VELCADE 3.5 mg - Powder for solution for injection

Bortezomib
2

Протеазомни инхибитори Други антинеопластични средства

Показания

Дозировка и начин на приложение

Списък на взаимодействията

Ограничения

Предписване

Лекарствен списък

Лекарството не е в списъка.

Информация за отпускане

OTC

Други информации

Наименование на лекарство

VELCADE 3.5 mg - Powder for solution for injection

Лекарствена форма

Powder for solution for injection

Притежател на разрешението за употреба

Janssen-Cilag International N.V.

Последно обновяване на КХП

18.10.2024 г.

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

Сканирайте с камерата на телефона си.

4.9

Над 36k оценки

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

4,9 звезди, над 20 000 оценки

КХП - VELCADE 3.5 mg

Показания

VELCADE като монотерапия или в комбинация с пегилиран липозомен доксорубицин или дексаметазон е показан за лечение на прогресиращ мултиплен миелом при възрастни пациенти, които са получили поне един вид предишно лечение и вече са били подложени или са неподходящи за трансплантация на хемопоетични стволови клетки.

VELCADE в комбинация с мелфалан и преднизон е показан за лечение на възрастни пациенти с нелекуван мултиплен миелом, които са неподходящи за високодозова химиотерапия с трансплантация на хемопоетични стволови клетки.

VELCADE в комбинация с дексаметазон или с дексаметазон и талидомид е показан за индукционно лечение на възрастни пациенти с нелекуван мултиплен миелом, които са подходящи за високодозова химиотерапия с трансплантация на хемопоетични стволови клетки.

VELCADE в комбинация с ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон е показан за лечение на възрастни пациенти с нелекуван мантелноклетъчен лимфом, които не са подходящи за трансплантация на хемопоетични стволови клетки.

Дозировка и начин на приложение

Лечението с VELCADE трябва да започне под наблюдението на лекар с опит в лечението на онкологични пациенти. VELCADE може да се прилага от медицински специалист с опит при употребата на химиотерапевтични средства. VELCADE трябва да се разтваря от медицински специалист (вж. точка 6.6).

Дозировка при лечение на прогресиращ мултиплен миелом (пациенти, които са получили поне едно предшестващо лечение)

Монотерапия

VELCADE 3,5 mg прах за инжекционен разтвор се прилага като интравенозна или подкожна инжекция в препоръчителнатадоза от 1,3 mg/m² телесна повърхност два пъти седмично в продължение на две седмици на ден 1, 4, 8, и 11 в 21 дневен лечебен цикъл. Този 3-седмичен период се счита за лечебен цикъл.

Препоръчително е пациентите да получат 2 цикъла с VELCADE след потвърждаване на пълен отговор. Препоръчва се също пациентите с отговор, които не са постигнали пълна ремисия да получават общо 8 цикъла лечение с VELCADE. Между две последователни дози VELCADE трябва да изминат поне 72 часа.

Адаптиране на дозата по време на лечението и повторно въвеждане на лечение при монотерапия

Лечението с VELCADE трябва да бъде спряно при поява на всяка нехематологична токсичност от Степен 3 или всяка хематологична токсичност от Степен 4, с изключение на невропатия, както е изложено по-долу (вж. също точка 4.4). След отзвучаване на симптомите на токсичност, лечението с VELCADE може да бъде започнато отново с доза, намалена с 25% (1,3 mg/m² намалена до 1,0 mg/m²; 1,0 mg/m² намалена до 0,7 mg/m²). Ако токсичността не отзвучи или ако се появи отново при най-ниската доза, трябва да се обмисли преустановяване на терапията с VELCADE, освен ако ползата от лечението надвишава значително рисковете.

Невропатична болка и/или периферна невропатия

Пациентите, които имат свързана с бортезомиб невропатична болка и/или периферна невропатия следва да бъдат третирани както е показано в Таблица 1 (вж. точка 4.4). Пациентите с предшестваща тежка невропатия трябва да бъдат лекувани с VELCADE само след внимателна оценка риск/полза.

Таблица 1: Препоръчвано* модифициране на дозата при невропатия, свързана с бортезомиб

Тежест на невропатията	Модифициране на дозата
Степен 1 (асимптоматична; загуба на дълбоки сухожилни рефлекси илипарестезия) без болка или загуба на функция	Не
Степен 1 с болка или Степен 2 (умерени симптоми; ограничава инструменталните ежедневни дейности (ADL)**)	Намаление на VELCADE до 1,0 mg/m²илиПромяна на схемата на лечение на VELCADE на 1,3 mg/m² веднъж седмично
Степен 2 с болка или Степен 3 (тежки симптоми; ограничава ежедневните дейности по самообслужване ADL***)	Спиране на лечението с VELCADE, докато симптомите на токсичност не отзвучат.Когато токсичността отзвучи, повторно въвеждане на лечение с VELCADE и намаляване на дозата до 0,7 mg/m² веднъжседмично.
Степен 4 (животозастрашаващи последствия; показана е спешна интервенция)и/или тежка автономна невропатия	Прекратяване на терапията с VELCADE

* Основава се на модифициране на дозата при проучвания на мултиплен миелом, фаза II и ІІІ и постмаркетинговия опит. Степенуването е в съответствие с Общите критерии и терминология на нежеланите събития (CTCAE) на Националния онкологичен институт (NCI) на САЩ, версия 4.0.

** Инструментални ежедневни дейности: отнася се за приготвяне на храна, пазаруване на храни или дрехи, използване на телефон, работа с пари и др.;

*** Ежедневни дейности по самообслужване: отнася се за къпане, обличане и събличане, хранене, използване на тоалетната, приемане на лекарствени продукти и незалежаване на легло.

Комбинирано лечение с пегилиран липозомен доксорубицин

период се счита за лечебен цикъл. Трябва да изминат най-малко 72 часа между две последователни дози VELCADE.

Пегилираният липозомен доксорубицин се прилага в доза 30 mg/m² на ден 4 от лечебния цикъл с VELCADE като 1 часова интравенозна инфузия след приложението на VELCADE.

Може да се приложат до 8 цикъла комбинирано лечение, стига заболяването да не прогресира и пациентите да понасят лечението. Пациентите, постигнали пълен отговор, може да продължат с още поне 2 цикъла след първите данни за пълен отговор, дори ако това налага повече от

8 цикъла. Пациентите, чиито нива на парапротеин продължават да се понижават и след

8 цикъла, също може да продължат, стига да понасят лечението и да продължават да имат отговор.

За допълнителна информация относно пегилирания липозомен доксорубицин, вижте съответната Кратка характеристика на продукта.

Комбинация с дексаметазон

VELCADE 3,5 mg прах за инжекционен разтвор се прилага като интравенозна или подкожна инжекция в препоръчителна доза от 1,3 mg/m² телесна повърхност два пъти седмично в продължение на две седмици на ден 1, 4, 8, и 11 в 21 дневен цикъл на лечение. Този 3-седмичен период се счита за лечебен цикъл. Трябва да изминат най-малко 72 часа между две последователни дози VELCADE.

Дексаметазон се прилага перорално в доза от 20 mg на ден 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 от лечебния цикъл с VELCADE.

Пациентите, постигнали отговор или стабилизиране на заболяването след 4 цикъла от комбинираното лечение, може да продължат да приемат същата комбинация за не повече от 4 допълнителни цикъла.

За допълнителна информация относно дексаметазон, вижте съответната Кратка характеристика на продукта.

Адаптиране на дозата при комбинирана терапия при пациенти с прогресиращ мултиплен миелом

За коригиране на дозата VELCADE при комбинирана терапия, следвайте указанията, описани в монотерапия по-горе.

Дозировка при нелекувани пациенти с мултиплен миелом, които са неподходящи за трансплантация на хемопоетични стволови клетки

Комбинирана терапия с мелфалан и преднизон

VELCADE 3,5 mg прах за инжекционен разтвор се прилага като интравенозна или подкожна инжекция в комбинация с перорално приложени мелфалан и преднизон, както е показано в Таблица 2. Един 6-седмичен период се счита за лечебен цикъл. В цикли 1-4 VELCADE се прилага два пъти седмично на ден 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32, а в цикли 5-9, веднъж седмично на

ден 1, 8, 22 и 29. Трябва да изминат най-малко 72 часа между две последователни дози VELCADE.

Мелфалан и преднизон трябва да се прилагат перорално на ден 1, 2, 3 и 4 през първата седмица на всеки лечебен цикъл с VELCADE.

Прилагат се девет лечебни цикъла от тази комбинирана терапия.

Таблица 2: Препоръчвана дозировка за VELCADE, прилаган в комбинация с мелфалан и преднизон

VELCADE два пъти седмично (цикли 1-4)

Седмица	1				2		3	4		5		6
Vc (1,3 mg/m²)	Ден 1	--	--	Ден 4	Ден 8	Ден 11	Период на почивка	Ден 22	Де н 25	Де н 29	Ден 32	Период на почивка
М(9 mg/m²) P(60 mg/m²)	Ден 1	Ден 2	Ден 3	Ден 4	--	--	Период на почивка	--	--	--	--	Период на почивка

VELCADE веднъж седмично (цикли 5-9)

Седмица	1				2	3	4		5		6
Vc (1,3 mg/m²)	Ден 1	--	--	--	Ден 8	Период на почивка	Ден 22	--	Де н 29	--	Период на почивка
M(9 mg/m²) P(60 mg/m²)	Ден 1	Ден 2	Ден 3	Ден 4	--	Период на почивка	--	--	--	--	Период на почивка

Vc = VELCADE; M = мелфалан, P = преднизон

Адаптиране на дозата по време на лечение и повторно лечение с комбинирана терапия с мелфалан и преднизон

Преди началото на всеки нов цикъл от терапията:

броят на тромбоцитите трябва да е ≥ 70x10⁹/l, а абсолютният брой на неутрофилите трябва да е ≥ 1,0x10⁹/l

нехематологичната токсичност трябва да е възстановена до степен 1 или до изходно ниво.

Таблица 3: Промяна на дозите по време на последователни цикли на терапията с VELCADE в комбинация с мелфалан и преднизон:

Токсичност	Промяна или отлагане на дозата
Хематологична токсичност по време на един цикъл:4 или тромбоцитопения илитромбоцитопения с кървене	Да се предвиди намаляване на дозата мелфалан с 25% в следващия цикъл
≤ 30 x 10⁹/l или абсолютния брой на неутрофилите е ≤ 0,75 x 10⁹/l в деня заприлагане на дозата VELCADE (различен от ден 1)	Терапията с VELCADE трябва да се прекрати
≥ 2 дози при приложение веднъж седмично)	Дозата VELCADE трябва да се намали с едно дозово ниво (от 1,3 mg/m² на 1 mg/m² или от 1 mg/m² на 0,7 mg/m²)
Нехематологична токсичност степен ≥ 3	Терапията с VELCADE трябва да се прекрати, докато симптомите на токсичност не се възстановят до степен 1 или до изходно ниво. Тогава може да се възобнови приложението на VELCADE с едно ниво по- малко (от 1,3 mg/m² на 1 mg/m² или от1 mg/m² на 0,7 mg/m²). При невропатична болка, свързана с употребата на VELCADE и/или при периферна невропатия, прекрати и/или променете дозата VELCADE, както епосочено в Таблица 1.

Ако в предходния цикъл се наблюдава продължителна неутропения степен

Ако броят на тромбоцитите е

Ако са пропуснати няколко дози VELCADE в един цикъл (≥ 3 дози при приложение два пъти седмично или

За допълнителна информация относно мелфалан и преднизон вижте съответните кратки характеристики на продукта.

Дозировка при нелекувани пациенти с мултиплен миелом, които са подходящи за трансплантация на хемопоетични стволови клетки (индукционна терапия) Комбинирана терапия с дексаметазон

VELCADE 3,5 mg прах за инжекционен разтвор се прилага като интравенозна или подкожна инжекция в препоръчителната доза от 1,3 mg/m² телесна повърхност два пъти седмично в продължение на две седмици на ден 1, 4, 8, и 11 в 21 дневен лечебен цикъл. Този 3-седмичен период се счита за лечебен цикъл. Трябва да изминат най-малко 72 часа между две последователни дози VELCADE.

Дексаметазон се прилага перорално в доза от 40 mg на ден 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 и 11 от лечебния цикъл с VELCADE.

Прилагат се четири лечебни цикъла от тази комбинирана терапия.

Комбинирана терапия с дексаметазон и талидомид

VELCADE 3,5 mg прах за инжекционен разтвор се прилага като интравенозна или подкожна инжекция в препоръчителната доза от 1,3 mg/m² телесна повърхност два пъти седмично в продължение на две седмици на ден 1, 4, 8, и 11 в 28 дневен цикъл на лечение. Този 4-седмичен период се счита за лечебен цикъл. Трябва да изминат най-малко 72 часа между две последователни дози VELCADE.

Дексаметазон се прилага перорално в доза от 40 mg на ден 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 и 11от лечебния цикъл с VELCADE.

Талидомид се прилага перорално в дневна доза от 50 mg в дните 1-14 и ако се понася добре, дозата се увеличава до 100 mg в дните 15-28, след което може да се увеличи до 200 mg дневно от цикъл 2 (вж. Таблица 4).

Прилагат се четири лечебни цикъла от тази комбинирана терапия. Препоръчва се пациентите поне с частичен отговор да получат 2 допълнителни цикъла.

Таблица 4: Дозировка за комбинирана терапия с VELCADE при пациенти с нелекуван мултиплен миелом, които са подходящи за трансплантация на хемопоетични стволови клетки

Vc+Dx	Цикли 1 до 4
	Седмица	1	2		3
	Vc (1,3 mg/m²⁾	Ден 1, 4	Ден 8, 11		Период на почивка
	Dx 40 mg	Ден 1, 2, 3, 4	Ден 8, 9, 10, 11		-
Vc+Dx+T	Цикъл 1
	Седмица	1	2	3	4
	Vc (1,3 mg/m²⁾	Ден 1, 4	Ден 8, 11	Период на почивка	Период на почивка
	T 50 mg	Ежедневно	Ежедневно	-	-
	T 100 mg^a	-	-	Ежедневно	Ежедневно
	Dx 40 mg	Ден 1, 2, 3, 4	Ден 8, 9, 10, 11	-	-
	Цикли 2 до 4b
	Vc (1,3 mg/m²⁾	Ден 1, 4	Ден 8, 11	Период на почивка	Период на почивка
	T 200 mg^a	Ежедневно	Ежедневно	Ежедневно	Ежедневно
	Dx 40 mg	Ден 1, 2, 3, 4	Ден 8, 9, 10, 11	-	-

Vc = VELCADE; Dx = дексаметазон; T = талидомид

Дозата на талидомид се увеличава до 100 mg от седмица 3 на цикъл 1 само при добра поносимост към дозата от 50 mg и на 200 mg от цикъл 2 до края при добра поносимост към дозата от 100 mg.
Пациентите, постигнали поне частичен отговор след 4 цикъла, може да получат до 6 цикъла на лечение

Адаптиране на дозата за пациенти, подходящи за трансплантация

За адаптиране на дозата на VELCADE трябва да се следват препоръките за промяна на дозата, описани за монотерапия.

