Talopam 50 mg film-coated tablets

Монотерапия при възрастни, юноши и деца над 6-годишна възраст с парциални припадъци, със или без вторични генерализирани припадъци и първични генерализирани тонично-клонични припадъци.

Допълваща терапия за деца на възраст на 2 и повече години, юноши и възрастни, с парциални пристъпи с или без вторична генерализация или първично генерализирани тонично-клонични припадъци и за лечение на припадъци, свързани със синдрома на Lennox-Gastaut.

При възрастни топирамат е показан за профилактика на мигренозно главоболие след внимателна оценка на алтернативните терапевтични възможности. Топирамат не е предназначен за лечение на остри мигренозни пристъпи.

Общи принципи

Препоръчва се терапията да се започне с ниски дози и след това чрез постепенно титриране да се достигне до ефективната доза. Дозата и степента на нейното повишаване зависят от клиничната картина.

Топирамат е наличен под формата на филмирани таблетки. Препоръчва се филмираните таблетки да не се разчупват.

Не се налага мониториране на плазмените концентрации на топирамат, за да се оптимизира терапията с топирамат. В редки случаи добавянето на топирамат към схемата на лечение с фенитоин може да наложи коригиране на дозата фенитоин с цел да се постигне оптимален клиничен резултат. Добавянето или прекратяването на лечение с фенитоин или карбамазепин при провеждане на допълваща терапия с топирамат може да наложи коригиране на дозата на топирамат.

Прекратяване на терапията

При пациенти със или без анамнеза за пристъпи или епилепсия, лечението с антиепилептични средства, включително и топирамат, трябва да се прекратява постепенно, за да се сведе до минимум рискът от поява на пристъпи или увеличаване честотата на пристъпите. В клинични изпитвания дневната доза е понижавана с 50-100 mg седмично при възрастни с епилепсия и с 25-50 mg седмично при възрастни, приемащи топирамат в дози до 100 mg дневно за профилактика на мигрена. В клинични педиатрични изпитвания дозата на топирамат е понижавана постепенно в продължение на 2-8-седмичен период.

Монотерапия на епилепсия

Общи принципи

При прекратяване на употребата на съпътстващите антиепилептични лекарства (АЕЛ) с цел прилагане на монотерапия с топирамат, следва да се обърне внимание на последиците от това върху контрола на припадъците. Препоръчва се постепенно понижаване на дозите на съпътстващите АЕЛ с около 1/3 на всеки 2 седмици, освен ако внезапното прекратяване на техния прием не се налага по съображения за безопасност.

След прекратяване приема на ензим-индуциращите лекарствени продукти, стойностите на топирамат се покачват. Може да се наложи понижаване на дозата топирамат, ако за това има клинични показания.

Възрастни

Дозата и титрирането й трябва да се ръководят от клиничния отговор. Титрирането трябва да започне с 25 mg вечер в продължение на една седмица, след което дозата се повишава на едно- или двуседмични интервали с по 25 или 50 mg дневно, приложена в два отделни приема. Ако пациентът не понася схемата на титриране, дозите може да се покачват в по-малка степен или интервалите между повишените дози може да се удължат.

Препоръчителната начална таргетна доза топирамат като монотерапия при възрастни е 100 mg дневно до 200 mg дневно в 2 отделни приема. Препоръчителната максимална дневна доза е 500 mg дневно в 2 отделни приема. Някои пациенти с рефрактерни форми на епилепсия са понесли монотерапия с топирамат в дози от 1 000 mg дневно. Препоръките за дозиране са приложими за всички възрастни, включително и за пациентите в старческа възраст, при липсата на съпътстващо бъбречно заболяване.

Педиатрична популация (деца над 6 годишна възраст)

Дозата и титрирането и при деца трябва да се определят от клиничния отговор. Лечението на деца над 6 годишна възраст трябва да започне с доза от 0,5 до 1 mg/kg вечер през първата седмица, след което се повишава на едно- или двуседмични интервали с по 0,5 до 1 mg/kg дневно, прилагани в два отделни приема. Ако детето не понася схемата на титриране, дозите може да се повишават в по-малка степен или интервалите между повишените дози могат да се удължат.

Препоръчителната начална таргетна доза за монотерапия с топирамат при деца над 6 годишна възраст е 100 mg дневно в зависимост от клиничния отговор (това е около 2 mg/kg дневно при деца на възраст 6-16 години).

