Betaferon 0.25 mg/ml - Powder and solvent for solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Betaferon 0.25 mg/ml
Betaferon е показан за лечение на
-
пациенти с единичен епизод на демиелинизация с активен възпалителен процес, който е достатъчно тежък, за да е показан за лечение с интравенозни кортикостероиди, ако алтернативните диагнози са изключени, и ако са с висок риск от развитие на клинично изявена множествена склероза (вж. точка 5.1).
-
пациенти с пристъпно-ремитентна множествена склероза с два или повече пристъпа в последните две години.
-
пациенти с вторично прогресираща множествена склероза с активност на заболяването, доказана с пристъпи.
Лечението с Betaferon трябва да се започне под контрола на лекар, с опит в лечението на заболяването.
Дозировка
Възрастни
Препоръчителната доза Betaferon при пациенти с пристъпно-ремитентна или вторично прогресираща множествена склероза е 250 микрограма (8,0 милиона IU), които се съдържат в 1 ml от приготвения разтвор (вж. точка 6.6) инжектирана подкожно през ден.
Педиатрична популация
Не са провеждани насочени клинични изпитвания или проучвания на фармакокинетиката при деца или юноши. На базата обаче на ограничените публикувани данни може да се предположи, че профилът на безопасност при юноши на възраст между 12 и 16 години, получаващи Betaferon 8,0 милиона IU подкожно през ден, е сходен с този при възрастни. Няма информация за приложението на Betaferon при деца под 12-годишна възраст. По тази причина Betaferon не трябва да се използва при тази популация.
Обикновено се препоръчва дозово титриране в началото на терапията.
Започва се с 62,5 микрограма (0,25 ml) приложени подкожно през ден и бавно се повишава до доза от 250 микрограма (1,0 ml) през ден (виж таблица A). Периодът на титриране може да бъде подходящо регулиран, ако се появи някаква нежелана реакция. За постигане на оптимална ефективност, трябва да се достигне до доза от 250 микрограма (1,0 ml) през ден.
За периода на титриране и първоначалното лечение на пациента с Betaferon се предлага опаковка за титриране, съдържаща четири тройни опаковки. Тази опаковка покрива нуждите на пациента за първите 12 инжекции. Тройните опаковки са маркирани с различни цветове (вж. точка 6.5).
Таблица A: схема за дозово титриране*
| Ден на приложение | доза | количество |
| 1, 3, 5 | 62,5 микрограма | 0,25 ml |
| 7, 9, 11 | 125 микрограма | 0,5 ml |
| 13, 15, 17 | 187,5 микрограма | 0,75 ml |
| 19, 21, 23 и последващи | 250 микрограма | 1,0 ml |
* Периодът на титриране може да бъде подходящо регулиран, ако се появи някаква значителна нежелана реакция.
Оптималната доза още не е напълно уточнена.
На този етап не е известно колко време трябва да продължи лечението. Има допълнителни данни при контролирани клинични условия на пациенти с пристъпно-ремитентна множествена склероза до 5 години и пациенти с вторично прогресираща множествена склероза до 3 години. За пристъпно-ремитентна множествена склероза ефикасността на терапията е доказана за първите две години. Наличните данни за останалите три години са в съответствие с ефикасността на Betaferon при непрекъсната терапия за целия период от време. При пациенти с единичен клиничен епизод, показателен за множествена склероза прогресията до клинично изявена множествена склероза е била значително забавена за период от пет години.
Терапията не е препоръчителна при пациенти с пристъпно-ремитентна множествена склероза, които са имали по-малко от два пристъпа през предходните две години или при пациенти с вторично прогресираща множествена склероза, при които заболяването не е било активно през предходните две години.
Ако пациентът не се повлиява, например при постоянна прогресия по Разширена скала за статуса на инвалидизиране (Expanded Disability Status Scale, EDSS) за 6 месеца или се налага лечение с най-малко 3 курса ACTH или кортикостероиди за период от една година, въпреки терапията с Betaferon, лечението с Betaferon трябва да се спре.
Начин на приложение
За подкожно инжектиране.
За указания относно реконституирането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
-
пациенти с анамнеза за свръхчувствителност към естествен или рекомбинантен интерферон бета, човешки албумин или към някое от помощните вещества, изброени в
точка 6.1;
-
пациенти с тежка депресия и/или суицидни наклонности (вж. точки 4.4 и 4.8);
-
пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване (вж. точки 4.4, 4.5 и 4.8).
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Нарушения на имунната система
Приложението на цитокини при пациенти с предхождаща моноклонална гамапатия се свързва с развитие на синдром на нарушена капилярна пропускливост с шоково-подобни симптоми и фатален изход.
Стомашно-чревни нарушения
В редки случаи се наблюдава панкреатит при употребата на Betaferon, често свързан с хипертриглицеридемия.
Нарушения на нервната система
Betaferon трябва да се прилага внимателно при пациенти с анамнеза или наличие на депресивни промени в настроението и по-специално при тези с предишни суицидни наклоностти (вж. точка 4.3). Известно е, че депресиите и суицидните наклонности се появяват с по-голяма честота при популацията с множествена склероза и са свързани с употребата на интерферон. Пациентите, лекувани с Betaferon, трябва да бъдат съветвани да уведомят лекаря си за поява на симптоми на депресия и/или суицидни наклонности незабавно. Необходимо е пациентите с депресия да бъдат внимателно наблюдавани по време на Betaferon терапията и да се лекуват по подходящ начин. При необходимост може да се обмисли прекъсване на терапията с Betaferon (вж. също точки 4.3 и 4.8).
