Isentress 100 mg - Chewable tablet

Инхибитори на интегразата Директно действащи антивирусни средства

Показания

Дозировка и начин на приложение

Списък на взаимодействията

Ограничения

Предписване

Лекарствен списък

Лекарството не е в списъка.

Информация за отпускане

OTC

Други информации

Наименование на лекарство

Isentress 100 mg - Chewable tablet

Лекарствена форма

Chewable tablet

Притежател на разрешението за употреба

Merck Sharp & Dohme B.V.

Последно обновяване на КХП

17.11.2025 г.

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

Сканирайте с камерата на телефона си.

4.9

Над 36k оценки

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

4,9 звезди, над 20 000 оценки

КХП - Isentress 100 mg

Показания

ISENTRESS е показан в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти за лечението на инфекция с човешки имунодефицитен вирус (HIV-1) (вж. точки 4.2, 4.4, 5.1 и 5.2).

Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да бъде започнато от лекар с опит в лечението на HIV инфекция. Дозировка

ISENTRESS трябва да се използва в комбинация с други активни антиретровирусни терапии

(АРТ) (вж. точки 4.4 и 5.1).

Максималната доза на таблетките за дъвчене е 300 mg два пъти дневно.

Нито таблетките за дъвчене, нито гранулите за перорална суспензия трябва да бъдат заменяни с таблетките от 400 или таблетките от 600 mg (вж. точка 5.2), тъй като лекарствените форми

имат различни фармакокинетични профили. Таблетките за дъвчене и гранулите за перорална суспензия не са проучвани при инфектирани с HIV юноши (12 до 18 години) или възрастни.

Педиатрична популация

Деца с телесно тегло поне 11 kg: дозата на таблетките за дъвчене, която е въз основа на телесното тегло може да достигне до максимална доза 300 mg два пъти дневно, както е показано в таблици 1 и 2. Предлагат се таблетки за дъвчене от 25 mg и от 100 mg с делителна черта.

Вижте точка 5.2 относно ограничените данни въз основа на които са тези препоръчителни дози.

Таблица 1

Препоръчителна доза^* на ISENTRESS таблетки за дъвчене при педиатрични пациенти с телесно тегло поне 25 kg

Телесно тегло(kg)	Доза	Брой таблетки за дъвчене
25 до < 28	150 mg два пъти дневно	1,5 x 100 mg^† два пъти дневно
28 до < 40	200 mg два пътидневно	2 x 100 mg два пъти дневно
поне 40	300 mg два пъти дневно	3 x 100 mg два пъти дневно
*Препоръчителното дозиране, което е въз основа на телесното тегло при таблетките за дъвчене се базира приблизително на доза от 6 mg/kg два пъти дневно (вж. точка 5.2).^†Таблетката за дъвчене от 100 mg може да бъде разделена на две равни дози от 50 mg. Все пак, счупването на таблетките трябва да се избягва, когато е възможно.

При възраст поне 4 седмици и телесно тегло поне 3 kg до < 25 kg: дозата е въз основа на телесното тегло, както е показано в таблица 2.

При пациенти с телесно тегло между 11 и 20 kg, може да се използват или гранулите за перорална суспензия или таблетките за дъвчене, както е показано в таблица 2. Пациентите може да останат на терапия с пероралната суспензия докато тяхното тегло е под 20 kg. За съответното дозиране, вижте таблица 2 (вж. точка 5.1).

Таблица 2

Препоръчителна доза^* на ISENTRESS гранули за перорална суспензия и таблетки за дъвчене при педиатрични пациенти на възраст поне 4 седмици и с телесно тегло от 3 до 25 kg

Телесно тегло(kg)	Обем (доза) суспензия, който да бъде приложен	Брой таблетки за дъвчене
3 до < 4	2,5 ml (25 mg) два пъти дневно
4 до < 6	3 ml (30 mg) два пъти дневно
6 до < 8	4 ml (40 mg) два пъти дневно
8 до < 11	6 ml (60 mg) два пъти дневно
11 до < 14^†	8 ml (80 mg) два пъти дневно	3 x 25 mg два пъти дневно
14 до < 20^†	10 ml (100 mg) два пъти дневно	1 x 100 mg два пъти дневно
20 до < 25		1,5 x 100 mg^‡ два пъти дневно
^*Препоръчителното дозиране, което е въз основа на телесното тегло при таблетките за дъвчене и пероралната суспензия в 10 ml вода се базира приблизително на доза от 6 mg/kg два пъти дневно (вж. точка 5.2).^†При телесно тегло между 11 и 20 kg която и да е от двете лекарствени форми може да бъде използвана. Забележка: Предлагат се таблетки за дъвчене от 25 mg и 100 mg.^‡Таблетката за дъвчене от 100 mg може да бъде разделена на две равни дози от 50 mg. Все пак,счупването на таблетките трябва да се избягва, когато е възможно.

Няма налични данни за недоносени новородени. Употребата на ISENTRESS не се препоръчва при недоносени новородени.

Пациентите трябва да бъдат инструктирани да спазват назначените прегледи, тъй като дозировката на ISENTRESS трябва да се коригира в зависимост от растежа на детето.

Налични допълнителни лекарствени форми и количества на активното вещество

ISENTRESS се предлага също и под формата на таблетки от 400 mg и под формата на гранули за перорална суспензия. За допълнителна информация относно дозировката на таблетките от 400 kg и таблетките за дъвчене, прочетете съответните КХП.

Безопасността и ефикасността на ралтегравир при недоносени новородени (<37-ма гестационна седмица) и новородени с ниско тегло при раждане (<2 000 g) не са установени. Няма налични данни при тази популация и не могат да бъдат направени препоръки за дозирането.

ISENTRESS се предлага също и под формата на таблетки от 600 mg за употреба при възрастни и педиатрични пациенти (с телесно тегло поне 40 kg), приемани като 1 200 mg веднъж дневно (две таблетки от 600 mg) за нелекувани пациенти или пациенти с потисната вирусна репликация с първоначална схема на лечение ISENTRESS 400 mg два пъти дневно. За допълнителна информация относно прилагането на таблетките от 600 mg, прочетете кратката характеристика на продукта.

Старческа възраст

Има ограничена информация относно употребата на ралтегравир при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2). Ето защо в тази популация ISENTRESS трябва да се използва с повишено внимание.

Бъбречно увреждане

Не се изисква корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

Не се изисква корекция на дозата при пациенти с леко до средно чернодробно увреждане. Безопасността и ефикасността на ралтегравир не са установени при пациенти с тежки подлежащи чернодробни нарушения. Следователно ISENTRESS трябва да се използва внимателно при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2).

Начин на приложение

Перорално приложение

ISENTRESS таблетки за дъвчене могат да се прилагат със или без храна (вж. точка 5.2).

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Предупреждения

Обща информация

Пациентите трябва да бъдат осведомени, че настоящата антиретровирусна терапия не води до излекуване от HIV и няма доказан ефект относно предотвратяването на риска от предаване на HIV на други индивиди по кръвен път.

Ралтегравир има относително ниска генетична бариера по отношение на резистентност. Поради това, когато е възможно, ралтегравир трябва да се прилага с две други активни АРТ, за да се

намали до минимум възможността за вирусологичен неуспех и развитие на резистентност (вж. точка 5.1).

При нелекувани пациенти, данните от клинични изпитвания относно използването на ралтегравир са ограничени до прилагането на комбинация с два нуклеотидни инхибитора на обратната транскриптаза (НИОТ) (емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат).

Депресия

Съобщава се депресия, включително суицидна идеация и суицидно поведение, особено при пациенти с анамнеза за депресия или психично заболяване. Трябва да се внимава при пациенти с анамнеза за депресия или психично заболяване.

Чернодробно увреждане

Безопасността и ефикасността на ралтегравир не са установени при пациенти с тежки подлежащи чернодробни нарушения. Следователно ралтегравир трябва да се използва внимателно при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 5.2).

Пациенти с предходна чернодробна дисфункция, включително хроничен хепатит, имат повишена честота на нарушенията на чернодробната функция по време на комбинирана антиретровирусна терапия и трябва да бъдат проследявани в съответствие със стандартната практика. Ако има данни за влошаване на чернодробното заболяване при такива пациенти, трябва да се обмисли прекъсване или преустановяване на лечението.

При пациенти с хроничен хепатит В или С и лекувани с комбинирана антиретровирусна терапия съществува повишен риск от тежки и потенциално фатални чернодробни нежелани реакции.

Остеонекроза

Въпреки че етиологията се счита за мултифакторна (включително употреба на кортикостероиди, употреба на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), докладвани са случаи на остеонекроза, особено при пациенти с напреднало HIV заболяване и/ или продължително излагане на комбинирана антиретровирусна терапия.

Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят медицинска помощ, ако получат болки в ставите, скованост в ставите или затруднено движение.

Синдром на имунно реактивиране

При HIV-инфектирани пациенти с тежък имунен дефицит, при започването на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ) може да възникне възпалителна реакция към асимптоматични или остатъчни опортюнистични патогени, която да причини сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите. Обикновено подобни реакции се наблюдават през първите седмици или месеци от започване на КАРТ. Релевантни примери са цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/или фокални микобактериални инфекции и пневмония, причинена от Pneumocystis jiroveci (известна преди като Pneumocystis carinii).