Допълваща терапия при епилепсия (парциални пристъпи със или без вторична генерализация, първично генерализирани тонично-клонични припадъци или припадъци, свързани със синдрома наLennox-Gastaut)

Възрастни

Лечението трябва да започне с 25-50 mg вечер в продължение на една седмица. Съобщава се за приложение на по-ниска начална доза, но това не е системно проучвано. Впоследствие дозата трябва да се повишава на едно- или двуседмични интервали с 25-50 mg дневно и да се прилага на два отделни приема. При някои пациенти може да се постигне ефект и при дозиране веднъж дневно.

В клиничните изпитвания като допълваща терапия най-ниската ефективна доза е 200 mg. Обичайната дневна доза е 200-400 mg в два отделни приема.

Предложените схеми на дозиране са приложими за всички възрастни, включително и за пациентите в старческа възраст, при липсата на съпътстващо бъбречно заболяване (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация (деца на възраст на 2 и повече години)

Препоръчителната обща дневна доза топирамат като допълваща терапия е приблизително 5 до 9 mg/kg в два отделни приема. Титрирането трябва да започне с 25 mg (или по-малко, в границите на 1 до 3 mg/kg дневно) вечер през първата седмица, след което дозата се повишава на едно- или двуседмични интервали с по 1 до 3 mg/kg дневно (приложена в два отделни приема), за да се постигне оптимален клиничен отговор.

Проведени са проучвания на дневни дози до 30 mg/kg и като цяло поносимостта към тях е добра.

Мигрена

Възрастни

Препоръчителната обща дневна доза топирамат за профилактика на мигренозно главоболие е 100 mg, приложена в два отделни приема. Титрирането трябва да започне с 25 mg вечер в продължение на една седмица, след което дозата се повишава с по 25 mg дневно, прилагани на едноседмични интервали. Ако пациентът не понася схемата на титриране, интервалите между коригираните дози могат да се удължат.

При някои пациенти може да се постигне ефект и при обща дневна доза от 50 mg. Пациенти са приемали и обща дневна доза до 200 mg. Тази дозировка може да е от полза за някои пациенти, но се препоръчва повишено внимание поради повишената честота на нежеланите реакции.

Педиатрична популация

Не се препоръчва употребата на топирамат за лечение и профилактика на мигрена при деца, поради недостатъчни данни за безопасността и ефикасността.

Специални популации

Бъбречно увреждане

Топирамат трябва да се прилага с внимание при пациенти с увредена бъбречна функция (CLcr ≤70 ml/min), тъй като плазменият и бъбречен клирънс на топирамат са намалени. При индивиди с установено бъбречно увреждане може да е необходимо повече време за достигане на стационарни плазмени концентрации за всяка доза. Препоръчва се половината от обичайната начална и поддържаща доза (вж. точка 5.2).

Тъй като топирамат се отстранява от плазмата чрез хемодиализа, при пациенти в последен стадий на бъбречна недостатъчност, в дните на хемодиализата трябва да се прилага допълнителна доза топирамат, приблизително равна на половината дневна доза. Допълнителната доза се прилага на два отделни приема в началото и след края на хемодиализната процедура. Допълнителната доза може да бъде различна в зависимост от характеристиките на вида на диализата и на използваното диализно оборудване (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане.

При пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане топирамат трябва да се прилага с повишено внимание, поради понижен клирънс на топирамат.

Старческа възраст

Не се изисква адаптиране на дозата при пациенти в старческа възраст с нормална бъбречна функция.

Перорално приложение

Употребата на топирамат не се влияе от приема на храната.

Свръхчувствителност към топирамат или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Профилактика на мигрена по време на бременност и при жени с детероден потенциал, ако не използват ефективни методи за контрацепция.

Алергия към фъстъци или соя.

В случаи, при които се налага рязко прекратяване на лечението с топирамат по медицински показания се препоръчва подходящо наблюдение (вж. точка 4.2 за повече информация).

Както и при други антиепилептични лекарства, така и при лечение с топирамат при някои пациенти припадъците могат да се учестят или да се появи нов вид припадъци. Този феномен може да се дължи на предозиране, понижаване на плазмените концентрации при едновременна употреба на антиепилептици, прогресиране на заболяването или на парадоксален ефект.

Адекватната хидратация по време на употребата на топирамат е много важна. Хидратацията може да намали риска от нефролитиаза (вж. по-долу). Подходящата хидратация преди и по време на дейности като физически упражнения или излагане на високи температури може да намали риска от сърдечно-съдови нежелани реакции, свързани с топлината (вж. точка 4.8).

