Usgena 130 mg - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Usgena 130 mg
Болест на Crohn
Usgena е показан за лечение на възрастни пациенти с умерена до тежка активна болест на Crohn, които са се повлияли недостатъчно, вече не се повлияват или имат непоносимост към конвенционалната терапия или към антагонист на TNFα.
Улцерозен колит
Usgena е показан за лечение на възрастни пациенти с умерен до тежък активен улцерозен колит, които са се повлияли недостатъчно, вече не се повлияват или имат непоносимост към конвенционалната терапия или към биологичен лекарствен продукт.
Usgena концентрат за инфузионен разтвор е предназначен за употреба под ръководството и надзора на лекар с опит в диагностицирането и лечението на болест на Crohn или улцерозен колит. Usgena концентрат за инфузионен разтвор трябва да се използва само за интравенозната индукционна доза.
Дозировка
Болест на Crohn и улцерозен колит
Лечението със Usgena трябва да се започне с единична интравенозна доза, основаваща се на телесното тегло. Инфузионният разтвор трябва да се приготви от няколко флакона Usgena 130 mg, както е указано в Таблица 1 (вж. точка 6.6 за приготвянето).
Таблица 1 Начална интравенозна доза Usgena
| Телесно тегло на пациента към момента на прилагане | Препоръчителна дозаa | Брой флакони Usgena 130 mg |
| ≤ 55 kg | 260 mg | 2 |
| > 55 kg to ≤ 85 kg | 390 mg | 3 |
| > 85 kg | 520 mg | 4 |
a Приблизително 6 mg/kg
Първата подкожна доза трябва да се приложи на седмица 8 след интравенозната доза. За дозировката при последващата схема на подкожно приложение вижте точка 4.2 от КХП на Usgena инжекционен разтвор (флакон) и инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка.
Старческа възраст (≥ 65 години)
Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 4.4).
Бъбречно и чернодробно увреждане
Не са провеждани проучвания с устекинумаб при тези популации пациенти. Не може да се даде препоръка за дозата.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Usgena при лечение на болест на Crohn или улцерозен колит при деца на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни
Начин на приложение
Usgena 130 mg е само за интравенозно приложение. Той трябва да се прилага в продължение на най-малко един час. За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Клинично значима, активна инфекция (напр. активна туберкулоза, вж. точка 4.4).
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Инфекции
Устекинумаб може да има потенциал да увеличава риска от инфекции и да реактивира латентни инфекции. При клинични проучвания и постмаркетингово обсервационно проучване при пациенти с псориазис се наблюдават сериозни бактериални, гъбични и вирусни инфекции при пациенти, приемащи устекинумаб (вж. точка 4.8).
При пациенти, лекувани с устекинумаб, се съобщава за опортюнистични инфекции, включващи реактивиране на туберкулоза, други опортюнистични бактериални инфекции (включително атипична микобактериална инфекция, менингит, причинен от Listeria, пневмония, причинена от Legionella, и нокардиоза), опортюнистични микотични инфекции, опортюнистични вирусни инфекции (включително енцефалит, причинен от херпес симплекс 2) и паразитни инфекции (включително очна токсоплазмоза).
Трябва да се подхожда с повишено внимание, когато се обсъжда приложението на Usgena при пациенти с хронични инфекции или анамнеза за рецидивираща инфекция (вж. точка 4.3).
Преди започването на лечение със Usgena пациентите трябва да се изследват за туберкулозна инфекция. Usgena не трябва да се прилага при пациенти с активна
туберкулоза (вж. точка 4.3). Лечението на латентна туберкулозна инфекция трябва да започне преди приложението на Usgena. Антитуберкулозната терапия също трябва да бъде обсъдена преди началото на лечение с Usgena при пациенти с анамнеза за латентна или активна туберкулоза, при които не може да се потвърди адекватен курс на лечение. Пациентите, приемащи Usgena, трябва да се наблюдават внимателно за признаци и симптоми на активна туберкулоза по време на лечението и след него.
Пациентите трябва да бъдат инструктирани да потърсят лекарски съвет, ако се появят признаци или симптоми, предполагащи инфекция. Ако пациент развие сериозна инфекция, състоянието му трябва внимателно да се следи и Usgena не трябва да се прилага, докато инфекцията не
бъде овладяна. Злокачествени заболявания
Имуносупресори като устекинумаб имат потенциал да увеличават риска от злокачествени заболявания. Някои пациенти, които са приемали устекинумаб в клинични проучвания и в постмаркетингово обсервационно проучване при пациенти с псориазис, са развили кожни и некожни злокачествени заболявания (вж. точка 4.8). Рискът от злокачествени заболявания може да е по-висок при пациенти с псориазис, които са лекувани с други биологични лекарства в хода на заболяването.
Не са провеждани проучвания, в които участват пациенти с анамнеза за злокачествени заболявания или в които продължава лечението на пациенти, развили злокачествено заболяване по време на приема на устекинумаб. Затова трябва да се подхожда с повишено внимание, когато се обсъжда приложението на Usgena при тези пациенти.
Всички пациенти, по-специално тези над 60 години, пациенти с анамнеза за продължителна имуносупресивна терапия или такива с анамнеза за ПУВА (псорален и ултравиолетови А лъчи) терапия, трябва да се наблюдават за поява на рак на кожата (вж. точка 4.8).
Системни и респираторни реакции на свръхчувствителност
Системни
Сериозни реакции на свръхчувствителност са докладвани в постмаркетингови условия, в някои случаи няколко дни след лечението. Има случаи на анафилаксия и ангиоедем. Ако се появи анафилактична или друга сериозна реакция на свръхчувствителност, трябва да се назначи подходяща терапия и приложението на Usgena трябва да се преустанови (вж. точка 4.8).
Реакции, свързани с инфузията
В клиничните изпитвания са наблюдавани реакции, свързани с инфузията (вж. точка 4.8). По време на постмаркетинговото наблюдение се съобщава за сериозни реакции, свързани с инфузията, включително анафилактични реакции към инфузията. Ако се наблюдава сериозна или животозастрашаваща реакция, трябва да се започне подходяща терапия и приложението на устекинумаб да се преустанови.
Респираторни
Случаи на алергичен алвеолит, еозинофилна пневмония и неинфекциозна огранизираща пневмония са съобщени по време на постмаркетинговата употреба на устекинумаб. Клиничните прояви включват кашлица, диспнея и интерстициални инфилтрати след една до три дози.
Сериозните последици включват дихателна недостатъчност и продължителна хоспитализация. Подобрение е съобщавано след преустановяване на лечението с устекинумаб и в някои случаи при приложение на кортикостероиди. Ако бъде изключена инфекция и диагнозата се потвърди, приложението на устекинумаб трябва да се преустанови и да се започне подходящо лечение (вж. точка 4.8).
Сърдечносъдови събития
При пациенти с псориазис, с експозиция на устекинумаб, в постмаркетингово обсервационно проучване са наблюдавани сърдечносъдови събития, включително инфаркт на миокарда и мозъчносъдов инцидент. Рисковите фактори за сърдечносъдово заболяване трябва да се оценяват редовно по време на лечението с устекинумаб.
Ваксинации
Препоръчва се да не се прилагат живи вирусни или живи бактериални ваксини (като БЦЖ) едновременно с Usgena. Не са провеждани конкретни проучвания при пациенти, върху които наскоро е прилагана жива вирусна или жива бактериална ваксина. Няма данни за вторично предаване на инфекция чрез живи ваксини при пациенти, получаващи Usgena.
Лечението с Usgena трябва да се преустанови най-малко за 15 седмици след последната
доза преди поставянето на жива вирусна или жива бактериална ваксина и може да се възобнови най-малко 2 седмици след ваксинирането. Лекарите, предписващи лекарството, трябва да направят справка с Кратката характеристика на продукта за конкретната ваксина за допълнителна информация и указания за едновременната употреба на имуносупресивни лекарства след ваксиниране.