Betaferon трябва да се прилага внимателно при пациенти с анамнеза за припадъци и при пациенти на анти-епилептична терапия и по-специално, ако тяхната епилепсия не е адекватно контролирана (вж. точки 4.5 и 4.8).
Продуктът съдържа човешки албумин, поради което съществува потенциален риск от трансмисивни вирусни заболявания. Не може да се изключи и рискът от заболяване на Creutzfeld-Jacob (CJD).
Лабораторни изследвания
Препоръчително е изследването на функцията на щитовидната жлеза при пациенти с анамнеза за тиреоидна дисфункция или ако те са клинично показани за това.
В допълнение към тези лабораторни изследвания, препоръчително е преди началото на терапията с Betaferon и редовно по времена нея, както и периодично след това при отсъствие на клинични симптоми при пациенти с множествена склероза, да се прави пълна кръвна картина с диференциално броене на левкоцити, тромбоцити, както и биохимични изследвания, включващи функционални чернодробни тестове (вкл. AST (SGOT), ALT (SGPT) и Gamma-GT).
Пациенти с анемия, тромбоцитопения, левкопения (самостоятелна или в комбинация) могат да изискват по-интензивно наблюдение на общия брой кръвни клетки с диференциално броене и количество на тромбоцитите. Пациентите, които развиват неутропения, трябва внимателно да бъдат наблюдавани за поява на фебрилитет или инфекция. Има съобщения за тромбоцитопения със значително намаляване на тромбоцитния брой.
Хепатобилиарни нарушения
Асимптоматично увеличение на серумните трансаминази, в повечето случаи леко до умерено, се наблюдава много често при пациенти, лекувани с Betaferon по време на клинични
изпитвания. Както при други бета интерферони, тежко чернодробно увреждане, включително и чернодробна недостатъчност, са съобщавани при пациенти на лечение с Betaferon. Най- сериозните случаи често се наблюдават при пациенти, приемащи и други лекарства или вещества, които са с известна хепатотоксичност, както и при наличие на съпътстващо заболяване (напр. метастатични злокачествени заболявания, остра инфекция и сепсис, алкохолна злоупотреба).
Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци на чернодробно увреждане. При повишаване на серумните трансаминази, пациентите трябва да се наблюдават и изследват. Ако стойностите се увеличат значително или са свързани с клинични симптоми като жълтеница, лечението с Betaferon трябва да се преустанови. При липса на клинични данни за чернодробно увреждане и след нормализиране на чернодробните ензими, може да се обсъди започване на лечението отново, като се проследяват чернодробните функции.
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Необходимо е особено внимание и наблюдение при приложение на интерферон бета при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност.
Нефротичен синдром
Случаи на нефротичен синдром с различни съпътстващи нефропатии, включително колабираща фокална сегментна гломерулосклероза (FSGS), болест на минималните изменения (MCD), мембранопролиферативен гломерулонефрит (MPGN) и мембранна гломерулопатия (MGN) са съобщавани по време на лечението с продукти, съдържащи интерферон бета.
Събитията са докладвани в различни времеви точки по време на лечението и могат да се появят след няколко години на лечение с интерферон бета. Препоръчва се периодично проследяване на ранни признаци или симптоми, напр. оток, протеинурия и нарушена бъбречна функция, особено при пациенти с висок риск от бъбречно заболяване. Изисква се незабавно лечение на нефротичния синдром и трябва да се обмисли прекратяване на лечението с Betaferon.
Сърдечни нарушения
Също така Betaferon трябва да бъде внимателно използван при пациенти, страдащи от сърдечни нарушения. Пациентите с предхождащи сърдечни заболявания, като конгестивна сърдечна недостатъчност, ИБС или аритмия, трябва да бъдат внимателно проследявани за влошаване на състоянието им, основно в началото на терапията с Betaferon.
Докато Betaferon не притежава никаква директна кардиотоксичност, то симптомите на грипоподобен синдром при пациенти с предхождащо сърдечно заболяване се свързват с бета интерфероните. По време на постмаркетинговия период много рядко са получавани съобщения за влошаване на сърдечния статус при пациенти със сърдечно заболяване, временно свързано с началото на терапията с Betaferon.
Рядко е съобщавано за случаи на кардиомиопатия. Ако това се случи и се подозира връзка с Betaferon, лечението трябва да се преустанови.
Тромботична микроангиопатия (ТМА) и хемолитична анемия (ХA)
Случаи на тромботична микроангиопатия, проявяваща се като тромботична тромбоцитопенична пурпура (TTP) или хемолитично-уремичен синдром (HUS), включително смъртни случаи, са съобщавани при приложение на продукти, съдържащи интерферон бета. Ранните клинични прояви включват тромбоцитопения, нововъзникнала хипертония, повишена температура, симптоми от страна на централната нервна система (напр. объркване, пареза) и нарушена бъбречна функция. Лабораторните находки, предполагащи TMA, включват намален брой на тромбоцитите, повишена серумна лактатдехидрогеназа (LDH) поради хемолиза и шистоцити (фрагментирани еритроцити) в натривка от периферна кръв.