Олигохидроза

При лечение с топирамат е наблюдавана олигохидроза (понижено изпотяване). По-слабо потен и хипертермия (повишаване на телесната температура) могат да се наблюдават особено при малки деца, изложени на висока външна температура.

Промяна в настроението/депресия

По време на лечението с топирамат се наблюдават по-чести промени в настроението и депресия.

Самоубийство/суицидна идеация

При пациенти, лекувани с антиепилептични лекарствени продукти за различни показания се съобщава за

суицидни мисли и поведение. Метаанализ на рандомизирани, плацебо контролирани изпитвания на антиепилептични лекарствени продукти също показва малък, но повишен риск от суицидни мисли и поведение. Механизмът на този риск не е ясен и наличните данни не изключват възможността за повишен риск при топирамат.

В двойно слепи клинични изпитвания събитията, свързани със самоубийство (суицидни мисли, опити за самоубийство и самоубийство), са с честота 0,5% при лекуваните с топирамат пациенти (46 от общо 8 652 лекувани пациенти), която е почти три пъти по-висока честота в сравнение с тези, лекувани с плацебо (0,2%; 8 от общо 4 045 лекувани пациенти).

Затова пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци на суицидни мисли и поведение и трябва да се предприеме подходящо лечение. На пациентите (и хората, които се грижат за тях) трябва да се обърне внимание да потърсят лекарски съвет, в случай, че се появят признаци на суицидни мисли и поведение.

Нефролитиаза

При някои пациенти, особено ако са предразположени към нефролитиаза, се наблюдава повишен риск от образуване на бъбречни камъни и свързаните с това признаци и симптоми като бъбречна колика, бъбречна болка или болки в слабините.

Рисковите фактори за нефролитиаза са анамнестични данни за предшестващо образуване на камъни, фамилна анамнеза за нефролитиаза и хиперкалциурия. Нито един от тези фактори не може да бъде надежден прогностичен белег за образуване на бъбречни камъни при лечение с топирамат. Освен това с повишен риск може да са и пациенти, лекуващи се с други лекарствени продукти, които биха могли да доведат до нефролитиаза.

Понижена бъбречна функция

При пациенти с увредена бъбречна функция (CLcr≤70 ml/min) топирамат трябва да се прилага с повишено внимание, тъй като плазменият и бъбречният му клирънс са понижени. За по- конкретни препоръки при пациенти с понижена бъбречна функция вж. точка 4.2. Бъбречни нарушения.

Намалена чернодробна функция

При пациенти с увреден черен дроб топирамат трябва да се прилага с повишено внимание, тъй като клирънсът на топирамат може да се понижи.

Остра миопия и вторична закритоъгълна глаукома

Съобщава се за синдром, който включва остра миопия, свързана с вторична закритоъгълна глаукома, при пациенти на лечение с топирамат. Симптомите включват остро начало на намалена зрителна острота и/или болка в очите. Данните от офталмологични изследвания включват миопия, стесняване на предната камера, очна хиперемия (зачервяване) и повишено вътреочно налягане. Възможно е да се наблюдава мидриаза. Този синдром може да се свърже със супрацилиарна ефузия, водеща до предно изместване на лещата и ириса, с вторична закритоъгълна глаукома. Обикновено симптомите се появяват през първия месец от началната терапия с топирамат. За разлика от първичната тесноъгьлна глаукома, която се среща рядко при пациенти под 40 години, вторичната закритоъгълна глаукома, свързана с топирамат се наблюдава при педиатрични пациенти, както и при възрастни. Лечението включва прекъсване на приема на топирамат, колкото е възможно по-бързо по преценка на лекуващия лекар и подходящи мерки за намаляване на вътреочното налягане. Обикновено тези мерки водят до намаляване на вътреочното налягане.

Ако се остави без лечение, повишеното вътреочно налягане от всякаква етиология може да доведе до сериозни последствия, включително и до перманентна загуба на зрението.

Трябва да се прецени дали пациенти с анамнеза за очно заболяване трябва да се лекуват с топирамат.

Дефекти в зрителното поле

Дефекти в зрителното поле са докладвани при пациенти, приемащи топирамат, независимо от повишеното вътреочно налягане. В клиничните проучвания, повечето от тези събития са обратими след прекратяване на лечението с топирамат, Ако се появят дефекти в зрителното поле по всяко време на лечението с топирамат, трябва да се обсъди прекратяване на лечението.

