Praluent 150 mg - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Praluent 150 mg
Първична хиперхолестеролемия и смесена дислипидемия
Praluent е показан при възрастни с първична хиперхолестеролемия (хетерозиготна фамилна и нефамилна) или смесена дислипидемия, и при педиатрични пациенти на и над 8-годишна възраст с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (HeFH) като допълнение към диетата:
-
в комбинация със статин или статин с други липидопонижаващи лекарства при пациенти, при които не могат да се постигнат целевите стойности на LDL-C с максималната поносима доза статин или,
-
самостоятелно или в комбинация с други липидопонижаващи лекарства при пациенти, които имат непоносимост към статини или при които приложението на статини е противопоказано.
Установено атеросклеротично сърдечносъдово заболяване
Praluent е показан при възрастни с установено атеросклеротично сърдечносъдово заболяване за намаляване на сърдечносъдовия риск чрез понижаване на нивата на LDL-C, като допълнение към коригирането на други рискови фактори:
-
в комбинация с максималната поносима доза статин, със или без други липидопонижаващи лекарства, или
-
самостоятелно или в комбинация с други липидопонижаващи лекарства при пациенти, които имат непоносимост към статин, или при които приложението на статин е противопоказано.
За резултатите от проучването по отношение на ефектите върху LDL-C, сърдечносъдовите събития и популациите в изпитването, вижте точка 5.1.
-
Дозировка
Възрастни
Преди започване на лечение с алирокумаб трябва да се изключат вторични причини за хиперлипидемия или смесена дислипидемия (например нефрозен синдром, хипотиреоидизъм).
Препоръчителните дози алирокумаб са 75 mg веднъж на всеки 2 седмици, 150 mg веднъж на всеки
2 седмици, 300 mg веднъж на всеки 4 седмици (месечно), приложени подкожно. Всички дози може да се използват за започване на лечението.
Дозата алирокумаб може да се индивидуализира според характеристиките на пациентите като LDL-C на изходно ниво, цел на лечението и отговор към лечението. Липидните нива могат да бъдат оценени 4 до 8 седмици след започване на лечението или титрирането и дозата е съответно коригирана (възходящо или низходящо титриране). Интензивно намаление на LDL-C се очаква при дози алирокумаб 150 mg веднъж на всеки 2 седмици и 300 mg веднъж на всеки 4 седмици (месечно), като максималната доза е 150 mg веднъж на всеки 2 седмици (вж. точка 5.1).
Хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (HeFH) при педиатрични пациенти на и над 8- годишна възраст
| Телесно тегло на пациентите | Препоръчителна доза | Препоръчителна доза ако е необходимо допълнително понижение на LDL-C * |
| По-малко от 50 kg | 150 mg веднъж на всеки 4 седмици | 75 mg веднъж на всеки 2 седмици |
| 50 kg или повече | 300 mg веднъж на всеки 4 седмици | 150 mg веднъж на всеки 2 седмици |
* Липидните нива могат да бъдат оценени 8 седмици след започване на лечението или титриране и дозата е съответно коригирана.
Пропусната доза
Ако се пропусне доза, тя трябва да бъде приложена възможно най-скоро и след това приложението трябва да се възобнови по първоначалната схема.
Специални популации
Старческа възраст
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст.
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане. Липсват данни при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане. Има ограничени данни при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точка 5.2)
Телесно тегло
Не е необходимо коригиране на дозата според телесното тегло на пациентите.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Praluent при деца на възраст под 8 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Подкожно приложение
Алирокумаб се прилага чрез подкожна инжекция в бедрото, корема или горната част на ръката.
Всяка предварително напълнена писалка или предварително напълнена спринцовка е само за еднократна употреба.
За да се приложи дозата от 300 mg, трябва да се поставят или една инжекция от 300 mg, или две инжекции от 150 mg последователно в две различни места на инжектиране.
Препоръчва се при всяка инжекция да се сменя мястото на инжектиране.
Алирокумаб не трябва да се инжектира в области с активно заболяване на кожата или нараняване, като например слънчеви изгаряния, кожни обриви, възпаление или кожни инфекции.
Алирокумаб не трябва да се прилага едновременно с други инжекционни лекарствени продукти на едно и също място на инжектиране.
Предпазни мерки, които трябва да се вземат преди работа или приложение на лекарствения продукт
Преди употреба разтворът трябва да се остави да се затопли до стайна температура (вж. точка 6.6).
Педиатрични пациенти на и над 8-годишна възраст
При юноши на и над 12-годишна възраст се препоръчва Praluent да се прилага от или под наблюдението на възрастен.
При деца на възраст под 12 години Praluent трябва да се прилага от лице, грижещо се за тях.
Възрастни
Пациенти могат да си инжектират алирокумаб самостоятелно, или да им се прилага от лице, грижещо се за тях, след подходящо обучение от медицински специалист на правилната техника за подкожно инжектиране.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Алергични реакции
В клинични изпитвания са съобщени общи алергични реакции, включително сърбеж, както и редки и понякога сериозни алергични реакции като свръхчувствителност, дисковидна екзема, уртикария и хиперсензитивен васкулит. Има съобщения за ангиоедем при постмаркетинговата употреба (вж. точка 4.8). Ако се появят признаци или симптоми на сериозни алергични реакции, лечението с алирокумаб трябва да се преустанови и да се започне подходящо симптоматично лечение (вж. точка 4.3).
Бъбречно увреждане
В клиничните изпитвания броят на пациентите с тежко бъбречно увреждане (определено като
еGFR < 30 ml/min/1,73 m2) е ограничен (вж. точка 5.2). Алирокумаб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh C) не са изследвани (вж. точка 5.2). Алирокумаб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тежко чернодробно увреждане.
Ефекти на алирокумаб върху други лекарствени продукти
Тъй като алирокумаб е биологичен лекарствен продукт, не се очакват фармакокинетични ефекти на алирокумаб върху други лекарствени продукти и не се очаква ефект върху цитохром P450 изоензимите.
Ефекти на други лекарствени продукти върху алирокумаб
За статините и другите липидопонижаващи лекарства е известно, че увеличават производството на PCSK9, прицелният протеин на алирокумаб. Това води до повишен таргетно-медииран клирънс и намалява системната експозиция на алирокумаб. В сравнение с монотерапия с алирокумаб, експозицията на алирокумаб е около 40%, 15% и 35% по-ниска, съответно когато се използва едновременно със статини, езетимиб и фенофибрат. Въпреки това, намаляването на LDL-C се поддържа по време на дозовия интервал, когато алирокумаб се прилага веднъж на всеки две седмици.
Бременност
Няма данни от употребата на Praluent при бременни жени. Алирокумаб е рекомбинантно IgG1 антитяло, поради което се очаква да преминава плацентарната бариера (вж. точка 5.3).
Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти по отношение на поддържането на бременността или ембриофеталното развитие; токсичност при майката се наблюдава при плъхове, но не и при маймуни, при дози по-високи от тази при хора, наблюдава се и по-слаб вторичен имунен отговор при повторен контакт с антигена при поколението на маймуни (вж. точка 5.3).
Употребата на Praluent не се препоръчва по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената не изисква лечение с алирокумаб.
Кърмене
Не е известно дали алирокумаб се екскретира в кърмата. Човешкият имуноглобулин G (IgG) се екскретира в кърмата, по-специално в коластрата; употребата на Praluent не се препоръчва при кърмещи жени по време на този период. За останалия период от кърменето, експозицията се очаква да бъде ниска.
Тъй като ефектите на алирокумаб върху кърмачето не са известни, трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови терапията с Praluent през този период.
Фертилитет
При проучвания върху животни не са наблюдавани нежелани ефекти върху сурогатните маркери на фертилитета (вж. точка 5.3). Липсват данни за нежелани ефекти върху фертилитета при хора.
Обобщение на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции, при препоръчителните дози, са локални реакции на мястото на инжектиране (6,1%), симптоми от страна на горните дихателни пътища (2,0%) и сърбеж (1,1%). Най-
честите нежелани реакции, водещи до прекратяване на лечението при пациенти, лекувани с алирокумаб, са локални реакции на мястото на инжектиране.
Профилът на безопасност в ODYSSEY OUTCOMES е в съответствие с общия профил на безопасност, описан в контролираните изпитвания Фаза 3.
Не е наблюдавана разлика в профила на безопасност между двете дози (75 mg и 150 mg), използвани в клиничните изпитвания Фаза 3.
Табличен списък на нежеланите реакции
Следните нежелани реакции са съобщени при пациенти, лекувани с алирокумаб в сборни контролирани изпитвания, и/или при постмаркетинговата употреба (вж. Таблица 1).
Честотата на всички нежелани реакции, идентифицирани от клиничните изпитвания, е изчислена въз основа на тяхната честота в сборните клинични изпитвания Фаза 3. Нежеланите реакции са представени по системо-органен клас. Категориите по честота се определят като: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10; нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Честотата на нежеланите реакции, съобщени по време на постмаркетинговата употреба, не може да бъде определена, тъй като те са получени от спонтанни съобщения. Следователно честотата на тези нежелани реакции се определя като „с неизвестна честота“.