Не се препоръчва прилагане на живи ваксини (като БЦЖ ваксина) при кърмачета, с експозиция на устекинумаб in utero, в продължение на дванадесет месеца след раждането или докато серумните нива на устекинумаб при кърмачето спаднат под нивото на детекция (вж. точки 4.5 и 4.6). Ако е налице категорична клинична полза за отделното кърмаче, може да се обмисли прилагане на жива ваксина в по-ранен момент, ако не се откриват серумни нива на устекинумаб.
Пациентите, които употребяват Usgena, може да получат едновременно инактивирани или убити ваксини.
Дългосрочното лечение с Usgena не потиска хуморалния имунен отговор към пневмококовите полизахаридни ваксини или към ваксините срещу тетанус (вж. точка 5.1).
Едновременна имуносупресивна терапия
При проучвания при псориазис не са оценявани безопасността и ефикасността на устекинумаб в комбинация с имуносупресори, включително биологични продукти или фототерапия. При проучвания при псориатичен артрит, едновременната употреба на MTX не повлиява безопасността и ефикасността на устекинумаб. В проучванията при болест на Crohn и улцерозен колит едновременната употреба на имуносупресори или кортикостероиди изглежда не повлиява безопасността или ефикасността на устекинумаб. Трябва да се подхожда с повишено внимание, когато се обсъжда едновременната употреба на други имуносупресори и Usgena или при преминаването към лечение с други биологични имуносупресори (вж. точка 4.5).
Имунотерапия
Устекинумаб не е оценяван при пациенти, които са подлагани на имунотерапия за алергии. Не е известно дали Usgena може да се отрази на имунотерапията при алергии.
Сериозни кожни заболявания
При пациенти с псориазис се съобщава за случаи на ексфолиативен дерматит след лечение с устекинумаб (вж. точка 4.8). Пациентите с псориазис с плаки може да развият еритродермичен псориазис като част от естествения ход на заболяването със симптоми, които може от клинична гледна точка да не се отличават от ексфолиативния дерматит. Лекарите трябва да внимават за симптоми на еритродермичен псориазис или ексфолиативен дерматит като част от мониторирането на псориазиса при пациента. Ако тези симптоми се появят, трябва да се започне подходящо лечение. Приложението на Usgena трябва да се преустанови, ако има съмнения за лекарствена реакция.
Заболявания, свързани с лупус
Случаи на заболявания, свързани с лупус, се съобщават при пациенти, лекувани с устекинумаб, включително кожен лупус еритематодес и лупус-подобен синдром. При възникване на лезии, особено на изложените на слънце участъци на кожата, или ако те се съпътстват от артралгия, пациентът трябва да потърси незабавно лекарска помощ. Ако се потвърдят заболявания, свързани с лупус, устекинумаб трябва да се преустанови и да се започне подходящо лечение.
Специални популации
Старческа възраст (≥ 65 години)
В клиничните изпитвания при одобрените показания не се наблюдават съществени различия в ефикасността или безопасността при пациенти на 65-годишна възраст и по-големи, които получават устекинумаб, в сравнение с по-млади пациенти. Броят на пациентите на възраст
65 години и повече обаче не е достатъчен, за да се определи дали се повлияват различно от по-младите пациенти. Тъй като разпространението на инфекции сред старческата популация като цяло е по-голямо, лечението при пациенти в старческа възраст трябва да се прилага внимателно.
Съдържание на натрий
Usgena съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий. Usgena обаче се разрежда с натриев
хлорид 9 mg/ml (0,9%) инфузионен разтвор. Това трябва да се има предвид при пациенти на диета с контролиран прием на натрий (вж. точка 6.6).
Полисорбати
Този лекарствен продукт съдържа 10.4 mg полисорбат 80 във всеки флакон, които са еквивалентни на 0.4 mg/ml. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.
Живи ваксини не трябва да се прилагат едновременно със Usgena (вж. точка 4.4).
Не се препоръчва прилагане на живи ваксини (като БЦЖ ваксина) при кърмачета, с експозиция на устекинумаб in utero, в продължение на дванадесет месеца след раждането или докато серумните нива на устекинумаб при кърмачето спаднат под нивото на детекция (вж. точки 4.4 и 4.6). Ако е налице категорична клинична полза за отделното кърмаче, може да се обмисли прилагане на жива ваксина в по-ранен момент, ако не се откриват серумни нива на устекинумаб.
При фармакокинетични анализина популацията, направени в проучвания фаза 3, е изследван ефектът на най-честоедновременно приемани лекарствени продукти при пациенти с псориазис (включително и парацетамол, ибупрофен, ацетилсалицилова киселина, метформин, аторвастатин,левотироксин) върху фармакокинетиката на устекинумаб. Не са наблюдавани признаци на взаимодействие с тези едновременно приемани лекарствени продукти. Основа на този анализ е фактът, че най-малко 100 пациенти (> 5% от изследваната популация) са лекувани едновременно с тези лекарствени продукти през поне 90% от периода на проучването.
Фармакокинетиката на устекинумаб не се е повлияла от едновременната употреба на MTX, НСПВС, 6-меркаптопурин, азатиоприн и перорални кортикостероиди при пациенти с псориатичен артрит, болест на Crohn или улцерозен колит, или от предшестваща експозиция на анти-TNFα средства, при пациенти с псориатичен артрит или болест на Crohn, или от предшестваща експозиция на биологични лекарствени продукти (т.е. анти-TNFα средства и/или ведолизумаб) при пациенти с улцерозен колит.
Резултатите от проучване in vitro и от проучване фаза 1 при участници с активна болест на Crohn не предполагат необходимост от адаптиране на дозата при
пациенти, които получават едновременно CYP450 субстрати (вж. точка 5.2).
При проучвания при псориазис не са оценявани безопасността и ефикасността на устекинумаб в комбинация с имуносупресори, включително биологични средства или фототерапия. При проучвания при псориатичен артрит, едновременната употреба на MTX не повлиява безопасността и ефикасността на устекинумаб. В проучванията при болест на Crohn и улцерозен колит едновременната употреба на имуносупресори или кортикостероиди изглежда не повлиява безопасността или ефикасността на устекинумаб. (вж. точка 4.4).
Жени с детероден потенциал
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективни методи на контрацепция по време на лечение и до 15 седмици след лечението.
Бременност
Проспективни данни от неголям брой случаи на бременност след експозиция на устекинумаб с известен изход, включително повече от 450 случая на бременност с експозиция през първия триместър, не показват повишен риск от големи вродени малформации при новороденото.
Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с бременността, ембрионалното/феталното развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. точка 5.3).
Наличният клиничен опит, обаче, е ограничен. Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на Usgena по време на бременност.
Устекинумаб преминава през плацентата и се открива в серума на кърмачета, родени от жени, лекувани с устекинумаб по време на бременността. Клиничното въздействие на този факт не е известно, но рискът от инфекция при кърмачета с експозиция на устекинумаб in utero може да бъде повишен след раждането. Не се препоръчва прилагане на живи ваксини (като БЦЖ ваксина) при кърмачета, с експозиция на устекинумаб in utero, в продължение на
дванадесет месеца след раждането или докато серумните нива на устекинумаб при кърмачето спаднат под нивото на детекция (вж. точки 4.4 и 4.5). Ако е налице категорична клинична полза за отделното кърмаче, може да се обмисли прилагане на жива ваксина в по-ранен момент, ако не се откриват серумни нива на устекинумаб.
