Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, инхибитори на интерлевкин, ATC код:

L04AC08

Механизъм на действие

Канакинумаб е човешко IgG1/κ моноклонално антитяло, насочено срещу човешкия интерлевкин-1 бета (IL-1 бета). Канакинумаб се свързва с висок афинитет специфично към човешкия IL-1 бета и неутрализира биологичната му активност, блокирайки взаимодействието му с IL-1 рецепторите, като по този начин предотвратява индуцираната от IL-1 бета генна активация и продукцията на медиатори на възпалението.

Фармакодинамични ефекти

CAPS, TRAPS, HIDS/MKD и FMF

В клиничните проучвания пациентите с CAPS, TRAPS, HIDS/MKD и FMF, които имат неконтролируема свръхпродукция на IL-1 бета, показват бърз и траен клиничен отговор към терапията с канакинумаб, т.е. лабораторните показатели като C-реактивен протеин (CRP), серумни нива на амилоид A (SAA), повишен брой неутрофили и тромбоцити и левкоцитоза бързо се връщат към нормалните стойности.

Болест на Still (SJIA и AOSD)

Болестта на Still при възрастни и системният ювенилен хроничен артрит са тежки автоинфламаторни заболявания, предизвикани от вродения имунитет чрез освобождаване на проинфламаторни цитокини, ключовият от които е IL-1-beta.

Най-честите характеристики на SJIA и AOSD включват повишена температура, обрив, хепатоспленомегалия, лимфаденопатия, полисерозит и артрит. Лечението с канакинумаб води до бързо и трайно подобрение, както на ставните, така и на системните характеристики на SJIA със значимо понижаване на броя на възпалените стави, бързо преминаване на състоянието на повишена температура и намаляване на острофазовите маркери при болшинството от пациентите (вж. “Клинична ефикасност и безопасност”).

Подагрозен артрит

Пристъпът на подагрозен артрит се предизвиква от уратни кристали (мононатриев урат монохидрат), отложени в ставите и заобикалящата ги тъкан, които активират присъстващите макрофаги да произвеждат IL-1 бета чрез комплекса NALP3 инфламазома. Активирането на макрофагите и съпътстващата свръхпродукция на IL-1 бета води до остър, болезнен възпалителен отговор. Други активатори на вродения имунитет, такива като ендогенни агонисти на toll-like рецепторите, могат да допринесат за транскрипционната активация на IL-1 бета гена, инициирайки пристъп на подагрозен артрит. След лечение с канакинумаб възпалителните маркери като CRP или SAA и признаците на остро възпаление (напр. болка, оток, зачервяване) в засегнатата става бързо отшумяват.

Клинична ефикасност и безопасност

CAPS

Ефикасността и безопасността на канакинумаб са доказани при общо 211 възрастни и педиатрични пациенти с вариращи степени на тежест на заболяването и различни фенотипове на CAPS (включват се FCAS/FCU, MWS, и NOMID/CINCA). В основното проучване са включени само пациенти с доказана мутация на NLRP3.

В проучването фаза I/II лечението с канакинумаб показва бърз лечебен ефект с изчезване или клинично значимо повлияване на симптомите в рамките на един ден след прилагане на дозата. Лабораторните показатели като високи CRP и SAA, повишен брой на неутрофилите и тромбоцитите бързо се нормализират в рамките на дни след прилагане на инжекцията с канакинумаб.

Основното многоцентрово 48-седмично проучване се състои от три етапа, т.е. 8-седмичен отворен период (Етап I), 24-седмичен рандомизиран, двойносляп, плацебо-контролиран период с прекъсване на терапията (Етап II), следван от 16-седмичен отворен период (Етап III). Целта на проучването е да се оцени ефикасността, безопасността и поносимостта на канакинумаб

(150 mg или 2 mg/kg на всеки 8 седмици) при пациенти с CAPS.

• Етап I: Пълен клиничен и имунологичен отговор към канакинумаб (дефинира се на базата на цялостната лекарска оценка на автоинфламаторния статус и кожното заболяване ≤ минимални и стойностите на CRP или SAA < 10 mg/l) се наблюдава при 97% от пациентите и възниква в рамките на 7 дни от започване на лечението. При направената от лекаря клинична оценка се наблюдава значимо повлияване на активността на автоинфламаторното заболяване: цялостна оценка на активността на автоинфламаторното заболяване, оценка на кожното заболяване (уртикариален кожен обрив), артралгия, миалгия, главоболие/мигрена, конюнктивит, умора/неразположение, оценка на други свързани симптоми и оценка на пациентите по отношение на симптомите.

• Етап II: В периода на прекъсване на терапията по време на основното проучване, първичната крайна точка е определена като процентът пациенти, при които има рецидив/обостряне на заболяването: нито един (0%) от пациентите, рандомизирани на канакинумаб, няма обостряне на заболяването спрямо 81% от пациентите, рандомизирани на плацебо.

• Етап III: Пациентите, които са лекувани с плацебо през Етап II и имат обостряне на заболяването, след като се връщат към отворен прием на канакинумаб в продължението на проучването, отново получават и запазват клиничния и серологичен отговор.