Таблица 1 – Нежелани реакции| Системо-органен клас | Чести | Редки | С неизвестна честота |
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствителност, хиперсензитивен васкулит | ||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Симптоми от страна на горните дихателни пътища* | ||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Сърбеж | Уртикария, дисковидна екзема | Ангиоедем |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Реакции на мястото на инжектиране** | Грипоподобно заболяване |
* включително предимно орофарингеална болка, ринорея, кихане
** включително еритема/зачервяване, сърбеж, подуване, болка/чувствителност Описание на избрани нежелани реакции
Локални реакции на мястото на инжектиране
Локални реакции на мястото на инжектиране, включително еритема/зачервяване, сърбеж, подуване и болка/чувствителност са съобщени при 6,1% от пациентите, лекувани с алирокумаб спрямо 4,1% в контролната група (получаващи инжекции с плацебо). Повечето реакции на мястото на инжектиране са били преходни и леки по интензитет. Процентът на прекратяване поради локални реакции на мястото на инжектиране е сравним между двете групи (0,2% в групата с алирокумаб спрямо 0,3% в контролната група). В проучването за сърдечносъдови резултати (ODYSSEY OUTCOMES), реакциите на мястото на инжектиране също се появяват по-често при пациентите, лекувани с алирокумаб, отколкото при пациенти, лекувани с плацебо (3,8% алирокумаб спрямо 2,1% плацебо).
Общи алергични реакции
Общи алергични реакции са съобщавани по-често в групата с алирокумаб (8,1% от пациентите), отколкото в контролната група (7,0% от пациентите), главно поради разлика в честотата на сърбежа. Наблюдаваните случаи на сърбеж обикновено са били леки и преходни. Освен това при контролирани клинични изпитвания са съобщени редки и понякога сериозни алергични реакции като свръхчувствителност, дисковидна екзема, уртикария и хиперсензитивен васкулит (вж. точка 4.4). В проучването за сърдечносъдови резултати (ODYSSEY OUTCOMES), общите алергични реакции са били сходни при пациентите, лекувани с алирокумаб и пациентите, лекувани с плацебо (7,9% алирокумаб, 7,8% плацебо). Не е наблюдавана разлика в честотата на пруритус.
Специални популации
Старческа възраст
Въпреки че не са наблюдавани проблеми с безопасността при пациенти над 75-годишна възраст, данните в тази възрастова група са ограничени. В контролираните изпитвания Фаза 3 при първична хиперхолестеролемия и смесена дислипидемия, 1 158 пациенти (34,7%), лекувани с алирокумаб, са
≥65-годишна възраст, а 241 пациенти (7,2%), лекувани с алирокумаб, са ≥75 годишна възраст. В контролираното проучване за сърдечносъдови резултати, 2 505 пациенти (26,5%), лекувани с алирокумаб, са на възраст ≥ 65 години, а 493 пациенти (5,2%), лекувани с алирокумаб, са на възраст
≥ 75 години. Не са наблюдавани значими разлики в безопасността и ефикасността с увеличаване на възрастта.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Praluent са установени при деца и юноши с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (HeFH). Клинично проучване за оценка на ефекта на Praluent е проведено със 153 пациенти от 8 до 17 години с HeFH. Не са наблюдавани нови данни относно безопасност и данните за безопасност при тази популация съответстват на известния профил на безопасност на продукта при възрастни с HeFH.
Опитът с алирокумаб при педиатрични пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия (HoFH) е ограничен до 18 пациенти на възраст от 8 до 17 години. Не са наблюдавани нови данни относно безопасността в сравнение с познатия профил на безопасност при възрастни.
Проучване с приложение на всеки 4 седмици
Профилът на безопасност при пациенти, лекувани със схема на прилагане 300 mg веднъж на всеки
4 седмици (месечно) е подобен на профила на безопасност, описан за програмата на клиничните изпитвания с използване на 2-седмична схема на прилагане, с изключение на по-високата честота на локални реакции на мястото на инжектиране. Локални реакции на мястото на инжектиране са съобщени общо с честота 16,6% в групата на лечение с 300 mg веднъж на всеки 4 седмици, и 7,9% в плацебо групата. Пациентите в групата на лечение с алирокумаб 300 mg на всеки 4 седмици са получавали редуващи се инжекции с плацебо, за да се запази заслепяването по отношение на честотата на инжектиране. С изключение на реакции на мястото на инжектиране (ISRs), които са настъпили след тези инжекции с плацебо, честотата на ISRs е 11,8%. Процентът на прекратяване поради реакции на мястото на инжектиране е 0,7% в групата на лечение с 300 mg веднъж на всеки
4 седмици и 0% в плацебо групата.
LDL-C стойности <0,65 mmol/l (<25 mg/dl)
При всички клинични проучвания основната липидопонижаваща терапия не може да се коригира според дизайна на изпитването. Процентът на пациентите, които са достигнали стойности на LDL-C
<0,65 mmol/l (<25 mg/dl) е зависим както от изходните нива на LDL-C, така и от дозата на алирокумаб.
В група от контролирани проучвания с начална доза 75 mg на всеки 2 седмици (Q2W), при които дозата е повишена до 150 mg Q2W, ако LDL-C на пациента не е <1,81 mmol/l или <2,59 mmol/l
(<70 mg/dl или <100 mg/dl), 29,3% от пациентите с изходно ниво на LDL-C <2,59 mmol/l (<100 mg/dl)
и 5,0% от пациентите с изходно ниво на LDL-C ≥2,59 mmol/l (≥ 100 mg/dl), лекувани с алирокумаб, са имали две последователни стойности на LDL-C <0,65 mmol/l (< 25 mg/dl). В проучването ODYSSEY OUTCOMES, при което началната доза на алирокумаб е 75 mg Q2W и дозата е повишена до 150 mg Q2W, ако LDL-C на пациента не е <1,29 mmol/l (<50 mg/dl), 54,8% от пациентите с LDL-C
<2,59 mmol/l (<100 mg/dl) и 24,2% от пациентите с изходно ниво на LDL-C ≥2,59 mmol/l
(≥ 100 mg/dl), лекувани с алирокумаб, са имали две последователни стойности на LDL-C <0,65 mmol/l (<25 mg/dl).
Въпреки че в проучванията с алирокумаб не са установени неблагоприятни последици от поддържаните много ниски нива на LDL-C, дългосрочните ефекти на продължителните много ниски нива на LDL-C не са известни..
Имуногенност/антитела срещу лекарството (ADA)
В проучването ODYSSEY OUTCOME, при 5,5% от пациентите, лекувани с алирокумаб 75 mg и/или 150 mg на всеки 2 седмици (Q2W), са открити антитела срещу лекарството (ADA) след започване на лечението, в сравнение с 1,6% от пациентите, лекувани с плацебо, повечето от които са били преходни отговори. Персистиращи ADA са наблюдавани при 0,7% от пациентите, лекувани с алирокумаб и при 0,4% от пациентите, лекувани с плацебо. Неутрализиращи антитела (NAb) са наблюдавани при 0,5% от пациентите, лекувани с алирокумаб и при <0,1% от пациентите, лекувани с плацебо.
Антителата срещу лекарството, включително NАb, са с нисък титър и нямат клинично значимо влияние върху ефикасността или безопасността на алирокумаб, с изключение на по-високата честота на реакциите на мястото на инжектиране при пациенти със свързани с лечението ADA, в сравнение с пациенти, които са отрицателни за ADA (7,5% спрямо 3,6%). Дългосрочните последствия от продължаването на лечението с алирокумаб при наличие на ADA не са известни.
В група от десет плацебо-контролирани и контролирани с активен сравнителен продукт проучвания при пациенти, лекувани с алирокумаб 75 mg и/или 150 mg Q2W, както и в отделно клинично проучване при пациенти, лекувани с алирокумаб 75 mg Q2W или 300 mg на всеки 4 седмици (включително някои пациенти с корекция на дозата до 150 mg Q2W), честотата на откриване на ADA и NAb е сходна с резултатите от изпитанието ODYSSEY OUTCOMES, описано по-горе.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Praluent 150 mg
Фармакотерапевтична група: липидомодифициращи средства, други липидомодифициращи средства, ATC код: C10AX14.
Механизъм на действие
Алирокумаб е изцяло човешко IgG1 моноклонално антитяло, което се свързва с висок афинитет и специфичност към пропротеин конвертаза субтилизин кексин тип 9 (PCSK9). PCSK9 се свързва с рецепторите за липопротеини с ниска плътност (LDLR) на повърхността на хепатоцитите, като по този начин повишава разграждането на LDLR в черния дроб. LDLR е основният рецептор, който очиства циркулиращия LDL, следователно намаляването на нивата на LDLR чрез PCSK9 води до по- високи кръвни нива на LDL-С. Посредством инхибиране на свързването на PCSK9 към LDLR, алирокумаб увеличава броя на наличните LDLRs за очистване на LDL, като по този начин понижава нивата на LDL-С.