Кърмене
Ограничени данни, публикувани в литературата, показват, че устекинумаб се екскретира в човешката кърма в много малки количества. Не е известно дали устекинумаб се абсорбира системно след поглъщане. Поради потенциала за проява на нежелани лекарствени реакции към устекинумаб при кърмачетата, трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето по време на лечение и до 15 седмици след лечението, или да се преустанови терапията със Usgena, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията със Usgena за жената.
Фертилитет
Ефектът на устекинумаб върху фертилитета при хора не е оценен (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила на безопасност
Най-честите нежелани лекарствени реакции (> 5%) в контролираните периоди от клиничните проучвания при възрастни с псориазис, псориатичен артрит, болест на Crohn и улцерозен колит с устекинумаб са назофарингит и главоболие. Повечето от тях се считат за леки и не налагат прекъсване на проучваното лечение. Най-сериозната нежелана лекарствена реакция, която е съобщавана за устекинумаб, е сериозна реакция на свръхчувствителност, включително анафилаксия (вж. точка 4.4). Общият профил на безопасност е подобен при пациенти с псориазис, псориатичен артрит, болест на Crohn и улцерозен колит.
Табличен списък на нежеланите реакции
Данните за безопасност, предоставени по-долу, са получени след експозиция на устекинумаб при възрастни в 14 проучвания фаза 2 и фаза 3 при 6 710 пациенти (4 135 с псориазис и/или псориатичен артрит, 1 749 с болест на Crohn и 826 пациенти с улцерозен колит). Това включва експозиция на устекинумаб в контролираните и неконтролираните периоди на клиничните проучвания при пациенти с псориазис, псориатичен артрит, болест на Crohn или улцерозен колит в продължение на най-малко 6 месеца (4 577 пациенти) или поне 1 година
(3 648 пациенти). 2 194 пациенти с псориазис, болест на Crohn или улцерозен колит са с експозиция за поне 4 години, докато 1 148 пациенти с псориазис или болест на Crohn са с експозиция за поне 5 години.
В таблица 2 е показан списък с нежеланите лекарствени реакции от клинични проучвания при възрастни с псориазис, псориатичен артрит, болест на Crohn и улцерозен колит, както и нежеланите реакции от постмаркетинговата употреба. Нежеланите реакции са класифицирани по системо-органни класове и честота съгласно следната конвенция: Много чести (≥ 1/10), Чести (≥ 1/100 до < 1/10), Нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), Редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), Много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 2 Списък на нежелани реакции
| Системо-органни класове | Честота: Нежелани реакции |
| Инфекции и инфестации | Чести: инфекция на горните дихателни пътища, назофарингит, синузитНечести: целулит, дентални инфекции, херпес зостер, инфек-ция на долните дихателни пътища, вирусни инфекции на гор-ните дихателни пътища, вулвовагинална микотична инфекция |
| Нарушения на имунната система | Нечести: реакции на свръхчувствителност (включително обрив, уртикария)Редки: сериозни реакции на свръхчувствителност (включително анафилаксия, ангиоедем) |
| Психични нарушения | Нечести: депресия |
| Нарушения на нервната система | Чести: замайване, главоболие Нечести: лицева парализа |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Чести: орофарингеална болка Нечести: назална конгестияРедки: алергичен алвеолит, еозинофилна пневмония Много редки: организираща пмевмония* |
| Стомашно-чревни нарушения | Чести: диария, гадене, повръщане |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Чести: сърбежНечести: пустулозен псориазис, ексфолиация на кожата, акнеРедки: ексфолиативен дерматит, хиперсензитивен васкулитМного редки: булозен пемфигоид, кожен лупус еритематодес |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Чести:: болки в гърба, миалгия, артралгия Много редки: лупус-подобен синдром |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Чести:: умора, еритема на мястото на инжектиране, болка на мястото на инжектиранеНечести:: реакции на мястото на инжектиране (включително кръвоизлив, хематом, втвърдяване, подуване и сърбеж), астения |
* Вижте точка 4.4, Системни и респираторни реакции на свръхчувствителност. Описание на избрани нежелани лекарствени реакции
Инфекции
В плацебо-контролирани проучвания при пациенти с псориазис, псориатичен артрит, болест на Crohn и улцерозен колит процентът на инфекциите или сериозните инфекции е сходен при пациентите, лекувани с устекинумаб, и при лекуваните с плацебо. В плацебо-контролирания период на тези клинични проучвания честотата на инфекциите е 1,36 за пациентогодина проследяване при пациенти, лекувани с устекинумаб, и 1,34 – при пациенти, лекувани с плацебо. Появилите се сериозни инфекции са с честота от 0,03 за пациентогодина проследяване при пациенти, лекувани с устекинумаб (30 сериозни инфекции за 930 пациентогодини проследяване), и 0,03 при пациенти, лекувани с плацебо (15 сериозни инфекции за
434 пациентогодини проследяване) (вж. точка 4.4).
В контролираните и неконтролираните периоди на клиничните проучвания при псориазис, псориатичен артрит, болест на Crohn и улцерозен колит, представляващи
15 227 пациентогодини експозиция с устекинумаб при 6 710 пациенти, медианата на времето на проследяване е 1,2 години; 1,7 години за проучванията при псориазис, 0,6 години за проучванията при болест на Crohn и 2,3 години за проучванията с улцерозен колит. Процентът на инфекциите е 0,85 за пациентогодина проследяване при пациенти, лекувани с устекинумаб, а процентът на сериозните инфекции при тях е 0,02 за пациентогодина проследяване (289 сериозни инфекции за 15 227 пациентогодини проследяване) и са докладвани сериозни инфекции, включително пневмония, анален абсцес, целулит, дивертикулит, гастроентерит и вирусни инфекции.
В проведени клинични проучвания пациенти с латентна туберкулоза, които са били едновременно лекувани с изониазид, не са развили туберкулоза.
Злокачествени заболявания
В плацебо-контролирания период на клинични проучвания при псориазис, псориатичен артрит, болест на Crohn и улцерозен колит честотата на злокачествените заболявания, с изключение на немеланомен рак на кожата, е 0,11 за 100 пациентогодини проследяване при пациенти, лекувани с устекинумаб (1 пациент за 929 пациентогодини проследяване) в сравнение с 0,23 при пациентите, лекувани с плацебо (1 пациент за 434 пациентогодини проследяване).
Честотата на немеланомен рак на кожата е 0,43 за 100 пациентогодини проследяване за пациентите, лекувани с устекинумаб (4 пациенти за 929 пациентогодини проследяване) в сравнение с 0,46 при пациентите, лекувани с плацебо (2 пациенти за 433 пациентогодини проследяване).
В контролираните и неконтролираните периоди на клиничните проучвания при псориазис, псориатичен артрит, болест на Crohn и улцерозен колит, представляващи
15 205 пациентогодини експозиция с устекинумаб при 6 710 пациенти, медианата на времето на проследяване е 1,2 години; 1,7 години за проучванията при псориазис, 0,6 години за проучванията при болест на Crohn и 2,3 години за проучванията с улцерозен колит.
Злокачествени заболявания, с изключение на немеланомен рак на кожата, са докладвани при 76 пациенти за 15 205 пациентогодини на проследяване (честота от 0,50 на 100 пациентогодини на проследяване при пациенти лекувани с устекинумаб). Тези случаи на злокачествени заболявания, съобщени при пациенти, лекувани с устекинумаб, са сравними с очакваните случаи в общата популация (стандартизиран коефициент на честота = 0,94 [95% доверителен интервал: 0,73, 1,18], коригиран за възраст, пол и раса). Най-често наблюдаваните злокачествени заболявания, различни от немеланомния карцином на кожата, са карцином на простатата, меланом, колоректален карцином и карцином на гърдата. Случаите на немеланомен карцином на кожата са 0,46 на 100 пациентогодини на проследяване при пациенти, лекувани с устекинумаб (69 пациенти за 15 165 пациентогодини на проследяване). Съотношението на пациенти с базален спрямо сквамозноклетъчен карцином на кожата (3:1) е сравнимо със съотношението в общата популация (вж. точка 4.4).
