Skytrofa 9.1 mg - Powder and solvent for solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Skytrofa 9.1 mg
Изоставане в растежа при деца и юноши на възраст от 3 години до 18 години поради недостатъчна секреция на ендогенен растежен хормон (дефицит на растежен хормон [GHD]).
Лечението трябва да бъде започнато и наблюдавано от квалифицирани лекари с опит в диагностиката и лечението на педиатрични пациенти с GHD.
Количеството и концентрацията на лонапегсоматропин винаги се изразяват в mg соматропин, които се отнасят до съдържанието на частта соматропин, като не включват mPEG линкера, за да се предотвратят лекарствени грешки при преминаване от терапия със соматропин веднъж дневно.
Дозировка
Дозировката и приложението трябва да бъдат индивидуализирани за всеки пациент.
Начална доза
Препоръчителната начална доза Skytrofa е соматропин 0,24 mg /kg телесно тегло, прилагана веднъж седмично. Препоръчителното количество на активното вещество за тази начална доза според диапазона на теглото може да бъде намерено в Таблица 1.
Таблица 1 Препоръчителна доза за пациенти според теглото, когато се предписва доза 0,24 mg соматропин/kg/седмица
| Тегло (kg) | Количество соматропин за доза |
| 11,5 – 13,9 | 3 mg |
| 14 – 16,4 | 3,6 mg |
| 16,5 – 19,9 | 4,3 mg |
| 20 – 23,9 | 5,2 mg |
| 24 – 28,9 | 6,3 mg |
| 29 – 34,9 | 7,6 mg |
| 35 – 41,9 | 9,1 mg |
| 42 – 50,9 | 11 mg |
| 51 – 60,4 | 13,3 mg |
| 60,5 – 69,9 | 15,2 mg (използват се два двукамерни патрона по 7,6 mg всеки) |
| 70 – 84,9 | 18,2 mg (използват се два двукамерни патрона по 9,1 mg всеки) |
| 85 – 100 | 22 mg (използват се два двукамерни патрона по 11 mg всеки) |
Ако се предписва доза, различна от 0,24 mg соматропин/kg/седмица, общата седмична доза (в mg соматропин) трябва да бъде изчислена и да се избере подходящото количество на активното вещество за доза, както следва:
-
Обща седмична доза (mg соматропин) = предписана доза (mg соматропин/kg) x телесно тегло на пациента (kg)
-
Общата седмична доза (mg соматропин) трябва да се коригира до най-близкото количество на активното вещество за доза, като същевременно се вземат предвид целите на лечението и клиничният отговор.
Начална доза за пациенти, преминаващи от лекарствени продукти, съдържащи соматропин, прилагани веднъж дневно
Ако променяте терапията от соматропин веднъж дневно на лонапегсоматропин веднъж седмично, трябва да има поне 8 часа между последната дневна доза соматропин и първата доза лонапегсоматропин.
При деца, преминаващи от соматропин веднъж дневно, лекарите могат да коригират началната доза, като вземат предвид настоящата доза соматропин, индивидуалния клиничен отговор и клиничните съображения, специфични за пациента.
За деца, преминаващи от лекарствени продукти, съдържащи соматропин, прилагани веднъж дневно, на седмична доза, равна на или по-голяма от 0,24 mg соматропин/kg телесно тегло, препоръчителната начална доза лонапегсоматропин е 0,24 mg соматропин/kg телесно тегло (Таблица 1).
За деца, преминаващи от лекарствени продукти, съдържащи соматропин, прилагани веднъж дневно, на седмична доза, по-малка или равна на 0,24 mg соматропин/kg телесно тегло, като препоръчителна начална доза лонапегсоматропин трябва да се използва предписаната по-рано обща седмична доза (вж. уравнението по-горе).
Титриране на дозата
Дозата лонапегсоматропин трябва да се коригира индивидуално за всеки пациент въз основа на клиничния отговор, нежеланите реакции и/или серумните концентрации на инсулиноподобен
растежен фактор-1 (IGF-1) извън таргетния диапазон. Наличните количества соматропин за доза могат да бъдат намерени в точка 1.
Средните стойности на IGF-1 скора на стандартното отклонение (SDS) (взети 4 – 5 дни след приложението) могат да се използват като насоки за титриране на дозата (Таблица 2).
Необходимо е да се изчака минимум 2 седмици след започване на лонапегсоматропин или след промяна на дозата, преди да се оценят получените стойности на IGF-1 SDS.
Корекциите на дозата трябва да бъдат насочени към постигане на средни стойности на IGF-1 SDS в границите на нормата, т.е между -2 и +2 (за предпочитане близо до 0 SDS)
Стойностите на IGF-1 SDS могат да варират във времето и затова се препоръчва рутинно проследяване на серумните стойности на IGF-1 SDS през целия курс на лечение, особено по време на пубертета.
Таблица 2 Препоръчителна промяна на количеството соматропин за доза за средни нива на IGF-1 SDS
Среден диапазон на стойностите на IGF-1 SDS(взети на 4 – 5 ден след приложението) Препоръчителна промяна на количеството соматропин за доза > +4 Намаляване на количеството соматропин за доза с 3 позиции/дози (по таблица 1) +3 до +4 Понижаване с 2 позиции/дози +2 до +3 Понижаване с 1 позиция/доза -2 до +2 Без промяна < -2 Увеличаване с 1 позиция/доза Оценка на лечението
Оценка на ефикасността и безопасността трябва да се извършва на интервали от приблизително 6 до 12 месеца и може да бъде извършена чрез оценка на показателите на растежа, биохимията (IGF-1, хормони, нива на глюкоза и липиди) и пубертетния статус. Трябва да се обмисли по-често оценяване по време на пубертета.