Метаболитна ацидоза

Хиперхлоремичната метаболитна ацидоза без загуба на аниони (т.е. намалено ниво на серумните бикарбонати под нормалните референтни стойности при отсъствие на респираторна алкалоза) се свързва с лечението с топирамат. Понижените стойности на серумните бикарбонати се дължи на инхибиращия ефект на топирамат върху бъбречната карбоанхидраза. По принцип понижени стойности на бикарбонатите се наблюдават в началото на лечението, въпреки че могат да се появят по всяко време на лечението. Обикновено пониженията са леки до умерени (средно намаление от 4 mmol/l при дневни дози от 100 mg или повече при възрастни и приблизително 6 mg/kg дневно при педиатрични пациенти). В редки случаи при пациентите се наблюдават понижени стойности под 10 mmol/l. Някои състояния или терапии, предразполагащи към ацидоза (като бъбречно заболяване, тежки респираторни нарушения, епилептичен статус, диария, операция, кетогенна диета или определени лекарствени продукти), може да имат адитивен ефект към понижаващия бикарбонатите ефект на топирамат.

Хроничната метаболитна ацидоза повишава риска от образуване на камъни в бъбреците и може потенциално да доведе до остеопения.

Хроничната метаболитна ацидоза при педиатрични пациенти може да забави растежа. Ефектът на топирамат

върху последствията за костите не е систематично проучен при деца или възрастни.

В зависимост от основното заболяване при терапия с топирамат се препоръчва подходящо изследване, включващо определяне на стойностите на серумните бикарбонати. При поява на признаци и симптоми (напр, Кусмаулово дълбоко дишане, диспнея, анорексия, гадене, повръщане, прекомерна умора, тахикардия или аритмия), показателни за метаболитна ацидоза се препоръчва определяне на серумните бикарбонати. Ако се развие метаболитна ацидоза и тя персистира, трябва да се прецени необходимостта от понижаване на дозата или преустановяване на лечението с топирамат (чрез постепенно понижаване на дозата).

Топирамат трябва да се използва с повишено внимание при пациенти със заболявания или лечения, които са рисков фактор за възникването на метаболитна ацидоза.

Нарушена когнитивна функция

Когнитивните нарушения при епилепсия са мултифакторни и могат да се дължат на основната етиология, на епилепсията или на антиепилептичното лечение. В литературата са описани случай на когнитивни нарушения при възрастни вследствие употреба на топирамит, които изискват понижаване на дозата или прекратяване на лечението. При деца резултатите от приложението на топирамат върху когнитивната функция са недостатъчни и ефектите му в тази насока все още се нуждаят от изясняване.

Хранителни добавки

Някои пациенти може да започнат да губят тегло по време на лечението с топирамат. Препоръчва се пациентите лекувани с топирамат да се проследяват за загуба на тегло. Ако пациентите губят тегло, докато приемат топирамат, следва да се прецени необходимостта от включване на хранителни добавки или повишен прием на храна.

Помощни вещества

Соев лецитин

Пациентите не трябва да приемат този лекарствен продукт, ако са алергични към фъстъци или соя.

Натрий

Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на филмирана таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Ефекти на топирамат върху други антиепилептични лекарствени продукти

Добавянето на топирамат в схемата на лечение с други антиепилептични средства (фенитоин, карбамазепин, валпроева киселина, фенобарбитал, примидон) не оказва влияние върху техните плазмени концентрации в стационарно състояние. Изключение правят само отделни пациенти, при които добавянето на топирамат към фенитоин може да предизвика покачване на плазмената концентрация на фенитоин. Това най-вероятно се дължи на потискане на специфичната ензимна полиморфна изоформа (CYP2C19). Поради това появата на клинични признаци или симптоми на токсичност при пациенти, лекувани с фенитоин, трябва да бъде сигнал за мониториране на концентрациите на фенитоин.

Проучване на фармакокинетичните взаимодействия при пациенти с епилепсия показва, че добавянето на топирамат към ламотригин не оказва ефект върху равновесната плазмена концентрация на ламотригин при дози на топирамат от 100 до 400 mg дневно. Освен това не се наблюдават и промени в равновесната плазмена концентрация на топирамат както по време на, така и след прекратяване на лечението с ламотригин (средна доза от 327 mg дневно).

Топирамат инхибира ензима CYP2C19 и може да окаже влияние на други вещества, които се метаболизират чрез този ензим (напр. диазепам, имипрамин, моклобемид, прогуанил, омепразол).

