Xeljanz 1 mg/ml - Oral solution

Тофацитиниб е показан за лечение на активен полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит (положителен [RF+] или отрицателен [RF-] за ревматоиден фактор полиартрит и разширен олигоартрит) и ювенилен псориатичен артрит (ПсА) при пациенти на възраст 2 и повече години с недостатъчен отговор към предходна терапия с модифициращи болестта антиревматични лекарства (DMARD).

Тофацитиниб може да се прилага в комбинация с метотрексат (MTX) или като монотерапия в случай на непоносимост към MTX, или когато продължаващото лечение с MTX не е подходящо.

Лечението трябва да се започне и да се проследява от лекари специалисти с опит в диагностиката и лечението на заболявания, за които е показан тофацитиниб.

Дозировка

Тофацитиниб може да се използва като монотерапия или в комбинация с метотрексат (MTX).

Препоръчителната доза при пациенти на възраст 2 и повече години се базира на следните категории за тегло:

Таблица 1: Доза тофацитиниб за пациенти с полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит и ювенилен ПсА на възраст две и повече години

Пациенти с тегло ≥ 40 kg, лекувани с тофацитиниб 5 ml перорален разтвор два пъти дневно, може да преминат към тофацитиниб 5 mg филмирани таблетки два пъти дневно. Пациентите с тегло < 40 kg не могат да преминат от тофацитиниб перорален разтвор към лечение с тофацитиниб таблетки.

Корекция на дозата

Не се изисква корекция на дозата, когато се използва в комбинация с MTX. Прекъсване и прекратяване на приема

Наличните данни предполагат, че клинично подобрение се наблюдава в рамките на 18 седмици от започване на лечението с тофацитиниб. Трябва много внимателно да се обмисли продължаване на терапията при пациент, при който не се наблюдава подобрение в рамките на този период.

Лечението с тофацитиниб трябва да се прекъсне, ако пациентът развие сериозна инфекция, докато инфекцията не бъде овладяна.

Прекъсване на приема може да е необходимо за овладяване на свързани с дозата отклонения в лабораторните показатели, включващи лимфопения, неутропения и анемия. Както е описано съответно в таблици 2, 3 и 4 по-долу, препоръките за временно прекъсване или окончателно прекратяване на лечението са направени в зависимост от тежестта на отклоненията в лабораторните показатели (вж. точка 4.4).

Препоръчва се да не се започва прием при педиатрични пациенти с абсолютен брой на лимфоцитите (ALC) под 750 клетки/mm³.

Таблица 2: Нисък абсолютен брой на лимфоцитите

Препоръчва се да не се започва прием при педиатрични пациенти с абсолютен брой на неутрофилите (ANC) под 1200 клетки/mm³.

Таблица 3: Нисък абсолютен брой на неутрофилите

Препоръчва се да не се започва прием при педиатрични пациенти с хемоглобин, по-нисък от 10 g/dl.

Таблица 4: Ниска стойност на хемоглобин

Взаимодействия

Общата дневна доза на тофацитиниб трябва да бъде намалена до 5 mg филмирана таблетка веднъж дневно или еквивалентна, базирана на теглото, веднъж дневно при пациенти, получаващи 5 mg филмирана таблетка или еквивалентна, базирана на теглото, два пъти дневно при пациенти, получаващи мощни инхибитори на цитохром P450 (CYP) 3A4 (напр. кетоконазол), и при пациенти, получаващи 1 или повече съпътстващи лекарствени продукти, които водят както до умерено инхибиране на CYP3A4, така и до мощно инхибиране на CYP2C19 (напр. флуконазол) (вж. точка 4.5).

Специални популации

Старческа възраст

Безопасността и ефикасността на тофацитиниб перорален разтвор не са установени при пациенти в старческа възраст.

Чернодробно увреждане

Таблица 5: Корекция на дозата при чернодробно увреждане

Бъбречно увреждане

Таблица 6: Корекция на дозата при бъбречно увреждане

Педиатрична популация (деца на възраст под 2 години)

Безопасността и ефикасността на тофацитиниб при деца на възраст под 2 години все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Перорално приложение

Тофацитиниб перорален разтвор трябва да се прилага с използване на предоставения адаптер за бутилка, поставящ се чрез натискане и дозиращата спринцовка за перорални форми.

Тофацитиниб се прилага перорално със или без храна.

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Активна туберкулоза (ТБ), сериозни инфекции, като сепсис, или опортюнистични инфекции (вж. точка 4.4).

• Тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).

• Бременност и кърмене (вж. точка 4.6).

Комбинация с други лечения

Тофацитиниб не е проучван и употребата му трябва да се избягва в комбинация с биологични лекарства, като антагонисти на TNF, антагонисти на интерлевкин (IL)-1R, антагонисти на IL-6R, анти-CD20 моноклонални антитела, антагонисти на IL-17, антагонисти на IL-12/IL-23, интегринови антагонисти, селективни костимулиращи модулатори и мощни имуносупресори, като азатиоприн, 6-меркаптопурин, циклоспорин и такролимус, поради вероятността от увеличена имуносупресия и повишен риск от инфекция.

Наблюдава се по-висока честота на нежелани събития за комбинацията тофацитиниб с MTX спрямо тофацитиниб като монотерапия в клинични проучвания на РА.

Употребата на тофацитиниб в комбинация с инхибитори на фосфодиестераза 4 не е проучвана в клинични проучвания с тофацитиниб.

Венозна тромбоемболия (ВТЕ)

При пациенти, приемащи тофацитиниб, са наблюдавани сериозни събития на ВТЕ, включително белодробна емболия (БЕ), някои от които с летален изход, церебрална синусова венозна тромбоза (ЦСВТ) и дълбока венозна тромбоза (ДВТ) (вж. таблица 7 в точка 4.8). В рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти с ревматоиден артрит, които са на възраст 50 или повече години, с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор, е наблюдавано дозозависимо повишение на риска за ВТЕ при тофацитиниб, сравнен с TNF инхибитори (вж. точки 4.8 и 5.1).