Лечението трябва да се преустанови при пациенти с растеж на височина на годишна база
< 2 cm/година, достигане на окончателен ръст, растеж на височина SDS < +1 след първата година от лечението или в случай че костната възраст е > 14 години (момичета) или
> 16 години (момчета), което съответства на затварянето на епифизните растежни плочки.
След като епифизите се затворят, на пациентите трябва да бъде направена отново клинична оценка за необходимостта от лечение с растежен хормон.
Перорална естроген-съдържаща терапия
При девойки на перорална естроген-съдържаща терапия може да се наложи по-висока доза растежен хормон за постигане на целта на лечението (вж. точка 4.4).
Пропусната доза
Ако една доза е пропусната, тя трябва да се приложи възможно най-скоро и не повече от 2 дни след пропуснатата доза. Ако са изминали повече от 2 дни, тази доза трябва да бъде пропусната и следващата доза трябва да се приложи в редовно планирания ден. Във всички случаи пациентите могат след това да възобновят редовната схема на прилагане веднъж седмично.
Промяна на деня на прилагане
Денят на седмичното инжектиране може да се промени на друг ден от седмицата. Лонапегсоматропин може да се прилага 2 дни преди или 2 дни след планирания ден на
прилагане. Трябва да се гарантира, че между последната доза и новоустановения ден за редовно прилагане веднъж седмично ще изминат най-малко 5 дни.
Бъбречно увреждане
Няма информация при пациенти с бъбречно увреждане и не могат да се дадат препоръки за прилагане.
Чернодробно увреждане
Няма информация при пациенти с чернодробно увреждане и не могат да се дадат препоръки за прилагане.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на лонапегсоматропин при деца под 3-годишна възраст не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точка 5.1, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.
Начин на приложение
Всяка инжекция трябва да се прилага подкожно веднъж седмично в корема, седалището или бедрото. Мястото на приложение трябва да се променя, за да се предотврати липоатрофия.
Лонапегсоматропин е предназначен да се прилага след реконституиране на праха за инжекционен разтвор с приложения разтворител. Лонапегсоматропин трябва да се прилага с помощта на Skytrofa Auto-Injector. Пациентът и болногледачът трябва да преминат обучение, за да гарантират разбирането на процедурата за приложение с помощта на устройството, за да могат (самостоятелно) да инжектират лонапегсоматропин.
Готовият разтвор трябва да бъде безцветен и бистър до опалесциращ и без или практически без видими частици (вж. точка 6.6).
За инструкции относно реконституирането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6 и инструкциите, включени в края на листовката.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1 (вж. точка 4.4).
Соматропин не трябва да се използва при данни за туморна активност (вж. точка 4.4). Вътречерепните тумори трябва да бъдат неактивни и антитуморната терапия трябва да приключи преди започване на терапията с растежен хормон. Лечението трябва да се преустанови, ако има данни за туморен растеж.
Пациенти с остро критично заболяване, страдащи от усложнения след отворена сърдечна операция, коремна операция, множествени травми, остра респираторна недостатъчност или подобни състояния, не трябва да бъдат лекувани с лонапегсоматропин (по отношение на пациенти, подложени на заместителна терапия, вж. точка 4.4).
Лонапегсоматропин не трябва да се използва за стимулиране на растежа на деца със затворени епифизи.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Остро критично заболяване
При критично болни възрастни пациенти, страдащи от усложнения след отворена сърдечна операция, коремна операция, множествени травми или остра респираторна недостатъчност, смъртността е по-висока при пациентите, лекувани с 5,3 mg или 8 mg соматропин дневно (т.е. 37,1 – 56 mg/седмица) в сравнение с пациентите, получаващи плацебо, 42% спрямо 19%. Тъй като липсва информация за безопасността на заместителната терапия с растежен хормон при пациенти с остри критични заболявания, ползите от продължаването на лечението с лонапегсоматропин в тази ситуация трябва да се преценят спрямо потенциалните рискове. При всички пациенти, развиващи друго или подобно остро критично заболяване, евентуалната полза от лечението с лонапегсоматропин трябва да се прецени спрямо потенциалния риск.
Неоплазма
При пациенти с предходно злокачествено заболяване трябва да се обърне специално внимание на признаците и симптомите на рецидив.
Пациентите с вече съществуващи тумори или вторичен GHD в резултат на вътречерепна лезия трябва да се изследват рутинно за прогресия или рецидив на основния болестен процес.
При деца, преживели рак, се съобщава за повишен риск от втора неоплазма при пациенти, лекувани с растежен хормон след първата неоплазма. Вътречерепните тумори, по-специално менингиомите, са най-честата форма на втора неоплазма, съобщена при пациенти, лекувани с лъчетерапия на главата за първата неоплазма.
Свръхчувствителност
При употребата на лонапегсоматропин има съобщения за анафилактични реакции, включително ангиоедем.