В допълнение, когато VELCADE се прилага в комбинация с други химиотерапевтични лекарствени продукти, в случай на токсичност трябва да се предвиди съответно намаляване на дозата според препоръките в кратките характеристики на тези продукти.

Дозировка при пациенти с нелекуван мантелноклетъчен лимфом (MCL)

Комбинирано лечение с ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (VcR-CAP) VELCADE 3,5 mg прах за инжекционен разтвор се прилага като интравенозна инжекция в препоръчителната доза 1,3 mg/m² телесна повърхност, два пъти седмично в продължение на две седмици на ден 1, 4, 8 и 11, последвано от 10-дневен период на почивка от ден 12 до 21. Този 3- седмичен период се счита за лечебен цикъл. Препоръчват се шест цикли с VELCADE, въпреки че за пациенти с документиран отговор за първи път на цикъл 6, могат да бъдат дадени два допълнителни цикъла VELCADE. Трябва да изминат най-малко 72 часа между две последователни дози VELCADE.

Следните лекарствени продукти се прилагат на ден 1 на всеки три-седмичен лечебен цикъл с VELCADE, като интравенозни инфузии: ритуксимаб в доза 375 mg/m², циклофосфамид в доза 750 mg/m² и доксорубицин в доза 50 mg/m².

Преднизон се прилага перорално в доза от 100 mg/m²на ден 1, 2, 3, 4 и 5 на всеки лечебен цикъл с VELCADE.

Адаптиране на дозата по време на лечение при пациенти с нелекуван досега мантелноклетъчен лимфом

Преди началото на всеки нов цикъл от терапията:

Броят на тромбоцитите трябва да е ≥ 100 000 клетки/μl и абсолютният брой на неутрофилите (ANC) трябва да е ≥ 1 500 клетки/μl
Броят на тромбоцитите трябва да е ≥ 75,000 клетки/μl при пациенти с инфилтрация на костния мозък или секвестрация на далака
Хемоглобин ≥ 8 g/dl
Нехематологичната токсичност трябва да е възстановена до Степен 1 или до изходно ниво.

Лечението с VELCADE трябва да бъде временно преустановено при поява на всяка нехематологична токсичност Степен ≥ 3, свързана с VELCADE (с изключение на невропатия) или хематологична токсичност Степен ≥ 3 (вж. също точка 4.4). За адаптиране на дозата, вж. таблица 5 по-долу.

Гранулоцит-колонио стимулиращи фактори може да се прилагат при хематологична токсичност в съответствие с местната стандартна практика. Профилактичната употреба на гранулоцит-колонио стимулиращи фактори следва да се разглежда в случай на многократни забавяния в приложението на цикъла на лечението. За лечение на тромбоцитопения, трябва да се има предвид трансфузия на тромбоцити, когато е клинично необходимо.

Таблица 5: Промяна на дозите по време на лечение за пациенти с нелекуван мантелноклетъчен лимфом

Токсичност	Промяна или отлагане на дозировката
Хематологична токсичност:
	Терапията с VELCADE трябва да се преустанови за до 2 седмици, докато пациентът достигне ANC ≥ 750 клетки/μl и брой на тромбоцитите ≥ 25 000 клетки/μl.≥ 25 000 клетки/μl, терапията с VELCADE може да се възобнови с едно ниво по-малко (от 1,3 mg/m² на1 mg/m² или от 1 mg/m² на 0,7 mg/m²).
< 25,000 клетки/μl или ANC е< 750 клетки/μl в деня за прилагане на дозата VELCADE (различен от ден 1)	Терапията с VELCADE трябва да се прекрати
Нехематологична токсичност Степен ≥ 3, за която се счита, че е свързана с VELCADE	Терапията с VELCADE трябва да се прекрати, докато симптомите на токсичност не се възстановят до Степен 2 или по-добра. Тогава може да се възобнови приложението на VELCADE с едно ниво по-малко (от1,3 mg/m² на 1 mg/m² или от 1 mg/m² на 0,7 mg/m²). При невропатична болка, свързана с употребата на VELCADE и/илипри периферна невропатия, прекратете и/или променете дозата VELCADE, както епосочено в Таблица 1.

неутропения ≥ Степен 3 с повишена температура, неутропения от Степен 4 с продължителност повече от 7 дни, брой тромбоцити < 10,000 клетки/μl

Ако след преустановяване на VELCADE токсичността не отзвучи, както е определено по-горе, тогава терапията с VELCADE трябва да се прекрати.
Ако токсичността отзвучи, т.е. пациентът има ANC ≥ 750 клетки/μl и брой на тромбоцитите

Ако броят на тромбоцитите е

В допълнение, когато VELCADE се прилага в комбинация с други химиотерапевтични лекарствени продукти, подходящо намаляване на дозата на тези лекарствени продукти трябва да се обмисли в случай на токсичност, в съответствие с препоръките в съответната кратка характеристика на продукта.

Специални популации

Старческа възраст

Няма данни, които предполагат необходимост от адаптиране на дозата при пациенти над 65 години с мултиплен миелом или с мантелноклетъчен лимфом.

Не са провеждани проучвания за употребата на VELCADE при пациенти в старческа възраст, с нелекуван мултиплен миелом, които са подходящи за високодозова химиотерапия с трансплантация на хемопоетични стволови клетки. Следователно не могат да се направят препоръки за дозировката при тази популация.

В проучване при пациенти с нелекуван преди това мантелноклетъчен лимфом, 42.9% и 10.4% от пациентите, с експозиция на VELCADE са във възрастовия диапазон съответно 65-74 години и ≥ 75 години. При пациентите на възраст ≥ 75 години, и двете схеми, VcR-CAP и R-CHOP, се понасят по-тежко (вж. точка 4.8).

Чернодробно увреждане

Пациенти с лека степен на чернодробно увреждане не се нуждаят от коригиране на дозата и трябва да се лекуват съгласно препоръчителната доза. Пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане трябва да започнат с намалена доза VELCADE от 0,7 mg/m² на инжектиране по време на първия терапевтичен цикъл, като повишаване на дозата до 1,0 mg/m² или по-нататъшно намаляване на дозата до 0,5 mg/m² могат да се обсъждат на базата на поносимостта на пациента (вж. Таблица 6 и точки 4.4 и 5.2).

Таблица 6: Препоръчително модифициране на началната доза VELCADE при пациенти с чернодробно увреждане

Степен на чернодробнотоувреждане⃰	Ниво на билирубина	Нива на SGOT (AST)	Модифициране на начална доза
Леко	≤ 1,0x ULN	> ULN	Не
Леко	> 1,0x–1,5x ULN	Всяко	Не
Умерено	> 1,5x–3x ULN	Всяко	Намаляване на VELCADE до 0,7 mg/m² в първия цикъл налечение. Обсъждане на повишаване на дозата до 1,0 mg/m² или по- нататъшно намаляване до 0,5 mg/m² в следващите цикли, на базата напоносимостта на пациента.
Тежко	> 3х ULN	Всяко

Съкращения: SGOT = серумна глутамат оксалоацетат трансаминаза; AST = аспартат аминотрансфераза; ULN = горна граница на нормата.

* На базата на класификация на работната група за органна дисфункция на NCI за категоризиране на чернодробната недостатъчност (лека, умерена, тежка).

Бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на бортезомиб не се повлиява при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m²); затова не е необходимо адаптиране на дозата при тези пациенти. Не е известно дали фармакокинетиката на бортезомиб се повлиява при пациенти с тежко бъбречно увреждане, които не са подложени на диализа (CrCL < 20 ml/min/1,73 m²). Тъй като диализата може да понижи концентрациите на бортезомиб, VELCADE трябва да се прилага след диализната процедура (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на VELCADE при деца на възраст под 18 години не са установени (вж. точка 5.1 и 5.2). Наличните данни до момента са описани в точка 5.1, но препоръки за дозировката не могат да бъдат направени.

Начин на приложение

VELCADE 3,5 mg прах за инжекционен разтвор се предлага за интравенозно или подкожно приложение.

VELCADE 1 mg прах за инжекционен разтвор се предлага само за интравенозно приложение.

VELCADE не трябва да се прилага по други пътища. Интратекалното приложение води до смърт.

Интравенозна инжекция

Приготвеният разтвор VELCADE 3,5 mg се прилага като болус интравенозна инжекция през периферен или централен интравенозен катетър за 3-5 секунди, последвано от промивка с

9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор на натриев хлорид. Трябва да изминат най-малко 72 часа между две последователни дози VELCADE.

Подкожна инжекция

Приготвеният разтвор на VELCADE 3,5 mg се прилага подкожно в областта на бедрата (дясно или ляво) или корема (отдясно или отляво). Разтворът трябва да се инжектира подкожно, под ъгъл от 45-90°. Местата на убождане трябва да се редуват при всяка следваща инжекция.

Ако след подкожно инжектиране на VELCADE се появят реакции на мястото на убождане, може да се приложи по-малко концентриран разтвор на VELCADE (1 mg/ml вместо 2,5 mg/ml) или се препоръчва преминаване към интравенозна инжекция.

Когато VELCADE се прилага в комбинация с други лекарствени продукти, вижте кратката характеристика на тези продукти за инструкции за прилагане.

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество, към бор или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Остра дифузна инфилтративна болест на белите дробове и перикарда.

Когато VELCADE се прилага в комбинация с други лекарствени продукти, направете справка с техните Кратки характеристики за допълнителни противопоказания.

Предупреждения

Когато VELCADE се прилага в комбинация с други лекарствени продукти, трябва да се направи консултация с Кратките характеристики на тези други лекарствени продукти преди започване на лечението с VELCADE. При употребата на талидомид трябва да се обърне особено внимание на тестването за бременност и изискванията за превенция (вж. точка 4.6).

Интратекално приложение

Има случаи с фатален изход при непреднамерено интратекално приложение на VELCADE.VELCADE 1 mg прах за инжекционен разтвор е само за интравенозно приложение, докато VELCADE 3,5 mg прах за инжекционен разтвор е за интравенозно или подкожно приложение. VELCADE не трябва да се прилага интратекално.

Стомашно-чревна токсичност

Стомашно-чревна токсичност, включително гадене, диария и констипация са много чести при лечение с VELCADE. Има нечести съобщения за случаи на илеус (вж. точка 4.8), поради което пациентите, които имат констипация трябва да бъдат наблюдавани внимателно.

Хематологична токсичност

Лечението с VELCADE много често е свързано с хематологична токсичност (тромбоцитопения, неутропения и анемия). В проучвания при пациенти с рецидив на мултиплен миелом, лекувани с VELCADE и при пациенти с нелекуван преди това MCL, които са лекувани с VELCADE в комбинация с ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (VcR-CAP), една от

най-често срещаната хематологична токсичност е преходна тромбоцитопения. Тромбоцитите са най-ниски на ден 11 от всеки цикъл на лечението с VELCADE и обикновено се възстановяват до изходното ниво до следващия цикъл. Няма данни за кумулативна тромбоцитопения.

Средният спад на броя на тромбоцитите е бил изчислен приблизително на 40% от изходното ниво при проучвания с монотерапия на множествен миелом и на 50% при проучване за MCL. При пациенти с напреднал миелом тежестта на тромбоцитопенията е била свързана с броя на тромбоцитите преди лечението: при изходно ниво на тромбоцитите < 75 000/μl, 90% от

21 пациенти са имали брой ≤ 25 000/μl по време на проучването, включително 14% < 10 000/μl; за разлика от тези с изходно ниво > 75 000/μl, при които само 14% от 309 пациенти са имали брой ≤ 25 000/μl по време на проучването.

При пациенти с MCL (проучване LYM-3002), тромбоцитопения от степен ≥ 3 е била с по- висока честота (56,7% спрямо 5,8%) при групата на лечение с VELCADE (VcR-CAP) в

сравнение с групата на лечение без VELCADE (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон [R-CHOP]). Двете групи на лечение са сходни по отношение на общата честота на кървене от всички степени (6,3% при групата на VcR-CAP и 5,0% при групата на R-CHOP), както и кървене от Степен 3 и по-висока (VcR-CAP: 4 пациенти [1,7%]; R- CHOP: 3 пациенти [1,2%]). В групата на VcR-CAP 22,5% от пациентите са получавали преливане на тромбоцити в сравнение с 2,9% от пациентите в групата на R-CHOP.

При лечение с VELCADE се съобщава за стомашно-чревен и интрацеребрален кръвоизлив. По тази причина броят на тромбоцитите трябва да се мониторира преди всяка доза VELCADE. Лечението с VELCADE трябва да се спре, когато броят на тромбоцитите е < 25 000/µl, или в случай на комбинация с мелфалан и преднизон, когато броят на тромбоцитите е ≤ 30 000/µl (вж. точка 4.2). Потенциалната полза спрямо риска от лечението трябва да се прецени внимателно и, в частност, при случай на умерена до тежка тромбоцитопения и рискови фактори за кървене.

По време на лечението с VELCADE трябва често да се проследява пълнaта кръвна картина с диференциално броене, включително и броят на тромбоцитите. Трябва да се обмисли преливане на тромбоцити, когато е клинично необходимо (вж точка 4.2).

При пациенти с MCL се наблюдава преходна неутропения, която е обратима между циклите, без данни за кумулативна неутропения. Неутрофилите са най-ниски на ден 11 от всеки цикъл на лечение с VELCADE и обикновено се възстановават до изходното ниво до следващия цикъл. В проучване LYM-3002, колония стимулиращи фактори за подпомагане са дадени на 78% от пациентите от рамото VcR-CAP и на 61% от пациентите в групата на R-CHOP. Тъй като пациентите с неутропения са с повишен риск от инфекции, те трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на инфекция и да се лекуват своевременно. Гранулоцит-колонио стимулиращи фактори може да се прилагат за хематологична токсичност в съответствие с местната стандартна практика Профилактичната употреба на гранулоцит-колонио стимулиращи фактори следва да се разглежда в случай на многократни забавяния в приложението на цикъла на лечението (виж точка 4.2).

Реактивиране на херпес зостер вирус

При пациенти, лекувани с VELCADE, се препоръчва антивирусна профилактика. При фаза III проучване при пациенти с нелекуван мултиплен миелом, общата честота на реактивирането на херпес зостер е по-честа при пациенти, лекувани с VELCADE + мелфалан + преднизон, в сравнение с тези на мелфалан + преднизон (съответно 14% и 4%).