LDLR се свързва също и с богатите на триглицериди VLDL, липопротеини с много ниска плътност, и липопротеините с междинна плътност (IDL). Следователно лечението с алирокумаб може да доведе до намаляване на тези липопротеини, както се вижда от намаляването на аполипопротеин В (Apo B), холестерола в липопротеините с невисока плътност (non-HDL-C) и триглицеридите (TG).
Алирокумаб води и до намаляване на липопротеин (а) [Lp(а)], който е форма на LDL, свързана с аполипопротеин (а). Доказано е обаче, че LDLR има нисък афинитет към Lp(а) и следователно точният механизъм, чрез който алирокумаб понижава Lp(а) не е напълно изяснен.
В генетични изпитвания при хора са идентифицирани PCSK9 варианти с мутации за загуба на функция или увеличаване на функция. Индивиди с единичен PCSK9 алел за мутация със загуба на функция имат по-ниски нива на LDL-С, което корелира със значително по-ниската честота на исхемична болест на сърцето. Съобщава се за няколко индивида, които носят PCSK9 мутации за загуба на функция в два алела и имат силно понижени нива на LDL-C, с HDL-C и TG нива в нормални граници. Обратно, мутации за увеличаване на функция в PCSK9 гена са идентифицирани при пациенти с повишени нива на LDL-С и клинична диагноза на фамилна хиперхолестеролемия.
В многоцентрово, двойносляпо, плацебо-контролирано 14-седмично изпитване, 13 пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (НeFH), дължаща се на мутации за увеличaване на функция в PCSK9 гена, са били рандомизирани да получават алирокумаб 150 mg два пъти седмично (Q2W) или плацебо. Средната изходна стойност на LDL-C е била 3,90 mmol/l (151,5 mg/dl). На 2-та седмица, средното намаление на LDL-C спрямо изходните стойности е било 62,5% при лекуваните с алирокумаб пациенти, в сравнение с 8,8% при пациентите на плацебо. На 8-та седмица, средното намаление на LDL-С от изходното ниво при всички пациенти, лекувани с алирокумаб е било 72,4%.
Фармакодинамични ефекти
В in vitro тестове алирокумаб не предизвиква Fc-медиирана ефекторна функционална активност (антитяло-зависима клетъчно медиирана токсичност и комплемент-зависима цитотоксичност) нито при наличие, нито при липса на PCSK9 и не се наблюдават разтворими имунни комплекси, способни да свързват протеини на комплемента, при алирокумаб, когато е свързан с PCSK9.
Клинична ефикасност и безопасност при първична хиперхолестеролемия и смесена дислипидемия
Резюме на програмата за клинични изпитвания фаза 3 – схема на прилагане 75 mg и/или 150 mg на всеки 2 седмици (Q2W)
Ефикасността на алирокумаб е изследвана в десет изпитвания Фаза 3 (пет плацебо-контролирани и пет контролирани с езетимиб изпитвания), включващи 5 296 рандомизирани пациенти с хиперхолестеролемия (хетерозиготна фамилна и нефамилна) или смесена дислипидемия, като
3 188 пациенти са рандомизирани на алирокумаб. В изпитванията Фаза 3, 31% от пациентите са имали захарен диабет тип 2 и 64% от пациентите са имали анамнеза за исхемична болест на сърцето. Три от десетте изпитвания са проведени само при пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (НeFH). По-голямата част от пациентите в програмата Фаза 3 са приемали основна липидопонижаваща терапия, състояща се от максимално поносима доза статин, със или без други липидопонижаващи лекарства и са имали висок или много висок сърдечносъдов риск. Две изпитвания са проведени при пациенти, които не са били лекувани едновременно със статин, включително едно изпитване при пациенти с доказана непоносимост към статин.
Две изпитвания (LONG TERM и HIGH FH), включващи общо 2 416 пациенти са били проведени само с доза 150 mg на всеки 2 седмици (Q2W). Проведени са осем изпитвания с доза 75 mg Q2W и базирано на критерии възходящо титриране до 150 mg Q2W на 12-та седмица при пациенти, които не са постигнали своята предварително определена целева стойност на LDL-C, основана на сърдечносъдовия риск на 8-та седмица.
Първичната крайна точка за ефикасност при всички изпитвания Фаза 3 е средното процентно намаление от изходното ниво на LDL-C на 24-та седмица, в сравнение с плацебо или езетимиб. Всички изпитвания са достигнали първичната си крайна точка. Като цяло, приложението на алирокумаб също води до статистически значимо по-голямо процентно намаление на общия холестерол (Total-C), холестерол в липопротеини с невисока плътност (non-HDL-C), аполипопротеин В (Аро В) и липопротеин (а) [Lp (а )] в сравнение с плацебо/езетимиб, независимо дали пациентите са лекувани едновременно със статин. Алирокумаб намалява и нивата на триглицеридите (TG) и увеличава холестерола в липопротеините с висока плътност (HDL-С) и аполипопротеин А-1 (Аро А-1), в сравнение с плацебо. За подробни резултати вижте Таблица 2 по- долу. Намаляването на LDL-C се наблюдава независимо от възрастта, пола, индекса на телесна маса (BMI), расата, изходните нива на LDL-C, пациенти с HeFH и не-HeFH, пациенти със смесена дислипидемия и пациенти с диабет. Въпреки че се наблюдава подобна ефикасност при пациенти над 75 години, данните в тази възрастова група са ограничени. Намалението на LDL-C не се променя, независимо от едновременното приложение на статини и дозите. Значително по-голям процент от пациентите са постигнали LDL-C <1,81 mmol/l (<70 mg/dl) при групата на алирокумаб, в сравнение с плацебо или езитимиб на седмица 12 и седмица 24. При изпитвания, използващи схема с базирано на критерии възходящо титриране на дозата, по-голямата част от пациентите постигат предварително определената целева стойност на LDL-C (въз основа на тяхното ниво на сърдечносъдов риск) при доза 75 mg Q2W и по-голямата част от пациентите са на поддържащо лечение с доза 75 mg Q2W. Липидопонижаващият ефект на алирокумаб се наблюдава в рамките на 15 дни след първата доза,
достигайки максимален ефект за около 4 седмици. При дългосрочно лечение, ефикасността се запазва за целия срок на изпитванията (до 2 години). След преустановяване на алирокумаб, не се наблюдава ребаунд на LDL-C и нивата на LDL-C постепенно се възвръщат към изходните стойности.
При предварително определения анализ преди възможно възходящо титриране на дозата на 12-та седмица в осемте изпитвания, при които пациентите са започнали със схема на прилагане 75 mg на всеки 2 седмици, е постигнато средно намаляване на LDL-C, вариращо от 44,5% до 49,2%. В 2-те изпитвания, при които пациентите са започнали и са на поддържаща доза 150 mg на всеки 2 седмици, постигнатото средно намаляване на LDL-C на 12-та седмица е 62,6%. При анализи на сборни изпитвания Фаза 3, които допускат възходящо титриране на дозата, при подгрупата пациенти с възходящо титриране на дозата, повишаването от 75 mg Q2W на 150 mg Q2W алирокумаб на 12-та седмица е довело до допълнително средно намаляване на LDL-C с 14% при пациенти, които получават основна терапия със статин. При пациенти, които не получават основна терапия със
статин, възходящото титриране на дозата на алирокумаб е довело до допълнително средно намаление на LDL-C с 3%, като по-голямата част от ефекта се наблюдава при приблизително 25% от пациентите, които са постигнали поне допълнително 10% намаляване на LDL-C след възходящо титриране на дозата. Пациентите, титрирани до 150 mg Q2W са имали по-висока средна изходна стойност на LDL-C.
Оценка на сърдечносъдовите събития
При предварително определените анализи на сборни изпитвания Фаза 3, сърдечносъдови събития, възникнали в хода на лечението, потвърдени чрез оценка, включващи смърт от исхемична болест на сърцето (ИБС), инфаркт на миокарда, исхемичен инсулт, нестабилна стенокардия, изискваща хоспитализация, застойна сърдечна недостатъчност, изискваща хоспитализация и реваскуларизация, са съобщени при 110 (3,5%) от пациентите в групата с алирокумаб и при 53 (3,0%) от пациентите в контролната група (плацебо или активно вещество) с HR = 1,08 (95% CI, 0,78 до 1,50). Големи нежелани сърдечносъдови събития („MACE-плюс“, т.е. смърт поради ИБС, инфаркт на миокарда, исхемичен инсулт и нестабилна стенокардия, изискваща хоспитализация), потвърдени чрез оценка, са съобщени при 52 от 3 182 (1,6%) пациенти в групата на алирокумаб и при 33 от 1 792 (1,8%) пациенти в контролната група (плацебо или активно вещество); HR = 0,81 (95% CI, 0,52 до 1,25).