Проведени са две отворени, неконтролирани, дългосрочни, фаза III проучвания. Едното от тях е проучване за безопасност, поносимост и ефикасност на канакинумаб при пациенти с CAPS. Общата продължителност на лечението варира от 6 месеца до 2 години. Другото е отворено проучване, което оценява ефикасността и безопасността на канакинумаб при пациенти от японски произход с CAPS в продължение на 24 седмици, с фаза на продължение до 48 седмици. Първичната цел е да се оцени процентът пациенти без рецидив на 24-та седмица, включително тези, при които дозата е била повишена.

В сборния анализ на ефикасността в рамките на двете проучвания, 65,6% от пациентите, които преди това не са били лекувани с канакинумаб, постигат пълен терапевтичен отговор при доза 150 mg или 2 mg/kg, докато 85,2% от пациентите постигат пълен терапевтичен отговор при всяка доза. От пациентите, лекувани с 600 mg или 8 mg/kg (или дори с по-висока доза), 43,8% постигат пълен терапевтичен отговор. При пациентите на възраст 2 до < 4 години по-малко постигат пълен терапевтичен отговор (57,1%), отколкото при по-големите педиатрични пациенти и възрастните пациенти. От пациентите, постигнали пълен терапевтичен отговор, 89,3% го поддържат без рецидив.

Опитът от отделни пациенти, постигнали пълен терапевтичен отговор след повишаване на дозата до 600 mg (8 mg/kg) на всеки 8 седмици, предполага, че по-високата доза може да бъде от полза при пациенти, непостигнали пълен терапевтичен отговор или които не успяват да го поддържат с препоръчителните дози (150 mg или 2 mg/kg при пациенти с телесно тегло ≥ 15 kg и ≤ 40 kg). По-висока доза е прилагана по-често при пациенти на възраст 2 до < 4 години и при пациенти със симптоми на NOMID/CINCA, отколкото при пациентите с FCAS или MWS.

Проведено е 6-годишно обсервационно проучване по регистър за предоставяне на данни за дългосрочната безопасност и ефикасност на лечението с канакинумаб при педиатрични и възрастни пациенти с CAPS в рутинната клинична практика. Проучването включва

243 пациенти с CAPS (включително 85 пациенти на възраст под 18 години). Активността на заболяването е оценена като липса на активност или лека/умерена активност при повече от 90% от пациентите във всички времеви точки на проучването след изходното ниво и медианата на серологичните маркери на възпаление (CRP и SAA) е в границите на нормата (< 10 mg/литър) във всички времеви точки след изходното ниво. Въпреки че приблизително 22% от пациентите, получаващи канакинумаб, са имали нужда от коригиране на дозата, само малък процент пациенти (1,2%) са преустановили лечението с канакинумаб поради липса на терапевтичен ефект.

Педиатрична популация

Интервенционалните изпитвания с канакинумаб при пациенти с CAPS включват общо

80 педиатрични пациенти на възраст от 2 до 17 години (приблизително половината от тях са

лекувани на база mg/kg). Като цяло няма клинично значими разлики в ефикасността и профилите на безопасност и поносимост на канакинумаб при педиатричните пациенти спрямо общата CAPS популация. Болшинството от педиатричните пациенти постигат подобрение на клиничните симптоми и на маркерите за възпаление (напр. SAA и CRP).

Проведено е 56-седмично отворено проучване за оценка на ефикасността, безопасността и поносимостта на канакинумаб при педиатрични пациенти с CAPS на възраст ≤ 4 години. Седемнадесет пациенти (включително 6 пациенти на възраст под 2 години) са оценени, като са използвани базирани на теглото начални дози от 2-8 mg/kg. Проучването също така оценява ефекта на канакинумаб върху образуването на антитела след прилагане на стандартните ваксини в детска възраст. Не се наблюдава разлика по отношение на безопасността или ефикасността при пациентите на възраст под 2 години спрямо пациентите на възраст 2 години и повече. Всички пациенти, при които са приложени неживи стандартни ваксини в детска възраст (N=7), са образували протективни нива на антителата.

TRAPS, HIDS/MKD и FMF

Ефикасността и безопасността на канакинумаб при лечение на TRAPS, HIDS/MKD и FMF са доказани в едно основно 4-етапно проучване фаза III (N2301), включващо три отделни кохорти с различни заболявания.

• Етап I: Пациентите от всяка кохорта на възраст 2 години и по-големи са включени в 12-седмичен скринингов период, по време на който биват оценени по отношение на настъпване на рецидив на заболяването.

• Етап II: Пациентите с рецидив на заболяването са рандомизирани за 16-седмичен, двойносляп, плацебо-контролиран период на лечение да получават или 150 mg канакинумаб (2 mg/kg при пациентите с телесно тегло ≤ 40 kg) подкожно (s.c.) или плацебо на всеки 4 седмици. За пациентите на възраст > 28 дни, но < 2 години, е било позволено да бъдат включени в проучването директно в откритото рамо на Етап II като нерандомизирани пациенти (и са били изключени от първичния анализ за ефикасност).