При пациенти с MCL (проучване LYM-3002), честотата на инфекция с херпес зостер е била 6,7% при рамото VcR-CAP и 1,2% в групата на R-CHOP (виж точка 4.8).

Реактивиране и инфекция с вирусен хепатит B (HBV)

Скрининг за HBV трябва винаги да се извършва при пациенти с риск от инфекция с HBV преди започване на лечението, когато ритуксимаб се използва в комбинация с VELCADE. Носителите на вируса на хепатит B и пациенти с анамнеза за хепатит B, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за клинични и лабораторни признаци на активна HBV инфекция по време на и след комбинирано лечение на ритуксимаб с VELCADE. Трябва да се обмисли антивирусна профилактика. Вижте кратката характеристика на продукта ритуксимаб за повече информация.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)

Докладвани са много редки случаи на инфекция с вируса на John Cunningham (JC), с неизвестна причинно-следствена връзка, при пациенти, лекувани с VELCADE с резултат ПМЛ и смърт.

Пациентите с диагноза ПМЛ са имали предшестваща или провеждат едновременно имуносупресивна терапия. Повечето случаи на ПМЛ са диагностицирани в рамките на 12 месеца от първата доза VELCADE. Пациентите трябва да се проследяват на редовни

интервали за всички нови или влошаващи се неврологични симптоми или признаци, които могат да бъдат показателни за ПМЛ като част от диференциална диагноза за проблеми с ЦНС. Ако има съмнение за диагноза ПМЛ, пациентите трябва да бъдат консултирани със специалист по ПМЛ и да се предприемат подходящи диагностични мерки за ПМЛ. Прекратете лечението сVELCADE ако се диагностицира ПМЛ.

Периферна невропатия

Лечението с VELCADE много често се свързва с периферна невропатия, която е предимно сензорна. Има, обаче, докладвани съобщения за случаи на тежка моторна невропатия със или без сензорна периферна невропатия. Честотата на периферната невропатия се увеличава рано при лечението и по време на цикъл 5 е наблюдаван пик.

Препоръчително е пациентите да бъдат внимателно проследявани за симптоми на невропатия, като усещане за парене, хиперестезия, хипоестезия, парестезия, дискомфорт, невропатична болка или слабост.

В проучване Фаза III, сравняващо VELCADE, приложен интравенозно и подкожно, честотата на възникване на инциденти с периферна невропатия от степен ≥ 2 е 24% за групата на подкожни инжекции и 41% за групата на венозни инжекции (p = 0,0124). Периферна невропатия от степен ≥ 3 е възникнала при 6% от пациентите в групата на подкожно приложение, в сравнение с 16% в групата на интравенозно приложение (p = 0,0264). Честотата на периферната невропатия във всички степени, при интравенозно приложение на VELCADE, в проучвания за интравенозно приложение на VELCADE, исторически е по-ниска в сравнение с проучването MMY-3021.

Пациентите с новопроявила се или влошаваща се периферна невропатия трябва да се подложат на неврологичен преглед и може да се наложи промяна на дозата, на схемата или преминаване към подкожно приложение (вж. точка 4.2). Невропатията се овладява с поддържащи грижи и друга терапия.

При пациенти, приемащи VELCADE в комбинация с лекарствени продукти, за които е установено, че имат връзка с невропатията (напр. талидомид) трябва да се предвиди ранен и редовен мониторинг за симптоми на невропатия, налагащи спешно лечение, чрез неврологичен преглед и трябва да се обмисли съответно намаляване на дозата или преустановяване на лечението.

Като допълнение към периферната невропатия, за някои от нежеланите реакции като постурална хипотония и тежка констипация с илеус, може да има принос автономната невропатия. Информацията за автономната невропатия и приноса й за тези нежелани реакции е ограничена.

Гърчове

Има редки съобщения за гърчове при пациенти без предишна анамнеза за епилепсия и гърчове. Специално внимание изисква лечението на пациенти, при които съществуват някакви рискови фактори за гърчове.

Хипотония

Лечението с VELCADE често се асоциира с ортостатична/постурална хипотония. Повечето нежелани реакции са леки до умерени по тежест и се наблюдават по време на лечението.

Пациенти, които са развили ортостатична хипотония с VELCADE (инжектиран интравенозно) не са имали предшестващи лечението данни за ортостатична хипотония. При повечето пациенти се е наложило лечение за тяхната ортостатична хипотония. Малка част от пациентите с ортостатична хипотония са имали синкопни събития. Ортостатичната/ постуралната хипотония не е пряко свързана с болус инфузия на VELCADE. Механизмът на тази реакция не е известен, въпреки че отчасти причина може да бъде автономна невропатия. Автономната невропатия може да е свързана с бортезомиб или бортезомиб може да влоши основното заболяване, като диабетна или амилоидна невропатия. Препоръчва се внимание, когато се лекуват пациенти с анамнеза за синкоп, получаващи лекарствени продукти, за които е известно, че се свързват с хипотония; или които са дехидратирани поради рекурентна диария или повръщане. Лечението на ортостатичната/постурална хипотония може да включва адаптиране на антихипертензивните лекарствени продукти, рехидратиране или приложение на минералкортикостероиди и/или симпатикомиметици. Пациентите трябва да бъдат

инструктирани да търсят лекарски съвет, ако имат симптоми като замайване, световъртеж или загуба на говора.

Синдром на обратима постериорна енцефалопатия (PRES)

Има съобщения за PRES при пациенти, получаващи VELCADE. PRES е рядко, често обратимо, бързо развиващо се неврологично състояние, което може да се прояви с гърчове, хипертония, главоболие, летаргия, объркване, слепота и други очни и неврологични нарушения. За потвърждаване на диагнозата се използва образна диагностика на мозъка, за предпочитане ядрено-магнитен резонанс (ЯМР). При пациенти, които развиват PRES, VELCADE трябва да се спре.

Сърдечна недостатъчност

По време на лечение с бортезомиб се съобщава за остро развитие или обостряне на застойна сърдечна недостатъчност и/или поява на намаляване фракцията на изтласкване на лявата камера. Задръжката на течности може да бъде предразполагащ фактор за проява на белези и симптоми на сърдечна недостатъчност. Пациенти с рисков фактор за сърдечно заболяване или съществуващо такова трябва да бъдат внимателно мониторирани.

Електрокардиографски изследвания

Съществуват изолирани случаи на удължаване на QT-интервала при клинични проучвания, но не е била установена причинно-следствена връзка.

Белодробни нарушения

Рядко се съобщават случаи на остра дифузна инфилтративна белодробна болест с неизвестна етиология, като пневмонит, интерстициална пневмония, белодробна инфилтрация и остър респираторен дистрес синдром (ОРДС) при пациенти получаващи VELCADE (вж. точка 4.8). Някои от тези случаи са били с фатален изход. Преди лечението се препоръчва радиография на гръдния кош, за да послужи като изходно ниво за установяване на потенциални белодробни промени след лечението.

В случай на нови или влошаващи се белодробни симптоми (напр. кашлица, диспнея), трябва бързо да се уточни диагнозата и да се предприеме подходящо лечение. Трябва да се обмисли съотношението полза/риск преди продължаване на лечението с VELCADE.

При клинично проучване двама пациенти (от 2), получаващи висока доза цитарабин (2 g/m² дневно) чрез продължителна инфузия за 24 часа с даунорубицин и VELCADE за остра рецидивираща миелоидна левкемия, са починали от ОРДС в началото на терапията и проучването е прекратено. Ето защо, тази специфична схема с едновременно прилагане на висока доза цитарабин (2 g/m² дневно) чрез продължителна инфузия за 24 часа не се препоръчва.

Бъбречно увреждане

Бъбречните усложнения са чести при пациенти с мултиплен миелом. Пациентите с бъбречно увреждане трябва да бъдат внимателно проследявани (вж. точки 4.2 и 5.2).

Чернодробно увреждане

Бортезомиб се метаболизира от чернодробните ензими. Експозицията на бортезомиб се повишава при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане; тези пациенти трябва да се лекуват с намалени дози VELCADE при строго проследяване за токсичност (вж. точки 4.2 и 5.2).

Чернодробни реакции

При пациенти, получаващи VELCADE и съпътстващи лекарствени продукти или имащи сериозни основни заболявания има редки съобщения за чернодробна недостатъчност. Други съобщавани чернодробни реакции включват повишаване нивото на чернодробните ензими, хипербилирубинемия и хепатит. Тези промени може да бъдат обратими при прекратяване приема на бортезомиб (вж. точка 4.8)

Синдром на туморен разпад

Тъй като бортезомиб е цитотоксичен агент и бързо убива злокачествените плазматични клетки и MCL клетките, могат да възникнат усложнения на синдрома на туморен разпад. Пациентите с висок туморен товар преди лечението са с риск за развитие на синдром на туморен разпад.

Такива пациенти трябва да бъдат внимателно проследявани и да бъдат взети подходящи предпазни мерки.

Съпътстващи лекарствени продукти

Пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани, когато бортезомиб се прилага в комбинация с мощни CYP3A4-инхибитори. Повишено внимание изисква комбинирането на бортезомиб с CYP3A4- или CYP2C19 субстрати (вж. точка 4.5).

Пациентите, получаващи перорални хипогликемични лекарствени продукти изискват повишено внимание, като при тях трябва да бъде потвърдена нормална чернодробна функция (вж.

точка 4.5).

Вероятно имунокомплекс-медиирани реакции

Има нечести съобщения за вероятно имунокомплекс-медиирани реакции, като серумна болест, полиартрит с обрив и пролиферативен гломерулонефрит. Приемът на бортезомиб трябва да бъде преустановен, ако се наблюдават сериозни реакции.

Взаимодействия

Списък на взаимодействията

Добавяне към взаимодействията

In vitro проучвания показват, че бортезомиб е слаб инхибитор на цитохром P450 (CYP) изоензимите 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4. На основание на ограничения принос (7%) на CYP2D6 за метаболизма на бортезомиб, фенотипът на слабите метаболизатори на CYP2D6 не се очаква да повлияе цялостната диспозиция на бортезомиб.

Проучване за лекарствени взаимодействия, оценяващо ефекта на кетоконазол, мощен CYP3A4 инхибитор, върху фармакокинетиката на бортезомиб (инжектиран интравенозно), показва средно покачване на AUC на бортезомиб с 35% (CI90% [1,032 до 1,772]) основаващо се на данни от 12 пациенти. Следователно, пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани, когато им се прилага бортезомиб в комбинация с мощни CYP3A4-инхибитори (например кетоконазол, ритонавир).

При проучване за лекарствени взаимодействия, оценяващо ефекта на омепразол, мощен CYP2C19-инхибитор, върху фармакокинетиката на бортезомиб (инжектиран интравенозно), не се наблюдава значим ефект върху фармакокинетиката на бортезомиб, въз основа на данни от 17 пациенти.

Проучване за лекарствени взаимодействия, оценяващо ефекта от рифампицин, мощен индуктор на CYP3A4, върху върху фармакокинетиката на бортезомиб (инжектиран интравенозно), показва редукция на AUC на бортезомиб средно с 45%, въз основа на данните от 6 пациенти.

Затова едновременната употреба на бортезомиб със силни индуктори на CYP3A4 (напр. рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и жълт кантарион) не се препоръчва, тъй като ефикасността може да бъде намалена.

При същото проучване за лекарствени взаимодействия, оценяващо ефекта на дексаметазон, по- слаб индуктор на CYP3A4, върху фармакокинетиката на бортезомиб (инжектиран интравенозно), няма значим ефект върху фармакокинетиката на бортезомиб, въз основа на данни от 7 пациенти.

Едно проучване на лекарствените взаимодействия, оценяващо ефекта на мелфалан-преднизон върху фармакокинетиката на бортезомиб (инжектиран интравенозно), показва увеличение на средната AUC на бортезомиб със 17%, въз основа на данни от 21 пациента. Този резултат не се счита за клинично приложим.

По време на клиничните проучвания са съобщени нечесто и често хипогликемия и хипергликемия при диабетици, получаващи перорални хипогликемични лекарствени продукти. При пациенти, приемащи перорални антидиабетни лекарствени продукти и същевременно лекувани с VELCADE може да се наложи внимателно проследяване на нивата на кръвната захар и адаптиране на дозата на техните антидиабетни продукти.

Бременност

Контрацепция при мъже и жени

Поради генотоксичния потенциал на бортезомиб (вж. точка 5.3), жените в детеродна възраст трябва да използват ефективни контрацептивни мерки и да избягват забременяване по време на лечението с VELCADE и в продължение на 8 месеца след приключване на лечението. Мъжете трябва да използват ефективни контрацептивни мерки и да бъдат посъветвани да не създават деца по време на лечението с VELCADE и в продължение на 5 месеца след приключване на лечението (вж. точка 5.3).

Бременност

Липсват клинични данни за случаи на експозиция на бортезомиб по време на бременност. Тератогенният потенциал на бортезомиб не е цялостно проучван.

В предклинични проучвания, бортезомиб не е имал ефекти върху ембрио-феталното развитие на плъхове и зайци при най-високите дози толерирани от майката. Не са провеждани проучвания с животни за изследване на влиянието на бортезомиб върху раждането и постнаталното развитие (вж. точка 5.3). VELCADE не трябва да се използва по време на бременност, освен когато клиничното състояние на жената изисква лечение с VELCADE. Ако VELCADE се използва по време на бременност или ако пациентката забременее, докато получава този лекарствен продукт, тя трябва да бъде информирана за възможните рискове за плода.

Талидомид е известно тератогенно активно вещество при хора, което причинява тежки животозастрашаващи вродени дефекти. Талидомид е противопоказан по време на бременност и при жени с детероден потенциал, освен ако са изпълнени всички условия на програмата за превенция на бременността на талидомид. Пациенти, лекувани с VELCADE в комбинация с талидомид, трябва да следват програмата за превенция на бременността при лечение с талидомид. За допълнителна информация вижте Кратка характеристика на продукта на талидомид.

Кърмене

Не е известно дали бортезомиб се екскретира в кърмата. Поради възможността за сериозни нежелани реакции при кърмачето, кърменето трябва да се преустанови по време на лечението с VELCADE.

Фертилитет

Не са провеждани проучвания на фертилитета с VELCADE (вж. точка 5.3). Поради генотоксичния потенциал на бортезомиб (вж. точка 5.3) мъжете трябва да се консултират относно съхраняването на сперма, а жените с детероден потенциал трябва да се консултират относно криоконсервация на овоцити преди започване на лечението.

Шофиране

VELCADE може да има умерено влияние върху способността за шофиране и работа с машини. VELCADE може да бъде свързан много често с умора, често със замайване, нечесто със синкоп и често с ортостатична/постурална хипотония или замъглено зрение. Затова пациентите трябва да бъдат внимателни, когато шофират или използват машини и трябва да бъдат посъветвани да не шофират или използват машини, ако получат тези симптоми (вж. точка 4.8).