Информирайте пациентите и болногледачите, че такива реакции могат да възникнат, особено след първата доза, и че е необходимо да се потърси незабавна медицинска помощ, ако възникне внезапна сериозна реакция на свръхчувствителност.
Ако възникне реакция на свръхчувствителност, употребата на лонапегсоматропин трябва да бъде прекратена (вж. точка 4.3).
Доброкачествена вътречерепна хипертония
В случай на тежка или повтаряща се атаксия, главоболие, проблеми със зрението, гадене и/или повръщане, се препоръчва фундоскопия за папилоедем. Ако се потвърди папилоедем, трябва да се обмисли диагноза доброкачествена вътречерепна хипертония и ако е подходящо, лечението с растежен хормон да се преустанови. Понастоящем няма достатъчно доказателства, за да се дадат конкретни препоръки за продължаване на лечението с растежен хормон при пациенти с отзвучала вътречерепна хипертония. Ако лечението с растежен хормон се възобнови, е необходимо внимателно проследяване за симптоми на вътречерепна хипертония. Препоръчва се фундускопско изследване в началото и периодично по време на лечението.
Чувствителност към инсулин
Растежният хормон може да намали инсулиновата чувствителност. При пациенти със захарен диабет може да се наложи коригиране на дозата на инсулина след започването на терапия с лонапегсоматропин. Пациенти със захарен диабет, непоносимост към глюкоза, или
допълнителни рискови фактори за захарен диабет трябва да бъдат внимателно проследявани по време на лечението със лонапегсоматропин (вж. точка 4.5).
Хипоадренализъм
Започването на лечение с растежен хормон може да доведе до инхибиране на 11β-хидроксистероид дехидрогеназа тип 1 (11βHSD-1) и намаляване на серумните концентрации на кортизол. Следователно недиагностициран преди това централен (вторичен) хипоадренализъм може да бъде демаскиран и да се наложи заместване с глюкокортикоиди. В допълнение пациентите, лекувани с глюкокортикоидна заместителна терапия за диагностициран преди това хипоадренализъм, може да се нуждаят от увеличаване на поддържащите или стресови дози след започване на лечение с лонапегсоматропин (вж. точка 4.5).
Функция на щитовидната жлеза
Растежният хормон увеличава екстратиреоидната конверсия на Т4 в Т3, което може да доведе до намаляване на серумните концентрации на Т4 и повишаване на серумните концентрации на Т3. Следователно при всички пациенти трябва да се извършва наблюдение на функцията на щитовидната жлеза. При пациенти с хипопитуитаризъм на стандартна заместителна терапия, потенциалният ефект от лечението с лонапегсоматропин върху функцията на щитовидната жлеза трябва да се наблюдава внимателно (вж. точки 4.5 и 4.8).
Епифизиолиза на бедрената глава и остеонекроза
При пациенти с ендокринни нарушения, включително GHD, приплъзване на горната епифиза на бедрената кост може да се появи по-често, отколкото в общата популация. Има съобщения за остеонекроза при пациенти, лекувани с други продукти, съдържащи растежен хормон. Деца с постоянна болка в тазобедрената става/коляното и/или накуцване по време на лечението с лонапегсоматропин следва да бъдат подложени на клинични изследвания.
Сколиоза
Сколиоза може да се развие при всяко дете по време на интензивния растеж. Тъй като лечението с растежен хормон увеличава скоростта на растеж, признаците и прогресията на сколиоза трябва да бъдат наблюдавани по време на лечението. Не е доказано обаче, че лечението с растежен хормон увеличава честотата или тежестта на сколиозата (вж. точка 4.8).
Панкреатит
Макар да се развива рядко, при деца, лекувани с растежен хормон, развили необяснима коремна болка, трябва да се има предвид панкреатит.
Синдром на Prader-Willi
Лонапегсоматропин не е проучен при пациенти със синдром на Prader-Willi. Лонапегсоматропин не е показан за дългосрочно лечение на педиатрични пациенти, които имат нарушение на растежа поради генетично потвърден синдром на Prader-Willi, освен ако имат и диагноза GHD. Има съобщения за внезапна смърт след започване на терапия с растежен хормон при пациенти със синдром на Prader-Willi, които са имали един или повече от следните рискови фактори: тежко затлъстяване, анамнеза за обструкция на горните дихателни пътища или сънна апнея, или неидентифицирана респираторна инфекция.
Левкемия
Съобщава се за левкемия при малък брой пациенти с GHD, някои от които са лекувани със соматропин. Въпреки това няма доказателства, че честотата на левкемия е повишена при лекувани с растежен хормон без предразполагащи фактори.
Употреба с перорална естроген-съдържаща терапия
Пероралният естроген влияе върху отговора на IGF-1 към растежния хормон. Ако пациентка, приемаща лонапегсоматропин, започне перорална естроген-съдържаща терапия, може да се наложи да се увеличи дозата лонапегсоматропин, за да се поддържат серумните нива на IGF-1 в границите на нормата за съответната възраст (вж. точка 4.2). Обратно, ако пациентка, приемаща лонапегсоматропин, преустанови пероралната естроген-съдържаща терапия, може да се наложи дозата лонапегсоматропин да бъде намалена, за да се избегне излишък на растежен хормон и/или нежелани реакции (вж. точка 4.5).