Поради това, ако се наблюдават клинични прояви на TMA, се препоръчва допълнително изследване на кръвните нива на тромбоцитите, серумната LDH, натривките от периферна кръв и бъбречната функция.
Освен това са съобщавани случаи на ХA, които не са свързани с TMA, включително имунна ХA, при продукти, съдържащи интерферон бета. Има съобщения за животозастрашаващи и
смъртни случаи. Случаи на ТМА и/или ХА са съобщавани в различни времеви точки в хода на лечението, като могат да се възникнат от няколко седмици до няколко години след започване на лечението с интерферон бета.
При диагностициране на TMA и/или HA и съмнение връзка с Betaferon се изисква своевременно лечение (в случай на TMA евентуално с плазмафереза) и се препоръчва незабавно прекратяване на лечението с Betaferon.
Реакции на свръхчувствителност
Могат да се появят сериозни реакции на свръхчувствителност (редки, но тежки остри реакции като бронхоспазъм, анафилаксия и уртикария). Ако реакциите са тежки, Betaferon трябва да бъде преустановен и да се назначи подходящо лечение.
Реакции на мястото на инжектиране
Съобщавано е за реакции на мястото на инжектиране, включително инфекция на мястото на инжектиране и некроза на мястото на инжектиране при пациенти на Betaferon (вж. точка 4.8). Некрозата на мястото на инжектиране може да бъде обширна и да включва мускулна фасция, както и мастна тъкан и да доведе до образуване на белег. Понякога може да се наложи дебридмант и по-рядко кожна трансплантация, като оздравяването може да продължи до
6 месеца.
Ако при пациента има някакво нарушение на целостта на кожата, което е свързано с подуване или изтичане на течности от мястото на приложение, трябва да се потърси съвет от лекуващия лекар преди да продължи прилагането на Betaferon.
Ако пациентът има множество лезии, приложението на Betaferon трябва да се преустанови до излекуването им. Пациентите с единични лезии могат да продължат лечението с Betaferon, ако некрозата не е твърде обширна, като при някои пациенти е наблюдавано излекуване на некрозата на мястото на инжектиране по време на приложението на Betaferon.
За намаляване на риска от развитие на инфекция на мястото на инжектиране и на некроза на мястото на инжектиране, пациентите трябва да бъдат съветвани:
-
Да използват асептична техника на инжектиране;
-
Да променят мястото на инжектиране при всяка доза.
Случаите на реакции на мястото на приложение могат да бъдат намалени чрез използване на автоинжектор. В пилотно проучване с пациенти с единичен клиничен епизод, показателен за множествена склероза, е бил използван автоинжектор при болшинството от пациентите. В сравнение с други пилотни проучвания много по-рядко са наблюдавани реакции на мястото на приложение, както и некрози при това проучване.
Процедурата на прилагане от самия пациент трябва периодично да бъде контролирана, особено при реакции на мястото на приложение.
Имуногенност
Както при всички терапевтични протеини съществува възможност за развитие на имуногенност. Събирани са серумни проби на всеки 3 месеца при контролирани клинични изпитвания за мониториране развитието на антитела към Betaferon.
При различни контролирани клинични изпитвания при пристъпно-ремитираща множествена склероза и вторично прогресираща множествена склероза между 23% и 41% от пациентите развиват серумна интерферон бета-1b неутрализираща активност, потвърдена с поне два последователно позитивни титъра; от тези пациенти между 43% и 55% преминават в стабилен антитяло негативен статус (основаващ се на два последователно негативни титъра) при последващия период на наблюдение.
Развитието на неутрализираща активност при тези проучвания се свързва с намаляване на клиничната ефективност само по отношение на пристъпната активност. Някои анализи показват, че този ефект е по-изразен при пациенти с по-висок титър на неутрализираща
активност.
При проучване с пациенти с единичен клиничен епизод, показателен за множествена склероза, неутрализираща активност, измервана при визити на всеки 6 месеца е открита поне веднъж при 32% (89) от пациентите, които са били лекувани веднага с Betaferon; 60% (53) от тези пациенти преминават в негативен статус на база последната налична оценка в рамките на 5-годишния период. По време на този период развитието на неутрализираща активност не е свързано със значително повишаване на броя нови активни лезии и обема на Т2 лезиите при ЯМР. Все пак това не изглежда свързано с намаляване на клиничната ефективност (по отношение на времето до клинично проявена множествена склероза (CDMS), времето до потвърдена прогресия по EDSS и честотата на пристъпите).
Нови нежелани реакции не се свързват с развитието на неутрализираща активност.
Демонстрирано е in vitro, че Betaferon кръстосано реагира с естествен интерферон бета. Това обаче не е изследвано in vivo и клиничната му значимост не е установена. Има оскъдни и неубедителни данни за пациенти, които са развили неутрализираща активност и са завършили Betaferon терапията.
Решението за продължаване или спиране на лечението трябва да се базира по-скоро на всички аспекти от заболявнето на пациента, отколкото само на статуса на неутрализираща активност.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на ml, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията.
Ефектът на алтерниращото приложение на 250 микрограма (8,0 милиона IU) Betaferon върху лекарствения метаболизъм при пациенти с множествена склероза е неизвестен. Лечението на пристъпите с кортикостероиди или ACTH за периоди до 28 дни се понася добре от пациентите лекувани с Betaferon.