Всички възпалителни симптоми трябва да бъдат оценявани и когато е необходимо да се назначи лечение.

В условията на имунно реактивиране сe съобщава също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит); обаче, съобщаваното време до настъпването варира и тези събития може да се случат много месеци след започване на лечението.

Антиациди

Едновременното приложение на ралтегравир с антиациди, съдържащи алуминий и магнезий води до понижаване на плазмените нива на ралтегравир. Едновременното приложение на ралтегравир с антиациди, съдържащи алуминий и/или магнезий не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Рифампицин

Трябва да се внимава, когато ралтегравир се приема едновременно със силни индуктори на уридин дифосфат глюкуронозилтрансферазата (UGT) 1А1 (напр. рифампицин). Рифампицин намалява плазмените нива на ралтегравир; въздействието върху ефикасността на ралтегравир е неизвестно. Ако все пак едновременното приложение с рифампицин е неизбежно, при възрастни трябва да се обсъди удвояване на дозата ралтегравир. Липсват данни, въз основа на които да се направят препоръки за едновременното приложение на ралтегравир с рифампицин при пациенти на възраст под 18 години (вж. точка 4.5).

Миопатия и рабдомиолиза

Съобщени са случаи на миопатия и рабдомиолиза. Да се използва с внимание при пациенти с анамнеза за миопатия или рабдомиолиза или с настоящи предразполагащи фактори, включително прием на други лекарствени продукти, свързани с тези състояния (вж. точка 4.8).

Тежки кожни реакции и реакции на свръхчувствителност

Има съобщения за тежки, потенциално животозастрашаващи и фатални кожни реакции при пациенти, приемащи ралтегравир, в повечето случаи едновременно с други лекарствени продукти, свързани с такива реакции. Те включват случаитe на синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза. Реакции на свръхчувствителност също се съобщават и се характеризират с обрив, конституционални находки и понякога органна дисфункция, включително чернодробна недостатъчност. Веднага прекратете приема на ралтегравир и други подозирани средства, ако се развият признаци или симптоми на тежки кожни реакции или реакции на свръхчувствителност (включително, но не ограничаващи се до тежък обрив или обрив придружен от треска, общо неразположение, умора, мускулни или ставни болки, мехури, лезии в устата, конюнктивит, едем на лицето, хепатит, еозинофилия, ангиоедем). Клиничното състояние, включително чернодробните аминотрансферази трябва да бъдат проследявани и да се започне подходяща терапия. Отлагане на спирането на лечението с ралтегравир или други подозирани средства, след началото на тежкия обрив може да доведе до животозастрашаваща реакция.

Обрив

Обрив се среща по-често при пациенти, провеждали лечение със схеми, съдържащи ралтегравир и дарунавир в сравнение с пациенти получаващи ралтегравир без дарунавир или дарунавир без ралтегравир (вж. точка 4.8).

Таблетка за дъвчене 25 mg

Фруктоза

Този лекарствен продукт съдържа фруктоза до 0,54 mg на таблетка. Фруктозата може да увреди зъбите.

Сорбитол

Този лекарствен продукт съдържа сорбитол (E 420) до 1,5 mg на таблетка.

При лекарствени продукти за перорално приложение, сорбитол може да повлияе бионаличността на други перорални лекарствени продукти, които се прилагат съпътстващо.

Аспартам

Този лекарствен продукт съдържа аспартам (E 951), източник на фенилаланин. Всяка таблетка за дъвчене от 25 mg съдържа до 0,47 mg аспартам, което съответства на до 0,05 mg фенилаланин. Може да навреди на пациенти с фенилкетонурия.

Натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Захароза

Този лекарствен продукт съдържа до 3,5 mg захароза във всяка таблетка за дъвчене от 25 mg.

Може да увреди зъбите.

Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към фруктоза, глюкозо-галактозна малабсорбция или захарозо-изомалтазен дефицит не трябва да приемат това лекарство.

Таблетка за дъвчене 100 mg

Фруктоза

Този лекарствен продукт съдържа фруктоза до 1,07 mg на таблетка. Фруктозата може да увреди зъбите.

Сорбитол

Този лекарствен продукт съдържа сорбитол (E 420) до 2,9 mg на таблетка.

Аспартам

Този лекарствен продукт съдържа аспартам (E 951), източник на фенилаланин. Всяка таблетка за дъвчене от 100 mg съдържа до 0,93 mg аспартам, което съответства на до 0,10 mg фенилаланин. Може да навреди на пациенти с фенилкетонурия.

Натрий

Захароза

Този лекарствен продукт съдържа до 7 mg захароза във всяка таблетка за дъвчене от 100 mg.

Може да увреди зъбите.

Взаимодействия

Списък на взаимодействията

Добавяне към взаимодействията

In vitro проучвания показват, че ралтегравир не е субстрат на цитохром P450 (CYP) ензимите, не инхибира CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A, не

инхибира UDP глюкуронозил-транферазите (UGTs) 1A1 и 2B7, не индуцира CYP3A4 и не

потиска P-гликопротеин-медиирания транспорт. Въз основа на тези данни, не се очаква ралтегравир да повлияе фармакокинетиката на лекарствени продукти, които са субстрати на тези ензими или P-гликопротеина.

Според in vitro и in vivo проучвания, ралтегравир се елиминира основно чрез метаболитния път на UGT1A1-медиирано глюкурониране.

Наблюдавани са значителни интер- и интраиндивидуални колебания във фармококинетиката на ралтегравир.

Ефект на ралтегравир върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти

В проучвания за взаимодействия, ралтегравир не е имал клинично значим ефект върху фармакокинетиката на етравирин, маравирок, тенофовир дизопроксил фумарат, хормонални контрацептиви, метадон, мидазолам или боцепревир.

При някои проучвания, едновременното приложение на ралтегравир с дарунавир е довело до леко понижаване на плазмените концентрации на дарунавир; механизмът на този ефект не е известен. Въпреки това, ефектът на ралтегравир върху плазмените концентрации на дарунавир не изглежда да е клинично значим.

Ефект на други лекарствени продукти върху фармакокинетиката на ралтегравир

Като се има предвид, че ралтегравир се метаболизира предимно чрез UGT1A1, то трябва да се внимава, когато ралтегравир се прилага едновременно със силни индуктори на UGT1A1 (напр., рифампицин). Рифампицин намалява плазмените нива на ралтегравир; въздействието върху ефикасността на ралтегравир е неизвестно. Ако все пак едновременното приложение с рифампицин е неизбежно, при възрастни трябва да се обсъди удвояване на дозата ралтегравир. Липсват данни, въз основа на които да се направят препоръки за едновременното приложение на ралтегравир с рифампицин при пациенти на възраст под 18 години (вж. точка 4.4).

Влиянието на други силни индуктори на лекарство-метаболизиращите ензими, като фенитоин и фенобарбитал, върху UGT1A1 е неизвестно. По-слаби индуктори (напр., ефавиренц, невирапин, етравирин, рифабутин, глюкокортикоиди, жълт кантарион, пиоглитазон) могат да бъдат използвани с препоръчителната доза ралтегравир.

Едновременното прилагане на ралтегравир с лекарствени продукти, за които е известно, че са мощни инхибитори на UGT1A1 (напр. атазанавир) може да повиши плазмените нива на ралтегравир. По-слабите UGT1A1 инхибитори (напр. индинавир, саквинавир) могат също да повишат плазмените нива на ралтегравир, но в по-малка степен в сравнение с атазанавир.

Освен това, тенофовир дизопроксил фумарат може да увеличи плазмените нива на ралтегравир, но механизмът на този ефект не е известен (вж. Таблица 3). По данни от клиничните изпитвания, голяма част от пациентите приемат по оптимизираната основна схема атазанавир и/или тенофовир дизопроксил фумарат, двете средства, които водят до повишение на плазмените нива на ралтегравир. Профилът на безопасност, наблюдаван при пациентите, които използват атазанавир и/или тенофовир дизопроксил фумарат е като цяло подобен на профила на безопасност при пациенти, които не са използвали тези средства. Следователно не се е налагала корекция на дозата.

Едновременното прилагане на ралтегравир с антиациди, съдържащи двувалентни метални катиони, може да понижи абсорбцията на ралтегравир чрез хелатиране, водещо до понижаване на плазмените нива на ралтегравир. Приемът на антиацид, съдържащ алуминий и магнезий в рамките на 6 часа след прилагането на ралтегравир значимо понижава плазмените нива на ралтегравир. Следователно едновременното приложение на ралтегравир с антиациди, съдържащи алуминий и/или магнезий не се препоръчва. Едновременното приложение на ралтегравир с антиацид, съдържащ калциев карбонат, понижава плазмените нива на ралтегравир, обаче това взаимодействие не се смята за клинично значимо. Следователно не се

налага корекция на дозата при едновременно приложение на ралтегравир с антиацид, съдържащ калциев карбонат.