В предварително определените крайни анализи на изпитването LONG TERM, сърдечносъдови събития, възникнали в хода на лечението, потвърдени чрез оценка, са настъпили при 72 от
1 550 (4,6%) пациенти в групата на алирокумаб и при 40 от 788 (5,1%) пациенти в групата на плацебо; MACE-плюс, потвърдени чрез оценка, са съобщени при 27 от 1 550 (1,7%) пациенти в групата на алирокумаб и при 26 от 788 (3,3%) пациенти в групата на плацебо. Коефициентите на риск са изчислени post hoc; за всички сърдечносъдови събития, HR = 0,91 (95% CI, 0,62 до 1,34); за MACE- плюс, HR = 0,52 (95% CI, 0,31 до 0,90).
Обща смъртност
Общата смъртност в изпитванията Фаза 3 са 0,6% (20 от 3 182 пациенти) в групата на алирокумаб и 0,9% (17 от 1 792 пациенти) в контролната група. Основната причина за смърт при по-голямата част от тези пациенти са сърдечносъдови събития.
Комбинирана терапия със статин
Плацебо-контролирани изпитвания Фаза 3 (с основна терапия със статин) при пациенти с първична хиперхолестеролемия или смесена дислипидемия
Изпитване LONG TERM
Това многоцентрово, двойносляпо, плацебо-контролирано, 18-месечно изпитване включва
2 310 пациенти с първична хиперхолестеролемия, с висок или много висок сърдечносъдов риск, които са приемали максималната поносима доза статин, със или без други липидопонижаващи лекарства. Пациентите са получавали алирокумаб с доза 150 mg Q2W, или плацебо в допълнение към съществуващата липидопонижаваща терапия. Изпитването LONG TERM е включвало 17,7% пациенти с HeFH, 34,6% със захарен диабет тип 2 и 68,6% с анамнеза за исхемична болест на сърцето. На 24-та седмица, средната разлика в лечението спрямо плацебо за процентната промяна на LDL-C от изходно ниво е била -61,9% (95% CI: -64,3%, -59,4%; р-стойност: <0,0001). За подробни резултати вижте Tаблица 2. На 12-та седмица, 82,1% от пациентите в групата на алирокумаб са достигнали
LDL-C <1,81 mmol/l (<70 mg/dl) в сравнение с 7,2% от пациентите в групата на плацебо. Разликата спрямо плацебо е статистически значима на 24-та седмица за всички липиди/липопротеини.
Изпитване COMBO I
Проведено е многоцентрово, двойносляпо, плацебо-контролирано, 52-седмично изпитване, включващо 311 пациенти, категоризирани с много висок сърдечносъдов риск, а не по предварително
определена целева стойност на LDL-C, на максималната поносима доза статин, със или без други липидопонижаващи лекарства. Пациентите са получавали 75 mg алирокумаб Q2W или плацебо в допълнение към съществуващата липидопонижаваща терапия. Извършено е възходящо титриране на дозата на алирокумаб до 150 mg Q2W на 12-та седмица при пациенти с LDL-C ≥1,81 mmol/l
(≥70 mg/dl). На 24-та седмица, средната разлика в лечението спрямо плацебо за процентната промяна на LDL-C от изходно ниво е -45,9% (95% CI: 52,5%, -39,3%; р-стойност: <0,0001). За подробни резултати вижте Таблица 2. На 12-та седмица (преди възходящото титриране), 76,0% от пациентите в групата на алирокумаб са достигнали стойност на LDL-C <1,81 mmol/l (<70 mg/dl), в сравнение с 11,3% в групата на плацебо. Дозата е възходящо титрирана до 150 mg на Q2W при 32 (16,8%) пациенти, лекувани повече от 12 седмици. При подгрупата от пациенти с възходящото титриране на дозата на 12-та седмица е постигнато допълнително средно намаление на LDL-C с 22,8% на 24-та седмица. Разликата спрямо плацебо е статистически значима на 24-та седмица за всички липиди/липопротеини, с изключение на TG и Apo А-1.
Плацебо-контролирани изпитвания Фаза 3 (с основна терапия със статин) при пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (НeFH)
Изпитвания FH I и FH II
Две многоцентрови, плацебо-контролирани, двойнослепи, 18-месечни изпитвания включват 732 пациенти с НeFH, получаващи максимално поносима доза статин, със или без други
липидопонижаващи лекарства. Пациентите са получавали алирокумаб 75 mg Q2W или плацебо в допълнение към съществуващата липидопонижаваща терапия. Извършено е възходящо титриране на дозата до 150 mg алирокумаб Q2W на 12-та седмица при пациенти с LDL-C ≥1,81 mmol/l (≥ 70 mg/dl). На 24-та седмица, средната разлика в лечението спрямо плацебо за процентната промяна на LDL-C от изходното ниво е -55,8% (95% CI: -60,0%, -51,6%; р-стойност: < 0,0001). За подробни резултати вижте Таблица 2. На 12-та седмица (преди възходящото титриране на дозата), 50,2% от пациентите са достигнали стойност на LDL-C <1,81 mmol/l (<70 mg/dl), в сравнение с 0,6% при плацебо групата.
При подгрупата от пациенти с възходящо титриране на дозата на 12-та седмица, е постигнато допълнително средно намаление на LDL-C с 15,7% на 24-та седмица. Разликата спрямо плацебо е статистически значима на 24-та седмица за всички липиди/липопротеини.
Изпитване HIGH FH
Трето многоцентрово, двойносляпо, плацебо-контролирано, 18-месечно изпитване включва
106 пациенти с НeFH на максималната поносима доза статин, със или без други липидопонижаващи лекарства и изходно ниво на LDL-C ≥4,14 mmol/l (≥160 mg/dl). Пациентите са получавали алирокумаб с доза 150 mg Q2W или плацебо в допълнение към съществуващата липидопонижаваща терапия. На 24-та седмица, средната разлика в лечението спрямо плацебо за процентната промяна на LDL-C от изходното ниво е била -39,1% (95% CI: -51,1%, -27,1%; р-стойност: <0,0001). За подробни резултати вижте Таблица 2. Средните промени за всички други липиди/липопротеини са подобни на тези в изпитванията FH I и II FH, но не е постигната статистическа значимост за TG, HDL C и Apo
A-1.
Контролирано с езетимиб изпитване Фаза 3 (с основна терапия със статин) при пациенти с първична хиперхолестеролемия или смесена дислипидемия
Изпитване COMBO II
Многоцентрово, двойносляпо, контролирано с езетимиб, 2-годишно изпитване включва
707 пациенти, категоризирани с много висок сърдечносъдов риск, а не по предварително определената целева стойност на LDL-C, на максималната поносима доза статин. Пациентите са получавали алирокумаб с доза 75 mg Q2W или езетимиб 10 mg веднъж дневно в допълнение към съществуващото лечение със статин. На 12-та седмица е извършено възходящо титриране на дозата на алирокумаб до 150 mg Q2W при пациенти с LDL-C ≥1,81 mmol/l (≥70 mg/dl). На 24-та седмица, средната разлика в лечението спрямо езетимиб за процентната промяна на LDL-C от изходното ниво
е била -29,8% (95% CI: -34,4%, -25,3%; р-стойност: <0,0001). За подробни резултати вижте Таблица 2. На 12-та седмица (преди възходящото титриране на дозата), 77,2% от пациентите са достигнали стойност на LDL-C <1,81 mmol/l (<70 mg/dl), в сравнение с 46,2% в групата на езетимиб. При подгрупата пациенти с възходящо титриране на дозата на 12-та седмица, е постигнато допълнително средно намаление на LDL-C с 10,5% на 24-та седмица. Разликата спрямо езетимиб е статистически значима на 24-та седмица за всички липиди/липопротеини, с изключение на TG, и Apo A-1.
Монотерапия или допълваща терапия към липидопонижаваща терапия без статин
Контролирани с езетимиб изпитвания Фаза 3 при пациенти с първична хиперхолестеролемия (без основна терапия със статин)
Изпитване ALTERNATIVE
Многоцентрово, двойносляпо, контролирано с езетимиб, 24-седмично изпитване включва
248 пациенти с документирана непоносимост към статин поради симптоми, свързани със скелетната мускулатура. Пациентите са получавали алирокумаб с доза 75 mg Q2W или езетимиб 10 mg веднъж дневно, или аторвастатин 20 mg веднъж дневно (като група за повторно лечение). На 12-та седмица е извършено възходящо титриране на дозата на алирокумаб до 150 mg Q2W при пациенти с LDL-C
≥1,81 mmol/l (≥70 mg/dl) или ≥2,59 mmol/l (≥100 mg/dl), в зависимост от нивото на CV риск. На 24-та седмица средната разлика в лечението спрямо езетимиб за процентната промяна на LDL-C от изходното ниво е била 30,4% (95% CI: -36,6%, -24,2%; р-стойност: <0,0001). За подробни резултати вижте Таблица 2. На 12-та седмица (преди възходящото титриране на дозата) 34,9% от пациентите са достигнали стойност на LDL-C <1,81 mmol/l (<70 mg/dl) в сравнение с 0% в групата на езетимиб. При подгрупата от пациенти с възходящо титриране на дозата на 12-та седмица, е постигнато допълнително средно намаление на LDL-C с 3,6% на 24-та седмица. Разликата спрямо езетимиб е статистически значима на 24-та седмица за LDL-C, общ холестерол, Non-HDL-C, Apo B и Lp(а).