Антитела
При някои пациенти са наблюдавани антитела срещу лонапегсоматропин. Нито едно от тези антитела не е неутрализиращо и няма видим клиничен ефект. Трябва обаче да се обмисли изследване за наличие на антитела при пациенти, които не отговарят на терапията.
Лечение с глюкокортикоиди
Съпътстващото лечение с глюкокортикоиди инхибира стимулиращите растежа ефекти на лонапегсоматропин. При пациентите с дефицит на адренокортикотропен хормон (ACTH) трябва внимателно да се коригира заместителната терапия с глюкокортикоиди, за да се избегне инхибиращ ефект върху растежа; при пациентите, лекувани с глюкокортикоиди, трябва внимателно да се проследява растежа, за да се оцени потенциалното въздействие на лечението с глюкокортикоиди върху него.
Растежният хормон намалява превръщането на кортизон в кортизол и може да демаскира неоткрит преди това централен хипоадренализъм или да направи ниските заместващи дози глюкокортикоиди неефективни (вж. точка 4.4).
Продукти, метаболизирани чрез цитохром Р450
Не са провеждани проучвания за взаимодействия от типа лекарство-лекарство с лонапегсоматропин. Данните от проучвания за взаимодействия със соматропин, проведени при деца и възрастни с дефицит на растежен хормон, и здрави мъже в старческа възраст, показват, че прилагането на соматропин може да увеличи клирънса на съединения, за които е известно, че се метаболизират чрез цитохром Р450 изоензимите, особено CYP3A и CYP1A2. Клирънсът на съединения, метаболизирани чрез CYP3A4 (напр. полови хормони, кортикостероиди, антиконвулсанти и циклоспорин) и CYP1A2 (напр. теофилин), може да се увеличи и може да доведе до по-ниска експозиция на тези съединения. Клиничното значение не е известно.
Инсулин и/или други антихипергликемични средства
При пациенти със захарен диабет, нуждаещи се от лечение с лекарствен продукт (напр. антихипергликемичен лекарствен продукт), дозата на инсулина и/или пероралния антихипергликемичен лекарствен продукт може да изисква корекция при започване на терапия с лонапегсоматропин (вж. точка 4.4).
Тирeоидни хормони
Тъй като растежният хормон увеличава екстратиреоидната конверсия на Т4 в Т3, може да се наложи коригиране на заместителната терапия с тирeоидни хормони (вж. точка 4.2 и 4.4).
Перорална терапия с естрогени
При пациентки на перорална естроген-съдържаща терапия може да e необходима по-висока доза растежен хормон за постигане на целта на лечението (вж. точка 4.4).
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на лонапегсоматропин при бременни жени; публикуваните проучвания с употреба на краткодействащ соматропин при бременни жени в продължение на няколко десетилетия не са установили свързан с лекарството риск от големи вродени дефекти, спонтанни аборти или неблагоприятен изход за майката или фетуса.
Проучванията при животни са недостатъчни по отношение на репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3). Skytrofa не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Не е известно дали лонапегсоматропин се екскретира в кърмата. Тъй като лонапегсоматропин не се абсорбира перорално, е малко вероятно да повлияе неблагоприятно на новородените/кърмачетата на естествено хранене. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/да не се приложи терапията с Skytrofa, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Няма клинични данни за ефекта на лонапегсоматропин върху фертилитета. Проучванията при животни са недостатъчни по отношение на фертилитета (вж. точка 5.3).
Лонапегсоматропин не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции са главоболие (11,1%), артралгия (4,6%), вторичен хипотиреоидизъм (2,6%) и реакции на мястото на инжектиране (1,6%).
Списък на нежелани лекарствени реакции в табличен вид
В Таблица 3 по-долу са показани нежелани реакции, възникнали по време на лечение с лонапегсоматропин. Нежеланите реакции са класифицирани по системо-органен клас по MedDRA и честота при използване на следната терминология: много чести (≥ 1/10), чести
(≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на сериозността.
Таблица 3 Честота на нежеланите реакции при лонапегсоматропин
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести |
| Нарушения на имунната система | Анафилактична реакцияб | ||
| Нарушения на ендокриннатасистема | Вторичен хипотиреоидизъм | Вторична адренокортикалнанедостатъчност | |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | ||
| Нарушения на мускулно-скелетната система исъединителната тъкан | Артралгия | Сколиоза АртритБолки на растежа | |
| Нарушения навъзпроизводителната система и гърдата | Гинекомастия | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Реакции на мястото на инжектиранеа |
а Реакциите на мястото на инжектиране включват хиперемия, атрофия на мястото на инжектиране, болка на мястото на инжектиране, уртикария на мястото на инжектиране и локализиран оток.
б Анафилактичните реакции, съобщени при лонапегсоматропин, включват ангиоедем (вж. точка 4.4).
Описание на избрани нежелани реакции
Имуногенност
Пациентите могат да развият антитела срещу лонапегсоматропин. Делът на пациентите, положителни за откриваеми свързващи антитела по всяко време на лечението е нисък (6,3%) и няма пациенти с неутрализиращи антитела. Не се наблюдава очевидна корелация на
анти-лонапегсоматропин свързващите антитела с нежелани събития или загуба на ефикасност. В случай на иначе необяснима липса на отговор на лечение с лонапегсоматропин, трябва да се обмисли изследване за антитела срещу лонапегсоматропин (вж. точка 4.4).