Поради липсата на клиничен опит при пациенти с множествена склероза, употребата на Betaferon заедно с имуномодулатори, различни от кортикостероиди или ACTH, не се препоръчва.
Има съобщения, че интерфероните намаляват активността на чернодробните цитохром Р450- зависими ензими при хора и животни. Betaferon трябва да се комбинира внимателно с други лекарствени продукти с тесен терапевтичен индекс и зависими в голяма степен от чернодробната цитохром Р450 клирънсова система, напр. антиепилептични продукти.
Необходимо е допълнително внимание при комбинирано лечение с всякакви лекарства, които повлияват хемопоезата.
Не са провеждани проучвания за взаимодействие с антиепилептични лекарствени продукти.
Бременност
Голям обем данни (за изхода на повече от 1 000 случая на бременност) от регистрите за интерферон бета, националните регистри и постамаркетинговия опит не показват повишен риск от големи вродени аномалии, след експозиция преди зачеването или през първия триместър от бременността. Продължителността на експозицията през първия триместър обаче не е установена, тъй като данните са събрани, когато употребата на интерферон бета е била противопоказана по време на бременност и лечението вероятно е прекъснато при установяване и/или потвърждаване на бременността. Опитът от експозиция през втория и
третия триместър е много ограничен.
Въз основа на данни от проучвания при животни (вж. точка 5.3), съществува възможен повишен риск от спонтанен аборт. Рискът от спонтанен аборт при бременни жени с експозиция на интерферон бета не може да бъде адекватно оценен въз основа на наличните понастоящем данни, но данните не предполагат повишен риск до момента.
Ако е клинично необходимо, употребата на Betaferon може да се обмисли по време на бременност.
Кърмене
Ограничената налична инофрмация относно преминаването на интерферон бета-1b в кърмата, заедно с химичните/физиологичните характеристики на интерферон бета сочат, че нивата на интерферон бета-1b, екскретирани в кърмата са пренебрежими. Не се очакват вредни ефекти при кърмени новородени/кърмачета.
Betaferon може да се прилага в периода на кърмене. Фертилитет
Не са провеждани проучвания по отношение на фертилитета (вж. точка 5.3).
Не са провеждани проучвания за ефектите на този продукт при шофиране и работа с машини.
Нежелани реакции от страна на централната нервна система, свързани с употребата на Betaferon, могат да повлияят способността за шофиране и работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
В началото на лечението нежеланите лекарствени реакции са чести, но като цяло те изчезват в хода на терапията. Най-честите наблюдавани нежелани реакции са грипо-подобен комплекс от симптоми (температура, втрисане, артралгия, безпокойство, потене, главоболие или миалгия), които се дължат основно на фармакологичната активност на лекарствения продукт и реакции на мястото на приложение. Реакции на мястото на инжектиране се появяват често при приложение на Betaferon. Зачервяване, подуване, промяна на цвета, възпаление, болка, свръхчувствителност, инфекция, некроза и неспецифични реакции се свързват с лечението с 250 микрограма (8,0 милиона IU) Betaferon.
Най-сериозните съобщени нежелани реакции включват тромботична микроангиопатия (ТМА) и хемолитична анемия (ХА).
В повечето случаи е препоръчително дозово титриране в началото на терапията, с цел да се увеличи поносимостта към Betaferon (вж. точка 4.2). Грипоподобните симптоми могат да бъдат намалени чрез приложение на нестероидни противовъзпалителни продукти. Случаите на реакции на мястото на приложение могат да се намалят чрез използване на автоинжектор.
Списък на нежелани лекарствени реакции в табличен вид
Следните нежелани лекарствени реакции се базират на доклади от клинични
изпитвания и на пост-маркетингови наблюдения (много чести ≥ 1/10, чести ≥ 1/100 до
< 1/10, нечести ≥ 1/1 000 до < 1/100, редки ≥ 1/10 000 до < 1/1 000, много редки
< 1/10 000)) при употреба на Betaferon. Използвана е най-подходящата MedDRA терминологична версия за описване на определени реакции и техните синоними и свързани състояния.