Нежелани реакции

Обобщение на профила на безопасност

Нечесто съобщавани сериозни нежелани реакции по време на лечение с VELCADE включват сърдечна недостатъчност, синдром на туморен разпад, белодробна хипертония, синдром на постериорна обратима енцефалопатия, остра дифузна инфилтративна белодробна болест и рядко автономна невропатия.

Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции при лечение с VELCADE са гадене, диария, запек, повръщане, умора, пирексия, тромбоцитопения, анемия, неутропения, периферна невропатия (включително сетивна), главоболие, парестезия, намален апетит, диспнея, обрив, херпес зостер и миалгия.

Обобщение на нежеланите реакции в табличен вид

Мултиплен миелом

Нежеланите реакции в Таблица 7 според преценката на изследователите имат най-малко възможна или вероятна причинно-следствена връзка с VELCADE. Тези нежелани реакции се основават на интегриран набор от данни от 5 476 пациенти, от които 3 996 пациенти са лекувани с VELCADE от 1,3 mg/m² и са включени в Таблица 7.

Като цяло VELCADE е приложен при 3 974 пациенти за лечение на мултиплен миелом.

Нежеланите реакции са изредени по-долу по системо-органни класове и по честота. Честотите се определят като: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до

< 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране по честота, нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Таблица 7 е създадена, чрез използването на Версия 14.1 на MedDRA. Постмаркетинговите нежелани реакции, които не са наблюдавани при клинични проучвания, също са включени.

Таблица 7: Нежелани реакции при пациенти с мултиплен миелом, лекувани с VELCADE в клинични изпитвания и всички постмаркетингови нежелани реакции, независимо от показанието^#

Системо- органни класове	Честота	Нежелани реакции
Инфекции и инфестации	Чести	Херпес зостер (вкл. дисеминиран и очен), пневмония, херпес симплекс, гъбична инфекция*
	Нечести	Инфекция, бактериални инфекции, вирусни инфекции, сепсис (вкл. септичен шок), бронхопневмония, херпесна инфекция, херпетичен менингоенцефалит ^#, бактериемия (вкл. стафилококова), хордеолум, грип, целулит, инфекция, свързана с изделие, кожна инфекция, ушна инфекция,стафилококова инфекция, зъбна инфекция
	Редки	Менингит (вкл. бактериален), инфекция с вируса на Epstein-Barr, генитален херпес, тонзилит, мастоидит, синдром на поствирусна умора
Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти иполипи)	Редки	Злокачествени неоплазми, плазмоцитна левкемия, бъбречно- клетъчен карцином, бучки, фунгоидна микоза, доброкачествени неоплазми*
Нарушения на кръвта и лимфнатасистема	Много чести	Тромбоцитопения, неутропения, анемия*
	Чести	Левкопения, лимфопения
	Нечести	Панцитопения, фебрилна неутропения, коагулопатия, левкоцитоза*, лимфаденопатия, хемолитична анемия^#

	Редки	Дисеминирана интравазална коагулация, тромбоцитоза*, хипервискозитетен синдром, нарушения на тромбоцитите NOS, тромботична микроангиопатия (вкл.тромбоцитопенична пурпура) ^#, нарушения на кръвта NOS, хеморагична диатеза, лимфоцитна инфилтрация
Нарушения на имуннатасистема	Нечести	Ангиоедема^#, свръхчувствителност*
Нарушения на имуннатасистема	Редки	Анафилактичен шок, амилоидоза, тип III имунокомплекс медиирана реакция
Нарушения наендокринната система	Нечести	Синдром на Cushing, хипертироидизъм, неадекватнасекреция на антидиуретичен хормон
Нарушения наендокринната система	Редки	Хипотироидизъм
Нарушения на метаболизма и храненето	Много чести	Понижаване на апетита
	Чести	Дехидратация, хипокалиемия, хипонатриемия, отклонения в кръвната захар, хипокалциемия, абнормни ензими*
	Нечести	Синдром на туморен разпад, забавен растеж, хипомагнезиемия, хипофосфатемия, хиперкалиемия, хиперкалцемия, хипернатриемия, отклонения в пикочнатакиселина, захарен диабет, задържане на течности
	Редки	Хипермагнезиемия, ацидоза, електролитен дисбаланс, претоварване с течности, хипохлоремия, хиповолемия, хиперхлоремия, хиперфосфатемия*, метаболитно нарушение, витамин В комплексен дефицит, дефицит на витамин B 12, подагра, повишен апетит, непоносимост къмалкохола
Психични нарушения	Чести	Нарушения и разстройства на настроението, тревожно разстройство, нарушения и разстройства на съня*
	Нечести	Психично разстройство, халюцинации, психотичноразстройство, объркване, безпокойство
	Редки	Суицидна идеация*, адаптивни разстройства, делириум, намалено либидо
Нарушения на нервната система	Много чести	Невропатии, периферна сензорна невропатия, дисестезия, невралгия*
	Чести	Моторна невропатия, загуба на съзнание (вкл. синкоп),замаяност, дисгеузия, летаргия, главоболие
	Нечести	Тремор, периферна сензомоторна невропатия, дискинезия, нарушение на церебралната координация и равновесието, загуба на паметта (без деменция), енцефалопатия, синдром на постериорна обратима енцефалопатия^#, невротоксичност, припадъци, пост херпетична невралгия, нарушение в говора, синдром на неспокойните крака, мигрена, ишиас, нарушение на вниманието, абнормнирефлекси*, паросмия
	Редки	Церебрална хеморагия, интракраниална хеморагия (вкл. субарахноидална), мозъчен оток, преходна исхемична атака, кома, дисбаланс на вегетативната нервна система, невропатия на вегетативната нервна система, парализа на черепно-мозъчен нерв, парализа, пареза*, пресинкоп, синдром на мозъчния ствол, мозъчносъдово нарушение, лезия на нервно коренче, психомоторна хиперактивност, компресия на гръбначния мозък, когнитивни разстройства NOS, двигателна дисфункция, разстройства на нервната система NOS, радикулит, лигавене, хипотония, синдром наGuillain-Barré^#, демиелинизираща полиневропатия^#

Нарушения на очите	Чести	Подуване на очите, зрителни нарушения, конюнктивит*
	Нечести	Очна хеморагия, инфекция на клепача, халацион^#,блефарит^#, очно възпаление, диплопия, сухо око, очно дразнене*, болка в очите, повишено сълзене, очна секреция
	Редки	Корнеална лезия, екзофталм, ретинит, скотома, очни нарушения (вкл. клепачите) NOS, придобити дакриоаденити, фотофобия, фотопсия, оптична невропатия^#, различна степенна зрително увреждане (до слепота)
Нарушения на ухото и лабиринта	Чести	Вертиго*
	Нечести	Дисакузис (вкл. тинитус), увреждане на слуха (до и вкл. глухота), дискомфорт в ушите
	Редки	Ушна хеморагия, вестибуларен невронит, нарушения на ухото NOS
Сърдечни нарушения	Нечести	Сърдечна тампонада^#, кардио-пулмонален арест, сърдечни фибрилации (вкл. предсърдни), сърдечна недостатъчност (вкл. левокамерна и деснокамерна), аритмия, тахикардия, палпитации, ангина пекторис, перикардит (вкл. перикарден излив), кардиомиопатия, камерна дисфункция*, брадикардия
Сърдечни нарушения	Редки	Предсърдно трептене, миокарден инфаркт, атриовентрикуларен блок, кардиоваскуларни нарушения (вкл. кардиогенен шок), Torsade de pointes, нестабилна стенокардия, нарушения на сърдечните клапи*,недостатъчност на коронарната артерия, синусов арест
Съдови нарушения	Чести	Хипотония, ортостатична хипотония, хипертония
	Нечести	Мозъчносъдов инцидент^#, дълбока венозна тромбоза, хеморагии, тромбофлебит (вкл. повърхностен), циркулаторен колапс (вкл. хиповолемичен шок), флебит,зачервяване, хематом (вкл. периренален), слаба периферна циркулация, васкулит, хиперемия (вкл. очна)
	Редки	Периферен емболизъм, лимфедем, бледност, еритромелалгия, вазодилатация, промяна в цвета на вените, венозна недостатъчност
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения	Чести	Диспнея, епистаксис, инфекция на горните/долните дихателни пътища, кашлица*
	Нечести	Белодробен емболизъм, плеврален излив, белодробен оток (вкл. остър), бронхоспазъм, белодробна алвеоларна хеморагия^#, бронхоспазъм, хронична обструктивна белодробна болест, хипоксемия, конгестия на дихателния тракт, хипоксия, плеврит, белодробна фиброза, хълцане,ринорея, дисфония, хрипове
	Редки	Дихателна недостатъчност, остър респираторен дистрес синдром, апнея, пневмоторакс, ателектази, белодробна хипертония, хемоптиза, хипервентилация, ортопнея, пневмонит, респираторна алкалоза, тахипнея, белодробна фиброза, бронхиално нарушение, хипокапния, интерстициална белодробна болест, белодробна инфилтрация, стягане в гърлото, сухота в гърлото, повишена секреция на горните дихателни пътища, дразнене в гърлото,кашличен синдром на горните дихателни пътища

Стомашно- чревни нарушения	Много чести	Симптоми на гадене и повръщане, диария, запек
	Чести	Гастроинтестинална хеморагия (вкл. лигавична), диспепсия, стоматит, подуване на корема, орофарингеалнаболка, коремна болка (вкл. стомашно-чревна и болка в слезката), нарушения на устната кухина*, флатуленция
	Нечести	Панкреатит (вкл. хроничен), хематемеза, подуване на устните, стомашно-чревна обструкция (вкл. обструкция на тънките черва, илеус), коремен дискомфорт, улцерации на устата, ентерит, гастрит, кървене от венците, гастроезофагеална рефлуксна болест, колит (вкл.Clostridium difficile), исхемичен колит^#, гастроинтестинално възпаление, дисфагия, синдром на дразнимото черво, гастроинтестинални нарушения NOS, обложен език, нарушения на гастроинтестиналния мотилитет, нарушенияна слюнчените жлези*
	Редки	Остър панкреатит, перитонит, оток на езика, асцит, езофагит, хеилит, незадържане на фекалии, атония на аналния сфинктер, фекалома, гастроинтестинална улцерация и перфорация, гингивална хипертрофия, мегаколон, ректална секреция, орофарингеални мехури, болка в устните, периодонтит, анална фисура, промяна на режима наизхождане, прокталгия, абнормен фецес
Хепатобилиарни нарушения	Чести	Отклонения в стойностите на чернодробните ензими*
	Нечести	Хепатотоксичност (вкл. чернодробно нарушение), хепатит*, холестаза
	Редки	Чернодробна недостатъчност, хепатомегалия, синдром наBudd-Chiari, цитомегаловирусен хепатит, чернодробна хеморагия, холелитиаза
Нарушения на кожата и подкожната тъкан	Чести	Обрив, сърбеж, еритема, суха кожа
	Нечести	Еритема мултиформе, уртикария, остра фебрилна неутрофилна дерматоза, токсичен кожен обрив, токсична епидермална некролиза^#, синдром на Stevens-Johnson^#, дерматит, нарушения на косата, петехии, екхимози, кожни лезии, пурпура, кожни бучки, псориазис, хиперхидроза, нощни изпотявания, декубитална язва^#, акне, мехури,нарушения на пигментацията
	Редки	Кожна реакция, лимфоцитен инфилтрат на Jessner, синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия, подкожни хеморагии, ливедо ретикуларис, втвърдяване на кожата, папули, фоточувствителна реакция, себорея, студена пот, кожни нарушения NOS, еритроза, кожни язви, нарушения наноктите
Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителната тъкан	Много чести	Мускулно-скелетна болка*
	Чести	Мускулни спазми*, болка в крайниците, мускулна слабост
	Нечести	Мускулни потрепвания, подуване на ставите, артрит,скованост на ставите, миопатии, усещане за тежест
	Редки	Рабдомиолиза, синдром на темпоромандибуларната става, фистула, ставен излив, болка в челюстта, костни нарушения, инфекции и възпаления на мускулно-скелетната система исъединителната тъкан*, синовиална киста

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища	Чести	Бъбречно увреждане*
	Нечести	Остра бъбречна недостатъчност, хронична бъбречна недостатъчност, инфекция на пикочните пътища, признаци и симптоми, свързани с пикочните пътища,хематурия, ретенция на урина, микционни нарушения , протеинурия, азотемия, олигурия, полакиурия
	Редки	Дразнене на пикочния мехур
Нарушения на възпроизводител ната система и гърдата	Нечести	Вагинална хеморагия, генитална болка*, еректилна дисфункция
Нарушения на възпроизводител ната система и гърдата	Редки	Нарушения на тестисите*, простатит, нарушения на гърдите при жени, чувствителност на епидидима, епидидимит, болка в таза, язви по вулвата
Вродени, фамилни и генетичнинарушения	Редки	Аплазия, гастроинтестинални малформации, ихтиоза
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение	Много чести	Пирексия*, умора, астения
	Чести	Едем (вкл. периферен), втрисане, болка, неразположение
	Нечести	Общо влошаване на физическото здраве, оток на лицето, реакция на мястото на приложение, нарушения на лигавицата, гръдна болка, нарушения на походката, усещане за студ, екстравазация, усложнения, свързани с катетъра, променлива жажда, дискомфорт в областта на гръдния кош, усещане за промяна на температурата натялото, болка на мястото на инжектиране
	Редки	Смърт (вкл. внезапна), мултиорганна недостатъчност, хеморагия на мястото на инжектиране, херния (вкл. хиатус), забавено зарастване на рани, възпаление, флебит на мястото на инжектиране, чувствителност, язва, раздразнителност, некардиологична болка в областта на гръдния кош, болка в областта на катетера, усещане зачуждо тяло
Изследвания	Чести	Намаляване на тегло
	Нечести	Хипербилирубинемия, отклонения в анализа на белтъка. покачване на тегло, абнормни кръвни изследвания*,повишаване нивото на C-реактивния протеин
	Редки	Абнормни кръвни газове, отклонения в електрокардиограмата (вкл. удължаване на QT-интервала), абнормно Международно нормализирано съотношение, понижаване на рН на стомаха, повишена агрегация на тромбоцитите, повишаване нивото на Troponin I, вирусна идентификация и серология, отклонения в анализа наурината*
Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали врезултат на интервенции	Нечести	Падане, контузия
	Редки	Реакция след трансфузия, фрактури, скованост, лицево увреждане, ставно увреждане, изгаряния, разкъсване, болка при интервенцията, радиационно увреждане
Хирургически и медицинскиинтервенции	Редки	Активиране на макрофагите

NOS = не е посочено друго

* Групиране по повече от един предпочитан термин по MedDRA

# Постмаркетингова нежелана реакция, независимо от показанието

Мантелноклетъчен лимфом (MCL)

Профилът на безопасност на VELCADE при 240 пациенти с MCL, лекувани с VELCADE с доза 1,3 mg/m² в комбинация с ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (VcR-CAP) в сравнение с 242 пациенти, лекувани с ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон [R-CHOP] е сравнително подобен с този, наблюдаван при пациенти с мултиплен миелом с основни разлики, описани по-долу. Други наблюдавани нежелани лекарствени реакции, свързани с използването на комбинираната терапия (VcR-CAP) са инфекция с хепатит В (< 1%) и исхемия на миокарда (1,3%). Сходната честота на тези събития в двете терапевтични рамена, показват, че тези нежелани лекарствени реакции, не могат да се дължат само на VELCADE. Значителните различия при MCL пациентската популация в сравнение с пациентите в проучвания за мултиплен миелом са в ≥ 5% по-високата честота на хематологични нежелани лекарствени реакции (неутропения, тромбоцитопения, левкопения, анемия, лимфопения), периферна сензорна невропатия, хипертония, пирексия, пневмония, стоматит и промяна на косата.