Нежелани реакции, свързани с класа лекарства, към който принадлежи растежният хормон
В допълнение към гореспоменатите нежелани реакции, тези, представени по-долу, са съобщени при други продукти, съдържащи растежен хормон. От наличните данни не може да бъде направена оценка на честотата на тези нежелани събития (освен ако не е посочено друго).
-
Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи): левкемия (вж. точка 4.4);
-
Нарушения на метаболизма и храненето: захарен диабет тип 2 (вж. точка 4.4);
-
Нарушения на нервната система: доброкачествена вътречерепна хипертония (вж. точка 4.4), парестезия;
-
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан: миалгия;
-
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата: гинекомастия (честота: нечести);
-
Нарушения на кожата и подкожната тъкан: кожен обрив, уртикария и сърбеж;
-
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение: периферен оток, оток на лицето.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка
подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Симптоми
Острото предозиране може да доведе първоначално до хипогликемия и след това до хипергликемия. Дългосрочното предозиране може да доведе до признаци и симптоми на гигантизъм.
Лечение
Лечението е симптоматично и поддържащо. Няма антидот при предозиране на соматропин. Препоръчва се да се следи функцията на щитовидната жлеза след предозиране.
Фармакологични свойства - Skytrofa 9.1 mg
Фармакотерапевтична група: Хормони на хипофизата и хипоталамуса и аналози, соматропин и соматропинови агонисти, ATC код: H01AC09.
Механизъм на действие
Лонапегсоматропин е дългодействащо предлекарство на соматропин. Лонапегсоматропин се състои от основното вещество, соматропин, което е временно конюгирано с носител метоксиполиетиленгликол (4 x 10 kDa mPEG) чрез патентован TransCon линкер. Носителят има защитен ефект, който свежда до минимум бъбречната екскреция и рецептор-медиирания клирънс на лонапегсоматропин. След подкожно приложение лонапегсоматропин освобождава напълно активен соматропин чрез саморазцепване на TransCon линкера. Соматропин
(191 аминокиселини) има същия начин на действие и разпределение като соматропин веднъж дневно, но с подкожна инжекция веднъж седмично.
Соматропинът се свързва с димерен hGH рецептор в клетъчната мембрана на таргетните клетки, което води до вътреклетъчна сигнална трансдукция и множество фармакодинамични ефекти. Соматропинът има директни тъканни и метаболитни ефекти и косвени ефекти, медиирани от IGF-1, включително стимулиране на диференциацията и пролиферацията на хондроцитите, стимулиране на производството на глюкоза в черния дроб, синтез на протеини и липолиза. Соматропин стимулира скелетния растеж при педиатрични пациенти с GHD в резултат на ефекти върху растежните плочки (епифизи) на костите.
Фармакодинамични ефекти
Соматропинът, освободен от лонапегсоматропин, предизвиква линеен дозозависим IGF-1 отговор, при промяна в дозата с 0,02 mg соматропин/kg, което води до приблизителна промяна в средния седмичен IGF-1 скор на стандартното отклонение (SDS) 0,17.
В стационарно състояние стойностите на IGF-1 SDS достигат пик приблизително 2 дни след прилагане на дозата, като средният седмичен IG-1 SDS съвпада с приблизително 4,5 дни след дозата (Фигура 1). Стойностите на IGF-1 SDS са били в нормалните граници при пациенти с GHD през по-голямата част от седмицата, подобно на соматропин веднъж дневно.
1,0
1,0
0,5
0,5
0,0
0,0
-0,5
-0,5
-1,0
-1,0
-1,5
-1,5
-2,0
-2,0
-2,5
-2,5
-3,0
-3,0
Време (h)
Изходно ниво
преди началото на терапията (изходно ниво) до 13-ата доза (време 0)
време (h) след 13-ата доза
Среден (± SE) IGF-1 SDS
Фигура 1 Среден (± SE) IGF-1 SDS в стационарно състояние при деца с GHD след веднъж седмично приложение на лонапегсоматропин 0,24 mg соматропин/kg/седмица
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на лонапегсоматропин, прилаган веднъж седмично, са оценени в клинични изпитвания фаза 3, включващи 306 педиатрични пациенти с GHD.
Изпитване heiGHt
В 52-седмично многоцентрово рандомизирано, открито, активно контролирано, паралелногрупово клинично изпитване фаза 3, 161 нелекувани, педиатрични пациенти в предпубертетна възраст с GHD са рандомизирани на лонапегсоматропин веднъж седмично (N=105) или соматропин – веднъж дневно (N=56), и двете при обща седмична доза
0,24 mg соматропин/kg. Пациентите са на възраст от 3,2 до 13,1 години, средно 8,5 години. Повечето (N=132 (82%)) участници са от мъжки пол. Пациентите са имали среден SDS за височина -2,93 на изходно ниво. Първичната крайна точка за ефикасност е растеж на височина на годишна база (AHV) на седмица 52. Лечение с лонапегсоматропин веднъж седмично в продължение на 52 седмици води до не по-малка ефикасност по отношение на AHV в сравнение със соматропин дневно (Таблица 4). Също така промените в скора на стандартното отклонение (SDS) за височина (промяна от изходното ниво) са по-големи при лонапегсоматропин веднъж седмично в сравнение със соматропин дневно (Таблица 4).