При това изпитване са оценени пациенти, които имат непоносимост към най-малко два статина (най- малко един при най-ниската одобрена доза). При тези пациенти, костно-мускулни нежелани събития са наблюдавани в по-ниска степен в групата на алирокумаб (32,5%), в сравнение с групата на аторвастатин (46,0%), (HR = 0,61 [95% CI, 0,38 до 0,99]), и по-нисък процент от пациентите в групата на алирокумаб (15,9%) са прекратили лечението в изпитването поради костно-мускулни нежелани събития в сравнение с групата на аторвастатин (22,2 %). В петте плацебо-контролирани изпитвания при пациенти на максималната поносима доза статин (n = 3752), процентът на прекъсване на лечението поради костно-мускулни нежелани събития е 0,4% в групата на алирокумаб и 0,5% в групата на плацебо.
Изпитване MONO
Многоцентрово, двойносляпо, контролирано с езетимиб, 24-седмично изпитване включва
103 пациенти с умерен сърдечносъдов риск, които не приемат статини или други липидопонижаващи лекарства и имат LDL-C 2,59 mmol/l (100 mg/dl) до 4,91 mmol/l (190 mg/dl) на изходно ниво.
Пациентите са получавали алирокумаб с доза 75 mg Q2W или езетимиб 10 mg веднъж дневно. На
12-седмица е извършено възходящо титриране на дозата на алирокумаб до 150 mg Q2W при пациенти с LDL-C ≥1,81 mmol/l (≥70 mg/dl). На 24-та седмица, средната разлика в лечението спрямо езетимиб за процентната промяна на LDL-C от изходното ниво е била -31,6% (95% CI: -40,2%, -23,0%;
р-стойност: <0,0001). За подробни резултати вижте Таблица 2. На 12-та седмица (преди възходящото титриране на дозата) 57,7% от пациентите са достигнали стойност на LDL-C <1,81 mmol/l (<70 mg/dl) в сравнение с 0% в групата на езетимиб. Дозата е възходящо титрирана до 150 mg Q2W при 14 (30,4%) пациенти, лекувани повече от 12 седмици. При подгрупата от пациенти с възходящо титриране на дозата на 12-та седмица, е постигнато допълнително средно намаление с 1,4% на LDL-C на 24-та седмица. Разликата спрямо езетимиб е статистически значима на 24-та седмица за LDL-C, общ холестерол, Non-HDL-C и Apo B.
Таблица 2: Средна процентна промяна от изходните стойности на LDL-C и други липиди/липопротеини в плацебо-контролирани и контролирани с езетимиб изпитвания – схема на прилагане 75 mg и/или 150 mg Q2W| Средна процентна промяна от изходно ниво при плацебо-контролирани изпитвания с основна терапия със статин | ||||||||
| LONG TERM (N=2 310) | FHI и FHII (N=732) | High FH (N=106) | COMBO I (N=311) | |||||
| Плацеб о | Алирокум аб | Плацеб о | Алирокум аб | Плацеб о | Алирокум аб | Плацеб о | Алирокум аб | |
| Бройпациент и | 780 | 1530 | 244 | 488 | 35 | 71 | 106 | 205 |
| Средна изходна стойнос т на LDL-Cв mmol/l (mg/dl) | 3,16(122,0) | 3,18(122,8) | 3,65(140,9) | 3,66(141,3) | 5,21(201,0) | 5,10(196,3) | 2,71(104,6) | 2,60(100,3) |
| Седмица 12 | ||||||||
| LDL-C (ITT)a | 1,5 | -63,3 | 5,4 | -43,6 | -6,6 | -46,9 | 1,1 | -46,3 |
| LDL-C(с лечение)б | 1,4 | -64,2 | 5,3 | -44,0 | -6,6 | -46,9 | 1,7 | -47,6 |
| Седмица 24 | ||||||||
| LDL-C (ITT)a | 0,8 | -61,0в | 7,1 | -48,8г | -6,6 | -45,7д | -2,3 | -48,2е |
| LDL-C(с лечение)б | 0,7 | -62,8 | 6,8 | -49,3 | -6,6 | -45,5 | -0,8 | -50,7 |
| Non- HDL-C | 0,7 | -51,6 | 7,4 | -42,8 | -6,2 | -41,9 | -1,6 | -39,1 |
| Apo B | 1,2 | -52,8 | 1,9 | -41,7 | -8,7 | -39,0 | -0,9 | -36,7 |
| Total-C | -0,3 | -37,8 | 5,5 | -31,2 | -4,8 | -33,2 | -2,9 | -27,9 |
| Lp(a) | -3,7 | -29,3 | -8,5 | -26,9 | -8,7 | -23,5 | -5,9 | -20,5 |
| TG | 1,8 | -15,6 | 4,3 | -9,8 | -1,9 | -10,5 | -5,4 | -6,0 |
| HDL-C | -0,6 | 4,0 | 0,2 | 7,8 | 3,9 | 7,5 | -3,8 | 3,5 |
| Apo A-1 | 1,2 | 4,0 | -0,4 | 4,2 | 2,0 | 5,6 | -2,5 | 3,3 |
| Средна процентна промяна от изходните стойности при контролирани с езетимиб изпитвания | ||||||
| На основна терапия със статин | Без основна терапия със статин | |||||
| COMBO II (N=707) | ALTERNATIVE(N=248) | MONO (N=103) | ||||
| Езетим иб | Алирокум аб | Езетимиб | Алирокум аб | Езетими б | Алирокумаб | |
| Брой пациенти | 240 | 467 | 122 | 126 | 51 | 52 |
| Средна изходна стойност на LDL-C в mmol/l(mg/dl) | 2,71(104,5) | 2,81(108,3) | 5,03(194,2) | 5,0(191,1) | 3,58(138,3) | 3,65(141,1) |
| Седмица 12 | ||||||
| LDL-C (ITT )a | -21,8 | -51,2 | -15,6 | -47,0 | -19,6 | -48,1 |
| LDL-C (слечение)б | -22,7 | -52,4 | -18,0 | -51,2 | -20,4 | -53,2 |
| Седмица 24 | ||||||
| LDL-C (ITT)a | -20,7 | -50,6ж | -14,6 | -45,0з | -15,6 | -47,2и |
| LDL-C (слечение)б | -21,8 | -52,4 | -17,1 | -52,2 | -17,2 | -54,1 |
| Non-HDL-C | -19,2 | -42,1 | -14,6 | -40,2 | -15,1 | -40,6 |
| Apo B | -18,3 | -40,7 | -11,2 | -36,3 | -11,0 | -36,7 |
| Total-C | -14,6 | -29,3 | -10,9 | -31,8 | -10,9 | -29,6 |
| Lp(a) | -6,1 | -27,8 | -7,3 | -25,9 | -12,3 | -16,7 |
| TG | -12,8 | -13,0 | -3,6 | -9.3 | -10,8 | -11,9 |
| HDL-C | 0,5 | 8,6 | 6,8 | 7,7 | 1,6 | 6,0 |
| Apo A-1 | -1,3 | 5,0 | 2,9 | 4,8 | -0,6 | 4,7 |
a ITT анализ – цялата рандомизирана популация, включва всички данни относно липидите по време на изпитването, независимо от придържане към изпитваното лечение.
б Анализ по време на лечение – анализ, ограничен само до периода от време, през който пациентите получават лечение.
Процентното намаление на LDL-C на 24-та седмица отговаря на средна абсолютна промяна:
в -1,92 mmol/l (-74,2 mg/dl); г -1,84 mmol/l (-71,1 mg/dl); д -2,35 mmol/l (-90,8 mg/dl);
е -1,30 mmol/l (-50,3 mg/dl); ж -1,44 mmol/l (-55,4 mg/dl); з -2,18 mmol/l (-84,2 mg/dl); и -1,73 mmol/l
(-66,9 mg/dl)
Схема на прилагане на всеки 4 седмици (Q4W)
Проучване CHOICE I
Многоцентрово, двойносляпо, плацебо контролирано, 48-седмично проучване, включващо
540 пациенти на максимална поносима доза статин, със или без друга модифицираща липидите терапия (308 в групата на алирокумаб 300 mg Q4W, 76 в групата на алирокумаб 75 mg Q2W и 156 в плацебо групата) и 252 пациенти, нелекувани със статин (144 в групата на алирокумаб 300 mg Q4W, 37 в групата на алирокумаб 75 mg Q2W и 71 в плацебо групата). Пациентите са получавали алирокумаб 300 mg Q4W, алирокумаб 75 mg Q2W, или плацебо в допълнение към съществуващата модифицираща липидите терапия (статин, лечение с продукт, различен от статин или диета самостоятелно). Пациентите в групата на лечение с алирокумаб 300 mg на всеки 4 седмици са получавали редуващи се инжекции с плацебо, за да се запази заслепяването по отношение на честотата на инжектиране. Общо, 71,6% от пациентите са категоризирани с висок или много висок CV риск и непостигнати таргетни стойности на LDL-C. Коригиране на дозата в групите на алирокумаб до 150 mg Q2W е извършено на 12 седмица при пациенти с LDL-C ≥1,81 mmol/l
(≥70 mg/dl) или ≥2,59 mmol/l (≥100 mg/dl), в зависимост от нивото им на CV риск, или при пациенти, които не са постигнали поне 30% намаление на LDL-C от изходното ниво.