• Етап III: Пациентите, завършили 16-седмичния период на лечение и класифицирани като респондери, са рандомизирани отново за 24-седмичен, двойносляп период на намаляване на дозата, по време на който получават или канакинумаб 150 mg (2 mg/kg при пациенти

  ≤ 40 kg) s.c., или плацебо на всеки 8 седмици.

• Етап IV: На всички пациенти от Етап III, лекувани с канакинумаб, е било позволено да се включат в 72-седмичен открит период на продължаване на лечението.

Общо 185 пациенти на възраст 28 дни и по-големи са включени в проучването и общо

181 пациенти на възраст 2 години и по-големи са били рандомизирани в Етап II на проучването.

Първичната крайна точка за ефикасност за рандомизирания период на лечение (Етап II) е процентът на респондерите в рамките на всяка кохорта, при които има намаляване на индекса за рецидив на заболяването на ден 15 и нямат нов рецидив през остатъка от 16-седмичния период на лечение (дефинирано като пълен отговор). Намаляване на индекса за рецидив на заболяването се дефинира като наличие на Глобална оценка на лекаря (Physician’s Global Assessment - PGA) на активността на заболяването < 2 („минимална активност“ или „липса на заболяване“) и CRP в рамките на нормата (≤ 10 mg/l) или понижение ≥ 70% от изходното ниво. Нов рецидив се дефинира като PGA скор ≥ 2 („леко, умерено или тежко заболяване“) и CRP

≥ 30 mg/l. Вторичните крайни точки, всичките базирани на резултатите от 16-седмичния период на лечение (края на Етап II), включват процента пациенти, постигнали PGA скор < 2, процента пациенти със серологична ремисия (дефинирана като CRP ≤ 10 mg/l) и процента пациенти с нормализирани нива на серумен амилоид А (SAA) (дефинирани като SAA ≤ 10 mg/l).

По отношение на първичната крайна точка за ефикасност канакинумаб превъзхожда плацебо във всичките три кохорти със съответно заболяване. Канакинумаб също така показва по-висока ефикасност спрямо плацебо и по отношение на вторичните крайни точки за PGA < 2 и CRP

≤ 10 mg/l във всичките три кохорти. По-висок процент пациенти имат нормализиране на SAA (≤ 10 mg/l) на седмица 16 при лечение с канакинумаб спрямо плацебо във всичките три

кохорти, със статистически значима разлика, наблюдавана при пациентите с TRAPS (вж. по-долу Таблица 3 с резултатите от проучването).

Възходящо титриране

В Етап II на проучването пациентите, лекувани с канакинумаб, при които продължава да има активност на заболяването, получават допълнителна доза 150 mg (или 2 mg/kg при пациентите

≤ 40 kg) в рамките на първия месец. Тази допълнителна доза може да се приложи 7 дни след прилагане на първата лечебна доза. Всички пациенти, при които има възходящо титриране, остават на повишената доза 300 mg (или 4 mg/kg при пациентите ≤ 40 kg) на всеки 4 седмици.

В експлораторен анализ на първичната крайна точка се наблюдава, че при пациентите с незадоволителен отговор към лечението след прилагане на първата доза, възходящото титриране в рамките на първия месец до доза 300 mg (или 4 mg/kg) на всеки 4 седмици е довело до допълнително подобрение по отношение на контрола на рецидива, намалило е активността на заболяването и е нормализирало нивата на CRP и SAA.

Педиатрични пациенти:

Двама нерандомизирани пациенти с HIDS/MKD на възраст > 28 дни, но < 2 години, са включени в проучването и получават канакинумаб. Единият пациент има намаляване на индекса за рецидив на заболяването на ден 15 след получаване на единична доза канакинумаб 2 mg/kg, но е спрял лечението след тази първа доза поради получаване на сериозни нежелани

събития (панцитопения и чернодробна недостатъчност). Този пациент е включен в проучването с анамнеза за имунна тромбоцитопенична пурпура и активно заболяване, свързано с нарушена чернодробна функция. Вторият пациент е получил стандартна начална доза канакинумаб

2 mg/kg и допълнителна доза 2 mg/kg на седмица 3, която е титрирана възходящо на седмица 5

така, че да получава доза 4 mg/kg на всеки 4 седмици до края на Етап II на проучването. Намаляване на индекса за рецидив на заболяването е постигнато на седмица 5 и пациентът не е имал нов рецидив до края на Етап II на проучването (седмица 16).

Болест на Still (SJIA и AOSD)

SJIA

Ефикасността на канакинумаб за лечение на активен SJIA е оценена в две основни проучвания фаза III (G2305 и G2301). Включените пациенти са на възраст 2 до < 20 години (средна възраст 8,5 години и средна продължителност на заболяването 3,5 години на изходно ниво) и имат активно заболяване, дефинирано като ≥ 2 стави с активен артрит, повишена температура и повишен CRP.