При post hoc експлораторен анализ в рамките на това проучване, при пациентите с известни рискови фактори за ВТЕ е наблюдавана поява на последващи събития на ВТЕ, по-често при пациентите, лекувани с тофацитиниб, които при 12-месечно лечение са имали стойности на D-димер ≥ 2 × ULN спрямо пациентите със стойности на D-димер < 2 × ULN; това не е било наблюдавано при пациентите, лекувани с TNF инхибитор. Интерпретацията е ограничена от ниския брой събития на ВТЕ и ограничената наличност на тест за D-димер (оценен само на изходното ниво, на месец 12 и в края на проучването). При пациентите без събития на ВТЕ по време на проучването средните стойности на D-димер са били значително понижени на месец 12 в сравнение с изходното ниво във всички рамена на лечение. Въпреки това, стойности на D-димер ≥ 2 × ULN на месец 12 са наблюдавани при приблизително 30% от пациентите без последващи събития на ВТЕ, което посочва ограничената специфичност на изследването на D-димер в това проучване.

При пациенти с рискови фактори за сърдечносъдово или злокачествено заболяване (вж. също точка 4.4, „Големи нежелани сърдечносъдови събития (включително инфаркт на миокарда)“ и

„Злокачествени заболявания и лимфопролиферативни нарушения“) тофацитиниб трябва да се използва само при липса на подходящи алтернативи за лечение.

При пациенти с рискови фактори за ВТЕ, различни от рискови фактори за MACE или рискови фактори за злокачествено заболяване, тофацитиниб трябва да се използва с повишено внимание. Рисковите фактори за ВТЕ, различни от рискови фактори за MACE или за злокачествено заболяване, включват предходна ВТЕ, пациенти, подложени на голяма

хирургична интервенция, обездвижване, употреба на комбинирани хормонални контрацептиви или хормонозаместителна терапия, наследствено нарушение на коагулацията Трябва да се извършва периодична преоценка на пациентите по време на лечение с тофацитиниб с цел установяване на промени по отношение на риска за ВТЕ.

При пациентите с РА с известни рискови фактори за ВТЕ обмислете изследване на стойностите на D-димер след приблизително 12 месеца лечение. Ако резултатът от изследването на D-димер е ≥ 2 × ULN, потвърдете, че клиничните ползи превишават рисковете преди вземане на решение за продължаване на лечението с тофацитиниб.

Своевременно оценявайте пациентите с признаци и симптоми на ВТЕ и прекратете тофацитиниб при пациентите с подозирана ВТЕ, независимо от дозата или показанието.

Венозна тромбоза на ретината

Съобщава се за венозна тромбоза на ретината (ВТР) при пациенти, лекувани с тофацитиниб (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят своевременно медицинска помощ, ако получат симптоми, предполагащи ВТР.

Сериозни инфекции

Сериозни и понякога летални инфекции, причинени от бактериални, микобактериални, инвазивни гъбични, вирусни или други опортюнистични патогени се съобщават при пациенти, получаващи тофацитиниб (вж. точка 4.8). Рискът от опортюнистични инфекции е по-висок в азиатските географски региони (вж. точка 4.8). Пациентите с ревматоиден артрит, които приемат кортикостероиди, може да са предразположени към инфекция.

Прием на тофацитиниб не трябва да се започва при пациенти с активни инфекции, включително локализирани инфекции.

Трябва да се вземат предвид рисковете и ползите от лечението преди започване на лечение с тофацитиниб при пациенти:

• с рекурентни инфекции,

• с анамнеза за сериозна или опортюнистична инфекция,

• живели или пътували в области с ендемични микози,

• с подлежащи заболявания, които могат да ги предразположат към инфекция.

  Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за развитие на признаци и симптоми на инфекции по време и след лечение с тофацитиниб. Лечението трябва да се прекъсне, ако пациентът развие сериозна инфекция, опортюнистична инфекция или сепсис. При пациент, който развие нова инфекция по време на лечението с тофацитиниб, трябва да се проведе своевременно и щателно диагностично изследване, подходящо за имунокомпрометиран пациент, трябва да се започне подходящо антимикробно лечение и пациентът трябва да се наблюдава внимателно.

  Тъй като честотата на инфекциите в популациите на пациенти в старческа възраст и пациентите с диабет е по-висока, трябва да се обръща особено внимание при лечение на пациенти в старческа възраст и пациенти с диабет (вж. точка 4.8). При пациенти на възраст 65 и повече години тофацитиниб трябва да се използва само при липса на подходящи алтернативи за лечение (вж. точка 5.1).

  Рискът от инфекция може да е по-висок с повишаване на степента на лимфопения и трябва да се вземе предвид броят на лимфоцитите при оценяване на риска от инфекции при отделните пациенти. Критериите за прекратяване и мониториране за лимфопения са представени

  в точка 4.2.

  Туберкулоза

  Рисковете и ползите от лечението трябва да бъдат взети предвид преди започване на тофацитиниб при пациенти:

  • с експозиция на ТБ,

  • които са живели или пътували в области на ендемична ТБ.

  Преди и по време на лечението с тофацитиниб на пациентите трябва да се прави оценка и изследване за латентна или активна инфекция, съгласно приетите указания.

  Пациентите с латентна ТБ, с положителен резултат при изследване, трябва да се лекуват със стандартна антимикобактериална терапия преди прилагане на тофацитиниб.

  Антитуберкулозно лечение също трябва да се вземе предвид и преди прилагане на тофацитиниб на пациенти с отрицателен резултат за ТБ, но с анамнеза за латентна или активна ТБ, и когато не може да се потвърди подходящ курс на лечение, или при тези с отрицателен резултат, но с рискови фактори за ТБ инфекция. Препоръчва се консултация с медицински специалист с опит в лечението на ТБ, което да подпомогне вземането на решение за това, дали започването на антитуберкулозно лечение е подходящо за конкретния пациент. Пациентите трябва да се следят внимателно за развитие на признаци и симптоми на ТБ, включително пациентите с отрицателен резултат за латентна ТБ, преди да се започне лечение.

  Вирусна реактивация

  Наблюдавани са вирусна реактивация и случаи на реактивиране на херпес вирус (напр. херпес зостер) при пациенти, получаващи тофацитиниб (вж. точка 4.8).