В групата пациенти на основна терапия със статин, средната изходна стойност на LDL-C е
2,91 mmol/l (112,7 mg/dl). На 12 седмица, средната процентна промяна в LDL-C от изходното ниво с алирокумаб 300 mg Q4W (ITT анализ) е -55,3% в сравнение с +1,1% за плацебо. На 12 седмица (преди коригиране на дозата), 77,3% от пациентите, лекувани с алирокумаб 300 mg Q4W са достигнали стойности на LDL-C <1,81 mmol/l (<70 mg/dl), в сравнение с 9,3% в групата на плацебо. На
24 седмица, средната процентна промяна в LDL-C от изходното ниво с алирокумаб 300 mg Q4W/150 mg Q2W (ITT анализ) е -58,8% в сравнение с -0,1% за плацебо. На 24 седмица, средната разлика в лечението за алирокумаб 300 mg Q4W/150 mg Q2W спрямо плацебо, изразена в процентната промяна на LDL-C от изходното ниво е -58,7% (97,5% CI: -65,0%, -52,4%; p-стойност:
< 0,0001). При пациенти, лекувани повече от 12 седмици, дозата е коригирана на 150 mg Q2W при 56 (19,3%) от 290 пациенти в групата на алирокумаб 300 mg Q4W. Сред подгрупата пациенти с коригиране на дозата до 150 mg Q2W на 12 седмица е постигнато допълнително понижение с 25,4% в LDL-C на 24 седмица. При пациенти, които започват лечение с алирокумаб 300 Q4W, чиято доза не е коригирана на 150 mg Q3W (80,7% от пациентите), средната процентна промяна в изчисления LDL-C от изходното ниво е -63,4% на седмица 12 и -62,0% на седмица 24.
В групата от пациенти, нелекувани с едновременно приложение на статин, средната изходна стойност на LDL-C е 3,67 mmol/l (142,1 mg/dl). На 12 седмица, средната процентна промяна в LDL-C от изходното ниво с алирокумаб 300 mg Q4W (ITT анализ) е -58,4% в сравнение с +0.3% за плацебо. На 12 седмица (преди коригиране на дозата), 65,2% от пациентите, лекувани с алирокумаб 300 mg Q4W са достигнали стойности на LDL-C <1,81 mmol/l (<70 mg/dl), в сравнение с 2,8% в групата на плацебо. На 24 седмица, средната процентна промяна в LDL-C от изходното ниво с алирокумаб
300 mg Q4W/150 mg Q2W (ITT анализ) е -52,7%, в сравнение с -0.3% за плацебо. На 24 седмица, средната разлика в лечението за алирокумаб 300 mg Q4W/150 mg Q2W спрямо плацебо, изразена в процентната промяна на LDL-C от изходното ниво е -52,4% (97,5% CI: -59,8%, -45,0%; p-стойност:
< 0,0001). При пациенти, лекувани повече от 12 седмици, дозата е коригирана на 150 mg Q2W при 19 (14,7%) от 129 пациенти в групата на алирокумаб 300 mg Q4W. Сред подгрупата пациенти с коригиране на дозата до 150 mg Q2W на 12 седмица е постигнато допълнително средно понижение в LDL-C със 7,3% на 24 седмица.
В двете групи, разликата спрямо плацебо е била статистически значима на 24 седмица за всички липидни показатели, с изключение на Apo A-1 в подгрупата пациенти на основна терапия със статин.
Средното намаление на LDL-C от изходното ниво на седмица 21-24 е съвместна първична крайна точка на проучването. Значително по-високо средно намаление на LDL-C от изходното ниво на седмица 21-24 се наблюдава при алирокумаб 300 mg Q4W/150 mg Q2W спрямо плацебо при пациенти, които не получават (-56,9% спрямо -1,6%) и получават статин (-65,8% спрямо -0,8%).
Като цяло повечето пациенти (344/419; 82,1%), започващи със схема на прилагане 300 mg Q4W, постигат определените в проучването цели за LDL-C на седмица 8 и не се нуждаят от коригиране на дозата на седмица 12. LDL-C е намален с 60,5%-71,9% през седмици 20-24 при пациенти на 300 mg Q4W и 57,2%-63,0% при пациенти с корекция на дозата от 300 mg Q4W на 150 mg Q2W.
Проучване SYDNEY
Многоцентрово, рандомизирано, отворено, 16-седмично проучване за използването на предварително напълнена писалка алирокумаб 2 ml. Състои се от 2 успоредни рамена (веднъж месечно с използване на една предварително напълнена писалка 2 ml [1 x 300 mg] и 2 отделни инжекции по 150 mg с използване на предварително напълнени писалки 1 ml [2 x 150 mg]). Проучването включва
69 пациенти с висок или много висок кардиоваскуларен риск с хиперхолестеролемия, която не е адекватно контролирана с липидомодифициращата им терапия (изходен LDL-C ≥1,81 mmol/l [≥70 mg/dl]). Средните намаления на LDL-C спрямо изходното ниво на седмица 4 са 66,2% с една 2 ml предварително напълнена писалка веднъж месечно и 51,2% с 1 ml предварително напълнени
писалки. След корекция, свързана с половите разлики между групите, средните намаления на LDL-C са съответно 63,5% и 53,9%. Намаляването на LDL-C продължава 16 седмици.
Клинична ефикасност и безопасност при профилактика на сърдечносъдови събития
Проучване ODYSSEY OUTCOMES
Многоцентрово, двойносляпо, плацебо-контролирано изпитване, включващо 18 924 възрастни пациенти (9 462 алирокумаб; 9 462 плацебо), проследявани в продължение на 5 години. Пациентите са имали събитие на остър коронарен синдром (ОКС) 4 до 52 седмици преди рандомизацията и са били лекувани със схема на интензивна липидомодифицираща терапия (ЛМТ) със статини (определена като аторвастатин 40 или 80 mg, или розувастатин 20 или 40 mg), или при максимално поносима доза от тези статини, със или без друга ЛМТ. Пациентите са рандомизирани 1:1 да получават алирокумаб 75 mg веднъж на всеки две седмици (Q2W) или плацебо Q2W. На втория месец, ако е необходимо допълнително понижаване на LDL-C на базата на предварително определени критерии за LDL-C (LDL-C ≥1,29 mmol/l или ≥50 mg/dl), алирокумаб е коригиран на 150 mg Q2W. При пациенти, чиято доза е коригирана на 150 mg Q2W и които са имали две
последователни стойности на LDL-C под 0,65 mmol/l (25 mg/dl), дозата е намалена от 150 mg Q2W на 75 mg Q2W. Пациентите на 75 mg Q2W, които са имали две последователни стойности на LDL-C под 0,39 mmol/l (15 mg/dl), са прехвърлени на плацебо по заслепен начин. При приблизително 2 615 (27,7%) от 9 451 пациенти, лекувани с алирокумаб е била необходима корекция на дозата на 150 mg Q2W. От тези 2 615 пациенти, при 805 (30,8%) дозата е намалена обратно на 75 mg Q2W. Общо 730 (7,7%) от 9 451 пациенти са прехвърлени на плацебо. Общо 99,5% от пациентите са били проследявани за преживяемост до края на проучването. Медианата на продължителността на проследяването е 33 месеца.
Индексът на събитие на ОКС е миокарден инфаркт при 83,2% от пациентите (34,6% STEMI, 48,6% NSTEMI) и епизод на нестабилна стенокардия при 16,8% от пациентите. Повечето пациенти (88,8%) са получавали високоинтензивна терапия със статини със или без друга ЛМТ при рандомизацията. Средната стойност на LDL-C на изходно ниво е 2,39 mmol/l (92,4 mg/dl).
Алирокумаб значимо намалява риска за първичната съставна крайна точка от времето до първа поява на големи нежелани сърдечносъдови събития (MACE-плюс), състоящи се от смърт поради исхемична болест на сърцето (ИБС), нефатален инфаркт на миокарда (МИ), фатален и нефатален исхемичен инсулт или нестабилна стенокардия, изискваща хоспитализация (HR 0,85, 95% CI: 0,78, 0,93;
p-стойност=0,0003). Алирокумаб намалява значимо и следните съставни крайни точки: риск от събитие на ИБС; голямо събитие на ИБС; сърдечносъдово събитие и съставната крайна точка от обща смъртност (смъртност по всякаква причина), нефатален МИ и нефатален исхемичен инсулт.