Проучване G2305

Проучване G2305 е рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, 4-седмично проучване, оценяващо краткосрочната ефикасност на канакинумаб при 84 пациенти, рандомизирани да получават единична доза от 4 mg/kg (до 300 mg) канакинумаб или плацебо. Първичната крайна цел е процентът пациенти на 15-ия ден, постигнали минимум 30% подобрение в педиатричните критерии за отговор на Американския колеж по ревматология (American College of Rheumatology, ACR), адаптирани да включват и липса на фебрилитет.

Лечението с канакинумаб подобрява всички педиатрични ACR скорове на отговора при сравнение с плацебо на 15-ия и 29-ия ден (Таблица 4).

Резултатите за компонентите на адаптирания педиатричен ACR, включващ системни и свързани с артрит компоненти, са в съответствие с общите резултати на ACR отговора. На 15-ия ден медианата на промяната спрямо изходно ниво в броя на ставите с активен артрит и ограничена подвижност е -67% и -73% за канакинумаб (N=43), съответно при сравнение с

медианата на промяната от 0% и 0% за плацебо (N=41). Средната промяна в скора за болка на пациентите (0-100 mm зрителна аналогова скала) на 15-ия ден е -50,0 mm за канакинумаб (N=43), при сравнение с +4,5 mm за плацебо (N=25). Средната промяна в скора за болка при пациентите, лекувани с канакинумаб, е съпоставима на 29-ия ден.

Проучване G2301

Проучване G2301 е рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано, проучване с прекъсване на лечението за превенция на рецидив с канакинумаб. Проучването се състои от две части с две независими първични крайни точки (успешно намаляване на кортикостероида и време до рецидива). В Етап I (отворено проучване) са включени 177 пациенти, които получават 4 mg/kg (до 300 mg) канакинумаб, приложен на всеки 4 седмици до максимум 32 седмици.

Пациентите в Етап II (двойносляпо) получават или канакинумаб 4 mg/kg, или плацебо на всеки

4 седмици до появата на 37 случая на рецидив.

Намаляване на дозата на кортикостероида:

От общо 128 пациенти, които са включени в Етап I и приемат кортикостероиди, 92 се опитват да намалят дозата на кортикостероида. Петдесет и седем (62%) от 92-мата пациенти, които се

опитват да намалят дозата на кортикостероида, успяват да намалят дозата, а 42 (46%) спират кортикостероида.

Време до рецидива:

Пациентите, приемащи канакинумаб в Етап II, имат 64% по-нисък риск от рецидив спрямо пациентите от групата на плацебо (коефициент на риска 0,36; 95% CI: 0,17 до 0,75; p=0,0032). Шестдесет и трима от 100-те пациенти, включени в Етап II, независимо от това дали в групата на плацебо или канакинумаб, не получават рецидив по време на периода на наблюдение (до максимум 80 седмици).

Резултати, свързани със здравето и качеството на живот, в проучвания G2305 и G2301 Лечението с канакинумаб води до клинично значимо подобрение във физическото състояние и качеството на живот на пациентите. В проучване G2305 подобрението по въпросника за оценка на здравето в детството, оценено по метода на най-малките квадрати (Childhood Health Assessment Questionnaire Least Squares means) е 0,69 за канакинумаб спрямо плацебо, което представлява 3,6 пъти минималната клинично значима разлика от 0,19 (p=0,0002). Медианата на подобрението спрямо изходното ниво в края на Етап I на проучване G2301 е 0,88 (79%).

Статистически значимо подобрение на скора на въпросника за детско здраве-PF50 (Child Health Questionnaire-PF50) се съобщава при канакинумаб спрямо плацебо в проучване G2305 (физическо състояние p=0,0012; психосоциално състояние p=0,0017).

Сборен анализ на ефикасността

Данните от първите 12 седмици на лечение с канакинумаб от проучвания G2305, G2301 и продължението на проучването са обединени да оценят поддържането на ефикасност. Тези данни показват подобно подобрение спрямо изходното ниво до 12-та седмица в адаптирания педиатричен ACR отговор и неговите компоненти спрямо тези, наблюдавани в плацебо-контролираното проучване (G2305). На 12-та седмица адаптираните педиатрични ACR30, 50, 70, 90 и 100 отговори са съответно: 70%, 69%, 61%, 49% и 30%, а 28% от пациентите имат неактивно заболяване (N=178).

Въпреки ограничените данни от клиничните изпитвания се предполага, че пациентите, които не се повлияват от тоцилизумаб или анакинра, може да се повлияят от канакинумаб.

Проучване G2301E1

Ефикасността, наблюдавана в проучвания G2305 и G2301, се поддържа в отвореното дългосрочно продължение на проучването G2301E1. От 270 пациенти със SJIA в проучването, 147 пациенти са получавали лечение с канакинумаб в проучвания G2305 или G2301

(Кохорта I), а 123 пациенти не са лекувани с канакинумаб (Кохорта II). Медианата на продължителността на лечението при пациентите в Кохорта I е 3,2 години (най-много до 5,2 години), а при пациентите в Кохорта II е 1,8 години (най-много до 2,8 години). В продължението на проучването, на всички пациенти се прилага канакинумаб 4 mg/kg (до максимум 300 mg) на всеки 4 седмици. В двете кохорти, на пациентите които са добре

контролирани респондери (ретроспективно дефиниран като адаптиран педиатричен ACR ≥ 90) и не са изисквали съпътстващо приложение на кортикостероиди, е позволено да бъде намалена дозата канакинумаб до 2 mg/kg на всеки 4 седмици (62/270; 23%).