  При пациенти, лекувани с тофацитиниб, изглежда, че честотата на херпес зостер е повишена при:

• пациентите от японски или корейски произход.

• пациентите с ALC под 1 000 клетки/mm³ (вж. точка 4.2).

• пациентите с дългогодишен РА, които преди това са получавали две или повече биологични модифициращи болестта антиревматични лекарства (DMARD).

Влиянието на тофацитиниб върху реактивирането на хроничен вирусен хепатит не е известно. Пациентите с положителен резултат от скрининг за хепатит B или C са изключени от клиничните проучвания. Преди започване на лечение с тофацитиниб трябва да се направи скрининг за вирусен хепатит в съответствие с клиничните препоръки.

Съобщава се за прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ) по време на постмаркетинговата употреба на тофацитинибза лечение на автоимунни заболявания (включително извън условията на разрешението за употреба). ПМЛ може да е летална и трябва да се вземе предвид при диференциалната диагноза при имуносупресирани пациенти с новопоявили се или влошаващи се неврологични симптоми. При подозрение за ПМЛ спрете приложението на тофацитиниб по време на подходяща диагностична оценка. При потвърждаване на ПМЛ лечението с тофацитиниб трябва да се прекрати.

Големи нежелани сърдечносъдови събития (включително инфаркт на миокарда)

Големи нежелани сърдечносъдови събития (MACE) са наблюдавани при пациенти, приемащи тофацитиниб.

В рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти с РА на възраст 50 или повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор се наблюдава повишена честота на инфаркти на миокарда при тофацитиниб в сравнение с инхибитори на TNF (вж. точки 4.8 и 5.1). При пациенти на възраст 65 и повече години, пациенти, които са настоящи или бивши дългогодишни пушачи, и пациенти с анамнеза за атеросклеротично

сърдечносъдово заболяване или други сърдечносъдови рискови фактори, тофацитиниб трябва да се използва само при липса на подходящи алтернативи за лечение (вж. точка 5.1).

Злокачествени и лимфопролиферативни заболявания

Тофацитиниб може да повлияе на защитата на организма срещу злокачествени заболявания.

В рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти с РА на възраст 50 или повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор се наблюдава повишена честота на злокачествени заболявания, в частност немеланомен рак на кожата (NMSC), рак на белия дроб и лимфом, при тофацитиниб в сравнение с инхибитори на TNF (вж. точки 4.8 и 5.1).

При други клинични проучвания и при постмаркетингова употреба също са наблюдавани NMSC, рак на белия дроб и лимфом при пациенти, лекувани с тофацитиниб.

При клинични проучвания и при постмаркетингова употреба са наблюдавани други злокачествени заболявания при пациенти, лекувани с тофацитиниб, включително, но не само, рак на млечната жлеза, меланом, рак на простатата и рак на панкреаса.

При пациенти на възраст 65 и повече години, пациенти, които са настоящи или бивши дългогодишни пушачи, и при пациенти с други рискови фактори за злокачествени заболявания (напр. настоящо злокачествено заболяване или анамнеза за злокачествено заболяване, различно от успешно лекуван немеланомен рак на кожата) тофацитиниб трябва да се използва само при липса на подходящи алтернативи за лечение (вж. точка 5.1).Препоръчва се периодичен дерматологичен преглед при всички пациенти, особено тези с повишен риск за рак на кожата (вж. таблица 7 в точка 4.8).

Интерстициално белодробно заболяване

Препоръчва се особено внимание при пациенти с анамнеза за хронично белодробно заболяване, тъй като те могат да са по-предразположени към инфекции. Съобщава се за случаи на интерстициално белодробно заболяване (някои от които с летален изход) при пациенти, лекувани с тофацитиниб в клинични проучвания на РА и при постмаркетингови условия, въпреки че ролята на инхибирането на Янус киназата (JAK) при тези случаи е неизвестна.

Известно е, че пациентите с РА от азиатски произход са с по-висок риск от интерстициално белодробно заболяване, поради което трябва да се обръща особено внимание при лечението на тези пациенти.

Стомашно-чревни перфорации

Съобщава се за случаи на стомашно-чревна перфорация в клинични проучвания, въпреки че ролята на JAK инхибирането при тези събития не е известна. Тофацитиниб трябва да се използва с особено внимание при пациенти, които могат да са с повишен риск за стомашно-чревна перфорация (напр. пациенти с анамнеза за дивертикулит, пациенти със съпътстваща употреба на кортикостероиди и/или нестероидни противовъзпалителни средства). При пациентите с новопоявили се коремни признаци и симптоми трябва да се извърши своевременна оценка за ранно идентифициране на стомашно-чревна перфорация.

Фрактури

Наблюдавани са фрактури при лекувани с тофацитиниб пациенти.

Тофацитиниб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с известни рискови фактори за фрактури, като пациенти в старческа възраст, пациенти от женски пол и пациенти, които използват кортикостероиди, независимо от показанието и дозата.

Чернодробни ензими

Лечението с тофацитиниб се свързва с по-висока честота на повишение на чернодробните ензими при някои пациенти (вж. точка 4.8 за изследвания на чернодробните ензими). Трябва да се обръща особено внимание при обмисляне на започване на лечение с тофацитиниб при пациентите с повишена аланин аминотрансфераза (ALT) или аспартат аминотрансфераза (AST), особено при започване в комбинация с потенциално хепатотоксични лекарствени продукти, като MTX. След започване на лечението се препоръчва рутинно проследяване на чернодробните изследвания и своевременно установяване на причините за наблюдаваното повишение на чернодробните ензими, за да се идентифицират потенциалните случаи на индуцирано от лекарството чернодробно увреждане. При подозрение за индуцирано от лекарството чернодробно увреждане, приложението на тофацитиниб трябва да се прекрати до изключване на тази диагноза.

Свръхчувствителност

При постмаркетинговия опит се съобщава за случаи на свръхчувствителност, свързана с приложението на тофацитиниб. Алергичните реакции включват ангиодем и уртикария; има случаи на сериозни реакции. В случай на сериозна алергична или анафилактична реакция, тофацитиниб трябва незабавно да се спре.