Таблица 1: Нежелани лекарствени реакции (НЛР), базирани на съобщения от клинични изпитвания и установени при постмаркетинговото наблюдение (честотата – където е известна – е изчислена на базата на сборни данни от клинични изпитвания)
| Системо- органен клас | Много чести(≥ 1/10) | Чести(≥ 1/100 до< 1/10) | Нечести(≥ 1/1 000 до< 1/100) | Редки(≥ 1/10 000 до< 1/1 000) | С неизвестна честота |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Понижен брой лимфоцити(< 1 500/mm3) д, Понижен брой бели кръвни клетки(< 3 000/mm3) д, Понижен абсолютен брой неутрофили(< 1 500/mm3) д | Лимфаденопа тия,Анемия | Тромбоцито- пения | Тромботична микроангиопа- тия г, включително тромботична тромбоцитопе- нична пурпура/ хемолитично- уремичен синдром б | Хемолитична анемия а, г |
| Нарушения на имунната система | Анафилактич ни реакции | Синдром на капилярен излив при вече съществу- ваща моно-клонална гамопатия а | |||
| Нарушения наендокриннат а система | Хипотирео- идизъм | Хипертирео- идизъм,Тиреоидни нарушения | |||
| Нарушения наметаболизма и храненето | Повишено тегло,Понижено тегло | Повишени триглицерид и в кръвта | Анорексия а | ||
| Психични нарушения | Обърканост | Опит за самоубийст- во (вж. също точка 4.4), Емоционалналабилност | Депресия, Тревожност | ||
| Нарушения на нервнатасистема | Главоболие, Безсъние | Конвулсии | Замаяност | ||
| Сърдечни нарушения | Тахикардия | Кардиомио- патия а | Сърцебиене | ||
| Съдови нарушения | Хипертония | Вазодилата- ция | |||
| Респираторн и, гръдни и медиастинални нарушения | Диспнея | Бронхоспазъм а | Белодробна артериална хипертония в | ||
| Стомашно- чревнинарушения | Абдоминална болка | Панкреатит | Гадене, Повръщане,Диария |
| Системо- органен клас | Много чести(≥ 1/10) | Чести(≥ 1/100 до< 1/10) | Нечести(≥ 1/1 000 до< 1/100) | Редки(≥ 1/10 000 до< 1/1 000) | С неизвестна честота |
| Хепатобилиа рни нарушения | Повишена аланинамино- трансфераза (ALAT > 5пъти изходното ниво) д | Повишена аспартатамино- трансфераза (ALAT > 5пъти изходното ниво) д, Повишени нива на билирубин вкръвта | Повишени нива на гама- глутамил- трансфераза, Хепатит | Чернодробно увреждане, Чернодробна недостатъч- ност а | |
| Нарушения на кожата иподкожната тъкан | Обрив, Нарушение на кожата | Уртикария, Пруритус, Алопеция | Депигмента- ция на кожата | ||
| Нарушения на мускулно- скелетната система исъединителн ата тъкан | Миалгия, Хипертония, Артралгия | Лекарствено индуциран лупус еритематозус | |||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Позиви за уриниране | Нефротичен синдром, Гломеруло- склероза (вж. точка4.4) а, б | |||
| Нарушения на възпроизвод ител-ната система игърдата | Менорагия, Импотентност, Метрорагия | Нарушения в менструацията | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Реакция на мястото на инжектиране (различни видове е), Грипоподобни симптоми (комплексни ж) Болка,Висока температура, Втрисане, Периферен оток,Астения | Некроза на мястото на инжектиране, Болка в гърдите, Неразположе ние | Изпотяване |
| Системо- органен клас | Много чести(≥ 1/10) | Чести(≥ 1/100 до< 1/10) | Нечести(≥ 1/1 000 до< 1/100) | Редки(≥ 1/10 000 до< 1/1 000) | С неизвестна честота |
| а НЛР, установени само по време на постмаркетинговия период.б Информация за клас продукти, съдържащи интерферон бета (вж. точка 4.4).в Информация за клас продукти, съдържащи интерферон, вижте по-долу Белодробна артериална хипертония.г Съобщени са животозастрашаващи и/или смъртни случаи.д Отклонения в лабораторните показателие „Реакция на мястото на инжектиране (различни видове)“ включва всички нежелани събития, възникващи на мястото на инжектиране (с изключение на некроза на мястото на инжектиране), напр. следните термини: атрофия на мястото на инжектиране, оток на мястото на инжектиране, кръвоизлив на мястото на инжектиране, свръхчувствителност на мястото на инжектиране, инфекция на мястото на инжектиране, възпаление намястото на инжектиране, образувание на мястото на инжектиране, болка на мястото на инжектиране и реакция на мястото на инжектиране.ж „Грипоподобни симптоми (комплексни)“ означава грипен синдром и/или комбинация от поне две нежелани събития от треска, втрисане, миалгия, неразположение, изпотяване. | |||||
Белодробна артериална хипертония
При прием на продукти, съдържащи интерферон бета, са съобщени случаи на белодробна артериална хипертония (БАХ). Събитията са съобщени в различни времеви точки, включително до няколко години след началото на лечението с интерферон бета.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Betaferon 0.25 mg/ml
Фармакотерапевтична група: цитокини, интерферони ATC код: L03 АВ 08
Механизъм на действие
Интерфероните принадлежат към семейството на цитокините, които са естествени протеини. Интерфероните имат молекулна маса от 15 000 до 21 000 далтона. Познати са три големи класа интерферони: алфа, бета и гама. Интерферон алфа, интерферон бета и интерферон гама имат припокриващи се и в същото време различни биологични свойства. Свойствата на интерферон бета-1b са видово ограничени и следователно, най-достоверната фармакологична информация за него се получава от изследвания на клетъчни човешки култури или изследвания с хора in vivo.
Доказано е, че интерферон бета-1b притежава антивирусно и имуномодулиращо действие. Механизмите, по които той действа при множествена склероза не са изяснени напълно.
Биологичните свойства на интерферон бета-1b, изразени в модулиране на имунния отговор, се медиират чрез взаимодействията му със специфични клетъчни рецептори на повърхността на човешките клетки. Свързването на интерферон бета-1b с тези рецептори индуцира експресията на голям брой генни продукти, които се считат за медиатори на биологичните действия на интерферон бета-1b. Част от тези продукти са били измерени в серума и клетъчните фракции на кръв от пациенти, лекувани с интерферон бета-1b. Интерферон бета- 1b намалява афинитета на свързване и засилва интернализацията, броя на рецепторите за интерферон-гама.Той засилва също супресорната активност на мононуклеарните клетки в периферната кръв.
