Xerava 100 mg - Powder for concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Xerava 100 mg
Xerava е показан за лечение на усложнени интраабдоминални инфекции (уИАИ) при възрастни (вж. точки 5.1).
Трябва да се вземат предвид официалните ръководства относно правилната употреба на антибактериални средства.
Дозировка
Препоръчителната схема на дозиране е 1 mg/kg еравациклин на всеки 12 часа в продължение на 4 до 14 дни.
Мощни индуктори на CYP3A4
При пациенти, на които едновременно се прилагат мощни индуктори на CYP3A4, препоръчителната схема на дозиране е 1,5 mg/kg еравациклин на всеки 12 часа в продължение на 4 до 14 дни (вж. точки 4.5).
Старческа възраст (≥ 65 години)
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане или при пациенти, подложени на хемодиализа. Еравациклин може да се прилага независимо от времето за диализа (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Xerava при деца и юноши под 18-годишна възраст не са установени. Липсват данни. Xerava не трябва да се използва при деца на възраст под 8 години поради промяна на цвета на зъбите (вж. точки 4.6).
Начин на приложение
Интравенозно приложение.
Xerava се прилага само чрез интравенозна инфузия в продължение на приблизително 1 час (вж. точка 4.4).
За указания относно реконституирането и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Свръхчувствителност към тетрациклинови антибиотици.
Анафилактични реакции
Възможни са сериозни и, в някои случаи, с летален изход реакции на свръхчувствителност, като такива са съобщени при други тетрациклинови антибиотици (вж. точка 4.3). В случай на реакции на свръхчувствителност лечението с еравациклин трябва незабавно да се прекрати и да се предприемат подходящи спешни мерки.
Диария, предизвикана от Clostridioides difficile
Свързан с употребата на антибиотици колит и псевдомембранозен колит се съобщават при употреба на почти всички антибиотици и може да варират по тежест от лека до животозастрашаваща форма. Важно е тази диагноза да се има предвид при пациенти, които са с прояви на диария по време на или след лечение с еравациклин (вж. точка 4.8). В такива случаи трябва да се обмисли прекратяването на еравациклин и използване на поддържащи мерки заедно с приложение на специфично лечение срещу Clostridioides difficile. Не трябва да се прилагат лекарствени продукти, които инхибират перисталтиката.
Реакции на мястото на инфузията
Еравациклин се прилага чрез интравенозна инфузия, като продължителността на инфузията е приблизително 1 час, за да се намали до минимум рискът от реакции на мястото на инфузията. Наблюдавани са еритем, болка/чувствителност, флебит и тромбофлебит на мястото на инфузията при интравенозен еравациклин в рамките на клиничните изпитвания (вж. точка 4.8). В случай на сериозни реакции еравациклин трябва да се преустанови до избора на ново място на интравенозен достъп. Допълнителните мерки за намаляване на появата и тежестта на реакциите на мястото на инфузията включват намаляване на скоростта на инфузията и/или концентрацията на еравациклин.
Нечувствителни микроорганизми
Продължителната употреба може да доведе до свръхрастеж на нечувствителни микроорганизми, включително гъбички. При поява на суперинфекция по време на лечението може да се наложи прекъсване на лечението. Трябва да се предприемат и други подходящи
мерки и трябва да се обмисли алтернативно антимикробно лечение в съответствие със съществуващите указания за лечение.
Панкреатит
Съобщава се за панкреатит при употреба на еравациклин, който в някои случаи е бил тежък (вж. точка 4.8). При съмнение за панкреатит прилагането на еравациклин трябва да се преустанови.
Педиатрична популация
Xerava не трябва да се прилага по време на развитие на зъбите (през 2рия и 3тия триместър от бременността и при деца на възраст под 8 години), тъй като може да причини трайна промяна на цвета на зъбите (жълто-сиво-кафяв) (вж. точки 4.6).
Съпътстваща употреба с мощни индуктори на CYP3A4
Очаква се лекарствата, които индуцират CYP3A4, да повишат скоростта и степента на метаболизъм на еравациклин. Индукторите на CYP3A4 проявяват своето действие в зависимост от продължителността на терапията и за достигане на максимален ефект след начало на приема може да са необходими най-малко 2 седмици. Обратно, при спиране е възможно да са необходими най-малко 2 седмици за понижение на индукцията на CYP3A4. Очаква се едновременното приложение на мощни индуктори на CYP3A4 (като например фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, жълт кантарион) да намали ефекта на еравациклин (вж. точки 4.5).