Лабораторни параметри

Лимфоцити

Лечението с тофацитиниб се свързва с повишена честота на лимфопения в сравнение с плацебо. Брой на лимфоцитите, по-нисък от 750 клетки/mm³, се свързва с повишена честота на сериозни инфекции. Не се препоръчва започване или продължаване на лечението с тофацитиниб при пациенти с потвърден брой на лимфоцитите, по-нисък от 750 клетки/mm³. Лимфоцитите трябва да се наблюдават на изходното ниво и на всеки 3 месеца след това. За препоръчителните промени въз основа на броя на лимфоцитите вижте точка 4.2.

Неутрофили

Лечението с тофацитиниб се свързва с повишена честота на неутропения (по-малко от 2 000 клетки/mm³) в сравнение с плацебо. Не се препоръчва започване на лечение с

тофацитиниб при възрастни пациенти с ANC, по-нисък от 1000 клетки/mm³ и при педиатрични пациенти с ANC под 1200 клетки/mm³. ANC трябва да се изследва на изходното ниво, след

4 до 8 седмици лечение и на всеки 3 месеца след това. За препоръчителните промени въз основа на ANC вижте точка 4.2.

Хемоглобин

Лечението с тофацитиниб се свързва с понижение на нивата на хемоглобина. Не се препоръчва започване на лечение с тофацитиниб при възрастни пациенти със стойност на хемоглобина, по-ниска от 9 g/dl и при педиатрични пациенти със стойност на хемоглобин под 10 g/dl.

Хемоглобинът трябва да се наблюдава на изходното ниво, след 4 до 8 седмици лечение и на всеки 3 месеца след това. За препоръчителните промени въз основа на нивото на хемоглобина вижте точка 4.2.

Наблюдение на липидите

Лечението с тофацитиниб се свързва с повишениe на липидните параметри, като общ холестерол, липопротеини с ниска плътност (LDL холестерол) и липопротеини с висока плътност (HDL холестерол). Максималните ефекти като цяло се наблюдават в рамките на

6 седмици. Оценката на липидните параметри трябва да се извършва 8 седмици след започване на лечението с тофацитиниб. Пациентите трябва да се лекуват съгласно клиничните препоръки за лечение на хиперлипидемия. Повишените нива на общия и на LDL холестерол, свързани с тофацитиниб, могат да се понижат до нивата преди лечението чрез терапия със статини.

Хипогликемия при пациенти, лекувани за диабет

Получени са съобщения за хипогликемия след започване на лечение с тофацитиниб при пациенти, приемащи лекарства за диабет. Може да е необходима корекция на дозата на антидиабетните лекарства при възникване на хипогликемия.

Ваксинации

Препоръчва се преди започване на лечение с тофацитиниб на пациентите, особено при пациентите с полиартикуларен ЮИА (пЮИА) и ювенилен ПсА (юПсА), да бъдат направени всички имунизации в съответствие с текущите препоръки за имунизация. Препоръчва се да не се прилагат живи ваксини заедно с тофацитиниб. При вземането на решение за използване на живи ваксини преди лечение с тофацитиниб, трябва да се вземе предвид съществуващата имуносупресия при конкретния пациент.

Профилактичното ваксиниране срещу херпес зостер трябва да се има предвид в съответствие с препоръките за ваксинация. Трябва да се обърне особено внимание на пациентите с дългогодишен РА, които преди това са получавали два или повече биологични DMARD. Ако се прилага жива ваксина срещу херпес зостер, тя трябва да се прилага само на пациенти с известна анамнеза за варицела или пациенти, серопозитивни за вируса на варицела зостер (VZV). Ако анамнезата за варицела се счита за съмнителна или ненадеждна, се препоръчва изследване за антитела срещу VZV.

Ваксинацията с живи ваксини трябва да се извършва поне 2 седмици, но за предпочитане 4 седмици преди започване на тофацитиниб или в съответствие с текущите препоръки за

ваксинация относно имуномодулиращите лекарствени продукти. Липсват данни за вторично предаване на инфекции от живи ваксини на пациентите, получаващи тофацитиниб.

Съдържание на помощните вещества

Пропиленгликол

Този лекарствен продукт съдържа 2,39 mg пропиленгликол във всеки ml.

Примери за експозициите на пропиленгликол въз основа на дневни дози (вж. точка 4.2) са, както следва:

• Доза 3,2 mg два пъти дневно XELJANZ 1 mg/ml перорален разтвор, приложен на дете с тегло от 10 kg до < 20 kg, ще доведе до експозиция на пропиленглигол 1,53 mg/kg/ден.

• Доза 4 mg два пъти дневно XELJANZ 1 mg/ml перорален разтвор, приложен на дете с тегло от 20 kg до < 40 kg ще доведе до експозиция на пропиленглигол 0,96 mg/kg/ден.

• Доза 5 mg два пъти дневно XELJANZ 1 mg/ml перорален разтвор, приложен на дете с тегло

≥ 40 kg, ще доведе до експозиция на пропиленглигол от 0,60 mg/kg/ден.

Натриев бензоат

Този лекарствен продукт съдържа 0,9 mg натриев бензоат във всеки ml.

Натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на ml, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Потенциал на други лекарствени продукти да повлияват фармакокинетиката (ФК) на тофацитиниб

Тъй като тофацитиниб се метаболизира от CYP3A4, съществува вероятност за взаимодействие с лекарствени продукти, които инхибират или индуцират CYP3A4. Експозицията на

тофацитиниб се повишава при едновременно приложение с мощни инхибитори на CYP3A4 (напр. кетоконазол) или когато приложението на едно или повече съпътстващи лекарствени продукти води до умерено инхибиране на CYP3A4 и мощно инхибиране на CYP2C19 (напр. флуконазол) (вж. точка 4.2).

Експозицията на тофацитиниб се понижава при едновременно приложение с мощни CYP индуктори (напр. рифампицин). Малко вероятно е самостоятелно инхибиторите на CYP2C19 или P-гликопротеините да променят значимо ФК на тофацитиниб.