Реакции на свръхчувствителност и реакции към инфузията
В проучванията с интравенозна индукция при болест на Crohn и улцерозен колит не се съобщават събития на анафилаксия или други сериозни реакции към инфузията след единична интравенозна доза. В тези проучвания 2,2% от 785 пациенти, лекувани с плацебо, и 1,9% от 790 пациенти, лекувани с препоръчителната доза устекинумаб, съобщават нежелани събития, възникнали по време на или в рамките на един час от инфузията. По време на постмаркетинговото наблюдение се съобщават сериозни реакции, свързани с инфузията, включително анафилактични реакции към инфузията (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Педиатрични пациенти на 6 години и по-големи с плаков псориазис
Безопасността на устекинумаб е проучена в две проучвания фаза 3 при педиатрични пациенти с умерен до тежък плаков псориазис. Първото проучване е при 110 пациенти на възраст от 12 до 17 години, лекувани в продължение на 60 седмици, а второто проучване е при 44 пациенти на възраст от 6 до 11 години, лекувани в продължение на 56 седмици. Като цяло съобщените
нежелани събития в тези две проучвания с данни за безопасност до 1 година са подобни на тези, наблюдавани в предишни проучвания при възрастни с плаков псориазис.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Usgena 130 mg
Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, инхибитори на интерлевкина, ATC код: L04AC05
Usgena е биологично подобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата https://www.ema.europa.eu.
Механизъм на действие
Устекинумаб е изцяло човешко IgG1κ моноклонално антитяло, което се свързва със специфичност към общата протеинова субединица p40 на човешки цитокини интерлевкин (IL)-12 и IL-23. Устекинумаб потиска биоактивността на човешките IL-12 и IL-23, като предотвратява свързването на p40 с IL-12Rβ1 рецепторен протеин, разположен на повърхността на имунните клетки. Устекинумаб не може да се свърже с IL-12 или с IL-23, които вече са свързани с IL-12Rβ1 рецептори по клетъчната повърхност. Следователно е малко вероятно устекинумаб да участва в комплемент- или антитяло-медиираната цитотоксичност на клетките с рецептори за IL-12 и/или IL-23. IL-12 и IL-23 са хетеродимерни цитокини, секретирани от активирани антиген-представящи клетки, например макрофаги и дендритни клетки и двата цитокина участват в имунните функции; IL-12 стимулира естествените клетки убийци (NK) и предизвиква диференциацията на CD4 + Т клетките към Т 1 хелперен (Th1) фенотип, IL-23 индуцира пътя на Т 17 хелперите (Th17). Абнормната регулация на IL-12 и IL-23 обаче се свързва с имунномедиирани заболявания като псориазис, псориатичен артрит, болест на Crohn и улцерозен колит.
Чрез свързване на общата субединица р40 на IL-12 и IL-23, устекинумаб може да оказва своите клинични ефекти при псориазис, псориатичен артрит, болест на Crohn и улцерозен колит чрез прекъсване на пътищата на Th1 и Th17 цитокини, които са в основата на патологията на тези заболявания.
При пациенти с болест на Crohn лечението с устекинумаб води до намаление на възпалителните маркери, включително C-реактивен протеин (CRP) и фекален калпротектин по време на индукционната фаза, което след това се поддържа през цялата поддържаща фаза. CRP е оценен по време на продължението на проучването и намаленията, наблюдавани по време на поддържащата фаза, обикновено се запазват до 252 седмица.
При пациенти с улцерозен колит лечението с устекинумаб води до намаление на възпалителните маркери, включително CRP и фекален калпротектин по време на индукционната фаза, което се поддържа през цялата поддържаща фаза и продължението на проучването до седмица 200.
Имунизации
По време на дългосрочното продължение на проучване при псориазис 2 (PHOENIX 2), възрастните пациенти, лекувани с устекинумаб за най-малко 3,5 години, са дали антитяло-отговори на пневмококови полизахаридни ваксини и ваксини срещу тетанус, сходни с тези при контролната група пациенти, получаващи несистемно лечение на псориазис. Сходен процент от възрастните пациенти, лекувани с устекинумаб и тези в контролната група, са развили защитни нива на антипневмококови и антитетанични антитела, и титрите на антителата им са сходни.
Клинична ефикасност
Болест на Crohn
Безопасността и ефикасността на устекинумаб са оценени в три рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани, многоцентрови проучвания при възрастни пациенти с умерена до тежка активна болест на Crohn (индекс на активността на болестта на Crohn (Crohn’s Disease
Activity Index, CDAI) ≥ 220 и ≤ 450). Програмата за клинично разработване се състои от две 8-седмични проучвания с интравенозна индукция (UNITI-1 и UNITI-2), последвани от
44-седмично рандомизирано проучване с подкожно приложение на поддържаща доза (IM-UNITI), представляващи 52-седмична терапия.
Проучванията с индукция включват 1 409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) пациенти. Първичната крайна точка за двете индукционни проучвания е процентът на участниците с клиничен отговор (определен като намаление на CDAI скора с ≥ 100 точки) на седмица 6. Данните за ефикасност се събират и анализират до седмица 8 за двете проучвания.
Едновременното приложение на перорални кортикостероиди, имуномодулатори, аминосалицилати и антибиотици е разрешено и 75% от пациентите продължават да получават най-малко едно от тези лекарства. В двете проучвания пациентите са рандомизирани да получат еднократно интравенозно препоръчителната доза от приблизително 6 mg/kg в зависимост от телесното тегло (вж. Таблица 1, точка 4.2), фиксирана доза 130 mg устекинумаб или плацебо на седмица 0.
Пациентите в UNITI-1 са лекувани неуспешно или имат непоносимост към предшестваща анти-TNFα терапия. Приблизително 48% от пациентите са лекувани неуспешно с 1 предшестваща анти-TNFα терапия, а 52% са лекувани неуспешно с 2 или 3 предшестващи анти-TNFα терапии. В това проучване 29,1% от пациентите имат недостатъчен начален отговор (първични нереспондери), 69,4% са се повлияли, но са престанали да се повлияват (вторични нереспондери), а 36,4% имат непоносимост към анти-TNFα терапии.
Пациентите в UNITI-2 са лекувани неуспешно най-малко с една конвенционална терапия, включително кортикостероиди или имуномодулатори, като или не са лекувани досега с анти-TNF-α терапия (68,6%), или са получавали преди това анти-TNFα терапия, но тя е била неуспешна (31,4%).
В двете UNITI-1 и UNITI-2 значимо по-голям процент от пациентите в групата, лекувана с устекинумаб, са с клиничен отговор и ремисия в сравнение с плацебо (Таблица 3). Клиничният отговор и ремисията са значими още на седмица 3 при пациентите, лекувани с устекинумаб, и те продължват да се подобряват до седмица 8. В тези проучвания с индукция ефикасността е по-висока и се поддържа по-добре в групата с доза в зависимост от телесното тегло, в сравнение с групата с доза 130 mg и поради това при интравенозна индукция се препоръчва дозирането в зависимост от телесното тегло.