Промените в AHV и SDS за височина са по-големи при лонапегсоматропин в сравнение с тези при соматропин от седмица 26 до края на изпитването на седмица 52.
Средното (SD) съотношение на костната възраст към хронологичната възраст се променя по подобен начин и в двете рамена от изходното ниво до седмица 52: 0,69 (0,16) до 0,75 (0,15) с лонапегсоматропин веднъж седмично и 0,70 (0,14) до 0,76 (0,14) със соматропин веднъж дневно.
Таблица 4 Растеж и IGF-1 отговор на седмица 52 при педиатрични пациенти с GHD, които не са били лекувани преди (Intention-to-treat анализ)
| Лонапегсоматропин веднъж седмично (N=105) (0,24 mgсоматропин/kg/седмично) | Соматропин веднъж дневно (N=56)(0,24 mgсоматропин/kg/седмично) | Изчислена разлика в лечението (лонапегсоматропинминус соматропин) | |
| AHV(cm/година)а, LS mean(95% CI) | 11,2(10,7 – 11,6) | 10,3(9,7 – 10,9) | 0,9б (0,2 – 1,5) |
| SDS за височина, промяна от изходното нивов, LS mean (95%CI) | 1,10(1,02 – 1,18) | 0,96(0,85 – 1,06) | 0,14г (0,03 – 0,26) |
| IGF-1 SDSкатегорияд,%< 00 до +2+2 до +3> +3 | 23,1%69,2%7,7%0 | 40,7%57,4%1,9%0 | Не е анализирано |
а AHV: Изчислените средни стойности по метода на най-малките квадрати (LS means) и 95% CI са от модел ANCOVA, който включва възраст на изходно ниво, пикови нива на растежен хормон (логаритмично трансформиран) при стимулационен тест, SDS за височина на изходно ниво – среден SDS за височина на родителите като коварианти, и лечение и пол като фактори. Липсващите данни се приписват по метода на множествено приписване.
б p стойност = 0,0088 (двустранна) за превъзходство
в SDS за височина, промяна от изходното ниво: Изчислените средни стойности по метода на най-малките квадрати (LS means) и 95% CI са от модел ANCOVA, който включва възраст на изходно ниво, пикови нива на растежен хормон (логаритмично трансформиран) при стимулационен тест и SDS за височина на изходно ниво – среден SDS за височина на родителите като коварианти, и лечение и пол като фактори.
г p стойност = 0,0149 (двустранна)
д Средно ниво на седмица 52
В хода на откритото продължение пациентите от изпитването heiGHt, които са продължили лечението с лонапегсоматропин, са имали повишение на SDS за височина 1,61 от изходното ниво до седмица 104. Пациентите, преминали от соматропин веднъж дневно към лонапегсоматропин на седмица 52, са имали повишение на SDS за височина 1,49 от изходното ниво до седмица 104.
Подкрепящи данни
Данните от допълнителни клинични изпитвания с лонапегсоматропин подкрепят дългосрочната клинична ефикасност на лечението с лонапегсоматропин.
Изпитване fliGHt
В 26-седмично открито клинично изпитване с едно рамо, оценяващо лонапегсоматропин
0,24 mg соматропин/kg/седмица при 146 педиатрични пациенти с GHD на възраст от
1 до 17 години, от които 143 са получавали преди това лечение със соматропин веднъж дневно за средно (SD) 1,1 (0,7) години, средната (SD) растежът на височина на годишна база е
9 (2,7) cm/година, а средната (SD) промяна от изходното ниво на SDS за височина е 0,28 (0,25). Предпочитанията на пациентите и болногледачите са оценени на седмица 13, 84% от
пациентите и 90% от болногледачите са предпочели лонапегсоматропин веднъж седмично пред техния предходен соматропин веднъж дневно.
Таблица 5 Средни стойности на IGF-1 SDS на изходно ниво и седмица 26 при педиатрични пациенти с GHD, които преди това са били лекувани (Intention-to-treat анализ)
| Среден IGF-1 SDS категория | Изходно ниво (N=143)n (%) | Седмица 26(N=139) n (%) |
| < 0 | 37 (25,9) | 13 (9,4) |
| 0 до +2 | 74 (51,7) | 71 (51,1) |
| +2 до +3 | 27 (18,9) | 33 (23,7) |
| > +3 | 5 (3,5) | 22 (15,8) |
Изпитване enliGHten
В хода на дългосрочно открито продължение на изпитване, в което са включени пациенти от изпитването heiGHt и изпитването fliGHt, пациентите (N=298), които са продължили лечението с лонапегсоматропин, са имали среден (SD) SDS за височина на изходното ниво на продължението на изпитването -1,56 (0,88) и на седмица 208 (последното посещение, за което има подходящи данни) -0,39 (0,90), съответстващи на средна (SD) промяна от +1,24 (0,65).
Фармакокинетиката след прилагане на лонапегсоматропин е оценена след единична доза при общо 73 здрави възрастни в 2 изпитвания. В допълнение ФК при педиатрични пациенти с GHD е оценена въз основа на интензивно вземане на проби на 13-ата седмица при 11 пациенти и рядко вземане на проби при 109 пациенти в 2 изпитвания. Демографските данни за участниците, включени във фармакокинетичната оценка на лонапегсоматропин, са дадени в таблица 6.