Едновременното приложение с кетоконазол (силен CYP3A4 инхибитор), флуконазол (умерен CYP3A4 и мощен CYP2C19 инхибитор), такролимус (слаб CYP3A4 инхибитор) и циклоспорин (умерен CYP3A4 инхибитор) увеличават AUC на тофацитиниб, докато рифампицин (мощен CYP индуктор) понижава AUC на тофацитиниб. Едновременното приложение на тофацитиниб с мощни CYP индуктори (напр. рифампицин) може да доведе до загуба или намаляване на клиничния отговор (вж. фигура 1). Не се препоръчва едновременното приложение на мощни индуктори на CYP3A4 с тофацитиниб. Едновременното приложение с кетоконазол и флуконазол повишава Cmax на тофацитиниб, а такролимус, циклоспорин и рифампицин понижават Cmax на тофацитиниб. Съпътстващото приложение с MTX 15 – 25 mg веднъж седмично не оказва ефект върху ФК на тофацитиниб при пациенти с РА (вж. фигура 1).

Фигура 1. Влияние на други лекарствени продукти върху ФК на тофацитиниб

Забележка: Референтната група е с приложение на тофацитиниб самостоятелно.

a Дозата на тофацитиниб трябва да бъде намалена до 5 mg филмирана таблетка веднъж дневно или еквивалентен перорален разтвор, базиран на теглото, при пациентите, получаващи 5 mg или еквивалентен перорален разтвор, базиран на теглото, два пъти дневно (вж. точка 4.2).

Потенциал на тофацитиниб да повлияе ФК на други лекарствени продукти

Едновременното приложение на тофацитиниб не повлиява ФК на пероралните контрацептиви, левоноргестрел и етинилестрадиол, при здрави доброволци от женски пол.

При пациенти с РА едновременното приложение на тофацитиниб с MTX 15 – 25 mg веднъж седмично понижава AUC и Cmax на MTX със съответно 10% и 13%. Степента на понижение на експозицията на MTX не налага промени в индивидуализираното прилагане на MTX.

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Бременност

Липсват адекватни данни и добре контролирани проучвания за употребата на тофацитиниб при бременни жени. Доказано е, че тофацитиниб е тератогенен при плъхове и зайци, както и че повлиява раждането и пери-/постнаталното развитие (вж. точка 5.3).

Като предпазна мярка, употребата на тофацитиниб по време на бременност е противопоказана (вж. точка 4.3).

Жени с детероден потенциал/контрацепция при жени

Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечение с тофацитиниб и в рамките на поне 4 седмици след последната доза.

Кърмене

Въз основа на публикуваните данни тофацитиниб се екскретира в кърмата при хора. Ефектите на тофацитиниб върху кърмачето от публикуваната литература и постмаркетинговите данни не са известни и информацията е ограничена до малък брой случаи без причинно-следствено свързани нежелани събития. Рискът за кърмачето не може да бъде изключен. Като предпазна мярка, употребата на тофацитиниб по време на кърмене е противопоказана (вж. точка 4.3).

Фертилитет

Не са провеждани официални проучвания за потенциалния ефект върху фертилитета при хора. Тофацитиниб нарушава женския фертилитет, но не и мъжкия фертилитет при плъхове (вж. точка 5.3).

Тофацитиниб не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

Резюме на профила на безопасност

Ревматоиден артрит

Най-честите сериозни нежелани реакции са тежки инфекции (вж. точка 4.4). В популацията за дългосрочна безопасност при всички експозиции най-честите сериозни инфекции, съобщени при тофацитиниб, са пневмония (1,7%), херпес зостер (0,6%), инфекция на пикочните пътища (0,4%), целулит (0,4%), дивертикулит (0,3%) и апендицит (0,2%). По отношение на опортюнистичните инфекции, при тофацитиниб се съобщава за ТБ и други микобактериални инфекции, криптококи, хистоплазмоза, езофагеална кандидоза, мултидерматомен херпес зостер, инфекция с цитомегаловирус, инфекции с BK вирус и листериоза. При някои пациенти

се наблюдава дисеминирано, а не локализирано заболяване. Възможни са и други сериозни инфекции, които не са съобщени в клиничните проучвания (напр. кокцидиоидомикоза).

Най-често съобщаваните нежелани реакции през първите 3 месеца при двойнослепи плацебо-контролирани или контролирани с МТХ клинични проучвания са главоболие (3,9%), инфекции на горните дихателни пътища (3,8%), вирусна инфекция на горните дихателни пътища (3,3%), диария (2,9%), гадене (2,7%) и хипертония (2,2%).

Частта на пациентите, при които лечението се прекратява поради нежелани реакции през първите 3 месеца на двойнослепите, плацебо-контролирани или MTX-контролирани проучвания, е 3,8% за пациентите, приемащи тофацитиниб. Най-честите инфекции, водещи до прекратяване на лечението през първите 3 месеца в контролирани клинични проучвания, са херпес зостер (0,19%) и пневмония (0,15%).

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции, изброени в таблицата по-долу, са от клинични проучвания при възрастни пациенти с РА, ПсА и УК са представени по системо-органен клас (СОК) и категории по честота, дефинирани чрез използване на следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести

(≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) или с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 7: Нежелани реакции

*Данни от спонтанни съобщения

**Венозна тромбоемболия включва БЕ, ДВТ, венозна тромбоза на ретината и церебрална синусова венозна тромбоза.

Описание на избрани нежелани реакции

Венозна тромбоемболия

Ревматоиден артрит

В голямо (N=4 362), рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти с ревматоиден артрит, които са на възраст 50 и повече години и са с поне един допълнителен сърдечносъдов (СС) рисков фактор, е наблюдавана ВТЕ с повишена и дозозависима честота при пациенти, лекувани с тофацитиниб, в сравнение с TNF инхибитори (вж. точка 5.1) .

Повечето от тези събития са сериозни и някои завършват със смърт. Честотата (95% CI) на БЕ при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и TNF инхибитори е съответно 0,17 (0,08 – 0,33), 0,50 (0,32 – 0,74) и 0,06 (0,01 – 0,17) пациенти със събития на 100 пациентогодини. В сравнение с TNF инхибитори коефициентът на риск (HR) за БЕ е съответно 2.93 (0,79 – 10,83) и 8,26 (2,49, 27,43) при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно и тофацитиниб 10 mg два пъти дневно (вж. точка 5.1). При лекувани с тофацитиниб пациенти, при които е наблюдавана БЕ, по-голямата част (97%) са с рискови фактори за ВТЕ.