Едновременното прилагане на ралтегравир с други средства, които повишават рН на стомаха (напр. омепразол и фамотидин) може да увеличи скоростта на абсорбция на ралтегравир и да доведе до повишени плазмени нива на ралтегравир (вж. Таблица 3). Профилът на безопасност в подгрупата с пациенти във фаза ІІІ изпитвания, приемащи инхибитори на протонната помпа или Н2 антагонисти, е сравним с този при пациенти, неприемащи тези антиациди.

Следователно не се налага корекция на дозата при употребата на инхибитори на протонната помпа или Н2 антагонисти.

Всички проучвания за взаимодействия са проведени при възрастни пациенти.

Таблица 3

Данни за фармакокинетични взаимодействия при възрастни

Лекарствени продукти според терапевтичната област	Взаимодействие(механизъм, ако е известен)	Препоръки относно едновременното приложение
АНТИРЕТРОВИРУСНИ СРЕДСТВА
Протеазни инхибитори (ПИ)
атазанавир / ритонавир	ралтегравир AUC ↑ 41 %	Не е необходима корекция на
(ралтегравир 400 mg два пъти	ралтегравир C12hr ^↑^{77 %}	дозата ралтегравир.
дневно)	ралтегравир Cmax ^↑^{24 %}
	(инхибиране на UGT1A1)
типранавир/ритонавир	ралтегравир AUC ↓ 24 %	Не е необходима корекция на
(ралтегравир 400 mg два пъти	ралтегравир C12hr ^↓^{55 %}	дозата ралтегравир.
дневно)	ралтегравир Cmax ^↓^{18 %}
	(индукция на UGT1A1)
Ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (ННИОТ)
ефавиренц	ралтегравир AUC ↓ 36 %	Не е необходима корекция на
(ралтегравир 400 mg единична доза)	ралтегравир C12hr ^↓^{21 %}	дозата ралтегравир.
	ралтегравир Cmax ^↓^{36 %}
	(индукция на UGT1A1)
етравирин(ралтегравир 400 mg два пъти дневно)	ралтегравир AUC ↓ 10 % ралтегравир C12hr ^↓^{34 %} ралтегравир Cmax ^↓^{11 %}	Не е необходима корекция на дозата ралтегравир или етравирин.
	(UGT1A1 индукция)
	етравирин AUC ↑ 10 %етравирин C12hr ^↑^{17 %}етравирин Cmax ^↑^{4 %}
Нуклеозидни/тидни инхибитори на обратната транскриптаза
тенофовир дизопроксил фумарат(ралтегравир 400 mg два пъти	ралтегравир AUC ↑ 49 %ралтегравир C12hr ^↑^{3 %}	Не е необходима корекция на дозата ралтегравир или
дневно)	ралтегравир Cmax ↑ ^{64 %}	тенофовир дизопроксилфумарат.
	(неизвестен механизъм на
	взаимодействие)
	тенофовир AUC ↓ 10 %тенофовир C24hr ^↓^{13 %}
	тенофовир Cmax ↓ ^{23 %}

Лекарствени продукти според терапевтичната област	Взаимодействие(механизъм, ако е известен)	Препоръки относно едновременното приложение
CCR5 инхибитори
маравирок(ралтегравир 400 mg два пъти дневно)	ралтегравир AUC ↓ 37 % ралтегравир C12hr ^↓^{28 %} ралтегравир Cmax ^↓^{33 %}(неизвестен механизъм на взаимодействие)маравирок AUC ↓ 14 %маравирок C12hr ^↓^{10 %}маравирок Cmax ↓ ^{21 %}	Не е необходима корекция на дозата ралтегравир или маравирок.
HCV АНТИВИРУСНИ СРЕДСТВА
NS3/4A протеазни инхибитори (ПИ)
боцепревир(ралтегравир 400 mg единична доза)	ралтегравир AUC ↑ 4 % ралтегравир ^C12hr ^↓^{25 %} ралтегравир ^Cmax ^↑^{11 %}	Не е необходима корекция на дозата ралтегравир или боцепревир.
	(неизвестен механизъм на
	взаимодействие)
АНТИМИКРОБНИ
Aнтимикобактериални
рифампицин(ралтегравир 400 mg единична доза)	ралтегравир AUC ↓ 40 % ралтегравир C12hr ^↓^{61 %} ралтегравир Cmax ^↓^{38 %}	Рифампицин намалява плазмените нива на ралтегравир. Ако едновременното приложение с
	(индукция на UGT1A1)	рифампицин не може да сеизбегне, може да се обмисли
		удвояване на дозата на
		ралтегравир (вж. точка 4.4).
СЕДАТИВНИ
мидазолам(ралтегравир 400 mg два пъти дневно)	мидазолам AUC ↓ 8 %мидазолам Cmax ↑ ^{3 %}	Не е необходима корекция на дозата ралтегравир или мидазолам.
		Тези резултати показват, че ралтегравир не е индуктор или инхибитор на CYP3A4 и следователно не се очаква ралтегравир да повлияе фармакокинетиката на лекарствени продукти, коитоса субстрати на CYP3A4.

Лекарствени продукти според терапевтичната област	Взаимодействие(механизъм, ако е известен)	Препоръки относно едновременното приложение
АНТИАЦИДИ, СЪДЪРЖАЩИ МЕТАЛНИ КАТИОНИ
антиацид, съдържащ алуминиев и магнезиев хидроксид(ралтегравир 400 mg два пъти дневно)	ралтегравир AUC ↓ 49 % ралтегравир C12 hr ^↓^{63 %} ралтегравир Cmax ^↓^{44 %}2 часа преди приема на ралтегравирралтегравир AUC ↓ 51 % ралтегравир C12 hr ^↓^{56 %} ралтегравир Cmax ^↓^{51 %}	Антиациди, съдържащи алуминий и магнезий понижават плазмените нива на ралтегравир. Не се препоръчва едновременното приложение на ралтегравир с антиациди, съдържащи алуминий и/или магнезий.
	2 часа след приема на ралтегравирралтегравир AUC ↓ 30 % ралтегравир C12 hr ^↓^{57 %} ралтегравир Cmax ^↓^{24 %}
	6 часа преди приема на ралтегравирралтегравир AUC ↓ 13 % ралтегравир ^C12 hr ^↓^{50 %} ралтегравир ^Cmax ^↓^{10 %}
	6 часа след приема на ралтегравирралтегравир AUC ↓ 11 % ралтегравир ^C12 hr ^↓^{49 %} ралтегравир ^Cmax ^↓^{10 %}
	(хелатиране на метални катиони)
антиацид, съдържащ калциев карбонат(ралтегравир 400 mg два пъти дневно)	ралтегравир AUC ↓ 55 % ралтегравир C12 hr ^↓^{32 %} ралтегравир Cmax ^↓^{52 %}	Не се налага корекция на дозата на ралтегравир.
	(хелатиране на метални катиони)
Други МЕТАЛНИ КАТИОНИ
Железни соли	Очаквано:Ралтегравир AUC ↓(хелатиране на метални катиони)	Прилагани едновременно се очаква железните соли да понижат плазмените нива на ралтегравир; приемането на железни соли поне два часа след прилагането наралтегравир може да позволи този ефект да се ограничи.
H2 БЛОКЕРИ И ИНХИБИТОРИ НА ПРОТОННАТА ПОМПА
омепразол(ралтегравир 400 mg два пъти дневно)	ралтегравир AUC ↑ 37 % ралтегравир C12 hr ↑ ^{24 %} ралтегравир Cmax ↑ ^{51 %}	Не се налага корекция на дозата на ралтегравир.
	(повишена разтворимост)
фамотидин(ралтегравир 400 mg два пъти дневно)	ралтегравир AUC ↑ 44 % ралтегравир C12 hr ↑ ^{6 %} ралтегравир Cmax ↑ ^{60 %}	Не се налага корекция на дозата на ралтегравир.
	(повишена разтворимост)

Лекарствени продукти според терапевтичната област	Взаимодействие(механизъм, ако е известен)	Препоръки относно едновременното приложение
ХОРМОНАЛНИ КОНТРАЦЕПТИВИ
Етинил Естрадиол Норелгестромин(ралтегравир 400 mg два пъти дневно)	Етинил Естрадиол AUC↓ 2 % Етинил Естрадиол Cmax ↑ ^{6 %} Норелгестромин AUC ↑ 14 % Норелгестромин Cmax ↑ ^{29 %}	Не се налага корекция на дозата на ралтегравир или хормоналния контрацептив (набазата на естроген и/или прогестерон)
ОПИОИДНИ АНАЛГЕТИЦИ
метадон(ралтегравир 400 mg два пъти дневно)	метадон AUC ↔ метадон Cmax ↔	Не се налага корекция на дозата на ралтегравир или метадон.

Бременност

Няма данни за употребата на таблетки за дъвчене ралтегравир при бременни жени. Голям обем данни за бременни жени (за изхода на повече от 1 000 проспективно проследени случая на бременност) с експозиция на ралтегравир 400 mg два пъти дневно през първия триместър не показват малформативна токсичност. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Неголям обем данни за бременни жени (за изхода от 300 до 1000 проспективно проследени случая на бременност) с експозиция на ралтегравир 400 mg два пъти дневно през втория и/или третия триместър не показват повишен риск от фетална/неонатална токсичност.