Проучване G2306

Проучване G2306 е отворено проучване, оценяващо запазването на терапевтичния отговор при намаляване на дозата канакинумаб (2 mg/kg на всеки 4 седмици) или удължаване на интервалите на приложение на дозата (4 mg/kg на всеки 8 седмици) при пациенти със SJIA, при които се прилага канакинумаб 4 mg/kg на всеки 4 седмици. Седемдесет и пет пациенти на възраст от 2 до 22 години с неактивен статус на заболяването в продължение на поне

6 последователни месеца (клинична ремисия) при приложение на канакинумаб като монотерапия, включително пациенти с неактивен статус на заболяването след преустановяване на съпътстващ прием на кортикостероиди и/или метотрексат в продължение на поне 4 седмици, са рандомизирани да получават канакинумаб 2 mg/kg на всеки 4 седмици (N=38) или канакинумаб 4 mg/kg на всеки 8 седмици (N=37). След 24 седмици 71% (27/38) от пациентите,

при които е прилагана намалената доза (2 mg/kg на всеки 4 седмици) и 84% (31/37) от пациентите, при които дозата е прилагана на по-големи интервали (4 mg/kg на всеки

8 седмици), са успели да запазят неактивен статус на заболяването в продължение на 6 месеца. От пациентите в клинична ремисия, които са продължили с допълнително намаляване на дозата (1 mg/kg на всеки 4 седмици) или удължаване на интервалите на приложение (4 mg/kg на всеки 12 седмици), съответно 93% (26/28) и 91% (30/33) са успели да запазят неактивен статус на заболяването в продължение на 6 месеца. На пациентите с неактивно заболяване в продължение на 6 допълнителни месеца, при приложение на тази най-ниска доза, е позволено да преустановят лечението с канакинумаб. Общо 33% (25/75) от пациентите, рандомизирани в рамената с намаляване на дозата или удължаване на интервалите на приложение на дозата, са успели да преустановят лечението с канакинумаб и да запазят неактивен статус на заболяването в продължение на 6 месеца. Честотата на нежеланите събития в двете терапевтични рамена е подобна на честотата, наблюдавана при пациентите, лекувани с канакинумаб 4 mg/kg на всеки 4 седмици.

AOSD

Ефикасността на канакинумаб 4 mg/kg (до максимум 300 mg), прилаган на всеки 4 седмици при пациенти с AOSD в рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване при

36 пациенти (на възраст от 22 до 70 години) е сравнима с тази, наблюдавана при пациенти със SJIA. В проучването GDE01T по-голямата част от пациентите (12/18, 66,7%) в групата с канакинумаб, спрямо групата с плацебо (7/17, 41,2%), са показали подобрение спрямо изходното ниво в Скора за активност на заболяването 28 и скорост на утаяване на еритроцитите (DAS28-ESR) > 1,2 на седмица 12, което не достига статистическа значимост (вероятностно съотношение 2,86, разлика в лечението [%] 25,49 [95% CI: 9,43, 55,80]). До седмица 4, 7 от

18 пациенти (38,9%), лекувани с канакинумаб, вече са постигнали DAS28-ESR ремисия, спрямо 2 от 17 пациенти (11,8%), приемащи плацебо. Тези данни са в съответствие с резултатите от сборния анализ за ефикасност на 418 пациенти със SJIA, които показват, че ефикасността на канакинумаб в подгрупата пациенти със SJIA на възраст 16 до < 20 години (n=34) съответства на ефикасността, наблюдавана при пациенти на възраст под 16 години (n=384).

Подагрозен артрит

Ефикасността на канакинумаб за лечение на остър пристъп на подагрозен артрит е демонстрирана в две многоцентрови, рандомизирани, двойнослепи, активноконтролирани проучвания при пациенти с честа изява на подагрозен артрит (≥ 3 пристъпа през последните 12 месеца), които не могат да използват НСПВС или колхицин (поради противопоказания,

непоносимост или липса на ефикасност). Проучванията са с продължителност 12 седмици, след което следва 12-седмично двойносляпо продължение. Общо 225 пациенти са лекувани с канакинумаб 150 mg, приложен подкожно, а 229 пациенти са лекувани с триамцинолон ацетонид (ТА), приложен интрамускулно в доза от 40 mg в началото на проучването и при поява на нов пристъп след това. Средният брой на пристъпите на подагрозен артрит в предшестващите 12 месеца е 6,5. При над 85% от пациентите се наблюдава коморбидност, включително хипертония (60%), диабет (15%), исхемична болест на сърцето (12%) и хронична бъбречна недостатъчност ≥ 3 степен (25%). Приблизително една трета от включените пациенти (76 [33,8%] в групата на канакинумаб и 84 [36,7%] в групата на триамцинолон ацетонид) имат документирана невъзможност (непоносимост, противопоказание или липса на ефект) да използват както НСПВС, така и колхицин. Едновременно лечение с УПТ се съобщава при 42% от пациентите в началото на проучването.