Пациенти с тежко чернодробно увреждане
Възможно е експозицията да се повиши при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh). Поради това такива пациенти трябва да се проследяват за нежелани реакции (вж. точка 5.2). В тези случаи препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.
Ограничения на клиничните данни
В клиничните изпитвания при уИАИ не са включени имунокомпрометирани пациенти и по- голяма част от пациентите (80%) са имали скор по APACHE II < 10 на изходно ниво; 5,4% от пациентите са имали едновременно бактериемия на изходно ниво; 34% от пациентите са имали усложнен апендицит.
Коагулопатия
Еравациклин може да удължи както протромбиновото време (ПВ), така и активираното парциално тромбопластиново време (аПТВ). Освен това при употребата на еравациклин е съобщавана хипофибриногенемия. Следователно коагулационните показатели, като ПВ или друг подходящ показател, включително фибриноген в кръвта, трябва да бъдат наблюдавани преди започване на лечението с еравациклин и редовно по време на лечението.
Потенциал на други лекарствени продукти да повлияят върху фармакокинетиката на еравациклин
Съпътстващото приложение на мощния индуктор на CYP 3A4/3A5 рифампицин променя фармакокинетиката на еравациклин, като намалява експозицията с приблизително 32% и повишава клирънса с приблизително 54%. Дозата еравациклин трябва да се повиши с приблизително 50% (1,5 mg/kg интравенозно през 12 часа), когато се прилага едновременно с
рифампицин или с други мощни индуктори на CYP3A, като фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин и жълт кантарион (вж. точки 4.4).
Съпътстващото приложение на мощния инхибитор на CYP3A итраконазол променя фармакокинетиката на еравациклин, като повишава Cmax с приблизително 5% и AUC0-24 с приблизително 23% и намалява клирънса. Няма вероятност повишената експозиция да е клинично значима; поради това не се налага корекция на дозата при едновременно приложение на еравациклин с инхибитори на CYP3A. Въпреки това пациенти, които приемат мощни инхибитори на CYP3A (например, ритонавир, итраконазол, кларитромицин) и при наличие на фактори, които могат да повишават експозицията, като например тежко чернодробно увреждане и/или затлъстяване, трябва да бъдат проследявани за нежелани реакции (вж. точки 4.8).
Установено е, че in vitro еравациклин е субстрат на транспортерите P-gp, OATP1B1 и OATP1B3. Не може да се изключат взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“ in vivo и едновременното приложение на еравациклин и други лекарствени продукти, които инхибират тези транспортери (например инхибитори на OATP1B1/3, атазанавир, циклоспорин, лопинавир и саквинавир), може да повиши плазмената концентрация на еравациклин.
Потенциал на еравациклин за повлияване на фармакокинетиката на други лекарствени продукти
In vitro еравациклин и метаболитите му не са нито инхибитори, нито индуктори на CYP ензимите и транспортерните протеини (вж. точка 5.2). Поради това няма вероятност за взаимодействия с лекарствени продукти, които са субстрати на тези ензими или транспортери.
Бременност
Липсват данни от употребата на еравациклин при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.
Както другите тетрациклинови антибиотици, еравациклин може да индуцира трайни дентални дефекти (промяна на цвета и дефекти на емайла) и забавяне на процесите на осификация при експозиция на фетуса in utero през 2-рия и 3-тия триместър поради кумулиране в тъканите с интензивна обмяна на калций и образуване на калциеви хелатни комплекси (вж. точки 4.4
и 5.3). Xerava не трябва да се прилага по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената изисква лечение с еравациклин.
Жени с детероден потенциал
Жените с детероден потенциал трябва да избягват бременност по време на прием на еравациклин.
Кърмене
Не е известно дали еравациклин и метаболитите му се екскретират в кърмата. Проучванията при животни показват екскреция на еравациклин и метаболитите му в млякото (вж. точка 5.3).