Не са правени отделни проучвания по отношение влиянието на Betaferon върху сърдечно- съдовата система, дихателната система и функцията на ендокринните органи.
Клинична ефикасност и безопасност
ПРМС
Проведено е контролирано клинично изпитване с Betaferon при пристъпно ремитентна форма на множествена склероза, при пациенти, които могат да ходят без чужда помощ (с изходно ниво по EDSS 0 до 5.5 ). Пациентите, получаващи Betaferon, са показали намаление на честотата ( 30%) и тежестта на клиничните пристъпи както и в броя на хоспитализациите свързани със заболяването. В допълнение е имало удължаване на периода без пристъпи. Няма доказателства за ефекта на Betaferon върху продължителността на пристъпите или на симптомите между пристъпите и не е наблюдаван значителен ефект върху прогресията на заболяването при пристъпно-ремитентна форма на множествена склероза.
ВПМС
Проведени са две контролирани клинични изпитвания, включващи общо 1 657 пациенти с вторично прогресираща форма на множествена склероза, (изходно ниво 3 до 6,5 по EDSS т.е пациенти с възможност да ходят). Пациентите с леко заболяване и тези с невъзможност да ходят не са проучвани. Двете клинични проучвания показват противоречиви резултати по отношение на основната крайна точка “време до потвърдена прогресия“, представляващи забавяне на прогресията на инвалидността.
Едното от проучванията демонстрира статистически значимо забавяне във времето до прогресия на инвалидността.(степен на риск = 0,69; 95% доверителен интервал ( 0,55; 0,86 ), p
= 0,0010 съответстващ на 31% намаляване на риска благодарение на Betaferon) и във времето до достигане до зависимост от инвалиден стол (степен на риск = 0,61; 95% доверителен интервал ( 0,44; 0,85 ), p = 0,0036, съответстващ на 39% намаляване на риска благодарение на Betaferon) при пациентите, лекувани с Betaferon.Този ефект продължава и в периода на наблюдение до 33 месеца. Ефектът от лечението се появява при изследвани пациенти с различни степени на инвалидност и независимо от активността на пристъпите.
Във второто изпитване с Betaferon при вторично прогресираща множествена склероза не е наблюдавано забавяне във времето до прогресия на инвалидността. Има доказателства, че пациентите, включени в това проучване като цяло имат по-ниска активност на заболяването в сравнение с другото проучване на пациенти с вторично прогресираща множествена склероза.
В ретроспективен мета-анализ, включващ данните от двете проучвания, е намерен цялостен терапевтичен ефект, който е статистически значим (p = 0,0076; 8,0 MIU Betaferon срещу всички пациенти на плацебo).
Ретроспективен анализ в подгрупите показва, че ефектът от лечението върху прогресията на инвалидността е много вероятен при пациенти с активност на заболяването преди началото на лечението (степен на риск = 0,72; 95% доверителен интервал ( 0,59; 0,88 ), p = 0,0011, съответстващ на 28% намаляване на риска благодарение на лечение с Betaferon при пациенти с пристъпи или изразена прогресия по EDSS, 8,0 MIU Betaferon срещу всички пациенти на плацебо).
От този ретроспективен анализ в подгрупите има доказателства, които предполагат че
пристъпите, както и изразената прогресия по EDSS (EDSS >1 или > 0,5 за EDSS ≥ 6 в предишните две години) могат да помогнат да бъдат идентифицирани пациентите с активно заболяване.
И в двете изпитвания пациентите с вторично прогресираща множествена склероза, които са на терапия с Betaferon, показват намаление в честотата на клиничните пристъпи (30%). Няма доказателства, че Betaferon оказва ефект върху продължителността на пристъпите.
Единичен клиничен епизод, показателен за МС
Проведено е контролирано клинично изпитване с Betaferon при пациенти с единичен клиничен епизод и ЯМР данни, показателни за множествена склероза (поне две клинично безсимптомни лезии на Т2 ЯМР образа). Пациенти с монофокална или мултифокална проява на заболяването са били съответно включени(напр. пациенти с клинични данни за една, или поне две лезии на централната нервна система). Всяко друго заболяване, различно от множествена склероза, за което са характерни белезите и симптомите на пациента, трябва да бъде изключено. Проучването е било с две фази – първа плацебо-контролирана фаза, последвана от втора предварително планирана фаза – проследяване. Плацебо-контролираната фаза е била с продължителност 2 години или докато при пациента се развие клинично изявена множествена склероза (CDMS) – което от двете събития настъпи първо. След плацебо- контролираната фаза, пациентите са преминали в предварително планираната фаза на проследяване с Betaferon, с цел да се прецени ефекта от незабавно започване на лечение с Betaferon в сравнение с отложено започване, сравнявайки пациентите, които първоначално са били рандомизирани за лечение с Betaferon ("група с незабавно лечение") или за лечение с плацебо ("група с отложено лечение"). Видът на първоначалното лечение е заслепен за пациентите и за изследователите.