Съвместните първични крайни точки са: (i) интензитет на болката на подагрозния артрит (зрителна аналогова скала, VAS) на 72-рия час след прилагане на дозата и (ii) време до новия пристъп на подагрозен артрит.

При цялата популация на проучването интензитетът на болката е статистически значимо по-нисък при канакинумаб 150 mg спрямо триамцинолон ацетонид на 72-рия час. Канакинумаб също така намалява риска от следващи пристъпи (вж. Таблица 5).

Резултатите за ефикасност при подгрупа пациенти, които не могат да използват НСПВС и колхицин, с проведена УПТ, без резултат от проведена УПТ или с противопоказание за провеждане на УПТ (N=101) съответстват на общата популация на проучването със статистически значима разлика в сравнение с триамцинолон ацетонид по отношение на интензитета на болката на 72-рия час (-10,2 mm, p=0,0208) и понижението на риска от следващи пристъпи (коефициент на риска 0,39, p=0,0047 на 24-та седмица).

Резултатите за ефикасност в по-тясна подгрупа, ограничена до пациенти, при които в момента се прилага УПТ (N=62), са представени в Таблица 5. Лечението с канакинумаб води до намаляване на болката и понижава риска от следващи пристъпи при пациенти, при които се прилага УПТ, но не могат да използват както НСПВС, така и колхицин, въпреки че наблюдаваната разлика в лечението в сравнение с триамцинолон ацетонид е по-слабо изразена, отколкото в общата популация на проучването.

Резултатите за безопасност показват повишена честота на нежелани събития при канакинумаб в сравнение с триамцинолон ацетонид, 66% спрямо 53% от пациентите съобщават за някакво нежелано събитие, а 20% спрямо 10% от пациентите съобщават за нежелано събитие, свързано с инфекция, възникнала в рамките на 24 седмици.

Популация в старческа възраст

Като цяло профилът на ефикасност, безопасност и поносимост на канакинумаб при пациенти в старческа възраст ≥ 65 години е сравним с този при пациенти на възраст < 65 години.

Пациенти на урат-понижаваща терапия (УПТ)

По време на клиничните изпитвания канакинумаб е прилаган безопасно с УПТ. В общата популация на проучването, при пациентите, провеждащи УПТ, се наблюдава по-слабо изразена разлика в лечението, както по отношение на намаляването на болката, така и по отношение на понижаването на риска от следващи подагрозни пристъпи в сравнение с пациентите, непровеждащи УПТ.

Имуногенност

Антитела срещу канакинумаб се наблюдават приблизително при 1,5%, 3% и 2% от пациентите, лекувани с канакинумаб, съответно за CAPS, SJIA и подагрозен артрит. Не са установени неутрализиращи антитела. Няма видима корелация между развитието на антитела и клиничния отговор или наблюдаваните нежелани реакции.

Не се наблюдават антитела срещу канакинумаб при пациенти с TRAPS, HIDS/MKD и FMF, лекувани с дози 150 mg и 300 mg в продължение на 16 седмици. Също и при AOSD не се наблюдават антитела срещу канакинумаб.

Установяването на имунен отговор е силно зависимо от чувствителността и специфичността на използвания анализ и условията на тестване. Поради тези причини сравнението на честотата на образуване на антитела срещу канакинумаб с честотата на образуване на антитела срещу други продукти може да бъде подвеждащо.

Педиатрична популация

Притежателят на разрешението за употреба е изпълнил четири педиатрични изследователски плана за канакинумаб (съответно за CAPS, SJIA, FMF – HIDS/MKD и TRAPS). Тази продуктова информация е актуализирана, за да включва резултатите от проучванията с канакинумаб в педиатричната популация.

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с канакинумаб във всички подгрупи на педиатричната популация при подагрозен артрит (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

CAPS

Абсорбция

Пиковата серумна концентрация на канакинумаб (Cmax) се достига приблизително 7 дни след еднократно подкожно прилагане на 150 mg при възрастни пациенти с CAPS. Средното време на терминалния полуживот е 26 дни. Средните стойности на Cmax и площта под кривата плазмена концентация/време, екстраполирана до безкрайност (AUCinf), след единична доза 150 mg, приложена подкожно, при типичен възрастен пациент с CAPS (70 kg) са 15,9 µg/ml и

708 µg*d/ml. Абсолютната бионаличност на подкожно приложения канакинумаб е изчислена на 66%. Параметрите на експозиция (като AUC и Cmax) се повишават пропорционално на дозата в диапазона от 0,30 до 10,0 mg/kg, приложени като интравенозна инфузия, или от 150 до 600 mg, приложени като подкожна инжекция. Прогнозираните стойности на експозицията в стационарно състояние (Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) след 150 mg подкожно приложение (или съответно 2 mg/kg) на всеки 8 седмици, са малко по-високи при пациентите с телесно тегло

40-70 kg (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*d/ml), отколкото при тези с телесно тегло < 40 kg

(4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg*d/ml) и > 70 kg (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml, 545 µg*d/ml). Очакваният коефициент на кумулиране е 1,3 пъти след 6 месеца подкожно прилагане на 150 mg канакинумаб на всеки 8 седмици.