Таблица 3: Индукция на клиничен отговор и ремисия в UNITI-1 и UNITI 2
| UNITI-1* | UNITI-2** | |||
| Плацебо N = 247 | Препоръчи телна доза устекинумаб N = 249 | ПлацебоN= 209 | Препоръчи телна доза устекинумаб N = 209 | |
| Клинична ремисия, седмица 8 | 18 (7.3%) | 52 (20.9%)a | 41 (19.6%) | 84 (40.2%)a |
| Клиничен отговор (100 точки), седмица 6 | 53 (21.5%) | 84 (33.7%)b | 60 (28.7%) | 116 (55.5%)a |
| Клиничен отговор (100 точки), седмица 8 | 50 (20.2%) | 94 (37.8%)a | 67 (32.1%) | 121 (57.9%)a |
| 70-точков отговор, седмица 3 | 67 (27.1%) | 101 (40.6%)b | 66 (31.6%) | 106 (50.7%)a |
| 70-точков отговор, седмица 6 | 75 (30.4%) | 109 (43.8%)b | 81 (38.8%) | 135 (64.6%)a |
Клиничната ремисия е определена като CDAI скор < 150; Клиничният отговор е определен като намаление на CDAI скора с най-малко 100 точки или като клинична ремисия
70-точковият отговор е определен като намаление на CDAI скора с най-малко 70 точки
* Неуспех на анти-TNFα терапия
** Неуспех на конвенционалната терапия
a p < 0,001
б p < 0,01
В проучването с поддържаща терапия (IM-UNITI) са оценени 388 пациенти, които достигат 100-точков клиничен отговор на седмица 8 от индукцията с устекинумаб в проучвания UNITI-1 и UNITI-2. Пациентите са рандомизирани на схема на поддържащо лечение с подкожно приложение на 90 mg устекинумаб през 8 седмици, 90 mg устекинумаб през 12 седмици или плацебо в продължение на 44 седмици (за препоръчителната поддържаща доза вж. точка 4.2 от КХП на Usgena инжекционен разтвор (флакон) и инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка).
Значимо по-голям процент пациенти в групите, лекувани с устекинумаб, поддържат клинична ремисия и отговор на седмица 44 в сравнение с групата на плацебо (вж. Таблица 4).
Таблица 4: Поддържане на клиничния отговор и ремисия в IM-UNITI (седмица 44; 52 седмици от започване с индукционната доза)
| Плацебо* N = 131† | 90 mg устекинумаб през8 седмици N = 128† | 90 mg устекинумаб през12 седмици N = 129† | |
| Клинична ремисия | 36% | 53%a | 49%b |
| Клиничен отговор | 44% | 59%b | 58%b |
| Клинична ремисия без кортикостероиди | 30% | 47%a | 43%c |
| Клинична ремисия при пациенти: | |||
| в ремисия в началото на поддържащата терапия | 46% (36/79) | 67% (52/78)a | 56% (44/78) |
| които се включват от проучване CRD3002‡ | 44% (31/70) | 63% (45/72)c | 57% (41/72) |
| които не са лекувани досега с анти-TNFα терапия | 49% (25/51) | 65% (34/52)c | 57% (30/53) |
| които се включват от проучване CRD3001§ | 26% (16/61) | 41% (23/56) | 39% (22/57) |
Клиничната ремисия е определена като CDAI скор < 150; Клиничният отговор е определен като намаление на CDAI скора с най-малко 100 точки или като клинична ремисия
* Групата на плацебо се състои от пациенти, които са се повлияли от устекинумаб и са рандомизирани да получават плацебо в началото на поддържащата терапия.
† Пациенти, които имат 100-точков клиничен отговор към устекинумаб в началото на поддържащата терапия
‡ Пациенти, при които конвенционалната терапия е неуспешна, но не и анти-TNFα терапия
§ Пациенти, които са рефрактерни или имат непоносимост към анти-TNFα терапия
a p < 0,01
б p < 0,05
в номинално значимо (p < 0.05)
В IM-UNITI 29 от 129 пациенти не поддържат отговора към устекинумаб при приложение през 12 седмици и е позволено коригиране на дозата така, че да получават устекинумаб през
8 седмици. Загубата на отговор е определена като CDAI скор ≥ 220 точки и ≥ 100 точки повишение спрямо изходния CDAI скор. При тези пациенти клинична ремисия се постига при 41,4% от пациентите 16 седмици след коригиране на дозата.
Пациентите, които не са постигнали клиничен отговор към индукция с устекинумаб на седмица 8 от проучванията с индукция UNITI-1 и UNITI-2 (476 пациенти), са включени в нерандомизираната част от проучването с поддържаща терапия (IM-UNITI) и са получили подкожна инжекция устекинумаб 90 mg по това време. След осем седмици 50,5% от пациентите са постигнали клиничен отговор и са продължили да получават поддържаща терапия през 8 седмици. Повечето от тези пациенти, при които поддържаща терапия продължава, поддържат отговор (68,1%) и постигат ремисия (50,2%) на седмица 44, като процентът им е подобен на този при пациентите, които първоначално са се повлияли от индукция с устекинумаб.
От 131 пациенти, които са се повлияли от индукция с устекинумаб и са рандомизирани в групата на плацебо в началото на проучването с поддържаща терапия, 51 впоследствие са загубили отговора си и са получили 90 mg устекинумаб подкожно през 8 седмици. Повечето от пациентите, загубили отговора си и подновили лечението с устекинумаб, са го направили в рамките на 24 седмици от индукционната инфузия. От тези 51 пациенти 70,6% постигат клиничен отговор и 39,2% постигат клинична ремисия 16 седмици след получаването на първата подкожна доза устекинумаб.
В IM-UNITI пациентите, завършили проучването до седмица 44, са подходящи да продължат лечението в продължение на проучването. При всичките 567 пациенти, включени на и лекувани с устекинумаб в продължението на проучването, клиничната ремисия и отговорът обикновено се поддържат до седмица 252, както при болните с неуспех на TNF-терапиите, така и при пациентите с неуспех на конвенционалните терапии.
Не са установени нови съображения, свързани с безопасността, при удължаване на това проучване до 5 години на лечение при пациенти с болест на Crohn.
Ендоскопия
Външният вид на лигавицата е оценен ендоскопски при 252 пациенти с подходяща изходна ендоскопска активност на заболяването в едно подпроучване. Първичната крайна точка е промяна от изходното ниво на Опростения ендоскопски скор за тежест на заболяването при болест на Crohn (Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease, SES-CD), съставен скор от 5 илео-колонни сегмента за наличие/размер на язвите, процент на лигавичната повърхност, покрита от язви, процент на лигавичната повърхност, засегната от други лезии, и наличие/вид на стесняванията/стриктурите. На седмица 8, след единична интравенозна индукционна доза, промяната в SES-CD скора е по-голяма в групата на устекинумаб (n = 155, средна промяна = -2,8) отколкото в групата на плацебо (n = 97, средна промяна = -0,7, p = 0,012).
Повлияване на фистулите
В една подгрупа пациенти с дрениращи фистули на изходно ниво (8,8%; n = 26), фистулите на 12/15 (80%) от лекуваните с устекинумаб пациенти се повлияват в продължение на 44 седмици
(определено като ≥ 50% намаление от изходно ниво в проучването с индукция на броя на дрениращите фистули) в сравнение с 5/11 (45,5%) с плацебо.
Качество на живот, свързано със здравето
Качеството на живот, свързано със здравето, е оценено посредством Въпросник при възпалителни заболявания на червата (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) и въпросници SF-36. На седмица 8 пациентите, получаващи устекинумаб, показват статистически значимо по-голямо и клинично значимо подобрение на общия IBDQ скор и на SF-36 Обобщен скор за психичен компонет (Mental Component Summary Score) в UNITI-1 и UNITI-2 и на SF-36 Обобщен скор за психичен компонет (Physical Component Summary Score) вUNITI-2 в сравнение с плацебо. В проучването IM-UNITI до седмица 44 тези подобрения
обикновено се поддържат по-добре при лекувани с устекинумаб пациенти в сравнение с плацебо. Подобрението на качеството на живот, свързано със здравето, като цяло се поддържа през цялото продължение до седмица 252.
