KAVIGALE 300 mg - Solution for injection/infusion

Фармакотерапевтична група: Имунни серуми и имуноглобулини, противовирусни моноклонални антитела, АТС код: J06BD09

Механизъм на действие

Сипавибарт е рекомбинантно човешко IgG1 моноклонално антитяло, което осигурява пасивна имунизация чрез свързване с рецептор-свързващия домейн (RBD) на шиповия протеин на SARS-CoV-2. Сипавибарт е с продължително действие, с аминокиселинни субституции за удължаване на полуживота на антитялото (YTE) и за намаляване на ефекторната му функция и потенциалния риск от антитяло-зависимо утежняване на заболяването (TM). Сипавибарт се свързва с RBD на шиповия протеин на SARS-CoV-2 (BA.2) с равновесна дисоциационна константа KD = 20,95 pM, като блокира свързването на RBD с човешкия рецептор ACE2. Това води до блокиране на навлизането на вируса.

Противовирусна активност

При тест за неутрализация на SARS-CoV-2 псевдовирус сипавибарт има противовирусна активност чрез директна неутрализация.

Вирусна резистентност

Оценката на чувствителността към неутрализация на вариантите, идентифицирани по време на глобалното наблюдение, и на участниците, които са получавали сипавибарт, продължава.

Неутрализиращата активност на сипавибарт срещу псевдовирусните варианти на SARS-CoV-2 е показана в Tаблица 2.

Таблица 2 Данни за псевдовирусна неутрализация със сипавибарт срещу варианти на SARS-CoV-2

^а. Диапазон на намалена активност in vitro при множество групи на възникващи едновременно субституции и/или при използване на предназначени за целите на изпитването лабораторни тестове (research-grade assays); средна промяна в пъти на половината максимална инхибиторна концентрация (IC50) на моноклонално антитяло, необходима за 50% намаление на инфекцията в сравнение с референтния щам на предшественика (Wuhan D614G).

б. Изследвани са псевдовируси, експресиращи целия SARS-CoV-2 шипов протеин на варианта и индивидуални характерни субституции в шиповия протеин.

в. Сипавибарт не се счита за активен срещу този вариант.

г. BA.2.86 включва BA.2.86, BA.2.86.1, JN.2 и JN.3, които имат същата секвенция на шиповия протеин на SARS-CoV-2.

д. Прогнозната IC50 въз основа на наличието на F456L мутация във варианта.

е. BA.3.2 включва семейство от варианти, които имат същата секвенция на шиповия протеин на SARS-CoV-2.

Имуногенност

Нечесто (0,8% (5/611)) са откривани антилекарствени антитела (ADA), възникващи в хода на лечението, при участници с измерими данни за ADA. Не са наблюдавани доказателства за въздействие на ADA върху фармакокинетиката, ефикасността или безопасността. Данните обаче все още са ограничени.

Клинична ефикасност

Основно проучване SUPERNOVA, главна кохорта

Основното проучване SUPERNOVA, главна кохорта, е фаза III, рандомизирано (1:1), двойносляпо, контролирано с компаратор клинично изпитване, в което се проучва сипавибарт за профилактика на COVID-19 преди експозиция при имунокомпрометирани възрастни и юноши на възраст ≥12 години. Това проучване започва през март 2023 г. и първичният анализ е с дата април 2024 г. по време на период, в който циркулират смесени варианти, включително чувствителни и нечувствителни варианти. Окончателният анализ е с дата юни 2025 г., след приключването на всички визити на участниците в проучването.

Общо 1 669 възрастни и юноши на възраст ≥12 години и с тегло най-малко 40 kg са рандомизирани да получат единична доза 300 mg сипавибарт чрез интрамускулна инжекция, а 1 666 са рандомизирани да получат компаратор (300 mg тиксагевимаб + 300 mg цилгавимаб или плацебо). Участниците получават втора доза 300 mg сипавибарт или плацебо 6 месеца след началната доза. От проучването са изключени участници, които са получили ваксина срещу COVID-19, или такива с анамнеза за лабораторно потвърдена или потвърдена с бърз тест инфекция SARS-CoV-2 в рамките на 3 месеца преди първата визита. При междинния анализ медианата на продължителността на проследяването след втората доза е 61 дни (диапазон от

1 до 180 дни).

Изходните демографски характеристики са балансирани в рамената на лечение със сипавибарт и с компаратор. Медианата на възрастта е 60 години [36,3% на възраст 65 години или повече, 15 участници от 12 години до под 18 години (включително 8, които са получили сипавибарт)], 56,8% от участниците са жени, 74,1% са от европеидната раса, 6,5% са азиатци, 12,1% са чернокожи/афроамериканци и 21,5% са от испански/латиноамерикански произход. Всички участници са имали поне едно имунокомпрометиращо заболяване, което включва, но не се ограничава до:

• прием на имуносупресивно лекарство (74,3%)

• хематологично злокачествено заболяване (15,3%)

• умерени/тежки вторични имунодефицити (предимно хемодиализа) (15,1%)

• трансплантация на солиден орган (14,2%)