Разпределение

Канакинумаб се свързва със серумния IL-1 бета. Обемът на разпределение (Vss) на канакинумаб варира в зависимост от телесното тегло. Очаква се да бъде 6,2 литра при пациент с CAPS с телесно тегло 70 kg.

Елиминиране

Привидният клирънс (CL/F) на канакинумаб се повишава в зависимост от телесното тегло. Очаква се да бъде 0,17 l/ден при пациент с CAPS, с тегло 70 kg и 0,11 l/ден при пациент със SJIA с телесно тегло 33 kg. След определяне на разликата в телесното тегло, не се наблюдава

клинично значима разлика във фармакокинетичните свойства на канакинумаб между пациентите с CAPS и SJIA.

Няма данни за ускорен клирънс или времезависими промени във фармакокинетичните свойства на канакинумаб след многократно прилагане. Не се наблюдават свързани с пола или с възрастта различия във фармакокинетиката след коригиране на дозата спрямо теглото.

TRAPS, HIDS/MKD и FMF

Бионаличността при пациенти с TRAPS, HIDS/MKD и FMF не е определяна самостоятелно. Привидният клирънс (CL/F) в популацията с TRAPS, HIDS/MKD и FMF при телесно тегло 55 kg (0,14 l/d) е сравним с този при CAPS популацията при телесно тегло 70 kg (0,17 l/d).

Привидният обем на разпределение (V/F) е 4,96 l при тегло 55 kg.

След многократно подкожно прилагане на 150 mg на всеки 4 седмици, минималната концентрация на канакинумаб на седмица 16 (Cmin) е изчислена на 15,4 ± 6,6 ^µg/ml. Изчислената AUCtau в стационарно състояние е 636,7 ± 260,2 μg*d/ml.

Болест на Still (SJIA и АOSD)

Бионаличността при пациенти със SJIA не е определяна самостоятелно. Привидният клирънс на kg телесно тегло (CL/F на kg) е сравним между SJIA и CAPS популациите (0,004 l/ден на kg).

Привидният обем на разпределение на kg (V/F на kg) е 0,14 l/kg. Малкото налични фармакокинетични (ФК) данни при пациенти с AOSD предполагат подобна ФК на канакинумаб, при сравнение с пациенти със SJIA и други популации пациенти.

След многократно приложение на 4 mg/kg на всеки 4 седмици, коефициентът на кумулиране на канакинумаб е 1,6 пъти при пациентите със SJIA. Стационарно състояние се достига след

110 дни. Прогнозираните средни стойности (±SD) за Cmin,ss, Cmax,ss и AUC,ss4w са съответно

14,7±8,8 μg/ml, 36,5 ± 14,9 μg/ml и 696,1 ± 326,5 μg*d/ml.

AUCss4w във всяка възрастова група е 692, 615, 707 и 742 µg*d/ml съответно за 2-3, 4-5, 6-11 и 12-19 години. При стратифициране в зависимост от телесното тегло, се наблюдава по-ниска (30-40%) медиана на експозиция за Cmin,ss (11,4 спрямо 19 µg/ml) и AUCss (594 спрямо

880 µg*d/ml) при по-ниската категория телесно тегло (≤ 40 kg) спрямо по-високата категория телесно тегло (> 40 kg).

Въз основа на популационен анализ при фармакокинетично моделиране, фармакокинетиката на канакинумаб при млади възрастни пациенти със SJIA на възраст 16 до 20 години е подобна на тази при пациентите на възраст под 16 години. Очакваната експозиция на канакинумаб в стационарно състояние при доза 4 mg/kg (максимум 300 mg) при пациенти на възраст над

20 години е сравнима с тази при пациенти със SJIA на възраст под 20 години. Популация с подагрозен артрит

Бионаличността при пациенти с подагрозен артрит не е определяна самостоятелно. Привидният клирънс на килограм телесно тегло (CL/F на kg) е сравним между популацията с подагрозен артрит и CAPS популацията (0,004 l/d/kg). Средната експозиция при типичен пациент с подагрозен артрит (93 kg) след единична доза 150 mg, приложена подкожно (Cmax: 10,8 µg/ml и AUCinf: 495 µg*d/ml) е по-ниска спрямо типичния 70 kg CAPS пациент (15,9 µg/ml и

708 µg*d/ml). Това съответства на наблюдаваното повишаване на CL/F с телесното тегло.

Очакваният коефициент на кумулиране е 1,1 пъти, след подкожно прилагане на 150 mg

канакинумаб на всеки 12 седмици.