Улцерозен колит
Безопасността и ефикасността на устекинумаб са оценени в две рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани, многоцентрови проучвания при възрастни пациенти с умерен до тежък активен улцерозен колит (скор по Mayo 6 до 12; ендоскопски субскор ≥ 2). Програмата за клинично разработване се състои от едно проучване с интравенозна индукция (наречено UNIFI-I) с лечение до 16 седмици, последвано от 44-седмично проучване с поддържащо лечение с подкожно приложение, с рандомизирано спиране на лечението (наречено UNIFI-M), което представлява най-малко 52 седмици на терапия.
Представените резултати за ефикасност от UNIFI-I и UNIFI-M се основават на централен преглед на ендоскопиите.
UNIFI-I включва 961 пациенти. Първичната крайна точка в проучването с индукция е процентът на участниците в клинична ремисия на седмица 8. Пациентите са рандомизирани да получат еднократно интравенозно препоръчителната диференцирана доза 6 mg/kg (вж.
Таблица 1, точка 4.2), фиксирана доза 130 mg устекинумаб или плацебо на седмица 0.
Разрешено е едновременно приложение на перорални кортикостероиди, имуномодулатори и аминосалицилати, като 90% от пациентите продължават да получават най-малко едно от тези лекарства. Включените пациенти трябва да са преминали неуспешна конвенционална терапия (кортикостероиди или имуномодулатори) или лечение с най-малко едно биологично лекарствено средство (антагонист на TNFα и/или ведолизумаб). При 49% от пациентите конвенционалната терапия е неуспешна, но не и лечението с биологично лекарствено средство (от които 94% не са лекувани досега с биологични лекарствени продукти). 51% от пациентите са лекувани неуспешно или имат непоносимост към биологично лекарствено средство.
Приблизително 50% от пациентите са лекувани неуспешно с най-малко 1 предшестваща анти-TNFα терапия (от които 48% първично не са се повлияли), а 17% са имали най-малко 1 терапия с анти-TNFα средство и ведолизумаб.
В UNIFI-I значимо по-голям процент от пациентите са в клинична ремисия в групата, лекувана с устекинумаб, в сравнение с плацебо на седмица 8 (Таблица 5). Още на Седмица 2, най-ранната планирана визита в проучването, и при всяка визита след това по-голям процент пациенти с устекинумаб нямат ректално кървене или постигат нормална честота на дефекация в сравнение с пациентите на плацебо. Наблюдавани са значими разлики между устекинумаб и плацебо в частичния скор по Mayo и симптоматичната ремисия още на Седмица 2.
Ефикасността е по-висока в групата с диференцираната доза (6 mg/kg) в сравнение с групата с доза 130 mg по отношение на избрани крайни точки и поради това диференцираното дозиране се препоръчва като доза за интравенозната индукция.
Таблица 5: Резюме на основните резултати за ефикасност в UNIFI-I (Седмица 8)
| Плацебо N = 319 | Препоръчителна доза устекинумаб£N = 322 | |
| Клинична ремисия* | 5% | 16%a |
| При пациенти с неуспешна конвенционална, но не и биологична терапия | 9% (15/158) | 19% (29/156)в |
| При пациенти с неуспешна биологична терапия¥ | 1% (2/161) | 13% (21/166)б |
| При пациенти с неуспешна терапия както с TNF, така и с ведолизумаб | 0% (0/47) | 10% (6/58)в |
| Клиничен отговор§ | 31% | 62%a |
| При пациенти с неуспешна конвенционална, но не и биологична терапия | 35% (56/158) | 67% (104/156)б |
| При пациенти с неуспешна биологична терапия¥ | 27% (44/161) | 57% (95/166)б |
| При пациенти с неуспешна терапия както с TNF, така и с ведолизумаб | 28% (13/47) | 52% (30/58)в |
| Лигавично оздравяване† | 14% | 27%a |
| При пациенти с неуспешна конвенционална, но не и биологична терапия | 21% (33/158) | 33% (52/156)в |
| При пациенти с неуспешна биологична терапия | 7% (11/161) | 21% (35/166)б |
| Симптоматична ремисия‡ | 23% | 45%б |
| Комбинирано симптоматична ремисия и лигавично оздравяване⸸ | 8% | 21%б |
£ Доза за инфузия на устекинумаб при използване на схема на прилагане въз основа на телесното тегло, указана в Таблица 1.
* Клиничната ремисия се определя като скор по Mayo ≤ 2 пункта, без индивидуален субскор > 1.
§ Клиничният отговор се определя като намаляване спрямо изходното ниво на скора по Mayo с ≥ 30% и ≥ 3 пункта, с намаляване спрямо изходното ниво на субскора за ректално кървене ≥ 1 или субскор за ректално кървене 0 или 1.
¥ Антагонист на TNFα и/или ведолизумаб.
† Лигавичното оздравяване се определя като ендоскопски субскор по Mayo 0 или 1.
‡ Симптоматичната ремисия се определя като субскор по Mayo за честота на дефекацията 0 или 1 и субскор за ректално кървене 0.
⸸ Комбинацията от симптоматична ремисия и лигавично оздравяване се определя като субскор за честота на дефекацията 0 или 1, субскор за ректално кървене 0 и ендоскопски субскор 0 или 1.
a p < 0,001
б Номинално значимо (p < 0,001)
в Номинално значимо (p < 0,05)
В UNIFI-M са оценени 523 пациенти, постигнали клиничен отговор с еднократно i.v. приложение на устекинумаб в UNIFI-I. Пациентите са рандомизирани за получаване на поддържаща схема с 90 mg устекинумаб подкожно на всеки 8 седмици, 90 mg устекинумаб на всеки 12 седмици или плацебо в продължение на 44 седмици (за препоръчителната поддържаща доза вижте точка 4.2 на КХП на USGENA инжекционен разтвор (флакон) и инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка или в предварително напълнена писалка).
Значимо по-голям процент пациенти са в клинична ремисия в двете групи, лекувани с устекинумаб, в сравнение с групата с плацебо на седмица 44 (вж. Таблица 6).
Таблица 6: Резюме на основните измерители за ефикасност в UNIFI-M (седмица 44; 52 седмици от започване на индукционната доза)
| Плацебо* N = 175 | 90 mg устекинумаб през8 седмициN = 176 | 90 mg устекинумаб през12 седмициN = 172 | |
| Клинична ремисия** | 24% | 44% a | 38% б |
| При пациенти с неуспешнаконвенционална, но не и биологична терапия | 31% (27/87) | 48% (41/85)г | 49% (50/102) г |
| При пациенти с неуспешна биологична терапия¥ | 17% (15/88) | 40% (36/91) в | 23% (16/70) г |
| При пациенти с неуспешна терапия както с TNF, така и с ведолизумаб | 15% (4/27) | 33% (7/21)д | 23% (5/22)д |
| Поддържане на клиничен отговор до седмица 44§ | 45% | 71% a | 68% a |
| При пациенти с неуспешна конвенционална, но не и биологична терапия | 51% (44/87) | 78% (66/85)в | 77% (78/102)в |
| При пациенти с неуспешна биологична терапия¥ | 39% (34/88) | 65% (59/91) в | 56% (39/70) г |
| При пациенти с неуспешна терапия както с TNF, така и с ведолизумаб | 41% (11/27) | 67% (14/21)д | 50% (11/22)д |
| Лигавично оздравяване† | 29% | 51% a | 44% б |
| Поддържане на клинична ремисия до седмица 44£ | 38% (17/45) | 58% (22/38) | 65% (26/40) в |
| Клинична ремисия без кортикостероид€ | 23% | 42% a | 38%б |
| Продължителна ремисия‖ | 35% | 57% в | 48% г |
| Симптоматична ремисия‡ | 45% | 68% в | 62% г |
| Комбинирано симптоматична ремисия и лигавично оздравяване⸸ | 28% | 48% в | 41% г |
* След повлияване от i.v. устекинумаб.