Нежеланите лекарствени реакции в проучване LYM-3002, определени като такива с честота

≥ 1%, подобна или по-висока честота при рамото VcR-CAP и с поне възможна или вероятна причинно-следствена връзка с компонентите на рамото VcR-CAP, са изброени в Таблица 8, по- долу. Също така са включени нежеланите лекарствени реакции, установени при групата на VcR-CAP, които според преценката на изследователите имат най-малко възможна или вероятна причинно-следствена връзка с VELCADE въз основа на исторически данни от проучвания за мултиплен миелом.

< 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране по честота, нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Таблица 8 е създадена, чрез използването на версия 16 на MedDRA.

Таблица 8: Нежелани реакции при пациенти с мантелноклетъчен лимфом, лекувани с VcR-CAP в клинично изпитване

Системо-органни класове	Честота	Нежелани реакции
Инфекции и инфестации	Много чести	Пневмония*
	Чести	Сепсис (вкл. септичен шок), херпес зостер (вкл. дисеминиран и очен), херпесна инфекция, бактериална инфекция, инфекция на горните/долните дихателни пътища, гъбична инфекция, херпессимплекс*
	Нечести	Хепатит В, инфекция*, бронхопневмония
Нарушения на кръвта и лимфната система	Много чести	Тромбоцитопения, фебрилна неутропения, неутропения, левкопения, анемия, лимфопения*
Нарушения на кръвта и лимфната система	Нечести	Панцитопения*
Нарушения на имунната система	Чести	Свръхчувствителност*
Нарушения на имунната система	Нечести	Анафилактична реакция
Нарушения на метаболизма и храненето	Много чести	Понижаване на апетита
	Чести	Хипокалиемия, отклонения в кръвнатазахар, хипонатриемия, захарен диабет, задържане на течности
	Нечести	Синдром на туморен разпад
Психични нарушения	Чести	Нарушения и разстройства на съня*

Нарушения на нервната система	Много чести	Периферна сензорна невропатия, дисестезия, невралгия
	Чести	Невропатии, моторна невропатия, загуба на съзнание (вкл. синкоп), енцефалопатия, периферна сензомоторна невропатия, замаяност, дисгеузия*, невропатия навегетативната нервна система
	Нечести	Дисбаланс на вегетативната нервнасистема
Нарушения на очите	Чести	Зрителни нарушения*
Нарушения на ухото и лабиринта	Чести	Дисакузис (вкл. тинитус)*
Нарушения на ухото и лабиринта	Нечести	Вертиго*, увреждане на слуха (силно намаляване, вкл. глухота)
Сърдечни нарушения	Чести	Сърдечни фибрилации (вкл. предсърдни), аритмия, сърдечна недостатъчност (вкл. левокамерна и деснокамерна), миокарднаисхемия, вентрикуларна дисфункция*
Сърдечни нарушения	Нечести	Кардиоваскуларни нарушения (вкл.кардиогенен шок)
Съдови нарушения	Чести	Хипертония, хипотония, ортостатична хипотония
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения	Чести	Диспнея, кашлица, хълцане
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения	Нечести	Остър респираторен дистрес синдром, белодробна емболия, пневмония, белодробна хипертония, белодробен оток(вкл. остър)
Стомашно-чревни нарушения	Много чести	Симптоми на гадене и повръщане, диария, стоматит*,запек
	Чести	Стомашно-чревна хеморагия (вкл. лигавична), подуване на корема, диспепсия, орофарингеална болка, гастрит, улцерации на устата, коремен дискомфорт, дисфагия, стомашно-чревно възпаление, коремна болка (вкл. стомашно-чревна и болка в слезката),нарушения на устната кухина*
	Нечести	Колит (вкл. Clostridium difficile)*
Хепатобилиарни нарушения	Чести	Хепатотоксичност (вкл. чернодробно нарушение)
Хепатобилиарни нарушения	Нечести	Чернодробна недостатъчност
Нарушения на кожата и подкожната тъкан	Много чести	Нарушения на косата*
Нарушения на кожата и подкожната тъкан	Чести	Сърбеж, дерматит, обрив*
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан	Чести	Мускулни спазми, мускулно-скелетна болка, болка в крайниците
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища	Чести	Инфекция на пикочните пътища*
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение	Много чести	Пирексия*, умора, астения
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение	Чести	Едем (вкл. периферен), втрисане, реакция на мястото на приложение,неразположение
Изследвания	Чести	Хипербилирубинемия, отклонения набелтъка от нормалните стойности, намаляване на тегло, покачване на тегло

* Групиране по повече от един предпочитан термин по MedDRA

Описание на избрани нежелани реакции Реактивиране на херпес зостер вирус Мултиплен миелом

Антивирусна профилактика е прилагана на 26% от пациентите в рамото Vc+M+P. Честотата на херпес зостер за пациентите в терапевтичната група Vc+M+P е била 17%, сред пациентите, на които не е била прилагана антивирусна профилактика, в сравнение с 3% сред пациентите, на които е била прилагана антивирусна профилактика.

Мантелноклетъчен лимфом

Антивирусна профилактика е приложена при 137 от 240 пациенти (57%) в рамото VcR-CAP. Честотата на херпес зостер сред пациентите в рамото VcR-CAP е била 10,7% при пациенти, които не са приемали антивирусна профилактика в сравнение с 3,6% при пациенти, приемали антивирусна профилактика (вж. точка 4.4).

Реактивиране и инфекция с вирусен хепатит B (HBV)

Мантелноклетъчен лимфом

HBV инфекция с фатален изход се наблюдава при 0,8% (n = 2) от пациентите в групата на лечение без VELCADE (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон; R-CHOP) и 0,4% (n = 1) от пациентите, получаващи VELCADE в комбинация с ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (VcR-CAP). Общата честота на инфекции с хепатит В е подобна при пациентите, лекувани с VcR-CAP или с R-CHOP (0,8% срещу 1,2%, съответно).

Периферна невропатия при комбинирани схеми на лечение

Мултиплен миелом

При изпитвания, в които VELCADE се прилага като индукционно лечение в комбинация с дексаметазон (проучване IFM-2005-01) или дексаметазон-талидомид (проучване MMY-3010), честотата на възникване на периферна невропатия при комбинираните схеми е представена в таблицата по-долу:

Таблица 9: Честота на възникване на периферна невропатия по време на индукционно лечение, класифицирана по токсичност и преустановяване на лечението поради периферна невропатия

	IFM-2005-01VDDx VcDx	MMY-3010TDx VcTDx
	(N = 239) (N = 239)	(N = 126) (N = 130)
Честота на възникване на ПН (%)Всички степени на ПН	3 15	12 45
≥ ПН степен 2	1 10	2 31
≥ ПН степен 3	< 1 5	0 5
Преустановяване на лечението поради ПН (%)	< 1 2	1 5

VDDx = винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx = VELCADE, дексаметазон; TDx = талидомид, дексаметазон; VcTDx = VELCADE, талидомид, дексаметазон; ПН = периферна невропатия

Бележка: Периферната невропатия включва предпочитаните термини: периферна невропатия, периферна моторна невропатия, периферна сензорна невропатия и полиневропатия.

Мантелноклетъчен лимфом

В проучване LYM-3002, при което VELCADE се прилага с ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (R-CAP), честотата на периферна невропатия в комбинирани схеми е представен в таблицата по-долу:

Таблица 10:Честота на възникване на периферна невропатия в проучване LYM-3002, класифицирана по токсичност и преустановяване на лечението поради периферна невропатия

	VcR-CAP (N = 240)	R-CHOP (N = 242)
Честота на възникване на ПН (%) Всички степени на ПН	30	29
≥ ПН Степен 2	18	9
≥ ПН Степен 3	8	4
Преустановяване на лечението поради ПН (%)	2	< 1

VcR-CAP = VELCADE, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-CHOP = ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон; ПН = периферна невропатия

Бележка: Периферна невропатия включва предпочитаните термини: периферна сензорна невропатия, периферна невропатия, периферна моторна невропатия и периферна сензомоторна невропатия

Пациенти в старческа възраст с MCL

42,9% и 10,4% от пациентите в рамото VcR-CAP са във възрастовия диапазон съответно 65- 74 години и ≥ 75 години. Въпреки че при пациенти на възраст ≥ 75 години, и двете схеми на лечение VcR-CAP и R-CHOP се понасят по-тежко, сериозните нежелани реакции в групата VcR-CAP е 68%, в сравнение с 42% в групата R-CHOP.

Значими разлики в профила на безопасност на VELCADE, приложен подкожно, в сравнение с интравенозно приложение като самостоятелно средство

Във Фаза III на проучването общата честота на възникналите по време на лечение нежелани реакции със степен на токсичност 3 или повече е с 13% по-ниска при пациентите, приемащи VELCADE подкожно, в сравнение с интравенозното приложение, а случаите на прекратяване на терапията с VELCADE са с 5% по-малко. Общата честота на възникване на диария, стомашно-чревни и коремни болки, астенични състояния, инфекции на горните дихателни пътища и периферни невропатии е с 12-15% по-ниска в групата на подкожно приложение, отколкото в тази на интравенозно приложение. Също така честотата на възникване на периферни невропатии със степен на токсичност 3 или повече е с 10% по-ниска, а случаите на прекратяване на терапията в резултат на периферни невропатии са с 8% по-малко в групата на подкожно приложение.

Нежелана реакция на мястото на подкожно приложение, предимно зачервяване, се съобщава при 6% от пациентите. Случаите са преминали средно за 6 дни, като при двама пациенти се е наложила промяна на дозата. Двама (1%) от пациентите са имали тежки реакции; 1 случай на сърбеж и 1 случай на зачервяване.

Честотата на смъртните случаи при лечение е 5% в групата пациенти на подкожно лечение и 7% в групата пациенти на интравенозно лечение. Честотата на смърт от „прогресиращо заболяване” е 18% в групата на подкожно приложение и 9% в групата на интравенозно приложение.

Повторно лечение на пациенти с рецидивирал мултиплен миелом

При проучване, в което се прилага повторно лечение с VELCADE на 130 пациенти с рецидивирал мулиплен миелом, които са показали поне частичен отговор към предходна VELCADE-съдържаща терапевтичнасхема, най-често срещаните нежелани събития от всякаква степен, наблюдавани при минимум 25% от пациентите, са тромбоцитопения (55%), невропатия (40%), анемия (37%), диария (35%) и запек (28%). Периферна невропатия от всякаква степен и периферна невропатия степен ≥ 3 са наблюдавани съответно при 40% и 8,5% от пациентите.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Предозиране

Предозиране при пациентите, превишаващо препоръчваната доза повече от два пъти, е свързано с поява на остра симптоматична хипотония и тромбоцитопения с фатален изход. За сърдечно-съдови предклинични фармакологични изследвания за безопасност, вижте точка 5.3.

Не е известен специфичен антидот при предозиране на бортезомиб. В случай на предозиране жизнените показатели на пациентите трябва да се мониторират внимателно и да се оказват подходящи грижи за поддържане на кръвното налягане (като вливане на течности, пресорни и/или инотропни агенти) и на телесната температура (вж. точки 4.2 и 4.4).

Фармакологични свойства - VELCADE 3.5 mg

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, други антинеопластични средства, ATC код: L01XG01.

Механизъм на действие

Бортезомиб е протеазомен инхибитор. Той е създаден специално да инхибира подобната на химотрипсин активност на 26S протеазомата в клетки на бозайници. 26S протеазомата е голям протеинен комплекс, който разгражда убиквитинираните проеини. Пътят убиквитин- протеазома играе съществена роля в регулирането на кръговрата на специфични протеини и така се поддържа хомеостазата в клетките. Инхибирането на 26S протеазомата предотвратява тази прицелна протеолиза и засяга множество сигнализиращи каскади в клетките, като накрая води до смърт на раковата клетка.

Бортезомиб е високо селективен за протеазомата. В концентрации 10 µM бортезомиб не инхибира нито един от множеството проучени рецептори и протеази и е повече от 1500 пъти по-селективен за протеазома, отколкото някои от следващите предпочитани ензими.

Кинетиката на протеазомното инхибиране е проучвана in vitro и е показано, че бортезомиб се ^{отделя от протеазома за t}½ ^{от 20 минути, което показва, че протеазомното инхибиране от} бортезомиб е обратимо.

Медиираната от бортезомиб протеазомна инхибиция засяга раковите клетки по много пътища, включително, но неограничаващо се само до увреждане на регулаторните протеини, които регулират прогресията по етапите на клетъчния цикъл и активирането на нуклеарния клетъчен фактор капа-B (NF-kB). Инхибирането на протеазомата води до блокиране на клетъчния цикъл и апоптоза. Нуклеарният фактор NF-kB е фактор на транскрипция, чиято активация се изисква за много етапи на туморогенезата, включително клетъчния растеж и преживяване, ангиогенезата, взаимодействието клетка/клетка и метастазите. При миелом бортезомиб засяга способността на миеломните клетки да взаимодействат с микросредата на костния мозък.

Експерименти показват, че бортезомиб е цитотоксичен за множество типове туморни клетки и че туморните клетки са по-чувствителни към проапоптозни ефекти на протеазомната инхибиция, в сравнение с нормалните клетки. Бортезомиб води до намаляване на туморния растеж in vivo в много предклинични туморни модели, включително мултиплен миелом.

Данните от in vitro, ex-vivo и животински модели с бортезомиб предполагат, че той увеличава диференциацията и активността на остеобластите и инхибира функцията на остеокластите.

Тези ефекти са наблюдавани при пациенти с мултиплен миелом, с напреднала остеолитична болест и лекувани с бортезомиб.