Таблица 2: Резултати по отношение на първичната ефикасност от проучването BENEFIT и проследяващото проучване BENEFIT
| Резултати към 2 ра година Плацебо-контролирана фаза | Резултати към 3-та година Откритопроследяване | Резултати към 5-та годинаОткрито проследяване | ||||
| Betaferon 250 микр ограмаn=292 | Плацебоn=176 | Незабав- но лечение с Betaferon 250 микр ограмаn=292 | Отложе- но лечение с Betaferon 250 микр ограмаn=176 | Незабавно лечение с Betaferon 250 микрог рамаn=292 | Отложе-но лечение с Betaferon 250 микрог рамаn=176 | |
| Брой пациенти, завършили изпитването | 271 (93%) | 166 (94%) | 249 (85%) | 143 (81%) | 235 (80%) | 123 (70%) |
| Променливи за първичната ефикасност | ||||||
| Време до CDMS | ||||||
| Оценка по Kaplan- Meier | 28% | 45% | 37% | 51% | 46% | 57% |
| Намаление на риска | 47% спрямо плацебо | 41% спрямо отложено лечение с Betaferon | 37% спрямо отложено лечение с Betaferon | ||
| Коефициент на риск с 95% доверителен интервалЛогаритмично преобразуван ренков тест | HR = 0,53 [0,39; 0,73]p < 0,0001 | HR = 0,59 [0,42; 0,83]p = 0,0011 | HR = 0,63 [0,48; 0,83]p = 0,0027 | ||
| Betaferon удължава времето до CDMS с 363 дни, от 255 дни в групата на плацебо до 618 дни в групата на Betaferon (на база 25ти персентили) | |||||
| Време до МС по McDonald | |||||
| Оценка по Kaplan- Meier | 69% | 85% | Няма първична крайна точка | Няма първична крайна точка | |
| Намаление на риска | 43% спрямо плацебо | ||||
| Коефициент на риск с 95% доверителен | HR = 0,57 [0,46; 0,71] | ||||
| интервал | |||||
| Логаритмично | p < 0,00001 | ||||
| преобразуван | |||||
| ренков тест | |||||
| Време до потвърдена прогресия по EDSS | |||||
| Оценка по Kaplan- Meier | Няма първична крайна точка | 16% | 24% | 25% | 29% |
| Намаление на риска | 40% спрямо отложено лечение с Betaferon | 24% спрямо отложено лечение с Betaferon | |||
| Коефициент на риск с 95% доверителен интервалЛогаритмично преобразуван ренков тест | HR = 0,60 [0,39; 0,92]p = 0,022 | HR = 0,76 [0,52; 1,11]p=0,177 | |||
В плацебо-контролираната фаза Betaferon забавя прогресията от първия клиничен епизод до клинично изявена множествена склероза (CDMS) по статистически и клинично значим начин. Силата на терапевтичния ефект е също така демонстрирана чрез забавяне на прогресията на множествената склероза спрямо McDonald критериите (Таблица 2).
Анализите на подгрупите по отношение на основни фактори, предоставят данни за
ефективност по отношение прогресия до CDMS във всяка една подгрупа. Рискът от прогресия за две години е бил по-висок при пациенти с монофокална проява с поне 9 T2-лезии или Gd- усилване на изходния ЯМР на мозък. При мултифокални пациенти рискът от CDMS е независим от основните ЯМР белези, показателни за висок риск от CDMS поради разпространение на заболяването, базирано на клинични белези. Към момента няма утвърдена дефиниция за високо-рискови пациенти, въпреки че консервативен подход е да се приемат поне девет T2 хиперинтензни лезии при начално сканиране и поне една нова T2 или една нова Gd-усилена лезия на последващо сканиране, направено поне един месец след началното сканиране. При всички случаи лечението трябва да се обмисли за пациенти, класифицирани с висок риск.
Терапията с Betaferon е добре приета като показател за това е големият процент пациенти, завършили изпитването (93% в Betaferon групата). За да се увеличи поносимостта на Betaferon от пациентите в проучването с първи клиничен епизод, е било приложено дозово титриране и в началото на терапията са прилагани НПВС. Нещо повече, използван е и автоинжектор при повечето от пациентите по време на проучването.
В отворената фаза на проследяване, терапевтичният ефект върху CDMS все още е можел да се докаже след 3 и 5 години (Таблица 2), въпреки че болшинството от пациентите от групата на плацебо са били лекувани с Betaferon поне от втората година нататък. Прогресията на EDSS (потвърдено повишаване на EDSS с поне една точка в сравнение с изходните) е била по-слаба в групата с незабавно лечение (Таблица 2, значим ефект след 3 години, без значим ефект след 5 години). Болшинството от пациентите и от двете групи не са имали прогресия на инвалидизацията в продължение на 5-годишния период. Няма установени стабилни доказателства за полза по отношение на този краен параметър при „незабавното” лечение. Не е установена полза, която да е резултат от незабавното лечение с Betaferon по отношение на качеството на живот (измерено чрез индекса FAMS - Functional Assessment of MS:Treatment Outcomes Index (Функционална оценка на МС: Индекс на резултатите от лечението)).
RR-MS, SP-MS и единичен клиничен епизод, показателен за МС
Във всички проучвания за множествена склероза, Betaferon е показал ефективност в намаляване активносттта на заболяването (острото възпаление в централната нервна система и перманентното увреждане на тъканите ) оценено с ядрено-магнитно резонансно (ЯМР) изследване. Взаимовръзката мeжду активносттта на множествената склероза, оценена с ЯМР и клиничния изход все още не е напълно изяснена.
