Norvir 100 mg - Film-coated tablet

Ритонавир е показан като фармакокинетичен енхансер на едновременно прилагани протеазни инхибитори като част от антиретровирусна комбинирана терапия при пациенти, инфектирани с човешки имунодефицитен вирус 1 (HIV-1) (възрастни и деца на възраст на и над 2 години) (вж. точки 4.2, 4.4, 5.1, 5.2).

Ритонавир трябва да се предписва от лекари с опит в лечението с HIV инфекция.

Филмираните таблетки Norvir се прилага перорално и трябва да се приемат с храна (вж. точка 5.2).

Филмираните таблетки Norvir трябва да се гълтат цели, без да се дъвчат, чупят или раздробяват. Дозировка

Когато ритонавир се прилага като фармакокинетичен енхансер заедно с други протеазни инхибитори трябва да се има предвид Кратката характеристика на продукта (КХП) на съответния протеазен инхибитор.

Следните HIV-1 протеазни инхибитори са одобрени за уотреба с ритонавир като фармакокинетичен енхансер в посочените дози.

Възрастни

Атазанавир 300 mg веднъж дневно с ритонавир 100 mg веднъж дневно Фозампренавир 700 mg два пъти дневно с ритонавир 100 mg два пъти дневно Лопинавир едновременно с ритонавир (лопинавир/ритонавир) 400 mg/100 mg или 800 mg/200 mg

Типранавир 500 mg два пъти дневно с ритонавир 200 mg два пъти дневно (типранавир заедно с ритонавир не трябва да се използва при нелекувани пациенти).

Дарунавир 600 mg два пъти дневно с ритонавир 100 mg два пъти дневно при пациенти, вече лекувани с антиретровирусни средства.

Дарунавир 800 mg веднъж дневно с ритонавир 100 mg веднъж дневно може да се използва при пациенти, при които е прилагана АРТ. Вижте КХП за дарунавир за по-нататъшна информация за дозиране веднъж дневно, при пациенти, които са приемали АРТ. Дарунавир 800 mg веднъж дневно с ритонавир 100 mg веднъж дневно при пациенти, които преди това не са лекувани с антиретровирусни средства.

Деца и юноши

Ритонавир се препоръчва за деца на и над 2 години. За допълнителни препоръки за дозиране се отнесете към КХП на други протеазни инхибитори, одобрени за едновременно приложение с ритонавир.

Специални популации

Старческа възраст

Фармакокинетичните данни показват, че не е необходимо коригиране на дозата на ритонавир при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).

Бъбречно увреждане

Ритонавир може да бъде подходящ за предпазлива употреба като фармакокинетичен енхансер при пациенти с бъбречна недостатъчност, в зависимост от специфичния протеазен инхибитор, с който се прилага едновременно, тъй като ритонавир основно се метаболизира в черния дроб.

Освен това, тъй като бъбречният клирънс на ритонавир е незначителен, при пациенти с бъбречна недостатъчност не се очаква намаление на тоталния телесен клирънс на ритонавир.

Чернодробно увреждане

Ритонавир не трябва да се дава като фармакокинетичен енхансер при пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване (вж. точка 4.3). При липсата на фармакокинетични проучвания при пациенти със стабилна тежка чернодробна недостатъчност (Child Pugh степен С) без декомпенсация, използването на ритонавир като фармакокинетичен енхансер трябва да става с внимание, тъй като може да настъпи повишаване на нивата на едновременно използваните протеазни инхибитори. При пациенти с чернодробна недостатъчност специфичните препоръки за употреба на ритонавир като фармакокинетичен енхансер зависят от протеазния инхибитор, с който ще се използва едновременно. При тази популация пациенти за специфични препоръки при дозиране трябва да се преглежда КХП на едновременно прилагания протеазен инхибитор.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Norvir при деца на възраст под 2 години не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точки 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества изброени в точка 6.1.

Ритонавир не трябва да се прилага при пациенти с декомпенсирало чернодробно заболяване.