Ефекти на други антиепилептични лекарствени продукти върху топирамат

Фенитоин и карбамазепин понижават плазмената концентрация на топирамат. Добавянето или спирането на фенитоин или карбамазепин при провеждане на лечение с топирамат може да наложи коригиране на дозата на последния. Това трябва да стане чрез титриране до клиничен ефект.

Добавянето или спирането на валпроева киселина не води до клинично значими промени в плазмената концентрация на топирамат и поради това не налага промени в дозировката на топирамат. Резултатите от тези взаимодействия са обобщени в таблицата по-долу:

↔ = без ефект върху плазмените концентрации (≤15% промяна)

** = Плазмената концентрация нараства при отделни пациенти ↓= Плазмената концентрация се понижава

НП = Не е проучван

АЕЛ = антиепилептично лекарство

Други лекарствени взаимодействия

Дигоксин

При проучване с еднократна доза, площта под кривата плазмена концентрация/време (AUC) на серумния дигоксин намалява с 12% при едновременно лечение с топирамат. Клиничното значение на това наблюдение не е установено. Когато към терапия с дигоксин се добави или прекрати лечение с топирамат, трябва да се обърне специално внимание на рутинното мониторйране на серумния дигоксин.

ЦНС депресанти

Едновременното приложение на топирамат и алкохол или други ЦНС депресанти не е оценявано в клинични изпитвания. Препоръчва се топирамат да не се приема едновременно с алкохол или други ЦНС депресанти.

Жълт кантарион(Hypericumperforatum)

Риск от намаляване на плазмената концентрация, водещ до загуба на ефикасността, се наблюдава при едновременна употреба на топирамат и жълт кантарион. Няма клинични изпитвания, оценяващи тези потенциални взаимодействия.

Перорални контрацептиви

В проучване на фармакокинетичните взаимодействия при здрави доброволци с едновременно приложена комбинация от перорален контрацептивен продукт, съдържащ 1 mg норетиндрон (NET) и 35 μg етинилестрадиол (ЕЕ), топирамат, приеман в отсъствие на други лекарства в дози от 50 до 200 mg дневно, не се свързва със статистически значими промени в средната експозиция (AUC) на който и да е компонент на пероралните контрацептиви. В друго проучване експозицията на ЕЕ е статистически значимо понижена при дози от 200, 400 и 800 mg дневно (съответно 18%, 21% и 30%), когато е приеман като допълваща терапия при пациенти с епилепсия на лечение с валпроева киселина. И в двете изпитвания топирамат (50- 200 mg дневно при здрави доброволци и 200-800 mg дневно при пациенти с епилепсия) не повлиява значително експозицията на NET. Въпреки наличието на дозозависимо понижение на експозицията на ЕЕ при дози между 200-800 mg дневно (при пациенти с епилепсия), няма значима дозозависима промяна в експозицията на ЕЕ при дневни дози от 50-200 mg (при здрави доброволци). Клиничното значение на наблюдаваните промени не е известно. Може да се допусне възможността за намалена контрацептивна ефективност и повишено пробивно кървене при пациентки, приемащи комбинация от перорален контрацептивен продукт и топирамат. Пациентките, които приемат естроген-съдържащи контрацептиви, трябва да бъдат помолени да съобщават за всички промени в начина им на менструално кървене. Ефикасността на контрацептивите може да намалее, дори и при отсъствие на пробивно кръвотечение.

Литий

При здрави доброволци се наблюдава понижаване (18% за AUC) в системната експозиция на литий по време на едновременното му приложение с топирамат в доза от 200 mg дневно. При пациенти с биполярно разстройство фармакокинетиката на литий не се повлиява по време на лечение с топирамат в дози от 200 mg дневно, но се наблюдава повишаване на системната експозиция (26% за AUC) при дози топирамат до 600 mg дневно. Стойностите на литий трябва да се проследяват при едновременно приложение с топирамат.