Педиатрична популация

Пикови концентрации на канакинумаб се достигат между 2 до 7 дни (Tmax) след еднократно подкожно прилагане на 150 mg канакинумаб или 2 mg/kg при педиатрични пациенти на възраст 4 години и по-големи. Терминалният полуживот е в диапазона от 22,9 до 25,7 дни, подобно на фармакокинетичните свойства, наблюдавани при възрастни. Въз основа на анализ на популационен фармакокинетичен модел, фармакокинетиката на канакинумаб при деца на възраст 2 до < 4 години е подобна на тази при пациентите на 4 години и по-големи. Скоростта на абсорбция при подкожно приложение се очаква да намалява с възрастта и е най-висока при най-младите пациенти. Съответно, Tmax е по-кратко (3,6 дни) при по-младите пациенти със SJIA (2-3 години) при сравнение с по-възрастните пациенти със SJIA (12-19 години; Tmax 6 дни).

Бионаличността (AUCss) не се повлиява.

Допълнителен фармакокинетичен анализ показва, че фармакокинетиката на канакинумаб при 6 педиатрични пациенти с CAPS на възраст под 2 години е подобна на фармакокинетиката при пациентите на възраст 2-4 години. Въз основа на анализ при популационно фармакокинетично моделиране, определената експозиция при доза 2 mg/kg е сравнима между отделните

педиатрични възрастови групи с CAPS, но е приблизително с 40% по-ниска при педиатричните пациенти с много ниско телесно тегло (напр. 10 kg) спрямо възрастните пациенти (при доза 150 mg). Това е в съответствие с наблюдаваната по-висока експозиция при групите с по-високо телесно тегло при пациенти с CAPS.

При TRAPS, HIDS/MKD и FMF експозиционните параметри (най-ниски концентрации) са подобни между възрастовите групи от 2 до < 20 години след подкожно приложение на канакинумаб 2 mg/kg на всеки 4 седмици.

Фармакокинетичните свойства са подобни в педиатричната популация с CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF и SJIA.

Популация в старческа възраст

Не се наблюдават промени във фармакокинетичните параметри на база клирънс или обем на разпределение между пациентите в старческа възраст и възрастните пациенти < 65 години.

Манитол (E 421)

Хистидин

Хистидинов хидрохлорид монохидрат Полисорбат 80 (E 433)

Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

Флакон

3 години

От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно след първото отваряне.

Предварително напълнена писалка

3 години

След изваждане от хладилника да се използва в рамките на 14 дни (но не по-късно от срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка след „Годен до:“). Да не се съхранява при температура над 30°C.

Флакон

Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C).

Да не се замразява.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина. Предварително напълнена писалка

Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C).

След изваждане от хладилника да се използва в рамките на 14 дни (но не по-късно от срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка след „Годен до:“). Да не се съхранява при температура над 30°C.

Да не се замразява.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

Флакон

Инжекционен разтвор във флакон (стъкло тип I) със запушалка (ламинирана хлоробутилова гума) и отчупваща се капачка (алуминиева).

Опаковки, съдържащи 1 флакон. Предварително напълнена писалка

Инжекционният разтвор в предварително напълнена писалка се доставя в предварително напълнена спринцовка за еднократна употреба, поставена в писалка с триъгълна форма с прозрачно прозорче и етикет. Предварително напълнената спринцовка вътре в писалката е стъклена спринцовка с вместимост 1 ml, с прикрепена игла (27 G x 0,5 инча) и твърд предпазител на иглата, съдържащ съединението стирен-бутадиенов каучук, с глава на буталото от гума със силиконово покритие, ламинирана с предпазващо фолио.

Опаковки, съдържащи 1 предварително напълнена писалка.

Флакон

Ilaris 150 mg/ml инжекционен разтвор се доставя във флакон за еднократна употреба.

Указания за приложение

Оставете флакона да се затопли на стайна температура преди инжектиране. Разтворът не трябва да съдържа видими частици и трябва да бъде бистър до опалесциращ. Разтворът трябва да бъде безцветен или може да има лек кафеникаво-жълт оттенък. Използвайки игла 18 G или

21 G x 2 инча (или подобна, каквато има налична на пазара) и спринцовка от 1 ml, внимателно изтеглете необходимия обем в зависимост от дозата, която трябва да бъде приложена. След като сте изтеглили необходимия обем, поставете обратно капачката и отстранете иглата, която сте използвали за изтегляне, от спринцовката и поставете нова игла 27 G x 0,5 инча (или подобна, каквато има налична на пазара), за да инжектирате незабавно разтвора подкожно.

Подробни указания за употреба са предоставени в листовката.

Изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

Предварително напълнена писалка

Ilaris 150 mg инжекционен разтвор се доставя в предварително напълнена писалка.

Указания за приложение

След изваждане на картонената опаковка от хладилника предварително напълнената писалка трябва да се остави да достигне стайна температура (да не превишава 30°C) за период от

30 минути.

Препоръчва се преди употреба да се направи визуална проверка на предварително напълнената писалка. Течността трябва да е бистра до опалесцираща. Цветът й може да варира от безцветен до леко кафеникаво-жълт. Може да се вижда малко въздушно мехурче, което е нормално. Не използвайте, ако течността съдържа видими частици или ако е отчетливо кафява. Подробни указания за употреба са предоставени в листовката.

Изхвърляне

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.