Общи инфекции

Ревматоиден артрит

При контролирани клинични проучвания фаза 3, честотата на инфекциите в продължение на 0 – 3 месеца в групите на прием 5 mg два пъти дневно (общо 616 пациенти) и 10 mg два пъти

дневно (общо 642 пациенти) тофацитиниб като монотерапия са съответно 16,2% (100 пациенти) и 17,9% (115 пациенти) в сравнение с 18,9% (23 пациенти) в групата на плацебо (общо

122 пациенти). В контролирани клинични проучвания фаза 3, при фоново лечение с DMARD, честотата на инфекции в продължение на 0–3 месеца в групата на 5 mg два пъти дневно (общо 973 пациенти) и 10 mg два пъти дневно (общо 969 пациенти) тофацитиниб плюс DMARD са съответно 21,3% (207 пациенти) и 21,8% (211 пациенти) в сравнение с 18,4% (103 пациенти)

в групата на плацебо плюс DMARD (общо 559 пациенти).

Най-често съобщаваните инфекции са инфекции на горните дихателни пътища и назофарингит (съответно 3,7% и 3,2%).

Общата честота на инфекции при тофацитиниб в популацията за дългосрочна безопасност при всички експозиции (общо 4 867 пациенти) е 46,1 пациенти със събития на 100 пациентогодини (43,8 и 47,2 пациенти със събития за съответно 5 mg и 10 mg два пъти дневно). За пациентите на монотерапия (общо 1 750) честотата е 48,9 и 41,9 пациенти със събития на

100 пациентогодини за съответно 5 mg и 10 mg два пъти дневно. За пациентите на фоново лечение с DMARD (общо 3 117) честотата е 41,0 и 50,3 пациенти със събития на

100 пациентогодини за съответно 5 mg и 10 mg два пъти дневно.

Сериозни инфекции

Ревматоиден артрит

В 6- и 24-месечните контролирани клинични проучвания, честотата на сериозни инфекции

в групата на 5 mg два пъти дневно тофацитиниб като монотерапия е 1,7 пациенти със събития на 100 пациентогодини. В групата с 10 mg два пъти дневно тофацитиниб като монотерапия, честотата е 1,6 пациенти със събития на 100 пациентогодини; честотата е 0 събития на

100 пациентогодини в групата на плацебо, а честотата в групата на МТХ е 1,9 пациенти със събития на 100 пациентогодини.

В проучвания с продължителност 6, 12 или 24 месеца, честотата на сериозни инфекции в групите с прием на 5 mg два пъти дневно и 10 mg два пъти дневно тофацитиниб плюс

DMARD са съответно 3,6 и 3,4 пациенти със събития на 100 пациентогодини в сравнение с 1,7 пациенти със събития на 100 пациентогодини, в групата на плацебо плюс DMARD.

В популацията за проучване на дългосрочна безопасност при всички експозиции, общите честоти на сериозните инфекции са съответно 2,4 и 3,0 пациенти със събития на

100 пациентогодини в групите на 5 mg и 10 mg два пъти дневно тофацитиниб. Най-честите сериозни инфекции включват пневмония, херпес зостер, инфекция на пикочните пътища, целулит, гастроентерит и дивертикулит. Съобщава се за случаи на опортюнистични инфекции (вж. точка 4.4).

В голямо (N=4 362) рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти с РА на възраст 50 или повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор се наблюдава дозозависимо повишение на честота на сериозни инфекции при тофацитиниб в сравнение с инхибитори на TNF (вж. точка 4.4).

Честотата (95% CI) на сериозни инфекции при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и инхибитори на TNF е съответно 2,86 (2,41; 3,37), 3,64

(3,11; 4,23) и 2,44 (2,02; 2,92) пациенти със събития на 100 пациентогодини. В сравнение с инхибитори на TNF коефициентът на риск (HR) за сериозни инфекции е съответно 1,17 (0,92; 1,50) и 1,48 (1,17; 1,87) за тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и тофацитиниб 5 mg два пъти дневно.

Вирусна реактивация

Пациентите, лекувани с тофацитиниб, които са от японски и корейски произход, или пациентите с дългогодишен РА, които преди това са получавали две или повече биологични DMARD, или пациентите с абсолютен брой на лимфоцитите (ALC) по-нисък от 1000 клетки/mm³ или пациентите, лекувани с 10 mg два пъти дневно, могат да имат повишен риск от херпес зостер (вж. точка 4.4).

В голямо (N=4 362) рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти с РА, които са на 50 или повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор, се наблюдава повишение на броя на случаите на херпес зостер при пациентите, лекувани с тофацитиниб, в сравнение с TNF инхибитори. Честотата (95% CI) на херпес зостер при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и TNF

инхибитори е съответно 3,75 (3,22; 4,34), 3,94 (3,38; 4,57) и 1,18 (0,90; 1,52) пациенти със събития на 100 пациентогодини.

Лабораторни изследвания

Лимфоцити

В контролираните клинични проучвания при РА, потвърдени понижения на ALC под

500 клетки/mm³ се установяват при 0,3% от пациентите, а ALC между 500 и 750 клетки/mm³ при 1,9% от пациентите, общо при 5 mg два пъти дневно и 10 mg два пъти дневно.

В популацията за проучване на дългосрочна безопасност при РА, потвърдените понижения на ALC под 500 клетки/mm³ се установяват при 1,3% от пациентите, а ALC между 500 и 750 клетки/mm³ при 8,4% от пациентите, общо за 5 mg два пъти дневно и 10 mg два пъти дневно.

Потвърденият ALC под 750 клетки/mm³ се свързва с повишена честота на сериозни инфекции (вж. точка 4.4).