Рисперидон

Проучванията на взаимодействието лекарство-лекарство, проведени с еднократни дози при

здрави доброволци и многократни дози при пациенти с биполярно разстройство, дават сходни резултати. Приложен едновременно с топирамат при увеличаващи се дози от 100, 250 и 400 mg дневно, се наблюдава понижаване в системната експозиция на рисперидон (приложен в дози в диапазона от 1 до 6 mg дневно) (16% и 33% за стационарна AUC съответно при дневно дози от 250 и 400 mg). Разликите в AUC на общата активна фракция между лечение само с рисперидон и в комбинация с топирамат не са статистически значими. Наблюдават се минимални промени във фармакокинетиката на цялата активна фракция (рисперидон и 9-хидроксирисперидон), а при 9-хидроксирисперидон не се наблюдават никакви промени. Няма значими промени в системната експозиция на цялата активна фракция на рисперидон, както и на топирамат. При добавяне на топирамат (250-400 mg/дневно) към лечението с рисперидон (1-6 mg/дневно), нежелани събития се съобщават по-често отколкото преди добавянето му (90% и 54% съответно). Най-често съобщаваните нежелани реакции при добавяне на топирамат към лечението с рисперидон са: сънливост (27% и 12%), парестезия (22% и 0%) и гадене (18% и съответно 9%).

Хидрохлортиазид(HCTZ)

При проучване на лекарствени взаимодействия, проведено при здрави доброволци, е оценена фармакокинетиката при плазмена концентрация в стационарно състояние на HCTZ (25 mg на всеки 24 часа) и на топирамат (96 mg на всеки 12 часа), приложени самостоятелно и едновременно. Резултатите от проучването сочат, че Сmax на топирамат се увеличава с 27%, а AUC с 29%, когато към него се добави HCTZ. Клиничното значение на тези промени не е установено. Добавянето на HCTZ към терапия с топирамат може да наложи коригиране на дозата на топирамат. Фармакокинетиката при плазмена концентрация в стационарно състояние на HCTZ не се повлиява значително от едновременното му приложение с топирамат. Резултатите от клиничните лабораторни изследвания сочат понижаване в нивото на серумния калий след приложение на топирамат или HCTZ, което е по-високо при едновременното им приложение.

Метформин

При проучване на взаимодействието лекарство-лекарство, проведено при здрави доброволци, е оценена стационарната фармакокинетика на метформин и топирамат в плазмата при самостоятелно приложение на метформин и при едновременното му приложение с топирамат. Резултатите от проучването сочат, че средната Cmax на метформин и средната AUC0-12h се увеличават съответно с 18% и 25%, докато средното CL/F намалява с 20%, когато метформин се прилага заедно с топирамат. Топирамат не повлиява tmax на метформин. Клиничното значение на ефекта на топирамат върху фармакокинетиката на метформин не е установено. Пероралният плазмен клирънс на топирамат намалява при едновременно приложение с метформин. Степента на промяна в клирънса не е известна. Клиничното значение на ефекта на метформин върху фармакокинетиката на топирамат не е установено. Когато топирамат се добави или приложението му се прекрати при пациенти на терапия с метформин, трябва да се обърне особено внимание при рутинното мониториране на пациентите за постигане на адекватен контрол на тяхното диабетно заболяване.

Пиоглитазон

При проучване на лекарствени взаимодействия, проведено при здрави доброволци, е оценена фармакокинетиката при плазмена концентрация в стационарно състояние на топирамат и пиоглитазон, приложени самостоятелно и едновременно. Наблюдава се 15% намаление на AUCt.ss на пиоглитазон без промяна на Сmax,ss. Това откритие няма статистическо значение. Освен това се наблюдават 13% и 16% намаление съответно Cmax,ss и АUCt,ss на активния хидроксиметаболит, както и 60% намаление на Cmax,ss и AUCt.ss на активния кетометаболит. Клиничното значение на тези открития не е установено. Когато топирамат се добави към терапия с пиоглитазон или пиоглитазон се добави към терапия с топирамат, трябва да се обърне особено внимание при рутинното мониториране на пациентите за постигане на адекватен контрол на тяхното диабетно заболяване.

Глибурид

При проучване на взаимодействието лекарство-лекарство, проведено при пациенти с диабет тип 2, е оценена фармакокинетиката при плазмена концентрация в стационарно състояние на глибурид (5 mg дневно), приложен самостоятелно и едновременно с топирамат (150 mg дневно). Наблюдава се 25% намаление на AUC24 на глибурид по време на приложението на топирамат. Системната експозиция на активните метаболити -4-транс-хидрокси-глибурид (Ml) и З-цис-хидроксиглибурид (M2) също намалява с 13% и 15% съответно.

Фармакокинетиката при плазмена концентрация в стационарно състояние на топирамат не се повлиява от едновременното му приложение с глибурид.

Когато топирамат се добави към терапия с глибурид или глибурид се добави към терапия с топирамат, трябва да се обърне особено внимание при рутинното мониториране на пациентите за постигане на адекватен контрол на тяхното диабетно заболяване.