** Клиничната ремисия се определя като скор по Mayo ≤ 2 пункта, без индивидуален субскор > 1.
§ Клиничният отговор се определя като намаляване спрямо изходното ниво на скора по Mayo с ≥ 30% и ≥ 3 пункта, с намаляване спрямо изходното ниво на субскора за ректално кървене ≥ 1 или субскор за ректално кървене 0 или 1.
¥ Антагонист на TNFα и/или ведолизумаб.
† Лигавичното оздравяване се определя като ендоскопски субскор по Mayo 0 или 1.
£ Поддържането на клинична ремисия до Седмица 44 е определено като пациенти в клинична ремисия до Седмица 44 сред пациентите в клинична ремисия на изходното ниво на поддържащата фаза.
€ Клиничната ремисия без кортикостероид се определя като пациенти в клинична ремисия, които не получават кортикостероиди на Седмица 44.
‖ Продължителната ремисия се определя като частична ремисия по Mayo при ≥ 80% при всички визити преди Седмица 44 и частична ремисия по Mayo при последната визита (Седмица 44).
‡ Симптоматичната ремисия се определя като субскор по Mayo за честота на дефекацията 0 или 1 и субскор за ректално кървене 0.
⸸ Комбинацията от симптоматична ремисия и лигавично оздравяване се определя като субскор за честота на дефекацията 0 или 1, субскор за ректално кървене 0 и ендоскопски субскор 0 или 1.
a p < 0,001
б p < 0,05
в Номинално значимо (p < 0,001) г Номинално значимо (p < 0,05) д Без статистическа значимост
Благоприятният ефект на устекинумаб върху клиничния отговор, лигавичното оздравяване и клиничната ремисия е наблюдаван при индукция и поддържащо лечение както при пациентите с неуспешна конвенционална, но не и биологична терапия, така и при пациентите с най-малко
една предшестваща неуспешна терапия с антагонист на TNFα, включително при пациенти, които първично не са се повлияли от терапия с антагонист на TNFα. Благоприятен ефект е наблюдаван също и при индукция при пациенти с най-малко една неуспешна предшестваща терапия с антагонист на TNFα и ведолизумаб, но броят на пациентите в тази подгрупа е твърде малък, за да се направят категорични заключения относно благоприятния ефект по време на поддържащата терапия в тази група.
Пациенти, повлияващи се от индукция с устекинумаб на Седмица 16
На пациентите, лекувани с устекинумаб, които не са получили отговор на седмица 8 в UNIFI-I, е приложен 90 mg устекинумаб s.c. на седмица 8 (36% от пациентите). От тях 9% от пациентите, които първоначално са рандомизирани за получаване на препоръчителната индукционна доза, постигат клинична ремисия, а 58% постигат клиничен отговор на
Седмица 16.
Пациентите без клиничен отговор към индукция с устекинумаб на седмица 8 в проучването UNFI-I, но с отговор на седмица 16 (157 пациенти), са включени в нерандомизираната част на UNIFI-M и са продължили да получават поддържаща доза на всеки 8 седмици; повечето от тези пациенти (62%) поддържат отговора, а 30% постигат ремисия на седмица 44.
Продължение на проучването
В UNIFI пациентите, завършили проучването до седмица 44, са подходящи да продължат лечението в продължение на проучването. Сред 400-те пациенти, които са включени на и лекувани с устекинумаб на всеки 12 или 8 седмици в продължението на проучването, симптоматичната ремисия обикновено се запазва до 200-та седмица при пациенти, с неуспешна конвенционална (но не и биологична терапия) и тези с неуспешна биологична терапия, включително тези с неуспех както с анти-TNF, така и с ведолизумаб. Сред пациентите, които са получили 4-годишно лечение с устекинумаб и са оценени с помощта на пълния скор по Mayo за поддържане на седмица 200, съответно 74,2% (69/93) и 68,3% (41/60) поддържат заздравяването на лигавицата и клиничната ремисия.
Анализът за безопасност, включващ 457 пациенти (1289,9-пациентогодини), проследени до 220 седмици, показа, че профилът на безопасност между 44 и 220 седмица, е сравним с този, наблюдаван до 44-та седмица.
Не са установени нови съображения за безопасност при това продължение на проучването при пациенти с улцерозен колит, лекувани до 4 години.
Ендоскопско нормализиране
Ендоскопското нормализиране е определено като ендоскопски субскор по Mayo 0 и е наблюдавано още на седмица 8 в UNIFI-I. На седмица 44 от UNIFI-M то се постига при 24% и 29% от пациентите, лекувани с устекинумаб съответно на всеки 12 или 8 седмици, в сравнение с 18% от пациентите в групата с плацебо.
Хистологично и хисто-ендоскопско лигавично оздравяване
Хистологичното оздравяване (определено като неутрофилна инфилтрация в < 5% от криптите, без разрушаване на криптите и без ерозии, улцерации или гранулационна тъкан) е оценявано на седмица 8 в UNIFI-I и на Седмица 44 в UNIFI-M. На седмица 8, след еднократна интравенозна индукционна доза, значимо по-голям процент пациенти в групата с препоръчителната доза постигат хистологично оздравяване (36%) в сравнение с пациентите в групата с плацебо (22%). На Седмица 44 поддържане на този ефект се наблюдава при значимо повече пациенти с хистологично оздравяване в групите с устекинумаб на всяка12-та седмица (54%) и на всяка 8-ма седмица (59%) в сравнение с плацебо (33%).
Комбинирана крайна точка – хисто-ендоскопско лигавично оздравяване, определено като участници с едновременно лигавично и хистологично оздравяване, е оценена на седмица 8 в UNIFI-I и на седмица 44 в UNIFI-M. Пациентите, получавали устекинумаб в препоръчителната доза, показват значимо подобрение на крайната точка, хисто-ендоскопско лигавично
оздравяване на седмица 8, в групата с устекинумаб (18%) в сравнение с групата с плацебо (9%). На седмица 44 поддържане на този ефект се наблюдава при значимо повече пациенти с хисто-ендоскопско лигавично оздравяване в групите с устекинумаб на всяка 12-та седмица (39%) и на всяка 8-ма седмица (46%) в сравнение с плацебо (24%).
Качество на живот, свързано със здравето
Качеството на живот, свързано със здравето, е оценявано чрез Въпросник при възпалителни заболявания на червата (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) и въпросниците SF-36 и EuroQoL-5D (EQ-5D).
На седмица 8 в UNIFI-I пациентите, получавали устекинумаб, показват значимо по-голямо и клинично значимо подобрение на общия IBDQ скор, EQ-5D и EQ-5D VAS, и SF-36 Mental Component Summary Score и SF-36 Physical Component Summary Score в сравнение с плацебо. Това подобрение се поддържа при пациентите, лекувани с устекинумаб, в UNIFI-M до седмица 44. Подобрението на качеството на живот, измерено с IBDQ и SF-36, обикновено се поддържа през цялото продължение до седмица 200.
Пациентите, получавали устекинумаб, имат значимо по-голямо подобрение на продуктивността при работа, оценено чрез по-голямо намаляване на общото нарушение на работата и на нарушаването на активността, оценени чрез въпросника WPAI-GH, отколкото пациентите, получавали плацебо.
Хоспитализации и операции, свързани с улцерозен колит (УК)
До седмица 8 в UNIFI-I процентът на участниците с хоспитализации, свързани с УК, е значимо по-нисък при участниците в групата с препоръчителната доза устекинумаб (1,6%, 5/322) в сравнение с участниците в групата с плацебо (4,4%, 14/319), като никой от участниците, получавали устекинумаб в препоръчителната индукционна доза, не е подложен на операция, свързана с УК, в сравнение с 0,6% (2/319) от участниците в групата с плацебо.