Таблица 6 Демографски данни на участниците във фармакокинетичната оценка на лонапегсоматропин
| Категория | Здравивъзрастни | Деца с GHD |
| N | 73 | 109 |
| Мъжки пол/Женски пол | 55/19 | 87/22 |
| Американски индианци или местни жители на Аляска | 0 | 0 |
| Азиатци | 10 | 1 |
| Чернокожи или афроамериканци | 13 | 2 |
| Местни жители на Хавай или друг тихоокеански остров | 0 | 0 |
| Бяла раса | 49 | 104 (11 с интензивно вземане на проби за ФК) |
| Друг/От смесен произход | 1 | 2 |
| От испански или латиноамерикански произход | 23 | 5 |
| С различен от испански или латиноамерикански произход | 50 | 104 |
| Абсорбция |
След подкожно приложение на дозата, лонапегсоматропин освобождава соматропин по контролиран начин, който следва кинетика от първи порядък.
При педиатрични пациенти с GHD след подкожно приложение на доза лонапегсоматропин 0,24 mg соматропин/kg/седмица, наблюдаваната средна (CV%) пикова серумна концентрация на лонапегсоматропин (Cmax) в стационарно състояние е 1 230 (86,3) ng соматропин/ml при медиана на Тmax 25 часа, а за освободения соматропин Cmax е 15,2 (83,4) ng/ml с медиана на време за достигане на Cmax 12 часа. Средната (CV%) експозиция на соматропин през едноседмичния интервал на прилагане (площ под кривата) е 500 (83,8) h*ng/ml. Не се наблюдава кумулиране на лонапегсоматропин или соматропин след многократно прилагане.
При педиатрични пациенти с GHD инжекциите се редуват между корема, седалището и бедрото. Не се наблюдава очевидна връзка на мястото на приложение с експозицията на соматропин.
Абсолютната бионаличност на лонапегсоматропин след подкожно приложение не е изследвана. Разпределение
При педиатрични пациенти с GHD средният (CV%) привиден обем на разпределение в стационарно състояние на лонапегсоматропин след подкожно приложение на
0,24 mg соматропин/kg/седмица е 0,13 (109) l/kg. Очаква се соматропинът, освободен от лонапегсоматропин, да има подобен обем на разпределение като ендогенния растежен хормон.
Елиминиране
Метаболизъм
Метаболизмът на соматропин включва катаболизъм на протеини както в черния дроб, така и в бъбреците.
Екскреция
При педиатрични пациенти с GHD средният (CV%) привиден клирънс в стационарно състояние на лонапегсоматропин след подкожно приложение на 0,24 mg соматропин/kg/седмица
е 3,2 (67) ml/h/kg със среден (± SD) наблюдаван полуживот 30,7 (± 12,7) часа. Привидният полуживот на соматропин, освободен от лонапегсоматропин, е приблизително 25 часа.
Специални популации
Не са правени конкретни фармакокинетични проучвания с лонапегсоматропин по отношение на пола. Наличната литература показва, че фармакокинетиката на соматропин е сходна при мъже и жени.
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ възрастта, полът, расата/етническата принадлежност и телесното тегло нямат клинично значим ефект върху фармакокинетиката.
Не са провеждани проучвания на лонапегсоматропин при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане (вж. точка 4.2). Намаляване на клирънса на соматропин веднъж дневно е отбелязано при пациенти с тежка чернодробна и бъбречна дисфункция. Клиничното значение на това намаление е неизвестно. Очаква се фармакокинетиката на mPEG носителя на лонапегсоматропин да зависи от бъбречната функция, но не е оценена при пациенти с бъбречно увреждане.
Лонапегсоматропин не е проучен при пациенти на възраст под 6 месеца (вж. точка 4.2).
Фармацевтични данни - Skytrofa 9.1 mg
Прах
Янтарна киселина Трехалоза дихидрат Трометамол
Разтворител
Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Неразпечатан патрон
5 години, когато се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C).
Като алтернатива Skytrofa може да се съхранява при температури ≤ 30 °C до 6 месеца. В рамките на 6 месеца лекарственият продукт може да се върне в хладилник (2 °C – 8 °C).
Върху опаковката запишете датата, на която лекарството е извадено за първи път от хладилника. Изхвърлете лекарствения продукт, когато изминат 6 месеца.
След реконституиране
Доказана е химична и физична стабилност при употреба на реконституирания продукт, съхраняван 4 часа при температури ≤ 30 °C.
От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва веднага след реконституиране. Ако не се използва незабавно, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и не трябва да надвишават 4 часа при температура ≤ 30 °C.
Да се съхранява в хладилник (2 °C - 8 °C). Да не се замразява.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
За алтернативни условия на съхранение при температура ≤ 30 °C вижте точка 6.3.
За условията на съхранение след реконституиране на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Стъклен патрон (стъкло тип I) с две камери, разделени с гумена запушалка (бромобутил). Патронът е затворен с гумена запушалка (бромобутил) в единия край и с гумен диск (бромобутил) в другия край. Патронът е монтиран в пластмасов адаптер за игла.