Други форми на взаимодействие

Лекарствени продукти, предразполагащи към нефролитиаза

Топирамат, прилаган едновременно с други средства, предразполагащи към нефролитиаза, може да повиши риска от нефролитиаза. При лечение с топирамат подобни продукти трябва да се избягват, тъй като може да създадат физиологична среда, повишаваща риска от образуване на бъбречни камъни.

Валпроева киселина

Едновременното приложение на топирамат и валпроева киселина се свързва с хиперамониемия със или без енцефалопатия при пациенти с поносимост към някой от двата лекарствени продукта, приложени самостоятелно. В много от случаите симптомите и признаците отшумяват след спирането на един от лекарствените продукти. Тази нежелана реакция не се дължи на фармакокинетично взаимодействие. Не е установена връзка между хиперамониемията и монотерапията с топирамат или едновременното лечение с други антиепилептици.

Хипотермия, дефинирана като непреднамерено понижаване на температурата на тялото под 35°С е докладвана при едновременно приложение на топирамат и валпроева киселина, със или без наличие на хиперамониемия. Това нежелано събитие при пациенти, приемащи едновременно топирамат и валпроат може да възникне след началото на терапията с топирамат или след повишаване на дневната доза на топирамат.

Допълнителни фармакокинетични проучвания на лекарствени взаимодействия

Проведени са клинични изпитвания за оценка на потенциалните фармакокинетични лекарствени взаимодействия между топирамат и други лекарства. Промените в Сmax илиAUC в резултат на тези взаимодействия са обобщени по-долу. Във втората колона (концентрация на съпътстващото лекарство) е описано как се променя концентрацията на съпътстващото лекарство в първата колона след добавянето на топирамат. В третата колона (концентрация на топирамат) е описано как се променя концентрацията на топирамат при едновременното приложение с лекарство от първата колона.

^а% стойности са промените в средните Сmax и AUC при лечението в сравнение с монотерапия = липса на ефект върху Сmax и AUC (≤15% промяна) на основното съединение

НП = не е проучено

*ДЕА = дезацетилдилтиазем, ДЕМ = N-демстилдилтиазем

^бAUC на флунаризин се увеличава с 14% при пациенти, приемащи флунаризин самостоятелно. Увеличената експозиция може да се обясни с кумулиране до достигането на стационарно състояние.

Топирамат е тератогенен при мишки, плъхове и зайци (вж. точка 5.3). При плъхове топирамат преминава през плацентната бариера.

При хора топирамат преминава през плацентата, като се съобщават подобни концентрации в пъпната връв и майчината кръв.

Данните от регистъра на бременностите на Великобритания и Северноамериканския регистър на бременностите за антиепилептични лекарства (North American Antiepileptic Drug pregnancy registry, NAAED) показват, че експозицията при монотерапия с топирамат през първия триместър на бременността води до повишен риск от вродени малформации при новородени (напр. краниофациални деформации, като разцепена устна/небце, хипоспадия и аномалии в различни системи на организма). Данните от регистъра на бременностите (NAAED) за монотерапия с топирамат показват приблизително 3 пъти по-висока честота на големи вродени малформации (4,3%), в сравнение с референтната група, която не е приемала антиепилептични лекарства (1,4%). Освен това в сравнение с референтната група след лечение с топирамат има по-висока честота на ниско тегло при раждане (< 2 500 g).

В допълнение резултатите от тези и други проучвания показват, че в сравнение с монотерапията съществува повишен риск от тератогенни ефекти, свързани с употребата на антиепилептични средства в комбинирана терапия. Съобщава се, че рискът е дозозависим; наблюдавани са ефекти при всички дози. При жени, лекувани с топирамат, които са родили дете с вродена малформация, изглежда има повишен риск от малформации при последващи бременности с експозиция на топирамат.

Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция и да обсъдят алтернативни терапевтични възможности.

Показание епилепсия

Топирамат трябва да се предписва по време на бременност след подробно информиране на жените за известните рискове от неконтролираната епилепсия върху бременността и потенциалния риск от лекарственото вещество върху плода.

Показание профилактика на мигрена

Топирамат е противопоказан по време на бременност и при жени с детероден потенциал, ако не използват методи за ефективна контрацепция (вж. точки 4.3 и 4.5).