• в рамките на една година от получаването на терапии за изчерпване на В-клетките (13,3%)

• злокачествен солиден тумор и на лечение (3,4%)

• трансплантация на хемопоетични стволови клетки (2,0%)

• умерени/тежки първични имунодефицити (1,6%)

• напреднала или нелекувана HIV инфекция (1,1%) и

• получили терапия с Т-клетки с химерен антигенен рецептор (0,3%)

Проучването включва двойни първични крайни точки за ефикасност, сравняващи ефикасността на сипавибарт с компаратор за предотвратяване на симптоматичен COVID-19, (1) причинен от който и да е вариант на SARS-CoV-2 до 181 дни след последната доза, потвърден чрез RT-PCR, и (2) причинен от съответстващи варианти (варианти, които не съдържат F456L мутацията въз основа на данните от вирусното секвениране и се очаква да бъдат чувствителни към сипавибарт) до 181 дни след последната доза, потвърден чрез RT-PCR. За всяка от двойните първични крайни точки е извършен тест за превъзходство, за да се сравни относителният риск от симптоматичен COVID-19 между рамената в лечението.

Намалението на относителния риск, като събитията са преброени независимо от получаването на ваксина срещу COVID-19/лекарствени продукти или разслепяване, е представено в Таблица 3.

Таблица 3 Намаление на относителния риск от симптоматичен COVID-19 на база първичния анализ

CI = доверителен интервал, N = брой участници в анализа.

a Компаратор е или тиксагевимаб + цилгавимаб, или плацебо.

b Не е контролирано за множественост.

При окончателния анализ сипавибарт демонстрира общо намаление на риска от 22,1% (95% CI: 7,1, 34,7) в шестмесечния период след интрамускулна доза 300 mg при всички

варианти (229/1 649 [13,9%] събития в рамото на сипавибарт спрямо 281/1 631 [17,2%] в рамото на компаратора). При анализ със съответствие без F456L, сипавибарт демонстрира общо намаление на риска от 32,4% (95% CI: 9,4, 49,5) в шестмесечния период след интрамускулна доза 300 mg (78/1 649 [4,7%] събития в рамото на сипавибарт спрямо 112/1 631 [6,9%] в рамото на компаратора). Медианата на продължителността на проследяването след втората доза е

267 дни (диапазон от 5 до 358 дни). Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със сипавибарт в една или повече подгрупи на педиатричната популация при профилактика на COVID-19 преди експозиция (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

След еднократна доза сипавибарт демонстрира приблизително пропорционално на дозата увеличение на серумната експозиция при повишаване на дозите в диапазона от 300 mg до 600 mg за интрамускулна инжекция или от 300 mg до 1 200 mg за интравенозна инфузия.

Абсорбция

След еднократна интрамускулна доза от 300 mg сипавибарт в предно-страничната част на бедрото, средната геометрична стойност (геометричен коефициент на вариация (CV%)) на максималната серумна концентрация (Cmax) на сипавибарт е 49,7 (26,8%) μg/ml. Медианата на времето (диапазон) до Cmax е 7,1 (3,0, 53) дни.

Абсолютната бионаличност на сипавибарт 300 mg след интрамускулно приложение в предно-страничната част на бедрото е 61,6%.

След първата и втората доза от 300 mg сипавибарт, приложени интрамускулно в предно-страничната част на бедрото, средните геометрични серумни концентрации на

сипавибарт (CV%) на първия месец след прилагане на дозата са съответно 30,1 (35,9%) μg/ml и 33,0 (50,8%) μg/ml. Дозите са приложени с интервал от 6 месеца.

След еднократна инфузия на 300 mg и 1 200 mg сипавибарт (скорост на инфузия: 50 mg/min), средната геометрична стойност (CV%) на серумната концентрация на сипавибарт на 20-та минута след инфузията е съответно 101,6 (11,5%) μg/ml и 452,1 (40,0%) μg/ml.

Разпределение

Средната геометрична стойност (CV%) на привидния обем на разпределение на сипавибарт е 5,8 (16,8%) l след еднократно интрамускулно приложение на 300 mg в предно-страничната част на бедрото.

Въз основа на популационен ФК анализ изчисленият централен и периферен обем на разпределение (относителна стандартна грешка, RSE%) на сипавибарт е съответно 4,6 (1,3%) l и 0,4 (19,6%) l след интравенозно приложение.

Биотрансформация

Очаква се сипавибарт да се разгради до малки пептиди и съставни аминокиселини чрез катаболитни пътища по същия начин като ендогенните IgG антитела.

Елиминиране

След еднократна интрамускулна доза от 300 mg в предно-страничната част на бедрото, средният геометричен (CV%) клирънс на сипавибарт е 0,052 (43,3%) l/ден, а изчисленият среден терминален елиминационен полуживот (стандартно отклонение) на сипавибарт е 81,5 (23,6) дни.

Въз основа на популационен ФК анализ изчисленият клирънс (RSE%) на сипавибарт след интравенозно приложение е 0,044 (0,9%) l/ден.

Специални популации

Бъбречно увреждане

Не са провеждани конкретни проучвания за изследване на ефектите на бъбречно увреждане върху ФК на сипавибарт.