Проучвания in vitro и in vivo показват, че ритонавир е мощен инхибитор на CYP3A- и CYP2D6- медиираните биотрансформации. Ензим-модулиращото действие на ритонавир може да е зависимо от дозата (вж. точка 5.1). Следните лекарствени продукти са противопоказани за употреба с ритонавир, и освен когато не се известно друго, противопоказанието се основава на потенциала на ритонавир да инхибира метаболизма на едновременно приложения лекарствен

продукт, което води до повишена експозиция на едновременно приложения лекарствен продукт и риск от клинично значими нежелани ефекти:

Общи

Ритонавир се използва като фармакокинетичен енхансер с други протеазни инхибитори. Трябва да се отчитат всички подробности по отношение на предупрежденията и предпазните мерки, свързани с този отделен протеазен инхибитор, следователно трябва да се вземе предвид КХП за съответния протеазен инхибитор.

Ритонавир не води до излекуване на HIV-1 инфекция или СПИН. Пациентите, получаващи ритонавир или друга антиретровирусна терапия, могат да продължат да развиват опортюнистични инфекции и други усложнения на HIV-1 инфекцията. Следователно, пациентите трябва да останат под строго клинично наблюдение от лекари с опит в лечението на заболяванията, свързани с HIV.

Пациенти със съпътстващи заболявания

Пациенти с хронична диария или малабсорбция

Ако се появи диария се препоръчва допълнително проследяване. Относително високата честота на диарията по време на лечение с ритонавир може да компрометира резорбцията и ефикасността (поради намален кoмплайънс) на ритонавир или другите едновременно прилагани лекарствен продукти. Тежко персистиращо повръщане и/или диария, свързани с приложението на ритонавир, може също така да компрометират бъбречната функция. Препоръчително е при пациенти с увредена бъбречна функция да се проследява функцията на бъбреците.

Хемофилия

Има съобщения за повишено кървене, включително спонтанни кожни хематоми и хемартрози, при пациенти с хемофилия тип А и В, лекувани с протеазни инхибитори. При някои пациенти е прилаган допълнително фактор VIII. При повечето от половината съобщавани случаи, лечението с протеазен инхибитор е било продължено или започнато отново, ако е било прекъснато. Установена е причинно-следствена връзка, въпреки че механизмът на въздействие

не е изяснен. Затова пациентите с хемофилия трябва да бъдат запознати с възможността от засилено кървене.

Тегло и метаболитни параметри

По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени до известна степен могат да бъдат свързани с контрола на заболяването и начина на живот. Относно липидите, в някои случаи има доказателства за ефект на лечението, докато относно увеличаването на теглото, няма твърди доказателства, които да свързват това с някакво конкретно лечение. За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта се прави справка с установените насоки за лечение на HIV. Липидните нарушения трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.

Панкреатит

Трябва да се има предвид панкреатит, ако се проявят клинични симптоми (гадене, повръщане, коремна болка) или отклонения в лабораторните стойности (като повишени стойности на серумни липаза или амилаза), насочващи към панкреатит. Пациентите, които проявят тези признаци или симптоми трябва да се изследват, а ако се постави диагноза панкреатит, лечението с Norvir трябва да бъде преустановено (вж. точка 4.8).

Синдром на възпаление при имунно възстановяване

При пациенти инфектирани с HIV, с тежък имунен дефицит по време на започването на комбинираното антиретровирусно лечение (КАРЛ), може да се прояви възпалителна реакция към асимптоматични или резидуални опортюнистични патогени и да причини сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите. Типично, подобни реакции са наблюдавани в рамките на първите няколко седмици или месеци от започване на КАРЛ. Съответни примери са цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/или фокални микобактериални инфекции и пневмония, причинена от Pneumocystis carinii. Всички възпалителни симптоми трябва да бъдат оценявани и когато е необходимо да се започне лечение.

При прояви на имунно възстановяване се съобщава също за автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит). Въпреки че съобщеното време на проявлението им много варира, то може да настъпи много месеци след започване на лечението.

Чернодробно заболяване

Ритонавир не трябва да се прилага при пациенти с декомпенсирало чернодробно заболяване (вж. точка 4.2). Пациентите с хроничен хепатит В или С, и лекувани с комбинирана антиретровирусна терапия са с повишен риск от тежки и потенциално фатални чернодробни нежелани реакции. В случай на съпътстваща антивирусна терапия за хепатит В или С, моля отнесете се към съответната продуктова информация на тези лекарствени продукти.

Пациентите с предшестваща чернодробна дисфункция, включително хроничен активен хепатит имат повишена честота на отклонения на чернодробните функции по време на комбинирана антиретровирусна терапия и трябва да бъдат проследявани според стандартната практика. Ако при такива пациенти има доказателства за влошаване на чернодробното заболяване, трябва да се обсъди прекъсване или преустановяване на лечението.