Продължителната употреба на други тетрациклини в периода на кърмене може да доведе до значителна абсорбция от кърмачето на естествено хранене и не се препоръчва поради риск от промяна на цвета и забавяне процесите на осификация на зъбите на кърмачето.
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/да не се приложи терапията с еравациклин, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват клинични данни за ефектите на еравациклин върху фертилитета. Еравациклин не повлиява на чифтосването и фертилитета на мъжки плъхове при нива на експозиция, които имат значение за клиничната употреба (вж. точка 5.3).
Еравациклин повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. След приложение на еравациклин може да настъпи замайване (вж. точка 4.8).
Обобщение на профила на безопасност
В клиничните изпитвания най-честите нежелани реакции при пациенти с уИАИ, лекувани с еравациклин (n = 576), са гадене (3,0%), повръщане, флебит на мястото на инфузията (всяка с честота 1,9%), флебит (1,4%), тромбоза на мястото на инфузията (0,9%), диария (0,7%), еритем на мястото на пункцията на кръвоносния съд (0,5%), хиперхидроза, тромбофлебит, хипоестезия на мястото на инфузията и главоболие (всяка по 0,3%), които са обикновени леки или умерени по тежест.
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, установени при еравациклин, са представени в Таблица 1. Нежеланите реакции са класифицирани по системо-органни класове по MedDRA и по честота. Категориите по честота на нежеланите реакции се определят според следните конвенции: много чести
(≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000). В рамките на всяка категория по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1 Табличен списък на нежеланите реакции към еравациклин в клиничните изпитвания
| Системо-органен клас | Чести | Нечести |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Хипофибриногенемия Повишено международнонормализираносъотношение (INR) Удължено активирано парциалнотромбопластиново време(аПТВ)Удължено протромбиново време (ПВ) | |
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствителност | |
| Нарушения на нервната система | ЗамаяностГлавоболие | |
| Съдови нарушения | ТромбофлебитаФлебитб | |
| Стомашно-чревни нарушения | ГаденеПовръщане | ПанкреатитДиария |
| Хепатобилиарни нарушения | Повишена аспартат аминотрансфераза (АСАТ)Повишена аланин аминотрансфераза (АЛАТ)Хипербилирубинемия | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | ОбривХиперхидроза | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Реакция на мястото на инфузиятав |
-
Тромбофлебитът включва предпочитаните термини тромбофлебит и тромбоза на мястото на инфузията
-
Флебитът включва предпочитаните термини флебит, флебит на мястото на инфузията, повърхностен флебит и флебит на мястото на инжектиране
-
Реакцията на мястото на инфузията включва предпочитаните термини еритема на мястото на инжектиране, хипоестезия на мястото на инфузията, еритема на мястото на пункцията на кръвоносния съд и болка на мястото на пункцията на кръвоносния съд
Описание на избрани нежелани реакции
Реакции на мястото на инфузията
Лека до умерена реакция на мястото на инфузията, включваща болка или дискомфорт, еритем и подуване или възпаление на мястото на инжектиране, както и повърхностен тромбофлебит и/или флебит се съобщават при пациенти, лекувани с еравациклин. Реакциите на мястото на инфузията може да се намалят чрез понижаване на концентрацията на еравациклин в инфузията или скоростта на инфузията.
Ефекти на тетрациклините
Нежеланите реакции на тетрациклините включват фоточувствителност, pseudotumor cerebri и антианаболно действие, което води до повишаване на уреен азот в кръвта, азотемия, ацидоза и хиперфосфатемия.
Диария
Нежеланите реакции на антибиотиците включват псевдомембранозен колит и свръхрастеж на нечувствителни организми, включително гъбички (вж. точка 4.4). В условията на клинични изпитвания свързана с лечението диария е настъпила при 0,7% от пациентите; всички случаи са били леки.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
При изпитвания, в които са прилагани до 3 mg/kg еравациклин на здрави доброволци, е наблюдавано, че дози над препоръчителната доза водят до по-висока честота на гадене и повръщане.
В случай на подозрение за предозиране прилагането на Xerava трябва да се спре и пациентът да бъде наблюдаван за нежелани реакции.
Фармакологични свойства - Xerava 100 mg
Фармакотерапевтична група: Антибактериални средства за системно приложение, тетрациклини, АТС код: J01AA13.