Проучванията при животни показват, че топирамат се екскретира в кърмата. Екскрецията на топирамат в кърмата при хора не е изследвана в контролирани проучвания. Ограничени наблюдения при пациентки предполагат висока степен на екскреция на топирамат в кърмата. Ефектите, наблюдавани при естествено хранени новородени/кърмачета на лекувани майки, включват диария, сънливост, раздразнителност и недостатъчно наддаване на тегло. Поради това трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/да не се приложи терапия с топирамат, като се вземе предвид ползата от лекарствения продукт за майката (вж. точка 4.4).

Топирамат оказва незначително или умерено влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Топирамат действа върху централната нервна система и може да стане причина за поява на сънливост, замайване и други подобни симптоми. Може да причини също така нарушения на зрението и/или замъглено виждане. Тези нежелани реакции може да се окажат потенциално опасни при шофиране или работа с машини, особено докато не се определи индивидуалната реакция на всеки пациент към лекарствения продукт.

Безопасността на топирамат е определена от база данни на клинични изпитвания с 4 111 пациенти (3 182 на топирамат и 929 на плацебо), взели участие в 20 двойно-слепи изпитвания и съответно 2 847 пациенти, взели участие в 34 открити изпитвания на топирамат като допълнително лечение на първично генерализирани тонично-клонични гърчове, парциални пристъпи, припадъци, свързани със синдрома на Lennox-Gastaut, монотерапия за ново- или наскоро диагностицирани случаи на епилепсия и профилактика на мигрена. Голяма част от нежеланите реакции са леки до умерени. Лекарствените реакции, наблюдавани в клиничните изпитвания и при постмаркетингов опит (както е указано с са изброени по честота на поява в клиничните изпитвания в Таблица 1. Критериите за честота са следните:

Най-често срещаните нежелани реакции (с честота > 5% и повече в сравнение с наблюдаваните при плацебо по най-малко едно показание в двойно слепи контролирани проучвания с топирамат) са: анорексия, намален апетит, брадифрения, депресия, нарушена способност за изразяване, безсъние, нарушена координация, затруднена концентрация, замайване, дизартрия, дизгеузия, хипоестезия, летаргия, нарушения на паметта, нистагъм, парестезия, сомнолентност, тремор, диплопия, замъглено виждане, диария, гадене, умора, раздразнителност и намалено тегло.

Списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции, определени в клинични проучвания и от постмаркетинговия опит (отбелязани със*) са представени по-долу. Честотата на нежеланите реакции е определена като: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

* посочено като нежелани реакции при постмаркетингово спонтанно съобщаване. Честотата му е изчислена на базата на данни от клинични изпитвания.

Вродени малформации и ниско тегло на плода (вж, точки 4.4 и 4,6).

Педиатрична популация

Нежеланите реакции, които се съобщават по-често (≥ 2 пъти) при деца, отколкото при възрастни в двойно слепи контролирани проучвания са:

• Понижен апетит

• Повишен апетит

• Хиперхлоремична ацидоза

• Хипокалиемия

• Абнормно поведение

• Агресия

• Апатия

• Начално безсъние

• Суицидна идеация

• Затруднена концентрация

• Летаргия

• Нарушен циркаден ритъм на съня

• Некачествен сън

• Засилена лакримация

• Синусова брадикардия

• Необичайни усещания

• Нарушения в походката

Нежеланите реакции, съобщавани при деца, но не и при възрастни в двойно слепи контролирани проучвания, са:

• Еозинофилия

• Психомоторна хиперактивност

• Световъртеж

• Повръщане

• Хипертермия

• Пирексия

• Неспособност за учене

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителна агенция по лекарствата, ул. "Дамян Груев" № 8, 1303 София, тел.: 02 8903417, уебсайт: www.bda.bg.

Съобщава се за случаи на предозиране с топирамат. Признаците и симптомите включват конвулсии, сънливост, нарушения на речта, замъглено виждане, диплопия, нарушена мисловна дейност, летаргия, абнормна координация, ступор, хипотония, болки в областта на корема, възбуда, замаяност и депресия. В повечето случаи клиничните последици не са тежки, но се съобщава за смъртен изход след предозиране с няколко лекарства, включително и топирамат.

Предозирането на топирамат може да доведе до тежка метаболитна ацидоза (вж. точка 4.4)

При остро предозиране на топирамат, ако лекарството е погълнато наскоро, стомахът трябва да се изпразни незабавно чрез промивка или предизвикване на повръщане. Проучванията invitro показват, че активният въглен абсорбира топирамат. Трябва да се проведе необходимото поддържащо лечение и пациентът трябва да е добре хидратиран. Хемодиализата представлява ефективен начин за отстраняване на топирамат от организма.