Наблюдава се и намаляване на общата смъртност само с номинална статистическа значимост чрез йерархично тестване (HR 0,85, 95% CI: 0,73, 0,98). Резултатите са представени в Таблица 3.
Таблица 3: Ефикасност на алирокумаб в ODYSSEY OUTCOMES (обща популация)| Крайна точка | Брой събития | Коефициент на риск (95% CI)p-value | ||
| АлирокумабN=9 462n (%) | Плацебо N=9 462 n (%) | |||
| Първична крайна точка | 903 (9,5%) | 1052 (11,1%) | 0,85 (0,78, 0,93) | |
| (MACE-плюса) | 0,0003 | |||
| Смърт поради ИБС | 205 (2,2%) | 222 (2,3%) | 0,92 (0,76, 1,11) | |
| 0,38 | ||||
| Нефатален МИ | 626 (6,6%) | 722 (7,6%) | 0,86 (0,77, 0,96) | |
| 0,006e | ||||
| Исхемичен инсулт | 111 (1,2%) | 152 (1,6%) | 0,73 (0,57, 0,93) | |
| 0,01e | ||||
| Нестабилна стенокардияб | 37 (0,4%) | 60 (0,6%) | 0,61 (0,41, 0,92) | |
| 0,02e | ||||
| Вторични крайни точки | ||||
| Събитие на ИБСв | 1199 (12,7%) | 1349 (14,3%) | 0,88 (0,81, 0,95) | |
| 0,0013 | ||||
| Голямо събитие на ИБСг | 793 (8,4%) | 899 (9,5%) | 0,88 (0,80, 0,96) | |
| 0,0060 | ||||
| Сърдечносъдово събитиед | 1301 (13,7%) | 1474 (15,6%) | 0,87 (0,81, 0,94) | |
| 0,0003 | ||||
| Смъртност по всякаква | 973 (10,3%) | 1126 (11,9%) | 0,86 (0,79, 0,93) | |
| причина, нефатален МИ, | 0,0003 | |||
| нефатален исхемичен инсулт | ||||
| Смърт поради ИБС | 205 (2,2%) | 222 (2,3%) | 0,92 (0,76, 1,11) | |
| 0,3824 | ||||
| CV смърт | 240 (2,5%) | 271 (2,9%) | 0,88 (0,74, 1,05) | |
| 0,1528 | ||||
| Смъртност по всякаква | 334 (3,5%) | 392 (4,1%) | 0,85 (0,73, 0,98) | |
| причина | 0,0261е | |||
| В полза на алирокумаб В полза на плацебо | ||||
a MACE-плюс се определя като съставна от: смърт поради исхемична болест на сърцето (ИБС), нефатален миокарден инфаркт (МИ), фатален и нефатален исхемичен инсулт, или нестабилна стенокардия, изискваща хоспитализация
б Нестабилна стенокардия, изискваща хоспитализация
в Събитие на ИБС, определено като: голямо събитие на ИБСг, нестабилна стенокардия, изискваща хоспитализация, коронарна реваскуларизационна процедура, породена от исхемия
г Голямо събитие на ИБС, определено като: смърт поради ИБС, нефатален МИ
д Сърдечносъдово събитие, определено като: CV смърт, всяко нефатално събитие на ИБС и нефатален исхемичен инсулт
е Номинална значимост
Оценките на Kaplan-Meier за кумулативната честота на първичната крайна точка за общата популация от пациенти с течение на времето са представени на Фигура 1.
Фигура 1 Кумулативна честота на първичната съставна крайна точка за 4 години в ODYSSEY OUTCOMESПлацебо Алирокумаб
Коефициент на риска: 0,85 95% CI (0,78; 0,93)
Кумулативна честота на събитие
Време (месеци)
Неврокогнитивна функция
96-седмично, рандомизирано, двойносляпо, плацебо контролирано изпитване оценява ефекта на алирокумаб върху неврокогнитивната функция след 96 седмици лечение (~2 години) при пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (HeFH) или нефамилна хиперхолестеролемия при висок или много висок сърдечносъдов риск.
Неврокогнитивната функция е оценена с помощта на автоматизирана серия от невропсихологични тестове на Кеймбридж (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery, CANTAB).
Рандомизирани са общо 2 171 пациенти; 1 087 пациенти са лекувани с алирокумаб 75 mg и/или
150 mg на всеки 2 седмици, а 1 084 пациенти са лекувани с плацебо. Повечето (>80%) от пациентите във всяка група са завършили 96-седмичния, двойносляп период на лечение.
За 96-те седмици лечение алирокумаб не показва ефект върху неврокогнитивната функция. Процентът на пациентите, които са имали неврокогнитивни нарушения е нисък в групите на лечение с алирокумаб (1,3%) и сравним с плацебо (1,7%). Не са наблюдавани съображения във връзка с безопасността, свързани с неврокогнитивната функция при пациенти, лекувани с алирокумаб, които са имали 2 последователни стойности на LDL-C <0,65 mmol/l (<25 mg/dl) или <0,39 mmol/l
(<15 mg/dl) по време на периода на лечение. Педиатрична популация
Лечение на хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия (HoFH) при педиатрични пациенти
Проведено е 48-седмично, открито проучване, за оценка на ефикасността и безопасността на алирокумаб 75 mg Q2W (ако телесното тегло (BW) < 50 kg) или 150 mg Q2W (ако BW ≥ 50 kg) при 18 педиатрични пациенти (на възраст от 8 до 17 години) с HoFH на фона на основната терапия.
Пациентите са получавали алирокумаб 75 mg или 150 mg Q2W без корекция на дозата до 12-та седмица.
Средната изходна стойност на LDL-C е 9,6 mmol/l (373 mg/dl). Средната процентна промяна от изходното ниво на LDL-C до 12-та седмица е -4,1% (95% CI: -23,1% до 14,9%) в ITT популацията (N=18) и е свързана с висока вариабилност в отговора по отношение на намаляването на LDL-C. Респондерите, постигнали ≥15% намаление от изходното ниво на 12-та, 24-та и 48-ма седмица са съответно 50%, 50% и 39%.
Лечение на хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (HeFH) при педиатрични пациенти
Ефикасността и безопасността на алирокумаб е оценена при 153 пациенти на възраст от 8 до ≤ 17- годишна възраст с HeFH в многоцентрово проучване фаза 3. Това проучване се състои от 24- седмично рандомизирано, двойносляпо лечение, при което пациентите получават плацебо или алирокумаб. То е последвано от 80-седмично открито лечение с алирокумаб. Пациентите е трябвало да са на диета с ниско съдържание на мазнини на фона на липидопонижаваща терапия. Включените пациенти са били рандомизирани в съотношение 2:1 да получават алирокумаб по схема Q2W или Q4W и плацебо. При схемата на прилагане Q4W 79 пациенти са получили доза 150 mg за телесно тегло (BW) <50 kg или 300 mg за телесно тегло (BW) ≥50 kg. Титрирането на дозата на алирокумаб до 75 mg Q2W за телесно тегло <50 kg или 150 mg Q2W за телесно тегло (BW) ≥50 kg се извършва на
12-та седмица при пациенти с LDL-C ≥2,84 mmol/l (≥110 mg/dl).
Период на двойносляпо лечение:
Първичната крайна точка за ефикасност в това проучване е процентната промяна от изходното ниво до 24-та седмица на LDL-C. Данните са описани по-подробно в Таблица 4. Средните абсолютни стойности на LDL-C на 24-та седмица са 2,847 mmol/l (110,09 mg/dl) в групата на алирокумаб и 4,177 mmol/l (161,52 mg/dl) в групата на плацебо в кохортата Q4W. Понижение на LDL-C се наблюдава по време на първата оценка след изходното ниво на 8-та седмица и се запазва през целия 24-седмичен период на двойносляпо лечение.
Таблица 4: Ефекти от лечението с алирокумаб в сравнение с плацебо при педиатрични пациенти с HeFH| Средна процентна промяна спрямо изходното ниво на 24-та седмица (в %) | ||
| Схема на прилагане Q4W | ||
| Плацебо | Алирокумаб | |
| Брой на пациентите | N= 27 | N= 52 |
| LDL-C | -4,4 | -38,2 |
| не-HDL-C | -3,7 | -35,6 |
| Общ холестерол | -3,6 | -34,6 |
| AрoB | -3,6 | -34,3 |
LDL-C = LDL (липопротеини с ниска плътност)-холестерол; HDL-C = HDL (липопротеини с висока плътност)-холестерол; АроВ = аполипопротеин B. Всички коригирани р-стойности <0,0001.