Механизъм на действие
Механизмът на действие на еравациклин включва нарушение на синтеза на бактериални протеини чрез свързване с 30S рибозомната субединица, като по този начин предотвратява вграждането на аминокиселинни остатъци в удължаващи се пептидни вериги.
Заместванията при C-7 и C-9 в молекулата на еравациклин не присъстват в естествено срещащите се или полусинтетичните тетрациклини и типът заместване придава микробиологична активност, включваща запазването на активността in vitro срещу Gram- положителни и Gram-отрицателни щамове, които експресират тетрациклин-специфични механизми на резистентност (т.е., ефлукс, медииран от tet(A), tet(B) и tet(K); предпазване на рибозомите, кодирано от tet(M) и tet(Q)). Еравациклин не е субстрат на MepA помпата в Staphylococcus aureus, която се описва като механизъм на резистентност към тигециклин.
Еравациклин не се влияе и от ензимите, които деактивират или модифицират аминогликозидите.
Механизъм на действие
Резистентност към еравациклин е наблюдавана при Enterococcus, носещи мутации в rpsJ. Липсва таргетно базирана кръстосана резистентност между еравациклин и други класове антибиотици като хинолони, цефалоспорини и карбапенеми.
Другите механизми на бактериална резистентност, които потенциално може да повлияят на еравациклин, са свързани с повишени регулационни нива на неспецифичен присъщ ефлукс в рамките на множествена резистентност (MDR).
Гранични стойности на тестовете за чувствителност
Гранични стойности на минималните инхибиращи концентрации (МИК), установени от Европейския комитет за тестване на чувствителността към антимикробни средства (EUCAST) за еравациклин са:
Таблица 2 Гранични стойности на минималната инхибираща концентрация на еравациклин за различни патогени
| Патоген | Гранични стойности на МИК (µg/ml) | |
| Чувствителни (S ≤) | Резистентни (R >) | |
| Escherichia coli | 0,5 | 0,5 |
| Staphylococcus aureus | 0,25 | 0,25 |
| Enterococcus spp. | 0,125 | 0,125 |
| Streptococcus viridans spp. | 0,125 | 0,125 |
Връзка фармакокинетика-фармакодинамика
Доказано е, че площта под кривата плазмена концентрация-време (AUC), разделена на минималната инхибираща концентрация (МИК) за еравациклин, е най-добрият предиктор за ефикасност in vitro, като се използват експозициите в стационарно състояние при хора в хемостат и това се потвърждава in vivo при животински модели на инфекции.
Клинична ефикасност срещу специфични патогени
Ефикасността е демонстрирана в клинични изпитвания срещу патогени, включени в списъка на уИАИ, които са били чувствителни към еравациклин in vitro:
-
Escherichia coli
-
Klebsiella pneumoniae
-
Staphylococcus aureus
-
Enterococcus faecalis
-
Enterococcus faecium
-
Streptococcus viridans spp.
Антибактериална активност срещу други значими патогени
Данните in vitro показват, че следните патогени не са чувствителни към еравациклин:
-
Pseudomonas aeruginosa
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отложи задължението за предоставяне на резултатите от изпитванията с Xerava в една или повече подгрупи на педиатричната популация при уИАИ (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Еравациклин се прилага интравенозно и поради това бионаличността му е 100%.
Средните фармакокинетични параметри на еравациклин след еднократни и многократни интравенозни инфузии (60 минути) на 1 mg/kg, прилагани на здрави възрастни веднъж на всеки 12 часа, са представени в Таблица 3.
| Таблица 3 | Средни (%CV) плазмени фармакокинетични параметри на еравациклинслед еднократни и многократни интравенозни инфузии на здрави възрастни |
| Доза еравациклин | ФК параметриАритметична средна стойност (%CV) | ||||
| Cmax (ng/ml) | t amax(h) | AUC0- б12(ng*h/ml) | t1/2 (h) | ||
| 1,0 mg/kg интравенозно веднъж на 12 часа (n=6) | Ден 1 | 2125 (15) | 1,0 (1,0—1,0) | 4305 (14) | 9 (21) |
| Ден 10 | 1825 (16) | 1,0 (1,0—1,0) | 6309 (15) | 39 (32) | |
a Представена средна стойност (диапазон)
б AUC на Ден 1 = AUC 0-12 след първата доза и AUC за Ден 10 = AUC0- 12 в стационарно състояние
Разпределение
Свързването in vitro на еравациклин с човешки плазмени протеини се повишава с повишаване на концентрациите със съответно 79%, 86% и 90% (свързване) при 0,1, 1 и 10 µg/ml. Средният (%CV) обем на разпределение в стационарно състояние при здрави нормални доброволци след приложение на 1 mg/kg на всеки 12 часа е приблизително 321 l (6,35), което е повече от общия обем на телесните течности.