Неутрофили

В контролираните клинични проучвания при РА, потвърдените понижения на ANC под

1 000 клетки/mm³ се установяват при 0,08% от пациентите общо за 5 mg два пъти дневно и 10 mg два пъти дневно. Липсват потвърдени понижения на ANC под 500 клетки/mm³, наблюдавани в която и да е терапевтична група. Няма ясна връзка между неутропенията

и появата на сериозни инфекции.

В популацията с РА за проучване на дългосрочна безопасност, моделът и честотата на потвърдените понижения на ANC остават в съответствие с наблюденията в контролираните клинични проучвания (вж. точка 4.4).

Изследвания на чернодробните ензими

Потвърдени увеличения на чернодробните ензими с повече от 3 пъти горната граница на нормата (3x ULN) са наблюдавани нечесто при пациенти с РА. При тези пациенти с повишени стойности на чернодробните ензими, промяната в схемата на лечение, като намаляване на дозата на съпътстващо DMARD, прекъсване на тофацитиниб или намаляване на дозата тофацитиниб, води до понижаване или нормализиране на чернодробните ензими.

В контролираната част на проучване фаза 3 при РА с монотерапия (0 – 3 месеца) (проучване I, вж. точка 5.1), повишение на ALT над 3x ULN се наблюдава при 1,65%, 0,41% и 0% от пациентите, получаващи съответно плацебо, тофацитиниб 5 mg и 10 mg два пъти дневно. В това проучване, повишение на AST над 3x ULN се наблюдава при 1,65%, 0,41% и 0% от пациентите, получаващи съответно плацебо, тофацитиниб 5 mg и 10 mg два пъти дневно.

В проучване фаза 3 при РА с монотерапия (0 – 24 месеца), (проучване VI, вж. точка 5.1), повишение на ALT над 3x ULN се наблюдава при 7,1%, 3,0% и 3,0% от пациентите, получаващи съответно MTX, тофацитиниб 5 mg и 10 mg два пъти дневно. В това проучване, повишение на AST над 3x ULN се наблюдава при 3,3%, 1,6% и 1,5% от пациентите, получаващи съответно MTX, тофацитиниб 5 mg и 10 mg два пъти дневно.

В контролираната част на проучвания фаза 3 при РА на фоново лечение с DMARD

(0 – 3 месеца) (проучвания II – V, вж. точка 5.1), повишения на ALT над 3x ULN се наблюдават при 0,9%, 1,24% и 1,14% от пациентите, получаващи съответно плацебо, тофацитиниб 5 mg и 10 mg два пъти дневно. В тези проучвания, повишение на AST над 3x ULN се наблюдава при 0,72%, 0,5% и 0,31% от пациентите, получаващи съответно плацебо, тофацитиниб 5 mg и 10 mg два пъти дневно.

В дългосрочни проучвания при РА на продължителна монотерапия, повишения на ALT над

3 x ULN се наблюдават съответно при 1,1% и 1,4% от пациентите, получаващи тофацитиниб 5

mg и 10 mg два пъти дневно. Повишения на AST над 3 x ULN се наблюдават при < 1,0% в двете групи с прием на тофацитиниб 5 mg и 10 mg два пъти дневно.

В дългосрочни проучвания при РА на продължителна фонова терапия с DMARD, повишения на ALT над 3x ULN се наблюдават съответно при 1,8% и 1,6% от пациентите, получаващи тофацитиниб 5 mg и 10 mg два пъти дневно. Повишения на AST над 3x ULN се наблюдават при

< 1,0% в двете групи с прием на тофацитиниб 5 mg и 10 mg два пъти дневно.

В голямо (N=4 362), рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти с РА, които са на 50 или повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор, са наблюдавани повишения на ALT по-големи или равни на 3 x ULN при 6,01%, 6,54% и 3,77% от пациентите, получаващи съответно тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и TNF инхибитори. Повишения на AST по-големи или равни на 3 x ULN са наблюдавани при 3,21%, 4,57% и 2,38% от пациентите, получаващи съответно тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и TNF инхибитори.

Липиди

Повишението на липидните параметри (общ холестерол, LDL холестерол, HDL холестерол, триглицериди) са оценени първо 1 месец след започване на тофацитиниб в контролирани двойнослепи клинични проучвания на РА. Наблюдавани са повишения в тази времева точка и те остават стабилни след това.

Промените на липидните параметри от изходните стойности до края на проучването (6 – 24 месеца) в контролираните клинични проучвания на РА са обобщени по-долу:

• Средният LDL холестерол се повишава с 15% в рамото на тофацитиниб 5 mg два пъти дневно и 20% в рамото на тофацитиниб 10 mg два пъти дневно на месец 12, а на месец 24 се повишава с 16% в рамото с тофацитиниб 5 mg два пъти дневно и 19% в рамото с тофацитиниб 10 mg два пъти дневно.

• Средният HDL холестерол се повишава със 17% в рамото на тофацитиниб 5 mg два пъти дневно и 18% в рамото на тофацитиниб 10 mg два пъти дневно на месец 12, а на месец 24 се повишава с 19% в рамото с тофацитиниб 5 mg два пъти дневно и 20% в рамото с тофацитиниб 10 mg два пъти дневно.

При прекратяване на лечението с тофацитиниб, нивата на липидите се връщат до изходните стойности.

Средните стойности на съотношението LDL холестерол/HDL холестерол и на съотношението аполипопротеин B (ApoB)/ApoA1 са като цяло непроменени при пациентите, лекувани с тофацитиниб.

В контролирано клинично проучване при РА, повишените LDL холестерол и ApoB се понижават до нивата преди лечението в отговор на терапия със статини.

В популациите с РА за проучване на дългосрочна безопасност, повишението на липидните параметри остава в съответствие с тези, наблюдавани в контролираните клинични проучвания.

В голямо (N=4 362), рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти с РА, които са на 50 или повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор, промените в липидните параметри от изходните стойности до 24 месеца са обобщени по-долу:

• Средният LDL холестерол се повишава с 13,80%, 17,04% и 5,50% при пациентите, получаващи съответно тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб 10 mg два пъти

  дневно и TNF инхибитор на месец 12. На месец 24 повишението е съответно 12,71%, 18,14% и 3,64%,

• Средният HDL холестерол се повишава с 11,71%, 13,63% и 2,82% при пациентите, получаващи съответно тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и TNF инхибитор на месец 12. На месец 24 повишението е съответно 11,58%, 13,54% и 1,42%.