Сипавибарт има молекулно тегло (MТ) приблизително 148 kDa и не се очаква да се екскретира непроменен в урината. Не се очаква бъбречното увреждане да повлияе значително върху експозицията на сипавибарт. По подобен начин не се очаква диализата да повлияе на ФК.

Чернодробно увреждане

Не са провеждани конкретни проучвания за изследване на ефектите на чернодробно увреждане върху ФК на сипавибарт.

Очаква се сипавибарт да се катаболизира в много тъкани чрез протеолитично разграждане до аминокиселини и ресинтез до други протеини, поради което не се очаква чернодробното увреждане да повлияе на ФК на сипавибарт.

Старческа възраст

Експозицията на сипавибарт при по-възрастни хора на възраст ≥65 години (n=225) е сравнима с тази при по-млади възрастни на възраст от 18 до <65 години (n=333).

Педиатрична популация

Очаква се препоръчителната схема на прилагане да доведе до серумни експозиции на сипавибарт при юноши на 12 и повече години, които тежат най-малко 40 kg, сравними с тези, наблюдавани при възрастни, тъй като в клиничните проучвания със сипавибарт са включени възрастни с подобно телесно тегло.

Други специални популации

Не са наблюдавани клинично значими разлики в серумните експозиции на сипавибарт в зависимост от пола, възрастта (12 до 85 години), расата или етническата принадлежност.

Хистидин

Хистидинов монохидрохлорид Аргининов хидрохлорид Полисорбат 80 (E 433)

Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

Неотворен флакон

3 години

Стабилност при употреба на приготвени спринцовки и приготвени инфузионни сакове

Доказана е химична и физична стабилност при употреба за 24 часа при температура от 2°C до 8°C и за 4 часа при температура до 25°C.

От микробиологична гледна точка, освен ако методът на приготвяне не изключва риска от микробно замърсяване, продуктът трябва да се използва незабавно.

Ако не се използва незабавно, времето и условията на съхранение в процеса на употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надвишават 24 часа при температура от 2°С до 8°С и 4 часа до 25°С, освен ако приготвянето не е извършено в контролирани и валидирани асептични условия.

а се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява. Да не се разклаща.

Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение на приготвените спринцовки и приготвените инфузионни сакове вижте точка 6.3.

2 ml инжекционен/инфузионен разтвор в прозрачен стъклен флакон, затворен със запушалка от хлоробутилов еластомер, запечатана със светлозелена алуминиева отчупваща се обкатка.

Опаковка по 1 флакон.

KAVIGALE се доставя като еднодозов флакон. KAVIGALE може да се прилага чрез интрамускулна инжекция или чрез интравенозна инфузия, като се използва инфузионен сак, съдържащ натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или декстроза 50 mg/ml (5%) инжекционен разтвор, или чрез инфузионна помпа. Инжекционният/инфузионният разтвор трябва да бъде приготвен и приложен от медицински специалист, като се използва асептична техника, както следва:

Приготвяне на разтвора преди приложение

1. Извадете флакона от хладилника.

2. Визуално проверете флакона за наличие на видими частици и промяна на цвета. Разтворът е бистър до опалесцентен, безцветен до бледожълт. Изхвърлете флакона, ако разтворът е мътен, с променен цвят или се наблюдават видими частици. Не разклащайте флакона.

За условията на съхранение на приготвената спринцовка или приготвения инфузионен сак вижте точка 6.3.

Интрамускулна инжекция

1. Изтеглете 2 ml от флакона в спринцовка.

2. Приложете интрамускулната инжекция в предно-страничната част на бедрото.

Интравенозна инфузия — инфузионен сак или инфузионна помпа

Приготвяне на разтвора

1. Изтеглете 2 ml от флакона и пригответе разреден инфузионен разтвор, като ги прехвърлите в 50 ml или 100 ml инфузионен сак, съдържащ натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или декстроза 50 mg/ml (5%) инжекционен разтвор, или приложете с помощта на инфузионна помпа (вж. по-долу).

2. Не замразявайте и не разклащайте разтвора.

Приложение — инфузионен сак

1. Не прилагайте едновременно други лекарствени продукти през същата инфузионна линия.

2. Прилагайте инфузионния разтвор интравенозно чрез инфузионна помпа или гравитационно в продължение на приблизително 20 минути през интравенозна линия, съдържаща стерилен вграден филтър 0,2 или 0,22 микрона с ниско свързване на протеини.

3. След като инфузията приключи, промийте линията с достатъчно количество натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или декстроза 50 mg/ml (5%) инжекционен разтвор, за да осигурите доставянето на необходимата доза.

Приложение — инфузионна помпа

1. Приложете 2 ml (300 mg) неразреден разтвор като интравенозна инфузия с помощта на инфузионна помпа в продължение на най-малко 6 минути.

2. След като бъде приложено цялото съдържание на спринцовката, промийте комплекта за приложение с достатъчен обем натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или декстроза 50 mg/ml (5%) инжекционен разтвор, за да осигурите прилагането на цялата доза.

Изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.