Биотрансформация
Непромененият еравациклин е основното съединение, след приложение на лекарствения продукт, в човешката плазма и човешката урина. Еравациклин се метаболизира предимно от CYP3A4- и чрез FMO-медиирано окисление на пиролидиновия пръстен до TP-6208 и чрез химична епимеризация при C-4 до TP-498. Допълнителни второстепенни метаболити се образуват чрез глюкурониране, окисление и хидролиза. TP-6208 и TP-498 се приемат за фармакологично неактивни.
Еравациклинът е субстрат на транспортерите P-gp, OATP1B1 и OATP1B3, но не и на BCRP. Елиминиране
Еравациклин се екскретира в урината и във фецеса. Бъбречният клирънс и билиарната и директна чревна екскреция представляват съответно приблизително 35% и 48% от общия телесен клирънс след приложение на единична доза 60 mg 14C-еравациклин интравенозно.
Линейност/нелинейност
Cmax и AUC за еравациклин при здрави възрастни нараства почти пропорционално на повишаването на дозата. Кумулирането е приблизително 45% след интравенозно приложение на дози 1 mg/kg през 12 часа.
В рамките на диапазона на клинично изпитаните многократни интравенозни дози еравациклин фармакокинетичните параметри AUC и Cmax показват линейност, но с повишаване на дозите нарастването както на AUC, така и на Cmax е малко по-малко от пропорционално на дозата.
Потенциал за взаимодействия от типа „лекарство-лекарство“
Еравациклин и метаболитите му не са инхибитори на CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 in vitro. Еравациклин, TP-498 и TP-6208 не са индуктори на CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.
Еравациклин, TP-498 и TP-6208 не са инхибитори на транспортерите BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 или MATE2-K. Метаболитите TP-498 и TP-6208
не са инхибитори на P-gp in vitro.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Средната геометрична стойност на най-малките квадрати за Cmax за еравациклин нараства с 8,8% при участници с терминален стадии на бъбречна болест (ТСББ) спрямо здрави доброволци при 90% CI -19,4; 45,2. Средната геометрична стойност на най-малките квадрати за AUC0-inf за еравациклин намалява с 4,0% при лица с ТСББ спрямо здрави лица при 90% CI -14,0; 12,3.
Чернодробно увреждане
Средната геометрична стойност на най-малките квадрати за Cmax за еравациклин нараства със съответно 13,9%, 16,3% и 19,7% при пациенти с леко (клас A по Child-Pugh), умерено (клас B по Child-Pugh) и тежко (клас C по Child-Pugh) чернодробно увреждане спрямо здрави доброволци. Средната геометрична стойност на най-малките средни квадрати за AUC0-inf за еравациклин нараства със съответно 22,9%, 37,9% и 110,3% при лица с леко, умерено и тежко чернодробно увреждане спрямо здрави доброволци.
Пол
В популационен фармакокинетичен анализ на еравациклин не са наблюдавани клинично значими разлики в AUC по пол.
Старческа възраст (≥ 65 години)
В популационен фармакокинетичен анализ на еравациклин не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на еравациклин по отношение на възрастта.
Телесно тегло
В популационен фармакокинетичен анализ е показано, че разпределението на еравациклин (клирънс и обем) зависи от телесното тегло. Разликите в експозицията на еравациклин по отношение на AUC в резултат от това обаче не налагат корекция на дозата в проучвания диапазон на телесното тегло. Липсват данни за пациенти с телесно тегло над 137 kg.
Потенциалното въздействие на затлъстяване в тежка форма върху експозицията на еравациклин не е проучвано.