Инфаркт на миокарда Ревматоиден артрит

В голямо (N=4 362), рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти

с РА, които са на 50 или повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор, честотата (95% CI) на инфаркт на миокарда с нелетален изход при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и инхибитори на TNF е съответно 0,37 (0,22 - 0,57), 0,33 (0,19 - 0,53) и 0,16 (0,07 - 0,31) пациенти със събития на 100 пациентогодини. Съобщено е за няколко случая на инфаркт на миокарда с летален изход с подобна честота при пациенти, лекувани с тофацитиниб, сравняван с инхибитори на TNF (вж. точки 4.4 и 5.1).

Изискването на проучването е най-малко 1 500 пациенти да бъдат проследени в продължение на 3 години.

Злокачествени заболявания, с изключение на NMSC Ревматоиден артрит

В голямо (N=4 362), рандомизирано, постмаркетингово проучване за безопасност при пациенти

с РА, които са на 50 или повече години с поне един допълнителен сърдечносъдов рисков фактор, честотата (95% CI) на рак на белия дроб при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и инхибитори на TNF е 0,23 (0,12 - 0,40), 0,32 (0,18 - 0,51)

и 0,13 (0,05 - 0,26) пациенти със събития на 100 пациентогодини (вж. точки 4.4 и 5.1). Изискването на проучването е най-малко 1 500 пациенти да бъдат проследени в продължение на 3 години.

Честотата (95% CI) на лимфом при тофацитиниб 5 mg два пъти дневно, тофацитиниб 10 mg два пъти дневно и TNF инхибитори е съответно 0,07 (0,02 – 0,18), 0,11 (0,04 - 0,24) и 0,02 (0,00 -

0,10) пациенти със събития на 100 пациентогодини (вж. точки 4.4 и 5.1). Педиатрична популация

Полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит и ювенилен ПсА

Нежеланите реакции при пациентите с ЮИА в основното изпитване фаза 3 (проучване JIA-I) и дългосрочното продължение на проучването, което включва педиатрични пациенти с пЮИА, юПсА, АСЕ и системен ЮИА, като цяло са сходни по тип и честота с реакциите, наблюдавани при възрастни пациенти с РА, с изключение на някои инфекции (инфекция на горните дихателни пътища и вирусна инфекция) и стомашно-чревни или общи нарушения (коремна болка и пирексия), които са по-чести в педиатричната популация с ЮИА. MTX е най-често използваното съпътстващо конвенционално синтетично DMARD (conventional synthetic DMARD, csDMARD) (на ден 1, 156 от 157 пациенти с прием на csDMARD приемат MTX). Има недостатъчно данни за профила на безопасност на тофацитиниб, използван съпътстващо с някакво друго csDMARD.

Инфекции

В двойносляпата част на проучване JIA-I инфекция е най-често съобщаваната нежелана реакция (44,3%). По принцип инфекциите са леки до умерени по тежест.

В проучване JIA-I се съобщава за сериозни инфекции при 3 пациенти (1,3%), получавали тофацитиниб, съответстващи на честота 2,43 пациенти със събития на 100 пациентогодини. Херпес зостер се съобщава при 2 пациенти (0,9%) с честота 1,63 пациенти със събития на 100 пациентогодини. И двете събития са включвали единичен дерматом и не са сериозни.

В дългосрочното продължение на проучването са наблюдавани сериозни инфекции при

14 пациенти (4,6%), получавали тофацитиниб, съответстващи на честота 1,50 пациенти със събития на 100 пациентогодини. Най-честите сериозни инфекции са херпес зостер и пневмония. Събития на херпес зостер са съобщени при 6 пациенти (2,0%), съответстващи на честота

0,64 пациенти със събития на 100 пациентогодини. От тях 2 пациенти (0,7%) получават събития на мултидерматомен херпес зостер с честота 0,21 събития на 100 пациентогодини.

В допълнение на това 3 събития на херпес зостер (2 сериозни и 1 несериозно) са ограничени до единичен дерматом. Оставащото събитие на херпес зостер не е сериозно, засяга 2 съседни дерматома, и е наблюдавано при пациент с преходно несериозно събитие на варицела, съобщено 5,8 години по-рано в проучването.

Чернодробни събития

Изисква се пациентите в основното проучване на ЮИА да имат нива на AST и ALT под 1,5 пъти горната граница на нормата (ГГН), за да отговарят на критериите за включване.

В проучване JIA-I се съобщава за повишения на ALT > 5 × ГГН при 2 последователни визити при 1 пациент (0,4%), получаващ тофацитиниб, който е получавал основно лечение с метотрексат; събитията са потвърдени като свързани с тофацитиниб и отзвучават след прекратяване на метотрексат и тофацитиниб. В дългосрочно продължение на проучването повишения на AST или ALT > 5 × ГГН при 2 последователни визити са съобщени при

2 пациенти (0,66%); и двете събития са потвърдени като несвързани с тофацитиниб. Никое събитие не покрива критериите на закона на Hy (Hy’s Law criteria).

Лабораторни изследвания

Промените в лабораторните изследвания при пациентите с ЮИА в програмата за клинично разработване са сходни с тези, наблюдавани при възрастни пациенти с РА. Изисква се пациентите в основното проучване на ЮИА да са с брой на тромбоцитите

≥ 100 000 клетки/mm³, за да отговарят на критериите за включване; няма налична информация за пациенти с брой на тромбоцитите < 100 000 клетки/mm³ преди започване на лечение с тофацитиниб.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

В случай на предозиране се препоръчва пациентът да се наблюдава за признаци и симптоми на нежелани реакции. Липсва специфичен антидот при предозиране с тофацитиниб. Лечението трябва да е симптоматично и поддържащо.

Фармакокинетичните данни, получени при единична доза 100 mg и по-ниски от нея, при здрави доброволци, сочат че над 95% от приложената доза се очаква да се елиминира в рамките на

24 часа.