Таблетките за дъвчене ралтегравир трябва да се използват по време на бременност само ако очакваната полза оправдава потенциалния риск за фетуса. За препоръки по отношение на прилагането вижте точка 4.2.

Регистър на бременни, на които е приложено антиретровирусно средство

За проследяване на последствията при майката и фетуса при пациентки, на които неумишлено е прилаган ралтегравир по време на бременност, е създаден Регистър на бременни, на които е приложено антиретровирусното средство. Към лекарите е отправена молба, да регистрират пациентките в този регистър.

По правило, при вземане на решение да се прилагат антиретровирусни средства за лечение на HIV инфекция при бременни и съответно да се намали риска от вертикално предаване на HIV на новороденото, трябва да се вземат предвид данните от проучвания при животни, както и клиничния опит при бременни жени, за да се определи безопасността за фетуса.

Кърмене

Ралтегравир/метаболитите се екскретират в кърмата до степен, при която има вероятност за поява на ефекти при кърмени новородени/кърмачета. Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на ралтегравир/метаболитите в млякото (за подробности вж. точка 5.3).

Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.

Препоръчва се жени, инфектирани с HIV, да не кърмят, за да се избегне предаване на HIV на кърмачето.

Фертилитет

При мъжки и женски плъхове при дози до 600 mg/kg/ден, водещи до експозиция 3 пъти над експозицията при препоръчителната доза при хора, не са наблюдавани ефекти върху фертилитета.

Шофиране

Съобщени са случаи на замайване при някои пациенти при прилагане на лечебни схеми, съдържащи ралтегравир. Замайването може да повлияе способността на някои пациенти да шофират и работят с машини (вж. точка 4.8).

Нежелани реакции

Резюме на профила на безопасност

При рандомизирани клинични изпитвания ралтегравир 400 mg два пъти дневно е приложен в комбинация с фиксирани или с оптимизирани основни схеми, за лечение на нелекувани (N=547) и на лекувани възрастни (N=462), за период до 96 седмици. Допълнително

531 нелекувани възрастни са получавали ралтегравир 1 200 mg веднъж дневно с емтрицитабин и тенофовир дизопроксил фумарат за период до 96 седмици. Вижте точка 5.1.

Най-често съобщаваните нежелани реакции по време на лечение са главоболие, гадене и болки в корема. Най-често съобщаваната сериозна нежелана реакция е синдром на имунна реконституция и обрив. Честотата на преустановяване на лечението с ралтегравир поради нежелани реакции е 5 % или по-малка при клинични изпитвания.

По време на постмаркетинговата употреба на ралтегравир 400 mg два пъти дневно се съобщава за рабдомиолиза като нечеста сериозна нежелана реакция.

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции, счетени от изследователите за причинно-свързани с ралтегравир (самостоятелно или в комбинация с други АРТ), както и нежеланите реакции установени по време на постмаркетинговия опит, са изброени по-долу по системо-органната класификация. Според честотата си, нежеланите лекарствени реакции се определят като чести (≥ 1/100 до

< 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Системо-органна класификация	Честота	Нежелани реакции Ралтегравир (самостоятелно или вкомбинация с други АРТ)
Инфекции и инфестации	нечести	генитален херпес, фоликулит, гастроентерит, херпес симплекс, херпес вирусна инфекция, херпес зостер, грип, абсцес на лимфен възел, молускум контагиозум, назофарингит, инфекции на горнитедихателни пътища
Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени(включително кисти и полипи)	нечести	кожен папилом
Нарушения на кръвта и лимфната система	нечести	анемия, желязодефицитна анемия, болезнени лимфни възли, лимфаденопатия, неутропения, тромбоцитопения

Системо-органна класификация	Честота	Нежелани реакции Ралтегравир (самостоятелно или вкомбинация с други АРТ)
Нарушения на имунната система	нечести	синдром на имунна реконституция, лекарствена свръхчувствителност,свръхчувствителност
Нарушения на метаболизма и храненето	чести нечести	понижен апетиткахексия, захарен диабет, дислипидемия, хиперхолестеролемия, хипергликемия, хиперлипидемия, хиперфагия, повишен апетит, полидипсия, нарушение на телеснитемазнини
Психични нарушения	честинечести	абнормни сънища, безсъние, кошмари, необичайно поведение, депресияпсихично нарушение, опит за самоубийство, тревожност, състояние на обърканост, потиснато настроение, голяма депресия, среднощно събуждане с трудно последващо заспиване, променено настроение, пристъп на паника, нарушен сън, суицидна идеация, суицидно поведение (особено при пациенти с данни за минали психични заболявания)
Нарушения на нервната система	чести нечести	замайване, главоболие, психомоторна хиперактивностамнезия, синдром на карпален тунел, нарушена познавателна способност, нарушение на вниманието, постурално замайване, дисгеузия, хиперсомния, хипоестезия, летаргия, увредена памет, мигрена, периферна невропатия, парестезия, сънливост, тензионно главоболие, тремор, лошокачество на съня
Нарушения на очите	нечести	нарушение на зрението
Нарушения на ухото и лабиринта	честинечести	вертигошум в ушите
Сърдечни нарушения	нечести	палпитации, синусова брадикардия, камерни екстрасистоли
Съдови нарушения	нечести	горещи вълни, хипертония
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения	нечести	дисфония, епистаксис, назална конгестия

Системо-органна класификация	Честота	Нежелани реакции Ралтегравир (самостоятелно или вкомбинация с други АРТ)
Стомашно-чревни нарушения	честинечести	раздуване на корема, коремна болка, диария, флатуленция, гадене, повръщане, диспепсиягастрит, коремен дискомфорт, болка в горната коремна област, коремна болезненост, аноректален дискомфорт, запек, сухота в устата, дискомфорт в епигастриума, ерозивен дуоденит, оригване, гастроезофагеална рефлуксна болест, гингивит, глосит, одинофагия, остърпанкреатит, пептична язва, ректален кръвоизлив
Хепатобилиарни нарушения	нечести	хепатит, чернодробна стеатоза, алкохолен хепатит, чернодробна недостатъчност
Нарушения на кожата и подкожната тъкан	чести нечести	обривакне, алопеция, акнеиформен дерматит, суха кожа, еритема, лицева атрофия, хиперхидроза, липоатрофия, придобита липодистрофия, липохипертрофия, нощни изпотявания, пруриго, сърбеж, генерализиран сърбеж, макулозен обрив, макуло-папулозен обрив, обрив със сърбеж, кожна лезия, уртикария, ксеродерма, синдром на Stevens-Johnson, лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми(DRESS)
Нарушения намускулно-скелетната система и съединителната тъкан	нечести	артралгия, артрит, болка в гърба, болка в хълбока, костно-мускулна болка, миалгия, болка в шията, остеопения, болка в крайниците, тендонит, рабдомиолиза
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища	нечести	бъбречна недостатъчност, нефрит, нефролитиаза, никтурия, бъбречнакиста, бъбречно увреждане, тубулоинтерстициален нефрит
Нарушения навъзпроизводителната система и гърдата	нечести	еректилна дисфункция, гинекомастия, менопаузни симптоми

Системо-органна класификация	Честота	Нежелани реакции Ралтегравир (самостоятелно или вкомбинация с други АРТ)
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение	чести нечести	астения, умора, пирексиядискомфорт в гърдите, втрисане, оток на лицето, увеличение на мастната тъкан, усещане за нервност, общо неразположение, субмандибуларнообразувание, периферен оток, болка
Изследвания	честинечести	повишена аланин аминотрасфераза, атипични лимфоцити, повишена аспартат аминотрансфераза, повишени триглицериди в кръвта, повишена липаза, повишена панкреатична амилаза в кръвтанамален абсолютен брой на неутрофилите, повишена алкална фосфатаза, намален албумин в кръвта, повишена кръвна амилаза, повишен кръвен билирубин, повишен холестерол в кръвта, повишен креатинин в кръвта, повишена кръвна захар, повишен уреен азот в кръвта, повишена креатининфосфокиназа, повишена кръвна захар на гладно, захар в урината, повишени липопротеини с висока плътност, повишено международно нормализирано съотношение, повишени липопротеини с ниска плътност, намален брой тромбоцити, еритроцити в урината, повишена обиколка на талията, повишено тегло, намален брой бели кръвни клетки
Наранявания, отравяния иусложнения, възникнали в резултат на интервенции	нечести	инцидентно предозиране

Описание на избрани нежелани реакции

Съобщени са злокачествени заболявания при вече лекувани и нелекувани пациенти, които са започнали лечение с ралтегравир заедно с други антиретровирусни средства. Видовете и честотата на отделните злокачествени заболявания са такива, каквито се очакват при популация с висока степен на имунен дефицит. Рискът от развитие на злокачествени заболявания в тези проучвания е сходен в групите на ралтегравир и в групите, получавали сравнителни продукти.