Бъбречно заболяване

Тъй като бъбречният клирънс на ритонавир е незначителен, при пациенти с бъбречно увреждане не се очаква намаление в тоталния телесен клирънс на ритонавир (вж. също точка 4.2).

В клиничната практика са докладвани случаи на бъбречна недостатъчност, бъбречно увреждане, хипофосфатемия и проксимална тубулопатия (включително синдром на Fanconi) при употереба на тенофовир дизопроксил фумарат (DF) (вж. точка 4.8).

Остеонекроза

Въпреки че етиологията се приема за многофакторна (включваща приложение на кортикостероиди, консумация на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), са съобщавани случаи на остеонекроза при пациенти с напреднало HIV заболяване и/или с продължителна експозиция на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят консултация с лекар, ако получат болки в ставите, скованост на ставите или затруднение в движенията.

Лекарственият продукт съдържа малки количества етанол (алкохол), по-малко от 100 mg за максималната доза от 600 mg.

Удължаване на PR-интервала

Доказано е, че ритонавир причинява умерено асимптоматично удължаване на PR-интервала при някои здрави възрастни. При пациенти, на които се прилага лечение с ритонавир, съществуват редки съобщения за атровентрикуларен блок ІІ-ра или ІІІ-та степен при пациенти с подлежащо структурно сърдечно заболяване и съществуващи абнормни изменения в проводната системата или при пациенти, приемащи лекарствени продукти, за които е известно, че удължават PR-интервала (каквито са верапамил или атазанавир). Ритонавир трябва да се прила с повишено внимание при тези пациенти (вж. точка 5.1).

Взаимодействия с други лекарствени продукти

HIV-протеазни инхибитори, едновременно прилагани с ритонавир

Профилите на взаимодействие на HIV-протеазните инхибитори, едновременно прилагани с ниска доза ритонавир, зависят от конкретния едновременно прилаган протеазен инхибитор.

За описание на механизмите и потенциалните механизми, допринасящи за профила на взаимодействие на протеазните инхибитори, вижте точка 4.5. Моля, прегледайте и КХП за конкретния усилен протеазен инхибитор.

Типранавир

Едновременното приложение на типранавир с 200 mg ритонавир се свързва със съобщения за клинично изявен хепатит и чернодробна декомпенсация, включително с летален изход.

Препоръчително е допълнително проследяване при пациенти със съпътстваща хронична хепатит В или С инфекция, тъй като тези пациенти са с повишен риск от хепатотоксичност.

Дози ритонавир, по-ниски от 200 mg два пъти дневно, не трябва да се прилагат, тъй като могат да изменят профила на ефикасност на комбинацията.

Фозампренавир

Не е клинично оценявано едновременно приложение на фозампренавир с ритонавир в дози, по-високи от 100 mg два пъти дневно. Употребата на по-високи дози ритонавир може да промени профила на безопасност на комбинацията и затова не се препоръчва.

Атазанавир

Не е клинично оценявано едновременното приложение на атазанавир с ритонавир в дози, по-високи от 100 mg два пъти дневно. Употребата на по-високи дози ритонавир може да промени профила на безопасност на атазанавир (сърдечни ефекти, хипербилирубинемия) и затова не се препоръчва. Само когато атазанавир с ритонавир се прилагат едновременно с

ефавиренц, може да се обмисли увеличаване на дозата ритонавир до 200 mg веднъж дневно. В този случай е оправдано провеждането на внимателно клинично наблюдение. За повече информация вижте КХП за атазанавир.

Други не-антиретровирусни лекарствени продукти, едновременно прилагани с ритонавир

Ако ритонавир се използва като антиретровирусно средство трябва да се имат предвид следните предупреждения и предпазни мерки. Не може да се приеме, че следните

предупреждения и предпазни мерки ще са валидни, когато ритонавир се използва като фармакокинетичен енхансер при нива от 100 mg и 200 mg. Всички подробности относно предупрежденията и предпазните мерки, отнасящи се до съответния протеазен инхибитор трябва да се вземат предвид, когато ритонавир се използва като фармакокинетичен енхансер. Ето защо, за да се определи дали долната информация е приложима трябва да се има предвид КХП, точка 4.4, на съответния протеазен инхибитор.