Клинична ефикасност при нелекуван мултиплен миелом:

Проведено е проспективно, международно, рандомизирано (1:1), открито клинично проучване фаза ІІІ (MMY-3002 VISTA) при 682 пациенти, за да се оцени дали терапията с VELCADE (1,3 mg/m² инжектиран интравенозно) в комбинация с мелфалан (9 mg/m²) и преднизон

(60 mg/m²) води до подобряване на времето до прогресия (ВДП) в сравнение с терапията с мелфалан (9 mg/m²) и преднизон (60 mg/m²) при пациенти с нелекуван мултиплен миелом. Лечението е прилагано за максимална продължителност от 9 цикъла (приблизително

54 седмици) и е прекъснато рано поради прогресиране на болестта или недопустимо ниво на токсичност. Средната възраст на пациентите в проучването е 71 години, 50% са мъже, 88% са от бялата раса и средната оценка на качеството на живот на пациентите по скалата на Karnofsky е 80. Пациентите са имали IgG/IgA/лековерижен миелом в 63%/25%/8% от случаите, средна стойност на хемоглобина –105 g/l и среден брой на тромбоцитите – 221,5 х 10⁹/l. Сходен е и процентът на пациентите с креатининов клирънс ≤ 30 ml/min (3% във всяко рамо).

В периода на предварително планирания междинен анализ, първичната крайна точка, времето до прогресия е спазено, и пациентите в групата на мелфалан и преднизон (М+Р) са преминали на лечение с VELCADE в комбинация с мелфалан и преднизон (Vc+M+P). Медианата на периода на проследяване е 16,3 месеца. Крайното актуализиране на данните за преживяемост е извършено с медиана на периода на проследяване 60,1 месеца. Наблюдава се статистически значимо подобрение на преживяемостта в групата на лечение с Vc+M+P (HR = 0,695;

p = 0,00043), въпреки последващи терапевтични курсове, включително схеми, базирани на VELCADE. Медианата на преживяемост в групата на лечение с Vc+M+P е 56,4 месеца, в сравнение с 43,1 за групата на лечение с M+P. Резултатите за ефикасността са представени в Таблица 11:

Таблица 11:Резултати за ефикасност след крайното актуализиране на данните за преживяемост в проучване VISTA

Крайна точка за ефикасност	Vc+M+P n = 344	M+P n = 338
Време до прогресия – Събития бр. (%)	101 (29)	152 (45)
Медиана^а (95% CI)	20,7 mo(17,6; 24,7)	15,0 mo(14,1; 17,9)
Коефициент на риск^б (95%CI)	0.54(0.42, 0.70)
p-стойност^в	0.000002
Преживяемост без прогресияСъбития бр. (%)	135 (39)	190 (56)
медиана^а (95% CI)	18,3 mo(16,6; 21,7)	14,0 mo(11,1; 15,0)
Коефициент на риск^б (95% CI)	0,61(0,49; 0,76)
p-стойност^в	0,00001
Обща преживяемост*Събития (смърт) бр. (%)	176 (51,2)	211 (62,4)
Медиана^а (95% CI)	56,4 mo(52,8, 60,9)	43,1 mo(35,3, 48,3)
Коефициент на риск^б (95% CI)	0,695(0,567; 0,852)
p-стойност^в	0,00043
Степен на повлияванеПопулация^д бр. = 668	n = 337	n = 331
CR^е бр. (%)	102 (30)	12 (4)
PR^е бр. (%)	136 (40)	103 (31)
nCR бр. (%)	5 (1)	0
CR+PR^е бр. (%)	238 (71)	115 (35)
p-стойност^г	< 10-10

Намаляване на серумен М-протеинПопулация^ж бр. = 667	336 пациенти	331 пациенти
≥ 90% бр. (%)	151 (45)	34 (10)
Време до начало на повлияване при CR + PR
Медиана	1,4 mo	4,2 mo
Медианаа на продължителност на повлияването
CR^е	24,0 mo	12,8 mo
CR+PR^е	19,9 mo	13,1 mo
Време до следваща терапияСъбития бр. (%)	224 (65,1)	260 (76,9)
Медиана^а (95% CI)	27,0 mo(24,7; 31,1)	19,2 mo(17,0; 21,0)
Коефициент на риск^б (95% CI)	0,557(0,462; 0,671)
p-стойност^в	< 0,000001

а Изчислена по метода на Kaplan-Meier

^б Коефициентът на риск е изчислен на базата на пропорционално-рисковия модел на Cox, адаптиран за стратификационни фактори: β2-микроглобулин, албумин и район. Коефициентът на риск, по-нисък от 1, сочи предимство VMP

^в Номинална p-стойност на базата на стратифициран логаритмично трансформиран ренков (log-rank) тест, адаптиран за стратификационни фактори: β2-микроглобулин, албумин и район

г p-стойност на честотата на отговор (CR+PR) от Хи-квадрат теста на Cochran-Mantel-Haenszel, адаптиран за стратификационни фактори

д Популацията с отговор включва пациентите с измеримо заболяване в началото на проучването

е CR = Пълен отговор; PR = Частичен отговор; nCR = Близо до пълен отговор. Критерии на EBMT (Европейска група за кръвни и костномозъчни трансплантации)

ж Всички рандомизирани пациенти със заболяване на отделителната система

* Данните за преживяемостта са актуализирани с медиана на периода на проследяване 60,1 месеца mo: месеци

CI- доверителен интервал

Пациенти, подходящи за трансплантация на стволови клетки

Проведени са две рандомизирани, открити, многоцентрови Фаза III проучвания (IFM-2005-01, MMY-3010) за оценка на безопасността и ефикасността на VELCADE в двойни и тройни комбинации с други химиотерапевтични средства като индукционна терапия преди трансплантация на стволови клетки при пациенти с нелекуван мултиплен миелом.

В проучване IFM-2005-01 VELCADE в комбинация с дексаметазон [VcDx, n = 240] е сравнен с винристин-доксорубицин-дексаметазон [VDDx, n = 242]. Пациентите в групата на VcDx са преминали четири 21-дневни цикъла, всеки от които включва VELCADE (1,3 mg/m², приложен венозно два пъти седмично на ден 1, 4, 8 и 11) и перорално приложен дексаметазон (40 mg/ден в дните 1 до 4 и в дните 9 до 12 в цикли 1 и 2, както в дните от 1 до 4 в цикли 3 и 4).

Автоложна трансплантация на стволови клетки е направена 198 (82%) и 208 (87%) пациенти съответно в групите на лечение с VDDx и VcDx; болшинството от пациентите са преминали една трансплантационна процедура. Демографските характеристики на пациентите и изходните характеристики на заболяването са сходни в двете терапевтични групи. Медианата на възрастта на пациентите в проучването е 57 години, 55% са мъже и 48% от пациентите са с високорискови цитогенетични маркери. Медианата на продължителността на лечението е

13 седмици за групата на VDDx и 11 седмици за тази на VcDx. Медианата на броя на циклите, които са получили двете групи, е 4 цикъла.

Първичната крайна точка за ефикасност на проучването е постиндукционната честота на отговор (CR+nCR). Наблюдава се статистически значима разлика при пълна ремисия+почти пълна ремисия (CR+nCR) в полза на групата на лечение с VELCADE в комбинаця с дексаметазон. Вторичните крайни точки за ефикасност включват честота на отговор след трансплантация (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), преживяемост без прогресия и обща

преживяемост (overall survival, OS). Основните резултати за ефикасност са представени в таблица 12.

Таблица 12:Резултати за ефикасност от проучване IFM-2005-01

Крайна точка	VcDx	VDDx	OR; 95% CI; P стойностa
IFM-2005-01	N = 240 (ITTпопулация)	N = 242 (ITTпопулация)
RR (след индукция)*CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR% (95% CI)	14,6 (10,4; 19,7)77,1 (71,2; 82,2)	6,2 (3,5; 10,0)60,7 (54,3; 66,9)	2,58 (1,37; 4,85); 0,0032,18 (1,46; 3,24); < 0,001
RR (след трансплантация)^b CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR% (95% CI)	37,5 (31,4; 44,0)79,6 (73,9; 84,5)	23,1 (18,0; 29,0)74,4 (68,4; 79,8)	1,98 (1,33; 2,95); 0,0011,34 (0,87; 2,05); 0,179

CI = доверителен интервал; CR = пълен отговор; nCR = близо до пълен отговор; ITT-Intent to treat; RR-честота на отговора; Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, дексаметазон; VDDx = винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VGPR = много добър частичен отговор; PR = частичен отговор; OR = съотношение на шансовете;

* Първична крайна точка

Съотношение на шансовете за честоти на отговора на базата на общото съотношение на шансовете изчислено по Mantel-Haenszel за стратифицирани таблици; p-стойности по теста на Cochran Mantel-Haenszel.
Отнася се за честота на отговор след втора трансплантация при пациенти, получили втора трансплантация (42/240 [18%] в групата на VcDx и 52/242 [21%] в групат ана VDDx).

Бележка: Съотношение на шансовете > 1 сочи предимство за индукционната терапия, съдържаща винкристин.

В проучване MMY-3010 индукционното лечение с VELCADE в комбинация с талидомид и дексаметазон [VcTDx, n = 130] е сравнено с талидомид-дексаметазон [TDx, n = 127].

Пациентите в групата на VcTDx са преминали шест 4-седмични цикъла, всеки от които включва VELCADE (1,3 mg/m², приложен два пъти седмично на ден 1, 4, 8 и 11, последван от 17-дневен период на почивка от ден 12 до ден 28), дексаметазон (40 mg приложен перорално в дните от 1 до 4 и в дните от 8 до 11) и талидомид (приложен перорално в доза от 50 mg дневно в дните 1-14, увеличена на 100 mg в дните от 15-28, след което на 200 mg дневно).

Една автоложна трансплантация на стволови клетки е направена на 105 (81%) и 78 (61%) от пациентите съответно в групите на VcTDx и TDx. Демографските характеристики на пациентите и изходните характеристики на заболяването са сходни в двете терапевтични групи. Медианата на възрастта на пациентите в групите на VcTDx и TDx е съответно 57 спрямо 56 години, 99% спрямо 98% са от бели и 58% спрямо 54% са мъже. В групата на VcTDx 12% от пациентите са цитогенетично класифицирани като високорискови спрямо 16% от пациентите в групата на TDx. Медианата на продължителността на лечението е 24,0 седмици, а медианата на броя преминати цикли на лечение е 6,0 и те са сходни за всички терапевтични групи.

Първичните крайни точки за ефикасност в проучването са степените на повлияване след индукция и след трансплантация (CR+nCR). Статистиченски значима разлика при CR+nCR е наблюдавана в полза на групата на VELCADE в комбинация с дексаметазон и талидомид.

Вторичните крайни точки за ефикасност включват преживяемост без прогресия и обща преживяемост. Основните резултати за ефикасност са представени в таблица 13.

Таблица 13:Резултати за ефикасност от проучване MMY-3010

Крайни точки	VcTDx	TDx	OR; 95% CI; P стойноста
MMY-3010	N = 130 (ITTпопулация)	N = 127 (ITTпопулация)
*RR (след индукция)CR+nCRCR+nCR+PR % (95% CI)	49,2 (40,4; 58,1)84,6 (77,2; 90,3)	17,3 (11,2; 25,0)61,4 (52,4; 69,9)	4,63 (2,61; 8,22); < 0,001^a3,46 (1,90; 6,27); < 0,001^a
*RR(след трансплантация)CR+nCRCR+nCR+PR % (95% CI)	55,4 (46,4; 64,1)77,7 (69,6; 84,5)	34,6 (26,4; 43,6)56,7 (47,6; 65,5)	2,34 (1,42; 3,87); 0.001^a2,66 (1,55; 4,57); < 0,001^a

CI = доверителен интервал; CR = пълен отговор; nCR = близо до пълен отговор; ITT-Intent to treat;RR-честота на отговора; Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, талидомид, дексаметазон; TDx = талидомид, дексаметазон; VGPR = много добър частичен отговор; PR = частичен отговор, OR = съотношение на шансовете;

* Първична крайна точка

a Съотношение на шансовете за честоти на отговора на базата на общото съотношение на шансовете изчислено по Mantel-Haenszel за стратифицирани таблици; p-стойности по теста на Cochran Mantel-Haenszel.

Бележка: Съотношение на шансовете > 1 сочи предимство за индукционната терапия, съдържаща винкристин.

Клинична ефикасност при рецидивирал или рефрактерен мултиплен миелом

Безопасността и ефикасността на VELCADE (инжектиран интравенозно) са били оценявани в 2 проучвания при препоръчителна доза 1,3 mg/m²: в рандомизирано, сравнително проучване фаза ІІІ (APEX) спрямо дексаметазон при 669 пациенти с рецидив или рефрактерен мултиплен миелом, които са получавали 1-3 предишни терапевтични линии и с еднo проучване фаза ІІ с едно рамо при 202 пациенти с рецидив или рефрактерен мултиплен миелом, които са получавали най-малко 2 предишни терапевтични линии и при които заболяването е прогресирало при последната им терапия.

В проучването фаза ІІІ лечението с VELCADE е довело до значимо удължаване времето до прогресия, значимо удължаване на преживяемостта и значимо по-висока степен на отговор в сравнение с лечението с дексаметазон (вж. таблица 14) при всички пациенти, както и при пациентите, които са получавали 1 предишна терапевтична линия. Като резултат от предварително планирания междинен анализ, лечението с дексаметазон е било прекъснато по препоръка от комитета за мониторинг на данните и на всички пациенти, рандомизирани на дексаметазон е бил предложен VELCADE в зависимост от статуса на заболяването. Поради това ранно преминаване, средната продължителност на проследяване за преживяемост на пациентите е 8,3 месеца. Както при пациентите, които са били рефрактерни на последната си терапевтична линия, така и при тези, които не са били рефрактерни, общата преживяемост е била значително по-дълга и степента на отговор е била значимо по-висока при групата на VELCADE.

От 669 включени пациенти 245 (37%) са били на възраст 65 години и по-възрастни. Параметрите на отговора както и ТТР остават значително по-добри за VELCADE независимо от възрастта. Въпреки изходните нива на β2-микроглобулина, всички параметри на ефикасността (време до прогресията и пределната преживяемост, както и степента на отговор) са били значително подобрени при пациентите, лекувани с VELCADE.

При популацията рефрактерни пациенти в проучването фаза ІІ отговорите се определят от независим комитет за оценка, а критериите за отговор са тези на Европейската група за костно- мозъчна трансплантация. Средната преживяемост на всички включени пациенти е 17 месеца

(< 1 до 36+ месеца). Тази преживяемост е по-голяма от средната 6 до 9-месечна преживяемост, очаквана за подобна популация пациенти от консултиращите клинични изследователи. Чрез мултивариационен анализ получената степен на отговор е независима от типа миелом, статуса на изява, статуса на делеция на хромозома 13, или броя, или типа на предишните лечения.