При пациенти, лекувани с ралтегравир, са наблюдавани отклонения в лабораторните резултати на креатинин киназата от степен 2-4. Съобщени са случаи на миопатия и рабдомиолиза. Да се използва с повишено внимание при пациенти, които са имали миопатия или рабдомиолиза в миналото или имат някакви предразполагащи фактори, включително прием на други лекарствени продукти, свързани с тези състояния (вж. точка 4.4).

Съобщавани са случаи на остеонекроза, особено при пациенти с общоприети рискови фактори, напреднало HIV заболяване или продължително излагане на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ). Честотата не е известна (вж. точка 4.4).

При HIV-инфектирани пациенти с тежка имунна недостатъчност по време на започване на комбинираната антиретровирусна терапия (КАРТ) може да се развие възпалителна реакция към асимптоматични или остатъчни опортюнистични инфекции. Съобщава се също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит); обаче, съобщаваното време до настъпването варира и тези събития може да се случат много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).

За всяка от следните клинични нежелани реакции има поне един сериозен случай: генитален херпес, анемия, синдром на имунна реконституция, депресия, психично нарушение, опит за самоубийство, гастрит, хепатит, бъбречна недостатъчност, инцидентно предозиране.

В клинични проучвания на провеждали лечение пациенти, обрив, независимо от причината, се наблюдава по-често при схемите, съдържащи ралтегравир и дарунавир, в сравнение с тези, съдържащи ралтегравир без дарунавир или дарунавир без ралтегравир. С подобна честота се появява обрив, считан от изследователя за свързан с лекарството. Коригираната спрямо експозицията честота на обрива (всички причинители) е съответно 10,9, 4,2 и 3,8 на

100 пациентогодини (ПГ), а за обрив свързан с лекарството е съответно 2,4, 1,1 и 2,3 на 100 ПГ. Наблюдаваните в клинични проучвания обриви са леки до умерени по тежест и не са свързани с прекъсване на лечението (вж. точка 4.4).

Пациенти, коинфектирани с хепатит B и/или с хепатит С вирус

При клинични изпитвания 79 пациенти коинфектирани с хепатит B, 84 коинфектирани с хепатит C и 8 пациенти коинфектирани с хепатит B и C са лекувани с ралтегравир в комбинация с други средства за HIV-1. Като цяло, профилът на безопасност на ралтегравир при пациенти с коинфекция с вируси на хепатит B и/или хепатит C е подобен на този при пациенти без коинфекция с хепатит B и/или хепатит C, макар че честотата на отклоненията в АСАТ и АЛАТ понякога е по-висока в подгрупата на коинфектираните с хепатит B и/или хепатит C вирус.

На 96–та седмица, при вече лекувани пациенти отклонения в лабораторните показатели от степен 2 или по-висока, които представляват влошаване на степента спрямо изходните нива на АСАТ, АЛАТ или общ билирубин, възникват съответно при 29 %, 34 % и 13 % от коинфектираните пациенти, лекувани с ралтегравир, в сравнение с 11 %, 10 % и 9 % от всички останали лекувани с ралтегравир пациенти. На 240–та седмица, при нелекувани пациенти отклонения в лабораторните показатели от степен 2 или по-висока, които представляват влошаване на степента спрямо изходните нива на АСАТ, АЛАТ или общ билирубин, възникват съответно при 22 %, 44 % и 17 % от коинфектираните пациенти, лекувани с ралтегравир, в сравнение с 13 %, 13 % и 5 % от всички останали, лекувани с ралтегравир пациенти.

Педиатрична популация

Деца и юноши на възраст от 2 до 18 години

В изпитването IMPAACT P1066 ралтегравир е проучен в комбинация с други антиретровирусни средства при 126 деца и юноши на възраст 2 до 18 години, инфектирани с HIV-1 и лекувани преди това с антиретровирусни средства (вж. точки 5.1 и 5.2). 96 от 126-те пациенти са получавали ралтегравир в препоръчителната доза.

При тези 96 деца и юноши честотата, типът и тежестта на свързаните с лекарствения продукт нежелани реакции до 48-та седмица, са сравними с наблюдаваните при възрастни.

Един пациент е развил свързани с лекарствения продукт нежелани реакции от степен 3 – психомоторна хиперактивност, абнормно поведение и инсомния; един пациент е развил свързан с лекарствения продукт сериозен алергичен обрив от 2-ра степен.

Един пациент е развил свързани с лекарствения продукт лабораторни отклонения на АСАТ от степен 4 и на АЛАТ от степен 3, оценени като сериозни.

Кърмачета и малки деца на възраст от 4 седмици до < 2 години

В изпитването IMPAACT P1066 ралтегравир е проучен в комбинация с други антиретровирусни средства при 26 кърмачета и малки деца на възраст от 4 седмици до

< 2 години, инфектирани с HIV-1 (вж. точки 5.1 и 5.2).

При тези 26 кърмачета и малки деца честотата, типът и тежестта на свързаните с лекарствения продукт нежелани реакции до 48-та седмица са сравними с наблюдаваните при възрастни.

Един пациент е развил свързан с лекарствения продукт сериозен алергичен обрив от 3-та степен, което е довело до прекратяване на лечението.

Новородени с експозиция на HIV-1

Подходящи за включване в изпитването IMPAACT P1110 (вж. точка 5.2) са кърмачета в поне 37-ма гестационна седмица и с телесно тегло поне 2 kg. Шестнадесет (16) новородени са получили 2 дози Isentress през първите 2 седмици от живота си и 26 новородени са получили дневни дози в продължение на 6 седмици, като всички са проследявани за период от

24 седмици. Няма клинично свързани с лекарствения продукт нежелани реакции, а има три свързани с лекарствения продукт нежелани отклонения при лабораторните показатели (една преходна неутропения от степен 4 при участник, получаващ профилактика със зидовудин, за предпазване от предаване на HIV от майка на дете и две на повишен билирубин (всяко едно, степен 1 и степен 2) не са счетени за сериозни и не са изисквали специфична терапия).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Предозиране

Няма специална информация за лечение при предозиране на ралтегравир.

При предозиране е добре да се предприемат стандартните поддържащи мерки, като изчистване на неабсорбирания материал от стомашно-чревния тракт, клинично проследяване (включително електрокардиограма) и при нужда - назначаване на поддържащо лечение. Трябва да се има предвид, че в клиничната практика ралтегравир се използва под формата на калиева сол. Не е известно до каква степен ралтегравир подлежи на диализа.

Фармакологични свойства - Isentress 100 mg

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антивирусни средства за системно приложение, интегразни инхибитори, ATC код: J05AJ01.

Механизъм на действие

Ралтегравир е интегразен инхибитор, активен срещу човешки имунодефицитен вирус (HIV-1). Ралтегравир потиска каталитичната активност на интегразата, HIV-кодиран ензим, необходим за вирусната репликация. Потискането на интегразата предотвратява ковалентното включване, или интегриране, на HIV генома в генома на клетката-гостоприемник. HIV геномите, които не могат да се интегрират, не могат да насочват продукцията на нови инфекциозни вирусни частици, така че, потискайки интеграцията, се пречи на развитието на вирусната инфекция.

Антивирусна активност in vitro

^{Ралтегравир в концентрация 31}^±²⁰^{nM води до 95 % потискане (IC}95^{) на HIV}^-^{1 репликацията} (отнася се за нетретирана, инфектирана с вирус култура) в култури от човешки T--лимфоидни клетки, инфектирани с адаптирания към клетъчна линия HIV-1 вариант H9IIIB. Освен това, ралтегравир инхибира вирусната репликация в култури от митоген--активирани човешки мононуклеари от периферна кръв, инфектирани с различни, предимно клинични изолати на HIV-1, в това число изолати от 5 не-В подвида и изолати, резистентни на инхибитори на обратната траскриптаза и протеазни инхибитори. При едноциклов инфекционен метод ралтегравир потиска инфектирането на 23 HIV изолати, представляващи 5 не-B подвида и

⁵ циркулиращи рекомбинантни форми с IC50 стойности в диапазона от 5 до 12 ^nM.

Резистентност

Повечето вируси, изолирани от пациенти, третирани неуспешно с ралтегравир, имат високи нива на резистентност към ралтегравир, в резултат от възникването на две или повече интегразни мутации. Повечето имат ключова мутация в аминокиселина 155 (N155 е променена на Н), аминокиселина 148 (Q148 е променена на H, K или R) или аминокиселина 143 (Y143 е променена на H, C или R), заедно с една или повече допълнителни интегразни мутации (напр., L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Ключовите мутации намаляват вирусната възприемчивост към ралтегравир, а добавянето на други мутации води до допълнително намаляване на вирусната възприемчивост. Факторите, които намаляват вероятността за развитие на резистентност, включват по-ниски изходни стойности на вирусно натоварване и употребата на други антиретровирусни средства. Мутациите водещи до резистентност към ралтегравир обикновено водят и до резистентност към интегразния инхибитор елвитегравир. Мутациите в аминокиселина 143 водят до по-висока резистентност към ралтегравир в сравнение с елвитегравир, а E92Q мутацията води до по-висока резистентност към елвитегравир в сравнение с ралтегравир. Вирусите, носители на мутация в аминокиселина 148, заедно с една или повече други мутации, водещи до резистентност към ралтегравир, може също да имат клинично значима резистентност към долутегравир.