До седмица 44 в UNIFI-M значимо по-нисък брой хоспитализации, свързани с УК, е наблюдаван при участниците в комбинираната група с устекинумаб (2,0%, 7/348) в сравнение с участниците в групата с плацебо (5,7%, 10/175). Числено по-малък брой участници в групата с устекинумаб (0,6%, 2/348) са подложени на операция, свързана с УК, в сравнение с участниците в групата с плацебо (1,7%, 3/175) до седмица 44.
Имуногенност
По време на лечение с устекинумаб могат да се развият антитела срещу устекинумаб и повечето от тях са неутрализиращи. Образуването на антитела срещу устекинумаб е свързано с повишен клирънс на устекинумаб при пациенти с болест на Crohn или улцерозен колит. Не е наблюдавана намалена ефикасност. Не се наблюдава очевидна зависимост между наличието на антитела срещу устекинумаб и появата на реакции на мястото на инжектиране.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с устекинумаб в една или повече подгрупи на педиатричната популация при болест на Crohn и улцерозен колит (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
След препоръчителната интравенозна индукционна доза медианата на максималната серумна концентрация на устекинумаб, наблюдавана 1 час след инфузията, е 126,1 μg/ml при пациентите с болест на Crohn и 127,0 μg/ml при пациентите с улцерозен колит.
Разпределение
Медианата на обема на разпределение в терминалната фаза (Vz) след еднократно интравенозно приложение при пациенти с псориазис варира от 57 до 83 ml/kg.
Биотрансформация
Точният метаболитен път на устекинумаб не е известен. Елиминиране
Медианата на системния клирънс (CL) след еднократно интравенозно приложение при пациенти с псориазис варира от 1,99 до 2,34 ml/ден/kg. Медианата на полуживота (t1/2) на устекинумаб е приблизително 3 седмици при пациенти с улцерозен колит, болест на Crohn, псориазис и/или псориатичен артрит и варира от 15 до 32 дни във всички проучвания на псориазис и псориатичен артрит.
Линейност на дозата
Системната експозиция на устекинумаб (Cmax и AUC) се увеличава по начин, приблизително пропорционален на дозата, след еднократно интравенозно приложение на дози в границата между 0,09 mg/kg и 4,5 mg/kg.
Специални популации
Няма налични фармакокинетични данни при пациенти с увредена бъбречна или чернодробна функция. Не са проведени конкретни проучвания с интравенозно приложение на устекинумаб при пациенти в старческа възраст или педиатрични пациенти.
При пациенти с болест на Crohn и улцерозен колит вариабилността на клирънса на устекинумаб се повлиява от телесното тегло, нивото на серумния албумин, пола и статуса по отношение на антителата срещу устекинумаб, докато телесното тегло е най-значимата ковариата, влияеща върху обема на разпределение. Освен това при болестта на Crohn клирънсът се повлиява от С-реактивния протеин, статуса по отношение на неуспех на лечението с TNF-антагонисти и расата (азиатски спрямо неазиатски произход). Въздействието на тези ковариати е в рамките на
±20% от типичната или референтната стойност на съответния ФK параметър, поради това не е необходима корекция на дозата за тези ковариати. Едновременната употреба на имуномодулатори няма значително влияние върху разпределението на устекинумаб.
Регулиране на CYP450 ензими
Ефектите на IL-12 или IL-23 върху регулирането на CYP450 ензимите са оценени в in vitro проучване с използване на човешки хепатоцити, което показва, че IL-12 и/или IL-23 с нива от 10 ng/ml не променят активността на човешките CYP450 ензими (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 или 3А4; вж. точка 4.5).
Проведено е открито проучване фаза 1 за лекарствени взаимодействия CNTO1275CRD1003 за оценка на ефекта на устекинумаб върху ензимната активност на цитохром Р450 след индукция и поддържащо прилагане при пациенти с активна болест на Crohn (n=18). Не са наблюдавани клинично значими промени в експозицията на кофеин (CYP1A2 субстрат), варфарин
(CYP2C9 субстрат) омепразол (CYP2C19 субстрат), декстрометорфан (CYP2D6 субстрат) или мидазолам (CYP3A субстрат), когато се използват съпътстващо с устекинумаб при одобрената препоръчителна дозировка при пациенти с болест на Crohn (вж. точка 4.5).
Фармацевтични данни - Usgena 130 mg
EDTA динатриева сол дихидрат Хистидин
Xистидинов монохидрохлорид Полисорбат 80 (Е433) Захароза
Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти. Usgena трябва да се разрежда само с разтвор на натриев
хлорид 9 mg/ml (0,9%). Usgena не трябва да се прилага едновременно чрез една и съща интравенозна система с други лекарствени продукти.
2 години
Доказана е химична и физична стабилност по време на употреба за 8 часа при 15-25°C.
От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се употреби незабавно, освен ако методът на разреждане изключва риск от микробно замърсяване. Ако не се употреби незабавно, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя.
Неотвореният флакон може да се съхранява при стайна температура до 30°C за еднократен период максимум до 7 дни в оригиналната картонена опаковка, за да се предпази от светлина. Веднъж съхраняван на стайна температура (до 30 0 С), флаконът не трябва да се връща в хладилника. Изхвърлете флакона, ако не се използва след съхранение в рамките на 7 дни при стайна температура или след изтичане на оригиналния срок на годност, в зависимост от това, кое от двете настъпи по-рано.
Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.
Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
26 ml разтвор във флакон от 30 ml флакон от стъкло тип I, затворен със запушалка от бромбутилова гума с покритие. Usgena се разпространява в опаковка по 1 флакон.
Концентратът за инфузионния разтвор във флакона Usgena не трябва да се разклаща. Концентратът за инфузионния разтвор трябва да се провери визуално за наличието на видими частици или промяна на цвета, преди да се приложи.
Концентратът за инфузионния разтвор е бистър, безцветен до бледожълт без видими частици. Лекарственият продукт не трябва да се употребява, ако разтворът е замразяван, с променен цвят или мътен или съдържа видими частици.
Разреждане
Usgena концентрат за инфузионен разтвор трябва да се разреди и да се подготви от медицински специалист с помощта на асептична техника.
-
Изчислете дозата и броя на необходимите флакони Usgena въз основа на теглото на пациента (вж. точка 4.2, Таблица 1). Всеки флакон Usgena 26 ml съдържа 130 mg устекинумаб. Използвайте само пълни флакони Usgena.
-
Изтеглете и изхвърлете от инфузионен сак от 250 ml обем от разтвора на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), равен на обема Usgena, който трябва да се добави. (изхвърлете 26 ml натриев хлорид за всеки необходим флакон Usgena, за 2 флакона изхвърлете 52 ml, за 3 флакона изхвърлете 78 ml, за 4 флакона изхвърлете 104 ml).
-
Изтеглете 26 ml Usgena от всеки необходим флакон и ги добавете към инфузионния сак от 250 ml. Крайният обем в инфузионния сак трябва да бъде 250 ml. Внимателно смесете.
-
Преди приложението проверете визуално разредения разтвор. Не го употребявайте, ако се наблюдават визуално непрозрачни частици, промяна на цвета или чужди частици.
-
Приложете разредения разтвор за период от най-малко един час. Прилагането на инфузионния разтвор трябва да се извърши в рамките на осем часа след разреждането в инфузионния сак.
-
Използвайте само набор за инфузия с вграден, стерилен, апирогенен филтър със слабо свързване на протеини (размер на порите 0,2 микрометра).
-
Всеки флакон е само за еднократно приложение и неизползваният лекарствен продукт трябва да се изхвърли в съответствие с местните изисквания.