Всяка опаковка съдържа 4 двукамерни патрона за еднократна употреба, опаковани в отделни блистери, и 6 инжекционни игли 0,25 mm x 4 mm (31G x 5/32 инча) за еднократна употреба. Всеки двукамерен патрон има специален етикет със собствени двуцветни кодиращи ленти, който се използва само от автоинжектора за избиране на правилните настройки за реконституиране. Цветовете, показващи различните количества на активното вещество, са посочени върху опаковката и фолиото на блистера и трябва да се използват за разграничаване на патроните с различно количество на активното вещество.
Skytrofa 3 mg прах и разтворител за инжекционен разтвор в патрон
Всеки двукамерен патрон съдържа 3 mg соматропин като прах в първата камера и 0,279 ml разтворител във втората камера. Двуцветният етикет на патрона (отдолу/отгоре) е жълт/зелен. Цветът, показващ количеството на активното вещество на опаковката и на блистера, е светлооранжев.
Skytrofa 3,6 mg прах и разтворител за инжекционен разтвор в патрон
Всеки двукамерен патрон съдържа 3,6 mg соматропин като прах в първата камера и 0,329 ml разтворител във втората камера. Двуцветният етикет на патрона (отдолу/отгоре) е жълт/синьо-зелен. Цветът, показващ количеството на активното вещество на опаковката и на блистера, е синьо-зелен.
Skytrofa 4,3 mg прах и разтворител за инжекционен разтвор в патрон
Всеки двукамерен патрон съдържа 4,3 mg соматропин като прах в първата камера и 0,388 ml разтворител във втората камера. Двуцветният етикет на патрона (отдолу/отгоре) е жълт/розов. Цветът, показващ количеството на активното вещество на опаковката и на блистера, е тъмносив.
Skytrofa 5,2 mg прах и разтворител за инжекционен разтвор в патрон
Всеки двукамерен патрон съдържа 5,2 mg соматропин като прах в първата камера и 0,464 ml разтворител във втората камера. Двуцветният етикет на патрона (отдолу/отгоре) е зелен/розов. Цветът, показващ количеството на активното вещество на опаковката и на блистера, е жълт.
Skytrofa 6,3 mg прах и разтворител за инжекционен разтвор в патрон
Всеки двукамерен патрон съдържа 6,3 mg соматропин като прах в първата камера и 0,285 ml разтворител във втората камера. Двуцветният етикет на патрона (отдолу/отгоре) е синьо-зелен/жълт. Цветът, показващ количеството на активното вещество на опаковката и на блистера, е оранжев.
Skytrofa 7,6 mg прах и разтворител за инжекционен разтвор в патрон
Всеки двукамерен патрон съдържа 7,6 mg соматропин като прах в първата камера и 0,338 ml разтворител във втората камера. Двуцветният етикет на патрона (отдолу/отгоре) е синьо-зелен/розов. Цветът, показващ количеството на активното вещество на опаковката и на блистера, е тъмнолилав.
Skytrofa 9,1 mg прах и разтворител за инжекционен разтвор в патрон
Всеки двукамерен патрон съдържа 9,1 mg соматропин като прах в първата камера и 0,4 ml разтворител във втората камера. Двуцветният етикет на патрона (отдолу/отгоре) е розов/жълт. Цветът, показващ количеството на активното вещество на опаковката и на блистера, е златистокафяв.
Skytrofa 11 mg прах и разтворител за инжекционен разтвор в патрон
Всеки двукамерен патрон съдържа 11 mg соматропин като прах в първата камера и 0,479 ml разтворител във втората камера. Двуцветният етикет на патрона (отдолу/отгоре) е розов/зелен. Цветът, показващ количеството на активното вещество на опаковката и на блистера, е тъмносин.
Skytrofa 13,3 mg прах и разтворител за инжекционен разтвор в патрон
Всеки двукамерен патрон съдържа 13,3 mg соматропин като прах в първата камера и 0,574 ml разтворител във втората камера. Двуцветният етикет на патрона (отдолу/отгоре) е розов/синьо-зелен. Цветът, показващ количеството на активното вещество на опаковката и на блистера, е тъмночервен.
Работа
Ако се съхранява в хладилник, оставете на стайна температура 15 минути преди употреба.
Всеки двукамерен патрон Skytrofa, съдържащ праха и разтворителя за инжекционен разтвор, е само за еднократна употреба и трябва да се използва само с приложените инжекционни игли и Skytrofa Auto-Injector. Skytrofa Auto-Injector не е включен в опаковката. Прахът за инжекционен разтвор трябва да се разтвори с приложения разтворител чрез Skytrofa Auto-Injector след прикрепване на иглата към двукамерния патрон.
Готовият разтвор трябва да бъде безцветен и бистър до опалесциращ и без или практически без видими частици. Понякога разтворът може да съдържа въздушни мехурчета. Ако разтворът съдържа частици, той не трябва да бъде инжектиран.
След реконституиране Skytrofa се прилага подкожно (автоматично прилагане) чрез
Skytrofa Auto-Injector.
Skytrofa се прилага като цяла единична доза (използва се напълно).
Прочетете инструкциите за употреба за подготвяне на Skytrofa, предоставени в края на листовката, и инструкциите за употреба, предоставени с Skytrofa Auto-Injector преди употреба.
Изхвърляне
Пациентът трябва да бъде посъветван да изхвърли патрона и инжекционната игла след всяка инжекция. Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.