Клиничен опит

Данните за ефикасност на ралтегравир се базират на анализи на 96-седмични данни от две рандомизирани, двойнослепи, плацебо контролирани изпитвания, (BENCHMRK 1 и BENCHMRK 2, протоколи 018 и 019) при провеждали антиретровирусно лечение, инфектирани с HIV възрастни пациенти и анализ на 240-седмични данни от рандомизирано, двойносляпо, активно контролирано изпитване, (STARTMRK, протокол 021) при непровеждали антиретровирусно лечение, инфектирани с НIV-1 възрастни пациенти.

Ефикасност

Провеждали лечение възрастни пациенти

BENCHMRK 1 и BENCHMRK 2 (многоцентрови, рандомизирани, двойнослепи, плацебо контролирани изпитвания) оценяват безопасността и антиретровирусната активност на ралтегравир 400 mg два пъти дневно срещу плацебо в комбинация с оптимизирана основна терапия (ООТ) при инфектирани с HIV пациенти на възраст 16 и повече години с документирана резистентност към поне едно лекарство от всеки от 3-те класа (НИОТ, ННИОТ, ПИ) антиретровирусни продукти. Преди рандомизиране, OОT се избират от изследователя въз основа на предходната терапевтична анамнеза на пациента и изходно изследване за генотипна и фенотипна вирусна резистентност.

Демографските данни за пациентите (пол, възраст и раса) и изходните характеристики са сравними между групите, получаващи ралтегравир 400 mg два пъти дневно и плацебо.

Пациентите са имали предходна експозиция към брой антиретровирусни продукти с медиана 12 за брой години с медиана 10. При ООТ са използвани антиретровирусни терапии (АРТ) с медиана 4.

Резултати от 48-седмичен и 96-седмичен анализ

Резултатите от сборните проучвания BENCHMRK 1 и BENCHMRK 2 (седмица 48 и седмица 96) при пациенти, лекувани с препоръчителната доза ралтегравир 400 mg два пъти дневно, са представени на Таблица 4.

Таблица 4

Резултати за ефикасност на седмица 48 и седмица 96

48 седмици 96 седмици

BENCHMRK 1 и 2 сборни Параметър Ралтегравир 400 mg два пъти дневно + ООТ

(N = 462)

Плацебо + ООТ

(N = 237)

Ралтегравир 400 mg два пъти дневно + ООТ

(N = 462)

Плацебо + ООТ

(N = 237)

Процент HIV РНК < 400 копия/ml(95 % CI)
Всички пациенти^†	72 (68, 76)	37 (31, 44)	62 (57, 66)	28 (23, 34)
Характеристика на изходно
ниво^‡
HIV РНК > 100 000 копия/ml	62 (53, 69)	17 (9, 27)	53 (45, 61)	15 (8, 25)
≤ 100 000 копия/ml	82 (77, 86)	49 (41, 58)	74 (69, 79)	39 (31, 47)
Брой на CD4 ≤ 50 клетки/mm³	61 (53, 69)	21 (13, 32)	51 (42, 60)	14 (7, 24)
> 50 и	80 (73, 85)	44 (33, 55)	70 (62, 77)	36 (25, 48)
≤ 200 клетки/mm³
> 200 клетки/mm³	83 (76, 89)	51 (39, 63)	78 (70, 85)	42 (30, 55)
Оценка на чувствителността(GSS) ^§
0	52 (42, 61)	8 (3, 17)	46 (36, 56)	5 (1, 13)
1	81 (75, 87)	40 (30, 51)	76 (69, 83)	31 (22, 42)
2 и повече	84 (77, 89)	65 (52, 76)	71 (63, 78)	56 (43, 69)
Процент HIV РНК < 50 копия/ml(95 % CI)
Всички пациенти^†	62 (57, 67)	33 (27, 39)	57 (52, 62)	26 (21, 32)
Характеристика на изходно
ниво^‡
HIV РНК > 100 000 копия/ml	48 (40, 56)	16 (8, 26)	47 (39, 55)	13 (7, 23)
≤ 100 000 копия/ml	73 (68, 78)	43 (35, 52)	70 (64, 75)	36 (28, 45)
Брой на CD4 ≤ 50 клетки/mm³	50 (41, 58)	20 (12, 31)	50 (41, 58)	13 (6, 22)
> 50 и	67 (59, 74)	39 (28, 50)	65 (57, 72)	32 (22, 44)
≤ 200 клетки/mm³
> 200 клетки/mm³	76 (68, 83)	44 (32, 56)	71 (62, 78)	41 (29, 53)

48 седмици 96 седмици

BENCHMRK 1 и 2 сборни Параметър Ралтегравир 400 mg два пъти дневно + ООТ

(N = 462)

Плацебо + ООТ

(N = 237)

Ралтегравир 400 mg два пъти дневно + ООТ

(N = 462)

Плацебо + ООТ

(N = 237)

Оценка на чувствителността(GSS) ^§
0	45 (35, 54)	3 (0, 11)	41 (32, 51)	5 (1, 13)
1	67 (59, 74)	37 (27, 48)	72 (64, 79)	28 (19, 39)
2 и повече	75 (68, 82)	59 (46, 71)	65 (56, 72)	53 (40, 66)
Средна промяна на CD4 клетките(95 % CI), клетки/mm3
Всички пациенти^‡	109 (98, 121)	45 (32, 57)	123 (110, 137)	49 (35, 63)
Характеристика на изходно
ниво^‡
HIV РНК > 100 000 копия/ml	126 (107, 144)	36 (17, 55)	140 (115, 165)	40 (16, 65)
≤ 100 000 копия/ml	100 (86, 115)	49 (33, 65)	114 (98, 131)	53 (36, 70)
Брой на CD4 ≤ 50 клетки/mm³	121 (100, 142)	33 (18, 48)	130 (104, 156)	42 (17, 67)
> 50 и	104 (88, 119)	47 (28, 66)	123 (103, 144)	56 (34, 79)
≤ 200 клетки/mm³
> 200 клетки/mm³	104 (80, 129)	54 (24, 84)	117 (90, 143)	48 (23, 73)
Оценка на чувствителността(GSS) ^§
0	81 (55, 106)	11 (4, 26)	97 (70, 124)	15 (--0, 31)
1	113 (96, 130)	44 (24, 63)	132 (111, 154)	45 (24, 66)
2 и повече	125 (105, 144)	76 (48,	134 (108, 159)	90 (57, 123)
		103)

^† Незавършил е провел неуспешно лечение пациент: пациенти, които завършват предварително, след това се третират като неуспешно лекувани. Отчитат се процент пациенти с отговор и съответно 95 % доверителен интервал

(CI).

^‡ При анализ по прогностични фактори, пациентите с вирусологичен неуспех се анализират като част от пациентите с < 400 и 50 копия/ml в края на лечението. За средната промяна в броя на CD4 при пациенти с вирусологичен неуспех в анализа е взета предвид изходната стойност.

§ Оценката на генотипната чувствителност (GSS) се определя като общи перорални АРТ при оптимизирана основна терапия (OОT), към които вирусен изолат от пациента показва генотипна чувствителност, според изследвания за генотипна резистентност. Използване на енфувиртид за OОT при нелекувани предварително с енфувиртид пациенти се брои за едно лекарство при OОT. Също така, използването на дарунавир за OОT при нелекувани предварително с дарунавир пациенти се брои за едно лекарство при OОT.

С ралтегравир се постига вирусологичен отговор (при използване на подхода незавършен = неуспешен) от НІV РНК < 50 копия/ml при 61,7 % от пациентите на седмица 16 и 62,1 % на седмица 48 и 57,0 % на седмица 96. Някои пациенти развиват вирусологичен ребаунд между 16-та и 96-та седмица. Факторите, свързвани с неуспех, включват висок вирусен товар на изходно ниво и ООТ, която не включва нито едно мощно активно средство.

Преминаване на ралтегравир

Проучванията SWITCHMRK 1 & 2 (Протоколи 032 и 033) оценяват инфектирани с HIV пациенти, получаващи потискащо (скрининг HIV РНК < 50 копия/ml; стабилна схема

> 3 месеца) лечение с лопинавир 200 mg (+) ритонавир 50 mg 2 таблетки два пъти дневно плюс не по-малко от 2 нуклеозидни инхибитора на обратна транскриптаза и рандомизирани в отношение 1:1 за продължаване на лопинавир (+) ритонавир 2 таблетки два пъти дневно (съответно n=174 и n=178) или заместване на лопинавир (+) ритонавир с ралтегравир 400 mg два пъти дневно (съответно n=174 и n=176). Пациенти с предхождаща анамнеза за неуспешно вирусологично лечение не са изключени и броят на предходните антиретровирусни лечения не е ограничен.

Тези проучвания са прекратени след първичния анализ на ефикасността в седмица 24, тъй като те не успяват да демонстрират неинфериорност на ралтегравир в сравнение с

лопинавир (+) ритонавир. И в двете проучвания към седмица 24, потискане на HIV РНК до по-малко от 50 копия/ml се поддържа в 84,4 % от групата на ралтегравир в сравнение с 90,6 %

от групата на лопинавир (+) ритонавир, (Незавършили = неуспешно лекувани). Вижте точка 4.4

относно необходимостта за прилагане на ралтегравир с други две активни вещества.