Пациентите, които са получили 2 до 3 предишни терапевтични режима имат степен на отговор от 32% (10/32), а пациентите, които са получили повече от 7 терапевтични режима имат степен на отговор от 31% (21/67).

Tаблица 14:Изход на заболяването при проучвания Фаза III (APEX) и Фаза II

	Фаза ІІІ		Фаза ІІІ		Фаза ІІІ		Фаза ІІ
	Всички пациенти		1 предшна терапевтична линия		> 1 предишна теравтична линия		≥ 2 предишни терапевтичн и линии
Събития, свързани с времето	Vсn = 333a	Dexn = 336a	Vсn = 132a	Dexn = 119a	Vсn = 200a	Dexn = 217a	Vсn = 202a
TTP, дни [95% Cl]	189^б [148,211]	106^б [86,128]	212^г [188, 267]	169^г [105,191]	148^б [129, 192]	87^б [84,107]	210[154, 281]

Преживяемост 1 година, %[95% CI]	80^г [74,85]	66^г [59,72]	89^г [82,95]	72^г [62,83]	73[64,82]	62[53,71]	60
Най-добър отговор (%)	Vсn = 315в	Dexn = 312в	Vсn = 128	Dexn = 110	Vсn = 187	Dexn = 202	Vсn = 193
CR	20 (6) ^б	2 (< 1) ^б	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
CR + nCR	41 (13) ^б	5 (2) ^б	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (< 1)	(10)**
CR+ nCR + PR	121 (38) ^б	56 (18)б	57 (45) ^г	29 (26) ^г	64 (34) ^б	27 (13) ^б	(27)**
CR + nCR+ PR+MR	146 (46)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Медиана на продължителн остта, дни (месеци)	242 (8,0)	169(5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)	238 (7,8)	126(4,1)	385*
Време до отговорCR + PR (дни)	43	43	44	46	41	27	38*

а група ITT – група на включване на терапия

б стойност на Р от стратифициран log-rank тест; анализът по линии на терапия изключва стратификация за историята на лечение; p < 0.0001

в група на отговор, включваща пациенти, които имат измеримо заболяване на изходно ниво и са получили най- малко 1 доза от изпитвания лекарствен продукт

г стойност на Р от теста Cochran-Mantel-Haenszel Хи-квадрат тест, адаптиран за стратификационни фактори; анализът по линии на терапия изключва стратификация за историята на лечение

CR + PR + MR

CR = CR, (IF -); nCR = CR (IF +)

NA = не е приложено, NE = не е оценявано TTP = време до прогресия

CI = доверителен интервал

Vc = VELCADE; Dex = дексаметазон

CR = пълен отговор; nCR = близо до пълен отговор PR = частичен отговор; MR = минимален отговор

При проучване фаза ІІ пациентите, които не са получили оптимален отговор от самостоятелно лечение с VELCADE са имали възможнoст да получат високи дози дексаметазон съвместно с VELCADE. Протоколът позволява пациентите да получават дексаметазон, ако са имали по- малък от оптималния отговор на VELCADE самостоятелно. Общо на 74 оценими пациенти е прилаган дексаметазон в комбинация с VELCADE. 18% от пациентите постигат или имат подобрен отговор [MR (11%) или PR (7%)] с комбинираното лечение.

Клинична ефикасност на VELCADE, приложен подкожно, при пациенти с рецидивирал/рефрактерен мултиплен миелом

Безопасността и ефикасността на VELCADE са оценени в открито, рандомизирано, Фаза III проучване за съпоставимост на VELCADE, приложен подкожно в сравнение с интравенозно приложение. В проучването са взели участие 222 пациенти с рецидивирал/рефрактерен мултиплен миелом, рандомизирани в съотношение 2:1 да приемат 1,3 mg/m2 VELCADE по подкожен или интравенозен път на приложение за 8 цикъла. На пациентите, които не са получили оптимален отговор (по-малко от пълен отговор [CR]) на терапията с VELCADE след 4 цикъла, е позволено да приемат дексаметазон 20 mg дневно в деня на приложение на VELCADE и на следващия ден. Пациентите с изходна степен на периферна невропатия ≥ 2 или брой на тромбоцитите < 50 000/µl са изключени. Общо 218 пациенти са подлежали на оценка на отговора.

Проучването е постигнало основната си цел за съпоставимост на общия отговор (CR+PR) след 4 цикъла на терапия с VELCADE като самостоятелно средство с подкожен и интравенозен път на приложение, 42% и в двете групи. Също така вторичните резултати за ефикасност, свързана

с отговора и с времето до събитие, показват съвместими резултати за подкожно и интравенозно приложение (Таблица 15).

Таблица 15:Обобщение на анализите на ефикасност, сравняващи подкожно и интравенозно приложение на VELCADE

Рамо на интравенозно приложен VELCADE

Рамо на подкожно приложен VELCADE

Популация, подлежаща на оценка на отговора	n = 73		n = 145
Честота на отговорите при 4 цикъла
n (%)
Общ отговор (CR+PR)p-стойност^a	31 (42)	0,00201	61 (42)
CR n (%)	6 (8)		9 (6)
PR n (%)	25 (34)		52 (36)
nCR n (%)	4 (5)		9 (6)
Честота на отговорите при 8 цикъла
n (%)
Общ отговор (CR+PR) p-стойност^a	38 (52)	0,0001	76 (52)
CR n (%)	9 (12)		15 (10)
PR n (%)	29(40)		61(42)
nCR n (%)	7 (10)		14 (10)
ITT популацияb	n = 74		n = 148
Време до прогресия (TTP), месеци	9,4		10,4
(95% CI)	(7,6; 10,6)		(8,5; 11,7)

Коефициент на риск (95% CI)^c p-стойност^d

Преживяемост без прогресия,

0,839 (0,564; 1,249)

0,38657

месеци 8,0 10,2

(95% CI) (6,7; 9,8) (8,1; 10,8)

Коефициент на риск (95% CI)^c p-стойност^d

0,824 (0,574; 1,183)

0,295

1-годишна обща преживяемост (%)^e 76,7 72,6

(95% CI) (64,1, 85,4) (63,1, 80,0)

p-стойността се отнася до хипотезата за съпоставимост (non-inferiority), съгласно която рамото на подкожно приложение поддържа минимум 60% от честотата на отговорите в рамото на интравенозно приложение.
222 пациенти са се записали за участие в проучването; 221 пациенти са лекувани с VELCADE
Коефициентът на риск е изчислен на базата на модела на Cox, адаптиран за стратификационни фактори: стадиране по Международната стадираща система (ISS) и брой на предишните терапевтични линии.
Логаритмично трансформиран ранков тест, адаптиран за стратификационни фактори: стадиране по ISS и брой на предишните терапевтични линии.
Средната продължителност на проследяването е 11,8 месеца

Комбинирано лечение на VELCADE с пегилиран липозомен доксорубицин (проучване DOXIL-MMY-3001)

При 646 пациенти е проведено рандомизирано проучване фаза ІІІ, с паралелни групи, открито, многоцентрово за сравнение на безопасността и ефикасността на VELCADE, прилаган в комбинация с пегилиран липозомен доксорубицин, в сравнение с VELCADE монотерапия при пациенти с мултиплен миелом, които са получили най-малко едно предшестващо лечение и не са прогресирали, докато са получавали антрациклин базирана терапия. Първичната крайна точка за ефикасност е TTP, докато вторичните крайни точки за ефикасност са OS и ORR (CR + PR), базирайки се на критериите на Европейската група за кръвни и костномозъчни трансплантации (EBMT).

Междинен анализ, определен по протокол (базиран на 249 ТТР случая) предизвиква преждевременното приключване на проучването по отношение на ефикасността. Този междинен анализ показва TTP намаляване на риска с 45% (95% CI; 29 57%, р < 0,0001) при

пациенти, лекувани с комбинирана терапия VELCADE и пегилиран липозомен доксорубицин. Средното ТТР е било 6,5 месеца при пациентите, лекувани с VELCADE монотерапия, в сравнение с 9,3 месеца при пациенти на комбинирана терапия VELCADE и пегилиран липозомен доксорубицин. Тези резултати, макар и непълни, представляват окончателния анализ, дефиниран по протокол.

Крайният анализ на OS, проведен за медиана на проследяване 8,6 години, не показва значима разлика в OS между двете групи на лечение. Медианата на OS е 30,8 месеца (95% CI; 25,2– 36,5 месеца) за пациенти на монотерапия с VELCADE и 33,0 месеца (95% CI; 28,9–37,1 месеца) за пациентите на комбинирана терапия с VELCADE плюс пегилиран липозомен доксорубицин.

Комбинирана терапия на VELCADE с дексаметазон

Поради липсата на пряко сравнение между VELCADE и VELCADE в комбинация с дексаметазон при пациенти с прогресиращ мултиплен миелом е проведен статистически подвойков анализ, с цел да се сравнят резултатите от рамото без рандомизация на VELCADE в комбинация с дексаметазон (Фаза II открито проучване MMY-2045), спрямо резултатите, получени от рамената с монотерапия VELCADE при различни рандомизирани проучвания фаза III (M34101-039 [APEX] и DOXIL MMY-3001) при същата индикация.

Подвойковият анализ е статистически метод, при който пациентите в групата на лечение (напр. VELCADE в комбинация с дексаметазон) и пациентите в контролната група (напр. VELCADE) са сравними по отношение на влияещи фактори, чрез подбор на подходящи двойки участници в клиничното проучване. Това свежда до минимум ефектите от наблюдаваните изходни несъответствия при оценка на ефектите от лечението, използвайки методи на не- рандомизирани данни.

Сто двадесет и седем двойки от подобни пациенти са били идентифицирани. Анализът показа подобрена ORR (CR + PR) (съотношение на риск 3,769; 95% CI 2,045-6 947, р < 0,001), PFS (коефициент на риска 0,511; 95% CI 0,309 0,845, р = 0,008), TTP (коефициент на риска 0,385; 95% CI 0,212 0.698, р = 0,001), за VELCADE в комбинация с дексаметазон спрямоVELCADE монотерапия.

Налична е ограничена информация за повторно лечение с VELCADE при пациенти с рецидивирал мултиплен миелом.

Проведено е открито, Фаза II проучване MMY-2036 (RETRIEVE) с едно рамо, за оценка на ефикасността и безопасността на повторното лечение с VELCADE. Сто и тридесет пациенти

(≥ 18 години) с мултиплен миелом, които са постигнали поне частичен отговор към VELCADE- съдържаща схема, са лекувани повторно при прогресия.

Лечението с VELCADE започва най-малко 6 месеца след края на предходната терапия с последната поносима доза от 1,3 mg/m² (n = 93) или ≤ 1,0 mg/m² (n = 37) и се прилага в дни 1, 4, 8 и 11 на всеки 3 седмици в продължение на максимум от 8 цикъла като самостоятелно средство или в комбинация с дексаметазон в съответствие със стандарта на лечение.

Дексаметазон е приложен в комбинация с VELCADE при 83 пациенти в цикъл 1, като за всички цикли на повторно лечение с VELCADE дексаметазон са получили и още 11 пациенти.

Първичната крайна точка е най-добрият потвърден отговор към повторно лечение, оценен съгласно критериите на Европейската група за костно-мозъчна трансплантация (European Group for Blood and Marrow Transplantation, EBMT). Общата най-добра честота на отговор (CR+PR) към повторно лечение при 130 пациенти е 38,5% (95% CI: 30,1, 47,4).

Клинична ефикасност при нелекуван мантелноклетъчен лимфом (MCL)

Проучване LYM-3002 е фаза III, рандомизирано, отворено проучване сравняващо ефикасността и безопасността на комбинацията от VELCADE, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (VcR-CAP; n = 243) с тези на ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон (R-CHOP; n = 244) при възрастни пациенти с нелекуван MCL

(Стадий II, III или IV). Пациентите в терапевтичното рамо с VcR-CAP са получавали VELCADE (1,3 mg/m² на ден 1, 4, 8, 11, дни без приложение от 12 до 21), ритуксимаб 375 mg/m² i.v. на

ден 1; циклофосфамид 750 mg/m² i.v. на ден 1; доксорубицин 50 mg/m² i.v. на ден 1 и преднизон 100 mg/m² перорално от ден 1 до ден 5 по време на 21-дневния цикъл на лечение с VELCADE. На пациенти с отговор документиран за първи път на цикъл 6 са дадени два допълнителни цикъла на лечение.

Първичната крайна точка за ефикасност е преживяемост без прогресия на базата на оценка от Комисията за независим преглед (Independent Review Committee, IRC). Вторичните крайни точки включват времето до прогресия (time to progression, TTP), времето до следващо лечение срещу лимфом (time to next anti-lymphoma treatment, TNT), продължителност на период без лечение (duration of treatment free interval, TFI), обща степен на повлияване (overall response rate, ORR) и пълен отговор (complete response, CR/CRu), общата преживяемост (overall survival, OS ) и продължителност на отговор.

Демографските и изходните характеристики на болестта обикновено са добре балансирани между двете групи на лечение: средната възраст на пациентите е 66 години,74% са мъже, 66% са от бялата раса и 32% са азиатци, 69% от пациентите са имали положителен костно-мозъчен аспират и/или положителна костно-мозъчна биопсия за MCL, 54% от пациентите са имали Международен Прогностичен Индекс (International Prognostic Index, IPI) резултат ≥ 3, а 76% са имали заболяване в стадий IV. Продължителността на лечението (средно = 17 седмици) и продължителността на проследяване (средно = 40 месеца) са сравними в двете терапевтични рамена. Средно 6 цикъла са проведени на пациентите и в двете рамена на лечение, като 14% от пациентите в групата на VcR-CAP и 17% от пациентите в групата на R-CHOP са получили

2 допълнителни цикъла. По-голямата част от пациентите в двете групи са завършили лечението, 80% в групата на VcR-CAP и 82% в групата на R-CHOP. Резултатите за ефикасност са представени в таблица 16:

Таблица 16:Резултати за ефикасност в проучване LYM-3002

Крайна точка за ефикасност	VcR-CAP	R-CHOP
n: ITT пациенти	243	244
Преживяемост без прогресия (IRC)а
Събития n (%)	133 (54,7%)	165 (67,6%)	HR^б(95% CI) = 0,63 (0,50; 0,79)p-стойност^г < 0,001
Средно^в (95% CI) (месеци)	24,7 (19,8; 31,8)	14,4 (12; 16,9)	HR^б(95% CI) = 0,63 (0,50; 0,79)p-стойност^г < 0,001
Степен на отговор
n: оценими пациенти по отговор	229	228
Общ пълен отговор(CR+CRu)^е n(%)	122 (53,3%)	95(41,7%)	OR^д(95% CI)=1,688 (1,148; 2,481)p-стойност^ж = 0,007
Общ отговор (CR+CRu+PR)^з n(%)	211 (92,1%)	204 (89,5%)	OR^ж(95% CI)=1,428 (0,749; 2,722)p-стойност^ж = 0,275

а Въз основа на оценката от Комисията за независим преглед (IRC) (само радиологични данни).