Период на открито лечение:
Общо 74 пациенти от кохортата Q4W са участвали в 80-седмично открито проучване с едно рамо. Началната доза е била дозата алирокумаб, избрана за периода на двойносляпо лечение, в зависимост от телесното тегло и схемата на прилагане. Дозата може да бъде повишавана и понижавана от изследователите въз основа на тяхната медицинска оценка. Средното процентно изменение на LDL-C спрямо изходното ниво (рандомизация в периода на двойносляпо лечение) е -23,4 % (4,7) на 104-та седмица. Средната процентна промяна от изходното ниво до 104-та седмица в другите крайни точки по отношение на липидните е: -21,5% (26,2) не-HDL-C; -17,8% (21,7) AрoB; -17,4% (19,9) общ холестерол.
Абсорбция
След подкожно приложение на 50 mg до 300 mg алирокумаб, медианата на времето до достигане на максимална серумна концентрация (tmax) е 3-7 дни.
Фармакокинетичните показатели след еднократно подкожно приложение на 75 mg алирокумаб в корема, горната част на ръката или бедрото са сходни.
Абсолютната бионаличност на алирокумаб след подкожно приложение е около 85%, определена чрез популационен фармакокинетичен анализ. Месечната експозиция при 300 mg на всеки 4 седмици е
подобна на тази при 150 mg на всеки 2 седмици. Колебанията между Cmax и Ctrough са по-високи при схемата на прилагане на всеки 4 седмици.
Стационарно състояние се достига след 2-3 дози, с индекс на кумулиране до максимум около 2 пъти. Разпределение
След интравенозно приложение обемът на разпределение е около 0,04 до 0,05 l/kg, което показва, че алирокумаб се разпределя основно в кръвоносната система.
Биотрансформация
Конкретни проучвания на метаболизма не са провеждани, тъй като алирокумаб е протеин. Очаква се алирокумаб да се разгражда до малки пептиди и отделни аминокиселини.
Елиминиране
Наблюдавани са две фази на елиминиране на алирокумаб. При ниски концентрации, елиминирането е предимно чрез насищаемо свързване с таргета (PCSK9), докато при по-високи концентрации елиминирането на алирокумаб е до голяма степен чрез ненасищаем протеолитичен път.
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, медианата на привидния полуживот на алирокумаб в стационарно състояние е 17 до 20 дни при пациенти, приемащи алирокумаб като монотерапия при подкожни дози 75 mg Q2W или 150 mg Q2W. При едновременно приложение със статин, медианата на привидния полуживот на алирокумаб е 12 дни.
Линейност/нелинейност
Наблюдава се малко по-голямо от пропорционално на дозата увеличение, с 2,1-2,7-кратно увеличение на общите концентрации на алирокумаб при 2-кратно увеличение на дозата от 75 mg до 150 mg Q2W.
Специални популации
Старческа възраст
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, възрастта се свързва с малка разлика в експозицията на алирокумаб в стационарно състояние, без влияние върху ефикасността или безопасността.
Пол
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, полът няма влияние върху фармакокинетиката на алирокумаб.
Раса
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ, расата няма влияние върху фармакокинетиката на алирокумаб. След еднократно подкожно приложение на 100 mg до 300 mg алирокумаб не се наблюдава значима разлика в експозицията между здрави участници от японски произход и такива от бялата раса.
Телесно тегло
Телесното тегло се определя като значима ковариата в крайния популационен PK модел, която повлиява фармакокинетиката на алирокумаб. Експозицията на алирокумаб (AUC0-14d) в стационарно състояние и при двете схеми на прилагане – 75 mg и 150 mg Q2W, намалява с 29% и 36% при
участници с тегло над 100 kg в сравнение с пациенти с тегло между 50 kg и 100 kg. Това не се приема като клинично значима разлика при намаляване на LDL-C.
Чернодробно увреждане
В изпитване Фаза 1, след прилагане на единична доза 75 mg подкожно, фармакокинетичните профили на алирокумаб при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане са сходни в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция. Липсват данни при пациенти с тежко чернодробно увреждане.
Бъбречно увреждане
Тъй като за моноклоналните антитела не е известно да се елиминират чрез бъбреците, не се очаква бъбречната функция да повлияе фармакокинетиката на алирокумаб. Популационен фармакокинетичен анализ показва, че експозицията на алирокумаб (AUC0-14d) в стационарно състояние и при двете схеми на прилагане – 75 mg и 150 mg Q2W, е увеличена съответно с 22% -35%, и 49% -50% при пациенти с леко и умерено бъбречно увреждане, в сравнение с пациентите с нормална бъбречна функция. Разпределението на телесното тегло и възрастта, две ковариати, които оказват влияние върху експозицията на алирокумаб, са различни между бъбречните функционални категории и най-вероятно обясняват наблюдаваните фармакокинетични разлики. Има ограничени данни при пациенти с тежко бъбречно увреждане; при тези пациенти експозицията на алирокумаб е приблизително 2 пъти по-висока, в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция.
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на алирокумаб е оценена при 140 педиатрични пациенти на възраст от 8 до 17 години с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (HeFH). Средната стойност на Ctrough в стационарно състояние е достигната на или преди 8-ата седмица (първото вземане на проби за ФК
анализ по време на многократното прилагане) при препоръчаната схема на прилагане (вж. точка 4.2).
Има ограничени фармакокинетични данни при 18 педиатрични пациенти (на възраст от 8 до
17 години) с HoFH. Средните Ctrough концентрации на алирокумаб в стационарно състояние се достигат на, или преди 12-та седмица и в двете групи на алирокумаб – 75 mg Q2W и 150 mg Q2W. Не са провеждани проучвания с алирокумаб при педиатрични пациенти на възраст под 8 години (вж. точка 5.1).
Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика
Фармакодинамичният ефект на алирокумаб при понижаване на LDL-C е непряк и е медииран чрез свързването към PCSK9. Наблюдава се зависимо от концентрацията намаляване на свободния PCSK9 и LDL-C, докато се постигне насищане на таргета. При насищане на PCSK9 свързването, по- нататъшни увеличения на концентрациите на алирокумаб не водят до по-нататъшно намаляване на LDL-C, но се наблюдава увеличена продължителност на LDL-C-понижаващия ефект.
Фармацевтични данни - Praluent 150 mg
При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Praluent 75 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка
3 години
Praluent 75 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка
3 години
Praluent 150 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка
2 години
Praluent 150 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка
2 години
Praluent 300 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка
2 години
Да се съхранява в хладилник (2°C до 8°C). Да не се замразява.
Praluent може да се съхранява извън хладилник (при температура под 25°C), на защитено от светлина място, за еднократен период, не по-дълъг от 30 дни.
Лекарственият продукт трябва да се използва, след изваждане от хладилника, в срок до 30 дни или да се изхвърли.
Съхранявайте писалката или спринцовката в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
1 ml или 2 ml разтвор в силиконизирана спринцовка от безцветно стъкло тип 1, снабдена с игла от неръждаема стомана, капачка на иглата от стирен-бутадиенова гума и бутало от бромобутилова гума с покритие от етилентетрафлуоретилен.
75 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка
Компонентите на спринцовката са сглобени в предварително напълнена писалка за еднократна употреба със синя капачка и светлозелен бутон за активиране.
Видове опаковки:
1, 2 или 6 предварително напълнени писалки. Или
Компонентите на спринцовката са сглобени в предварително напълнена писалка за еднократна употреба със синя капачка и без бутон за активиране.
Видове опаковки:
1, 2, 3 предварително напълнени писалки без бутон за активиране или групова опаковка, съдържаща 6 (2 опаковки по 3) предварително напълнени писалки без бутон за активиране.
150 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка
Компонентите на спринцовката са сглобени в предварително напълнена писалка за еднократна употреба със синя капачка и тъмносив бутон за активиране.
Видове опаковки:
1,2 или 6 предварително напълнени писалки. Или
Компонентите на спринцовката са сглобени в предварително напълнена писалка за еднократна употреба със синя капачка и без бутон за активиране.
Видове опаковки:
1, 2, 3 предварително напълнени писалки без бутон за активиране или групова опаковка 6 (2 опаковки по 3) предварително напълнени писалки без бутон за активиране.
300 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка
Компонентите на спринцовката са сглобени в предварително напълнена писалка за еднократна употреба със синя капачка и без бутон за активиране.
Видове опаковки:
1 или 3 предварително напълнени писалки без бутон за активиране.
75 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка
Спринцовката е снабдена със светлозелено полипропиленово бутало. Видове опаковки:
1,2 или 6 предварително напълнени спринцовки.
150 mg инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка
Спринцовката е снабдена с тъмносиво полипропиленово бутало. Видове опаковки:
1, 2, или 6 предварително напълнени спринцовки
Не всички разновидности и видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
След употреба предварително напълнената писалка/предварително напълнената спринцовка трябва да се поставят в непробиваем контейнер. Контейнерът не трябва да се рециклира.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.