Нелекувани възрастни пациенти

STARTMRK (многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, активно контролирано изпитване) прави оценка на безопасността и антиретровирусната активност на ралтегравир 400 mg два пъти дневно срещу ефавиренц 600 mg преди лягане, в комбинация с

емтрицитабин (+) тенофовир дизопроксил фумарат, при инфектирани с HIV нелекувани пациенти с HIV РНК > 5 000 копия/ml. Рандомизацията е стратифицирана по скринираните нива на HIV РНК (≤50 000 копия/ml; и > 50 000 копия/ml) и по хепатит B или C статус (положителен или отрицателен).

Демографските данни на пациентите (пол, възраст и раса) и изходните характеристики между двете групи – получаващи ралтегравир 400 mg два пъти дневно и ефавиренц 600 mg преди лягане, са сравними.

Резултати от анализи на 48-та седмица и 240-та седмица

По отношение на първичната крайна точка за ефикасност, частта от пациенти, постигащи

HIV РНК < 50 копия/ml на седмица 48 е 241/280 (86,1 %) в групата на ралтегравир и 230/281

(81,9 %) в групата на ефавиренц. Разликата между леченията (ралтегравир – ефавиренц) е 4,2 %

със съответен 95 % CI от (-1,9, 10,3), което означава, че ралтегравир е неинфериорен по отношение на ефавиренц (p-стойност за неинфериорност < 0,001). В седмица 240, разликата между леченията (ралтегравир – ефавиренц) е 9,5 % със съответен 95 % CI от (1,7, 17,3).

Резултатите от седмица 48 и седмица 240 за пациенти на препоръчителната доза ралтегравир

400 mg два пъти дневно от изпитването STARTMRK са показани на Таблица 5.

Таблица 5

Резултати за ефикасност на седмица 48 и седмица 240

Изпитване STARTMRK Седмица 48 Седмица 240 Параметър Процент HIV РНК < 50 копия/ml

(95 % CI)

Ралтегравир 400 mg два пъти дневно

(N = 281)

Ефавиренц

600 mg преди лягане

(N = 282)

Ралтегравир 400 mg два пъти дневно

(N = 281)

Ефавиренц

600 mg преди лягане

(N = 282)

Всички пациенти^† 86 (81, 90) 82 (77, 86) 71 (65, 76) 61 (55, 67)

Изходна характеристика^‡

HIV РНК > 100 000 копия/ml	91 (85, 95)	89 (83, 94)	70 (62, 77)	65 (56, 72)
≤ 100 000 копия/ml	93 (86, 97)	89 (82, 94)	72 (64, 80)	58 (49, 66)
брой CD4 ≤ 50 клетки/mm³	84 (64, 95)	86 (67, 96)	58 (37, 77)	77 (58, 90)
> 50 и	89 (81, 95)	86 (77, 92)	67 (57, 76)	60 (50, 69)

≤ 200 клетки/mm³

> 200 клетки/mm³ 94 (89, 98) 92 (87, 96) 76 (68, 82) 60 (51, 68)

Изпитване STARTMRK Седмица 48 Седмица 240

Ралтегравир	Ефавиренц	Ралтегравир	Ефавиренц
Параметър 400 mg два	600 mg	400 mg два	600 mg
пъти дневно	преди	пъти дневно	преди
(N = 281)	лягане(N = 282)	(N = 281)	лягане(N = 282)
Вирусен подвид клон B 90 (85, 94)	89 (83, 93)	71 (65, 77)	59 (52, 65)

не^-клон B 96 (87, 100) 91 (78, 97) 68 (54, 79) 70 (54, 82)

Средна промяна на CD4 клетки (95 % CI), клетки/mm³

Всички пациенти^‡ 189 (174, 204) 163 (148, 178) 374 (345, 403) 312 (284, 339)

Изходна характеристика^‡

HIV РНК > 100 000 копия/ml	196 (174, 219)	192 (169, 214)	392 (350, 435)	329 (293, 364)
≤ 100 000 копия/ml	180 (160, 200)	134 (115, 153)	350 (312, 388)	294 (251, 337)
брой CD4 ≤ 50 клетки/mm³	170 (122, 218)	152 (123, 180)	304 (209, 399)	314 (242, 386)
> 50 и	193 (169, 217)	175 (151, 198)	413 (360, 465)	306 (264, 348)
≤ 200 клетки/mm³> 200 клетки/mm³	190 (168, 212)	157 (134, 181)	358 (321, 395)	316 (272, 359)
Вирусен подвид клон B	187 (170, 204)	164 (147, 181)	380 (346, 414)	303 (272, 333)

не-клон B 189 (153, 225) 156 (121, 190) 332 (275, 388) 329 (260, 398)

^‡ При анализ по прогностични фактори, пациентите с вирусологичен неуспех се анализират като част от пациентите с < 50 и 400 копия/ml в края на лечението. За средната промяна в броя на CD4 при пациенти с вирусологичен неуспех в анализа е взета предвид изходната стойност.

Забележка: Анализът се базира на всички налични данни.

Ралтегравир и ефавиренц се прилагат с емтрицитабин (+) тенофовир дизопроксил фумарат.

Педиатрична популация

Деца и юноши на възраст от 2 до 18 години

IMPAACT P1066 е открито многоцентрово изпитване фаза I/II, оценяващо фармакокинетичния профил, безопасността, поносимостта и ефикасността на ралтегравир при инфектирани с HIV деца. В това изпитване са включени 126 лекувани преди това деца и юноши на възраст от 2 до 18 години. Пациентите са стратифицирани по възраст, като първо са включени юношите, а след това, последователно – по-малките деца. Пациентите са получавали или таблетки от 400 mg (на възраст от 6 до 18 години), или таблетки за дъвчене (на възраст от 2 до по-малки от 12 години). Ралтегравир е прилаган с оптимизирана основна терапевтична схема.

Първоначалният етап за определяне на дозата включва интензивна фармакокинетична оценка. Изборът на доза е въз основа на постигането на плазмена експозиция и най-ниска концентрация на ралтегравир, сходни с тези при възрастни, както и въз основа на приемлива краткосрочна безопасност. След избора на доза са включени допълнителни пациенти за оценка на дългосрочната безопасност, поносимост и ефикасност. 96 от включените 126 пациенти са лекувани с ралтегравир в препоръчителната доза (вж. точка 4.2).

Таблица 6

Изходни характеристики и резултати за ефикасност на 24-та и 48-та седмица в изпитването IMPAACT P1066 (възраст от 2 до 18 години)

Параметър Демографски показатели Популация на окончателна доза

N=96

Възраст (години), медиана [обхват ] 13 [2 – 18]

Мъжки пол 49 % Расова принадлежност

Бяла 34 %

Черна 59 %

Изходни характеристики

^HIV-^{1 РНК в плазма} (log10 ^{копия/ml), средна [обхват]} 4,3 [2,7 -- 6]

брой CD4 клетки (клетки /mm³ ), медиана [обхват] 481 [0 – 2361]

процент CD4, медиана [обхват] 23,3 % [0 – 44]

HIV-1 РНК >100 000 копия/ml 8 %

CDC HIV категория B или C 59 % Предшестваща антиретровирусна терапия, клас

ННИОТ 78 %

ПИ 83 %

24-та седмица 48-та седмица

Отговор

Постигнат ≥1 log10 спад на HIV РНК от изходно ниво или

<400 копия /ml 72 % 79 %

Постигната HIV РНК <50 копия/ml 54 % 57 %

Средно повишаване на броя на CD4 (%) от изходно ниво 119 клетки/mm³

(3,8 %)

156 клетки/mm³

(4,6 %)

Кърмачета и малки деца на възраст от 4 седмици до < 2 години

В IMPAACT P1066 са включени също инфектирани с HIV кърмачета и малки деца на възраст от 4 седмици до < 2 години, които са получавали антиретровирусна терапия преди това или като профилактика за предпазване от предаване на HIV от майка на дете, и/или като комбинирана антиретровирусна терапия за лечение на HIV инфекция. Ралтегравир е прилаган под формата на гранули за перорална суспензия независимо от приема на храна в комбинация с оптимизирана основна терапевтична схема, която включва лопинавир плюс ритонавир при две трети от пациентите.