PDE5 инхибитори

При назначаването на силденафил или тадалафил за лечение на еректилна дисфункция на пациенти, приемащи ритонавир трябва да се подхожда с особено внимание. Очаква се едновременното приложение на ритонавир и тези лекарствени продукти да предизвика значително повишение на техните концентрации и може да доведе до асоциирани с тях нежелани реакции, като хипотония и удължена ерекция (вж. точка 4.5).

Съпътстващата употреба на аванафил или варденафил с ритонавир е противопоказана (вж. точка 4.3). Съпътстващата употреба на силденафил с ритонавир е противопоказана при пациенти с пулмонална артериална хипертония (вж. точка 4.3)

HMG-CoA редуктазни инхибитори

HMG-CoA редуктазните инхибитори симвастатин и ловастатин са много зависими от CYP3A по отношение на метаболизма, затова не се препоръчва едновременната употреба на ритонавир със симвастатин или ловастатин, поради повишен риск от миопатия, включително рабдомиолиза. Когато ритонавир се използва едновременно с аторвастатин, който в по-малка степен се метаболизира от CYP3A, също трябва внимание и трябва да се има предвид намаляване на дозите. Докато елиминирането на росувастатин не зависи от CYP3A, съобщава се за повишаване на експозицията на росувастатин при едновременно приложение с ритонавир. Механизмът на това взаймодействие не е ясен, но може би е резултат от инхибиране на транспортера. Когато се използва с ритонавир, дозиран като фамакокинетичен енхансер или като антиретровирусно средство, трябва да се прилага най-ниската възможна доза аторвастатин или росувастатин. Метаболизмът на правастатин и флувастатин не е зависим от CYP3A и не се очакват взаимодействия с ритонавир. Ако е показано лечение с HMG-CoA редуктазен инхибитор се препоръчва правастатин или флувастатин (вж. точка 4.5).

Колхицин

Животозастрашаващи и фатални лекарствени взаимодействия се съобщават при пациенти, лекувани с колхицин и силни инхибитори на CYP3A като ритонавир (вж. точки 4.3 и 4.5).

Дигоксин

Особено внимание се изисква, при назначаването на ритонавир на пациенти, приемащи дигоксин, тъй като се очаква едновременната употреба на ритонавир и дигоксин да повиши нивата на дигоксин. Повишените нива на дигоксин може да намалеят с времето (вж. точка 4.5).

При назначаването на ритонавир на пациенти, които вече са на терапия с дигоксин, обичайната доза на дигоксин трябва да се редуцира наполовина и пациентите да се наблюдават по-внимателно от обикновено, в продължение на няколко седмици след започване на едновременното приложение на ритонавир и дигоксин.

При назначаването на дигоксин на пациенти, които вече са на терапия с ритонавир, дигоксин трябва да се увеличава по-постепенно от обичайното. Нивата на дигоксин трябва да се мониторират по-често от обичайното за този период, като дозата при необходимост се адаптира въз основа на клиничните и електрокардиографски данни, както и данните за нивата на дигоксин.

Етинил естадиол

Когато ритонавир се прилага в терапевтични или ниски дози трябва да се имат предвид бариерни или други нехормонални методи за контрацепция, тъй като когато ритонавир се използва едновременно със съдържащи естрадиол контрацептиви е възможно да се намали ефекта и да се промени маточния профил на кървене.

Глюкокортикоиди

Не се препоръчва едновременната употреба на ритонавир и флутиказон или други глюкокортикоиди, които се метаболизират от CYP3A4, освен ако потенциалната полза от лечението не превишава риска от системни кортикостероидни ефекти, включително синдром на Къшинг и адренална супресия (вж. точка 4.5).

Тразодон

Особено внимание се изисква при предписването на ритонавир при пациенти, приемащи тразодон. Тразодон е субстрат на CYP3A4 и едновременното приложение с ритонавир се очаква да повиши нивата на тразодон. Нежелани реакции като гадене, замаяност, хипотония и синкоп са наблюдавани при здрави доброволци в проучвания с единична доза за взаимодействия (вж. точка 4.5).

Ривароксабан

Не се препоръчва да се използва ритонавир при пациенти, получаващи ривароксабан, поради опасност от усилено кървене (вж. точка 4.5).

Риоцигуат

Не се препоръчва едновременната употреба с ритонавир поради потенциално повишаване на експозицията на риоцигуат (вж. точка 4.5).

Ворапаксар

Не се препоръчва едновремената употреба с ритонавир поради потенциално повишаване на експозицията на ворапаксар (вж. точка 4.5).