Серумните нива на Betaferon са проследявани при пациенти и доброволци чрез не напълно специфичен биологичен способ. Максимални серумни нива от около 40 UI/ml са установени 1-8 часа след подкожно приложение на 500 микрограма (16,0 милиона IU). От различни
проучвания е преценено, че средната скорост на очистване и полуживота на отделните фази от серума са съответно най-много 30 ml. min-1.kg-1 и 5 часа.
Инжектирането на Betaferon през ден не води до повишаване на серумното ниво и по време на лечението фармакокинетиката не се променя.
Абсолютната бионаличност при подкожно приложение на интерферон бета-1b е приблизително 50%.
Фармацевтични данни - Betaferon 0.25 mg/ml
Флакон (с прах за инжекционен разтвор):
Човешки албумин Манитол
Разтворител (разтвор на натриев хлорид 5,4 mg/ml (0,54% w/v)):
Натриев хлорид Вода за инжекция
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на приложения разтворител, посочен в точка 6.6.
2 години.
След реконституиране се препоръчва незабавно приложение. Готовият разтвор има стабилност за 3 часа при температура 2°C-8°C.
Да не се съхранява над 25°C. Да не се замразява.
За условията на съхранение след реконституиране на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Флакон (с прах за инжекционен разтвор):
3 ml стъклен флакон (стъкло тип I) с бутилова гумена капачка (тип I) и алуминиева обкатка.
Разтворител (разтвор на натриев хлорид 5,4 mg/ml (0,54% w/v)):
2,25 ml предварително напълнена спринцовка (стъкло тип I) с 1,2 ml разтворител.
Опаковки:
-
Опаковки, съдържащи 5 единични опаковки, всяка съдържаща 1 флакон прах, 1 предварително напълнена спринцовка с разтворител, 1 адаптер за флакон с игла, 2 алкохолни тампона или
-
Опаковки, съдържащи 15 единични опаковки, всяка съдържаща 1 флакон прах, 1 предварително напълнена спринцовка с разтворител, 1 адаптер за флакон с игла, 2 алкохолни тампона или
-
Опаковки, съдържащи 14 единични опаковки, всяка съдържаща 1 флакон прах, 1
предварително напълнена спринцовка с разтворител, 1 адаптер за флакон с игла, 2 алкохолни тампона или
-
Опаковки, съдържащи 12 единични опаковки, всяка съдържаща 1 флакон прах, 1 предварително напълнена спринцовка с разтворител, 1 адаптер за флакон с игла, 2 алкохолни тампона или
-
Опаковка за 2 месеца с 2x14 единични опаковки, всяка съдържаща 1 флакон прах, 1 предварително напълнена спринцовка с разтворител, 1 адаптер за флакон с игла, 2 алкохолни тампона или
-
Опаковка за 3 месеца с 3x14 единични опаковки, всяка съдържаща 1 флакон прах, 1 предварително напълнена спринцовка с разтворител, 1 адаптер за флакон с игла, 2 алкохолни тампона.
-
Опаковка за 3 месеца с 3x15 единични опаковки, всяка съдържаща 1 флакон прах, 1 предварително напълнена спринцовка с разтворител, 1 адаптер за флакон с игла, 2 алкохолни тампона.
-
Опаковка за титриране на дозата с 4 тройни опаковки, означени с различни цветове и номера:
-
жълта, с номер “1”(дни 1, 3 и 5; маркировка на спринцовката на 0,25 ml),
-
червена, с номер “2”(дни 7, 9 и 11; маркировка на спринцовката на 0,5 ml),
-
зелена, с номер “3”(дни 13, 15 и 17; маркировка на спринцовката на 0,75 ml),
-
синя, с номер “4”(дни 19, 21 и 23; маркировки на спринцовката на 0,25; 0,5; 0,75 и 1 ml), Всяка тройна опаковка съдържа 3 флакона с прах, 3 предварително напълнени спринцовки с разтворител, 3 адаптера за флакон с предварително поставена игла и 6 алкохолни тампона.
-
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Реконституиране
За да реконституирате лиофилизирания интерферон бета-1b, свържете адаптера с прикрепената игла с флакона. Свържете предварително напълнената спринцовка с разтворител към адаптера за флакон и инжектирайте 1,2 ml от разтворителя (разтвор на натриев хлорид, 0,54% w/v) във флакона с Betaferon. Реконституирайте праха напълно, без да го разклащате прекалено интензивно.
След реконституиране изтеглете 1,0 ml от флакона обратно в спринцовката за инжектиране на 250 микрограма Betaferon. За титриране на дозата и започване на лечението изтеглете съответния обем, според указаното в точка 4.2.
Отстранете флакона с адаптера за флакон от предварително напълнената спринцовка преди инжектиране.
Betaferon може да се прилага и с подходящ автоинжектор.
Проверка преди инжектиране
Проверете визуално разтворения продукт, преди да го приложите. Той е безцветен до светло- жълт и леко опалесциращ до опалесциращ.
Изхвърлете продукта преди да го приложите, ако съдържа частици или е с променен цвят. Изхвърляне
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.