се достига в плазмата приблизително 2 дни след приложение на BV с полуживот приблизително 2 дни. Средните геометрични стойности на Cmax и AUC на ADC след единична доза 48 mg/m² са съответно 22,5 µg/ml и 46,7 µg*ден/ml. Средните геометрични стойности на Cmax и AUC на MMAE след единична доза 48 mg/m² са съответно 4,9 ng/ml и 27,2 ng*ден/ml. Подобни експозиции на ADC са постигнати след дозиране на BV на базата на телесна повърхност при 48 mg/m² в комбинация с AVD сред педиатричните възрастови групи (< 12 години, 12–16 години и > 16 години).

Лимонена киселина монохидрат (за корекция на pH) (Е330) Натриев цитрат дихидрат (за корекция на pH) (Е331)

α,α-трехалоза дихидрат Полисорбат 80 (Е433)

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, освен тези посочени в точка 6.6.

4 години.

След реконституиране разреждане от микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва незабавно. Все пак, химическа и физическа стабилност е доказана за 24 часа при температура 2 °C-8 °C.

а се съхранява в хладилник (2 °C-8 °C). Да не се замразява.

Съхранявайте флакона в оригиналната картонена опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след реконституиране и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

Стъклен флакон тип I с бутилова гумена запушалка и алуминиева/пластмасова отчупваща се обкатка, съдържащ 50 mg прах.

Опаковка от 1 флакон.

Общи предпазни мерки

Трябва да се имат предвид процедурите за правилна работа и изхвърляне на противоракови лекарствени продукти.

По време на работата с този лекарствен продукт трябва да се спазва подходяща асептична техника.

Указания за реконституиране

Всеки флакон за еднократна употреба трябва да се разтвори с 10,5 ml вода за инжекции до крайна концентрация 5 mg/ml. Всеки флакон съдържа 10% по-голямо съдържание, осигуряващо 55 mg ADCETRIS на флакон и общ обем на разтвора 11 ml.

1. Насочете струята към стената на флакона, а не директно към компактната маса или праха.

2. Завъртете внимателно флакона, за да подпомогнете реконституирането. НЕ РАЗКЛАЩАЙТЕ.

3. Приготвеният разтвор във флакона е прозрачен до леко опалесциращ, безцветен разтвор с крайно pH 6,6.

4. Приготвеният разтвор трябва да се огледа за наличие на чужди частици и/или промяна в цвета. При наличие на едно от двете, изхвърлете лекарствения продукт.

Приготвяне на инфузионен разтвор

Подходящото количество разтворен ADCETRIS трябва да се изтегли от флакона(ите) и да се прибави към инфузионен сак, съдържащ инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), за да се получи крайна концентрация 0,4-1,2 mg/ml ADCETRIS. Препоръчителният обем разредител е 150 ml. Вече разтвореният ADCETRIS може да се разреди и в 5% декстроза за инжекции или Рингер лактат за инжекции.

Обърнете внимателно сака, за да смесите разтвора, съдържащ ADCETRIS. НЕ РАЗКЛАЩАЙТЕ.

Всяка част от лекарството, останала във флакона, след изтегляне на необходимия обем за разреждане, трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

Не прибавяйте други лекарствени продукти към приготвения инфузионен разтвор на ADCETRIS или към набора за интравенозна инфузия. След приложението инфузионната линия трябва да се промие с инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), 5% декстроза за инжекции или Рингер лактат за инжекции.

След разреждане направете веднага инфузията на разтвора ADCETRIS с препоръчителната скорост на инфузия.

Общото време за съхранение на разтвора от момента на реконституиране до инфузията не трябва да надвишава 24 часа.

Определяне на количество за доза:

Формула за определяне на общата доза ADCETRIS (ml) за последващо разреждане (вж. точка 4.2):

Доза на ADCETRIS (mg/kg) х телесно тегло на пациента (kg) = Обща доза ADCETRIS (ml),

Концентрация на реконституирания флакон (5 mg/ml) която трябва да бъде разредена

Забележка: Ако теглото на пациента е над 100 kg, при изчисляване на дозата трябва да се използват 100 kg. Максималната препоръчителна доза е 180 mg.

Формула за определяне на общия брой необходими флакони ADCETRIS:

Обща доза ADCETRIS (ml) за приложение ^{= Брой необходими флакони ADCETRIS} Общ обем на флакон (10 ml/флакон)

Таблица 24: Примери за изчислена доза за пациенти, получаващи препоръчителната доза от 1,8 mg/kg, 1,2 mg/kg или 0,9 mg/kg ADCETRIS за тегло от 60 kg до 120 kg^а,б

а. Тази таблица предоставя примерни изчисления за възрастни пациенти.

^б. За педиатрични пациенти, изследвани в клинични изпитвания (6-17-годишна възраст), прилагането на базата на телесната повърхност се изчислява като доза 48 mg/m² на всеки две седмици в комбинация с AVD в 28-дневен цикъл или като доза 72 mg/m² на всеки три седмици като монотерапия. (вж. точки 5.1 и 5.2 за информация относно клиничните проучвания, проведени при педиатрични пациенти.)

в. Да се разрежда в 150 ml разредител и да се прилага чрез интравенозна инфузия в продължение на 30 минути.

г. Ако теглото на пациента е над 100 kg, при изчисляване на дозата трябва да се използват 100 kg.

Изхвърляне

ADCETRIS е само за еднократна употреба.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.