б Оценката на коефициента на риска се основава на модел на Cox, стратифицирана по IPI риск и стадий на заболяването. Коефициент на риск < 1 сочи предимство за VcR-CAP.

в Въз основа на оценки по Kaplan-Meier за степента на преживяемост при продукта.

г Въз основа на Log rank тест, стратифициран с IPI риск и стадий на заболяването.

д Използват се стратифицирани таблици на Mantel-Haenszel за оценка на общото съотношение на риска, с IPI риск и стадия на заболяването, като стратификационни фактори. Съотношение на риск (OR) > 1 сочи предимство за VcR-CAP.

е Включва всички CR + CRu, според IRC, костен мозък и LDH.

ж P-стойност от хи-квадрат теста на Cochran Mantel-Haenszel, с IPI и стадия на заболяването, като стратификационни фактори.

з Включва всички радиологични CR+CRu+PR според IRC, независимо дали е потвърдено от костен мозък и LDH.

CR = Пълен отговор; CRu = Пълен отговор, непотвърден; PR = Частичен отговор; CI = Доверителен интервал, HR = Коефициент на риск; OR = Съотношение на шансовете; ITT = Група на включване на терапия

Медианата на преживяемост без прогресия по преценка на изследователя е 30,7 месеца в групата на VcR-CAP и 16,1 месеца в групата на R-CHOP (коефициент на риск [HR] = 0,51; р < 0,001). Статистически значимо подобрение (р < 0,001) в полза на групата на лечение с VcR-CAP в сравнение с групата на R-CHOP е наблюдавано в продължение на TTP (медиана

30,5 спрямо 16,1 месеца), TNT (медиана 44,5 спрямо 24,8 месеца) и TFI (медиана 40,6 спрямо 20,5 месеца ). Медианата на продължителност на пълен отговор е 42,1 месеца в групата на VcR-CAP в сравнение с 18 месеца в групата на R-CHOP. Продължителността на пълния

отговор е 21,4 месеца по-дълга в групата на VcR-CAP (медиана 36,5 месеца спрямо 15,1 месеца

в групата на R-CHOP). Окончателният анализ на OS е направен след период на проследяване с медиана от 82 месеца. Медианата на OS е 90,7 месеца за групата на VcR-CAP в сравнение с 55,7 месеца за групата на R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). Наблюдаваната крайна медиана на разликата в OS между 2-те групи на лечение е 35 месеца.

Пациенти, лекувани преди това за амилоидоидоза на леките вериги

Проведено е отворено, нерандомизирано Фаза I/II проучване за определяне на безопасността и ефикасността на VELCADE при пациенти, лекувани преди това за амилоидоза на леките вериги. По време на проучването не са наблюдавани нови съображения по отношение на безопасността, по-специално VELCADE не обостря уврежданията на таргетните органи (сърце, бъбреци и черен дроб). При изследователски анализ на ефикасността се съобщава 67,3% отговор (включително 28,6% пълен отговор) измерен по хематологичен отговор (М-протеин) при 49 оценени пациенти, лекувани с максимално допустимите дози от 1,6 mg/m² cедмично и 1,3 mg/m² два пъти седмично. За кохортите на тези дози, комбинираната едногодишна преживяемост е 88,1%.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултати от проучвания с VELCADE във всички подгрупи на педиатричната популация с мултиплен миелом и при мантелноклетъчен лимфом (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Проучване фаза II, с едно рамо, за активност, безопасност и фармакокинетика, проведено от Children’s Oncology Group, оценява активността при добавяне на бортезомиб към реиндукционна полихимиотерапия при педиатрични и млади възрастни пациенти с лимфоидни злокачествени заболявания (прекурсорна В-клетъчна остра лимфобластна левкемия [acute lymphoblastic leukemia, ALL] с Т-клетъчна ALL и Т-клетъчен лимфобластен лимфом [lymphoblastic lymphoma, LL]). Ефективна схема на реиндукционна полихимиотерапия се прилага в 3 Блока. VELCADE се прилага само при Блок 1 и 2, за да се избегнат потенциални припокриващи се токсичности с едновременно приложените лекарства от Блок 3.

Пълният отговор (CR) е оценен в края на Блок 1. При В-ALL пациенти с рецидив в рамките на 18 месеца от диагностицирането (n = 27) процентът на CR е 67% (95% CI: 46, 84); 4-месечната преживяемост без събитие е 44% (95% CI: 26, 62). При В-ALL пациенти с рецидив в рамките на 18-36 месеца от диагностицирането (n = 33) процентът на CR е 79% (95% CI: 61, 91) и 4- месечната преживяемост без събитие е 73% (95% CI: 54, 85). Процентът на CR при пациенти с първи рецидив при Т-клетъчна ALL (n = 22) е 68% (95% CI: 45, 86) и 4-месечната преживяемост без събитие е 67% (95% CI: 42, 83). Отчетените данни за ефикасност се считат за неубедителни (вж. точка 4.2).

140 пациенти с ALL или LL са включени и оценени за безопасност; средната възраст е

10 години (от 1 до 26). Не са наблюдавани нови сигнали по отношение на безопасността при добавянето на VELCADE към основната стандартна химиотерапия при педиатрична прекурсорна В-клетъчна ALL. Следните нежелани лекарствени реакции (Степен ≥ 3) се наблюдават с по-висока честота при терапевтична схема, включваща VELCADE, в сравнение с ретроспективно контролно проучване, при което основната схема се прилага самостоятелно: в Блок 1 периферна сензорна невропатия (3% спрямо 0%); илеус (2,1% спрямо 0%); хипоксия (8% спрямо 2%). Няма информация за възможни последствия или за темповете на развитие на периферна невропатия в това проучване. Наблюдавана е по-висока честота на инфекции със Степен ≥ 3 неутропения (24% спрямо 19% при Блок 1 и 22% спрямо 11% при Блок 2), повишена

ALT (17% спрямо 8% при Блок 2), хипокалиемия ( 18% спрямо 6% при Блок 1 и 21% спрямо

12% при Блок 2) и хипонатриемия (12% спрямо 5% при Блок 1 и 4% спрямо 0 при Блок 2).

Фармакокинетични свойства

Абсорбция

След интравенозно болус приложение на дози от 1,0 mg/m² и 1,3 mg/m² на 11 пациенти с мултиплен миелом и стойности на креатининовия клирънс по-високи от 50 ml/min, средните максимални плазмени концентрации след първата доза бортезомиб са били съответно 57 и 112 ng/ml. При последващи дози, наблюдаваната средни максимални плазмени концентрации варират от 67 до 106 ng/ml за доза от 1,0 mg/m² и от 89 до 120 ng/ml за доза от 1,3 mg/m².

При приложение на интравенозна болус или подкожна инжекция от 1,3 mg/m² при пациенти с мултиплен миелом (n = 14 в групата на интравенозно приложение, n = 17 в групата на подкожно приложение), общата системна експозиция след многократно дозиране (AUClast) е еднаква при подкожното и интравенозното приложение. След подкожно приложение Cmax (20,4 ng/ml) е по-ниска от тази при интравенозно приложение (223 ng/ml). Геометричната средна стойност на AUClast е 0,99, а 90% доверителни интервали са в границите 80,18% - 122,80%.

Разпределение

^{Средният обем на разпределение (V}d^{) на бортезомиб варира от 1 659 l до 3 294 l след} еднократно или многократно интравенозно приложение на доза 1,0 mg/m² или 1,3 mg/m² при пациенти с мултиплен миелом. Това означава, че бортезомиб се разпределя широко към периферните тъкани. При концентрации на бортезомиб над диапазона 0,01 до 1,0 μg/ml свързването in vitro с плазмените протеини е средно 82,9% за човешка плазма. Фракцията на бортезомиб, свързана с плазмените протеини не е зависима от концентрацията.

Биотрансформация

Проучвания in vitro с човешки чернодробни микрозоми и човешки сДНК-експресирани цитохром P450 изоензими показват, че бортезомиб се метаболизира главно оксидативно чрез цитохром P450 ензими, 3А4, 2С19 и 1А2. Основният метаболитен път е деборонизация и формиране на два деборонизирани метаболита, които в последствие претърпяват хидроксилиране до няколко метаболити. Деборонизираните метаболити на бортезомиб са неактивни като 26S протеозомни инхибитори.

Елиминиране

^{Средният елиминационен полуживот (t}1/2^{) на бортезомиб след многократно прилагане варира от} 40 до 193 часа. Бортезомиб се елиминира по-бързо след първата доза в сравнение със следващите дози. Средният тотален телесен клирънс е 102 и 112 l/h след прилагане на първа доза при дози съответно 1,0 mg/m² и 1,3 mg/m² и варира от 15 до 32 l/h и от 18 до 32 l/h, след последващо прилагане на дози съответно 1,0 mg/m² и 1,3 mg/m².

Специални популации

Чернодробно увреждане

Ефектът на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на бортезомиб е оценен в проучване фаза I по време на първия терапевтичен цикъл, включващо 61 пациенти предимно със солидни тумори и различна степен на чернодробно увреждане, при дози бортезомиб между 0,5 до 1,3 mg/m².

В сравнение с пациентите с нормална чернодробна функция, лекото чернодробно увреждане не променя дозо- нормализираната AUC на бортезомиб. Въпреки това, средните стойности на дозо-нормализираната AUC са се повишили с около 60% при пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане. По-ниска начална доза се препоръчва при пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане, като тези пациенти трябва стриктно да се проследяват (вж. точка 4.2, таблица 6).

Бъбречно увреждане

Фармакокинетично проучване е провеждано при пациенти с различни степени на бъбречно увреждане, които се класифицират съобразно техните стойности на креатининовия клирънс (CrCL) в следните групи:

Нормално (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m², n = 12), леко (CrCL = 40-59 ml/min/1,73 m², n = 10), умерено (CrCL = 20-39 ml/min/1,73 m², n = 9) и тежко (CrCL < 20 ml/min/1,73 m², n = 3). Група диализирани пациенти, които са дозирани след диализа, също е включена в проучването (n = 8). На пациентите са прилагани интравенозни дози от 0,7 до 1,3 mg/m² VELCADE два пъти ^{седмично. Експозицията на VELCADE (доза-нормализирани AUC и C}max^{) е сравнима във} всички групи (вж. точка 4.2)

Възраст

Фармакокинетиката на бортезомиб се определя след болус интравенозно приложение два пъти седмично в дози по 1,3 mg/m² на 104 педиатрични пациенти (2-16 години) с остра лимфобластна левкемия (ALL) или остра миелоидна левкемия (AML). Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, клирънсът на бортезомиб се повишава с увеличаване площта на телесната повърхност (BSA). Средния геометричен (% CV) клирънс е

7,79 (25%) l/hr/m², обемът на разпределение при стационарно състояние е 834 (39%) l/m² и елиминационният полуживот е 100 (44%) часа. След коригиране на BSA ефекта, други демографски данни, като възраст, телесно тегло и пол нямат клинично значими ефекти върху клирънса на бортезомиб. BSA-коригираният клирънс на бортезомиб при педиатрични пациенти е подобен на този, наблюдаван при възрастни.

Фармацевтични данни - VELCADE 3.5 mg

Списък на помощните вещества

Манитол (E 421) Азот

Несъвместимости

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.

Срок на годност

Неразпечатан флакон 3 години

След разтваряне:

Разтворът трябва да се използва незабавно след приготвяне. В случай, че не се използва незабавно, периодът на използване и условията за съхранение преди употреба са отговорност на потребителя. Доказана е обаче химическа и физическа стабилност на приготвения разтвор, за 8 часа при температура 25°C, при съхранение в оригиналния флакон и/или спринцовка.

Общото време на съхранение на разтворения лекарствен продукт не трябва да надвишава 8 часа преди прилагане.

Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 30°C.

Съхранявайте флакона във вторичната картонена опаковка, за да се предпази от светлина. За условията на съхранение след разтваряне на лекарствения продукт, вижте точка 6.3.

Вид и съдържание на опаковката

Флакон 10 ml от стъкло тип 1 със сива бромобутилова запушалка и алуминиева обкатка с тъмносиня капачка, съдържащ 3,5 mg бортезомиб.

Флаконът е поставен в прозрачна блистерна опаковка, състояща се от гнездо с капак. Всяка опаковка съдържа 1 флакон за еднократна употреба.

Специални предпазни мерки при изхвърляне

Общи предпазни мерки

Бортезомиб е цитотоксичен продукт. Затова по време на работа с VELCADE и приготвянето му е необходимо повишено внимание. Препоръчва се, употребата на ръкавици и друго защитно облекло за предпазване от контакт с кожата.

По време на работа с VELCADE трябва стриктно да се спазва асептична техника, тъй като той не съдържа консервант.

Има случаи с фатален изход при непреднамерено интратекално приложение на VELCADE.VELCADE 1 mg прах за инжекционен разтвор е само за интравенозно приложение,

докато VELCADE 3,5 mg прах за инжекционен разтвор е за интравенозно или подкожно приложение. VELCADE не трябва да се прилага интратекално.

Инструкции за приготвяне

VELCADE трябва да се разтваря от медицински специалист.

Интравенозна инжекция

Всеки флакон от 10 ml VELCADE трябва внимателно да се разтвори с 3,5 ml инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), като се използва спринцовка с подходящ размер, без да се отстранява запушалката на флакона. Лиофилизираният прах се разтваря напълно за по- малко от 2 минути.

След приготвяне, всеки ml разтвор съдържа 1 mg бортезомиб. Приготвеният разтвор е бистър и безцветен, с крайно pH от 4 до 7.

Преди приложение разтворът трябва да бъде визуално прегледан за наличие на видим частици и промяна в цвета. Ако се наблюдава някаква промяна в цвета или видими частици, приготвеният разтвор трябва да се изхвърли.

Подкожна инжекция

Всеки флакон VELCADE от 10 ml трябва внимателно да се разтвори с 1,4 ml инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), като се използва спринцовка с подходящ размер, без да се отстранява запушалката на флакона. Лиофилизираният прах се разтваря напълно за по- малко от 2 минути.

След разтваряне всеки ml разтвор съдържа 2,5 mg бортезомиб. Приготвеният разтвор е бистър и безцветен, с крайно pH от 4 до 7. Преди приложение разтворът трябва да бъде визуално прегледан за наличие на видими частици и промяна в цвета. Ако се наблюдава някаква промяна в цвета или видими частици, приготвеният разтвор трябва да се изхвърли.

Изхвърляне

VELCADE е само за еднократна употреба

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят, в съответствие с местните изисквания.