Таблица 7

Изходни характеристики и резултати за ефикасност на 24-та и 48-та седмица в изпитването IMPAACT P1066 (възраст от 4 седмици до < 2 години)

Параметър	N=26
Демографски показателиВъзраст (седмици), медиана [обхват]	28 [4 – 100]
Мъжки полРаса	65 %
Бяла	8 %
Черна	85 %

Изходни характеристики

^HIV-^{1 РНК в плазма} (log10 ^{копия/ml), средна [обхват]} 5,7 [3,1 - 7)]

брой CD4 клетки (клетки /mm³ ), медиана [обхват] 1 400 [131 – 3648]

процент CD4, медиана [обхват] 18,6 % [3,3 – 39,3]

HIV-1 РНК > 100 000 копия/ml 69 %

CDC HIV категория B или C 23 %

Параметър ^N=26 Предшестваща антиретровирусна терапия, клас

ННИОТ НИОТ

73 %

46 %

ПИ 19 %

Отговор 24-та седмица 48-та седмица

Постигнат ≥ ^{1 log}10 спад на HIV РНК от изходно ниво

или < 400 копия/ml ^{91 % 85 %}

Постигната HIV РНК < 50 копия/ml 43 % 53 %

Средно повишаване на броя на CD4 (%) от изходно ниво 500 клетки/mm³

(7,5 %)

492 клетки/mm³

(7,8 %)

Вирусологичен неуспех

Неотговорили

Пациенти с вирусологичен ребаунд Брой пациенти с определен генотип*

*Един пациент е имал мутация на 155 позиция.

Фармакокинетични свойства

Абсорбция

24-та седмица

48-та седмица

Както е демонстрирано при здрави доброволци, на които са приложени еднократни перорални дози ралтегравир на гладно, ралтегравир се абсорбира бързо, с tmax около 3 часа след прием на дозата. AUC и Cmax на ралтегравир се повишават пропорционално на дозата в диапазон от

¹⁰⁰^{mg до 1}^{600 mg. C}12 hr ^{на ралтегравир се повишава пропорционално на дозата в диапазон от} 100 до 800 mg и малко по-малко от пропорционално на дозата в диапазона 100 mg до 1 600 mg. При пациенти не е установена дозова пропорционалност.

При прилагане два пъти дневно, фармакокинетичното стационарно състояние се постига бързо, приблизително през първите 2 дни от прилагането. Кумулирането при AUC и Cmax е малко до липсващо, като има данни за леко кумулиране при C12 hr. Абсолютната бионаличност на ралтегравир не е определена.

Ралтегравир може да се приема със или без храна. При основните изпитвания за безопасност и ефикасност при инфектирани с HIV пациенти, ралтегравир е прилаган независимо от храната. Многократното приложение на ралтегравир след умерено богата на мазнини храна не повлиява AUC на ралтегравир в клинично значима степен, като се повишава с 13 % по отношение на прием на гладно. ^C12 hr на ралтегравир е с 66 % по^--висока и Cmax е с 5 % по^--висока след умерено богата на мазнини храна в сравнение с прием на гладно. Прилагането на ралтегравир след богата на мазнини храна повишава AUC и Cmax близо 2 пъти и повишава ^C12 hr до 4,1 пъти. Приложението на ралтегравир след бедна на мазнини храна намалява AUC и Cmax съответно с ⁴⁶ % и 52 %, а ^C12 hr по същество не се променя. Изглежда храната увеличава фармакокинетичната вариабилност по отношение приема на гладно.

Като цяло се наблюдава значителна вариабилност във фармакокинетиката на ралтегравир. За ^{проследената в BENCHMRK 1 и 2 C}12 hr, ^{коефициентът на вариация (CV) за интериндивидуална} вариабилност = 212 % и CV за интриндивидуална вариабилност = 122 %. Причините за вариабилност могат да включват разлики при едновременното приложение с храна и едновременно прилагани лекарства.

Разпределение

Ралтегравир се свързва приблизително 83 % с плазмените протеини при хора в диапазон на концентрацията от 2 до 10 µM.

Ралтегравир лесно преминава през плацентата при плъхове, но не прониква в значителна степен в мозъка.

При две проучвания на инфектирани с HIV-1 пациенти, получавали ралтегравир 400 mg два пъти дневно, ралтегравир се открива веднага в цереброспиналната течност. При първото проучване (n=18), медианата на концентрацията в цереброспиналната течност е била 5,8 % (диапазон от 1 до 53,5 %) от съответната плазмена концентрация. При второто проучване (n=16), медианата на концентрацията в цереброспиналната течност е била 3 % (диапазон от 1 до 61 %) от съответната плазмена концентрация. Медианите на тези съотношения са приблизително от 3 до 6 пъти по-ниски от свободната фракция на ралтегравир в плазмата.

Биотрансформация и екскреция

Апарентният терминален полуживот на ралтегравир е приблизително 9 часа, с по-кратка α-фаза на полуживот (~1 час), която съставлява голяма част от AUC. След прилагане на доза радиоизотопно маркиран ралтегравир перорално, приблизително 51 и 32 % от дозата се екскретират съответно във фекалиите и урината. Според наблюденията при предклиничните проучвания във фекалиите има само ралтегравир, по-голямата част от който вероятно е получена в резултат на хидролиза на ралтегравир-глюкуронид, секретиран в жлъчката. Два компонента, а именно ралтегравир и ралтегравир-глюкуронид, се откриват в урината и съставляват съответно около 9 и 23 % от дозата. Основното циркулиращо съединение е ралтегравир и той представлява приблизително 70 % от общата радиоактивност; останалата радиоактивност в плазмата се дължи на ралтегравир-глюкуронид. Проучванията с изоформ-селективни химически инхибитори и c ДНК-експресирана UDP-глюкуронозилтрансфераза (UGT) показват, че UGT1A1 е основният ензим, участващ в образуването на ралтегравир-глюкуронид. Така, данните показват, че основният механизъм за клирънс на ралтегравир при хора е UGT1A1-медиирано глюкурониране.

UGT1A1 полиморфизъм

При сравнение на 30 лица с генотип *28/*28 с 27 лица с див тип генотип, средното геометрично ^{съотношение (90% CI) на AUC е 1,41 (0,96, 2,09) и средното геометрично съотношение на}^C12 hr е 1,91 (1,43, 2,55). Не се налага корекция на дозата при лица с понижена UGT1A1 активност, поради генетичен полиморфизъм.

Специални популации

Педиатрична популация

Проучване за сравнение на лекарствени форми при здрави възрастни доброволци показва, че таблетката за дъвчене и гранулите за перорална суспензия имат по-висока перорална бионаличност в сравнение с таблетката от 400 mg. В това проучване приложението на таблетките за дъвчене с богата на мазнини храна води до средно 6 % понижаване на AUC, 62 % понижаване на Cmax и 188 % повишаване на C12 hr в сравнение с приложението на гладно.

Приложението на таблетките за дъвчене с богата на мазнини храна не повлиява фармакокинетиката на ралтегравир в клинично значима степен и таблетките за дъвчене могат да се прилагат независимо от приема на храна. Не е проучван ефектът на храната върху гранулите за перорална суспензия.

В таблица 8 са показани фармакокинетичните параметри на таблетките от 400 mg, на таблетките за дъвчене и на гранулите за перорална суспензия в зависимост от телесното тегло.

Таблица 8

Фармакокинетични параметри на ралтегравир в изпитването IMPAACT P1066 след приложението му в дозите, препоръчани в точка 4.2 (изключва новородени)

Телесно тегло	Лекарствена форма	Доза	N*	Средна геометрична стойност (%CV^†) наAUC 0--12hr(μM*час)	Средна геометрична стойност (%CV^†) наC12hr (nM)
≥ 25 kg	Филмирана таблетка	400 mg два пъти дневно	18	14,1 (121 %)	233 (157 %)
≥ 25 kg	Таблетка за дъвчене	Дозиране въз основа на телесното тегло, вижте таблица 1 задозирането	9	22,1 (36 %)	113 (80 %)
11 до < 25 kg	Таблетка за дъвчене	Дозиране въз основа на телесното тегло, вижте таблица 2 за дозирането	13	18,6 (68 %)	82 (123 %)
3 до < 20 kg	Перорална суспензия	Дозиране въз основа на телесното тегло, вижте таблицата за дозиране на гранулите за пероралнасуспензия	19	24,5 (43 %)	113 (69 %)
*Брой пациенти с интензивни фармакокинетични (PK) резултати при окончателната препоръчителна доза.†Геометричен коефициент на вариация.

Старческа възраст

Не се наблюдава клинично значим ефект на възрастта върху фармакокинетиката на ралтегравир при здрави участници и пациенти с HIV-1 инфекция при изпитваната възрастова група (от 19 до 84 години, с малко индивиди над 65 години).

Пол, раса и ИТМ

При възрастни пациенти няма клинично значима разлика във фармакокинетиката, дължаща се на пол, раса или индекс за телесна маса (ИТМ).

Бъбречно увреждане

Бъбречният клирънс на непроменен лекарствен продукт е второстепенен път за елиминиране. При възрастни пациенти няма клинично значими фармакокинетични разлики между пациенти с тежка бъбречна недостатъчност и здрави индивиди (вж. точка 4.2). Тъй като не е известно доколко ралтегравир подлежи на диализа, трябва да се избягва прилагане преди диализна сесия.

Чернодробно увреждане

Ралтегравир се елиминира основно чрез глюкуронидиране в черния дроб. При възрастни няма клинично значими фармакокинетични разлики между пациенти с умерена чернодробна недостатъчност и здрави индивиди. Ефектът на тежката чернодробна недостатъчност върху фармакокинетиката на ралтегравир не е проучен (вж. точки 4.2 и 4.4).