Бедаквилин

Силни инхибитори на CYP3A4, като протеазните инхибитори, могат да повишат експозицията на бедаквилин, което потенциално би могло да повиши риска от нежелани реакции, свързани с бедаквилин. Поради това, комбинирането на бедаквилин с ритонавир трябва да се избягва. Ако обаче ползата надхвърля риска, едновременното приложение на бедаквилин с ритонавир трябва да се извършва предпазливо. Препоръчва се по-често мониториране на електрокардиограмата и на трансаминазите (вж. точка 4.5 и направете справка с КХП за бедаквилин).

Деламанид

Едновременното приложениена деламанид със силен инхибитор на CYP3A (ритонавир) може да повиши експозицията на метаболита на деламанид, което е свързано с удължаване на QTc - интервала. Следователно, ако едновременното приложение на деламанид с ритонавир се счита за необходимо, препоръчва се много често ЕКГ проследяване през целия период на лечение с деламанид (вж. точка 4.5 и направете справка с КХП за деламанид).

Натрий

Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Ритонавир има голям афинитет към няколко изоформи на цитохром P450 (CYP) и може да инхибира окислението в следния порядък: CYP3A4 > CYP2D6. Едновременното приложение на ритонавир и лекарствени продукти, които основно се метаболизират от CYP3A, може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на другия лекарствен продукт, което може да усили или да удължи неговото терапевтично действие и нежелани реакции. За избрани лекарствени продукти (напр. алпразолам), инхибиторните ефекти на ритонавир върху CYP3A4 могат да намалеят с времето. Ритонавир има голям афинитет също към P-гликопротеина и може да инхибира този транспортьор. Инхибиращият ефект на ритонавир (с или без друг протеазен инхибитор) върху P-gp активността може да намалее с времето (напр. дигоксин и

фексофенадин- вж. по-долната таблица „Ефекти на ритонавир върху не-антиретровирусни лекарствени продукти”). Ритонавир може да индуцира глюкуронидацията и оксидацията от CYP1A2CYP1A2 CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, като по този начин увеличава биотрансформацията на някои лекарствени продукти, които се метаболизират по тези метаболитни пътища и е възможно да доведе до намаляване на системната експозиция на тези лекарствени продукти, което може да спре или да скъси тяхното терапевтично действие.

Важна информация по отношение на лекарствени взаимодействия, при употребата на ритонавир като фармакокинетичен енхансер също се съдържа в КХП за едновременно прилагания протеазен инхибитор.

Лекарствени продукти повлияващи нивата на ритонавир

Серумните нива на ритонавир могат да бъдат понижени при съпътстваща употреба с растителни продукти, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum). Този ефект се дължи на индуцирането на лекарство-метаболизиращите ензими от жълтия кантарион. Затова билкови продукти, съдържащи жълт кантарион, не трябва да се комбинират с ритонавир. Ако пациентът вече приема жълт кантарион, жълтият кантарион трябва да се спре и ако е възможно да се проверят нивата на вируса. Нивата на ритонавир може да се повишат при спиране на жълтия кантарион. Може да е необходимо коригиране на дозата на ритонавир. Индуциращият ефект може да персистира за поне 2 седмици след спиране на лечението с жълт кантарион (вж.

точка 4.3).

Серумните нива на ритонавир могат да бъдат повлияни от определени едновременно прилагани лекарствени продукти (напр. фенитоин и рифампицин). Тези лекарствени взаимодействия са описани в таблиците за лекарствени взаимодействия по-долу.

Лекарствени продукти, които се повлияват от употребата на ритонавир

В таблиците по-долу са изброени взаимодействията между ритонавир и протеазни инхибитори, антиретровирусни средства, различни от протеазни инхибитори и други не-антиретровирусни лекарствени продукти. Този списък не е предвиден да бъде пълен или изчерпателен.

Необходимо е да се правят справки с отделните КХП.

НО: Неопределен.

1. Въз основа на кръстосано проучване сравнение с 400 mg атазанавир веднъж дневно самостоятелно.

2. Въз основа на кръстосано проучване сравнение с 800 mg индинавир три пъти дневно самостоятелно.

   Лекарствени взаимодействия – Ритонавир с антиретровирусни средства, различни от протеазни инхибитори

   Едновременно прилаган лекарствен продукт	Доза на едновременно прилагания лекарствен продукт (mg)	Доза на NORVIR (mg)	Оценяван лекарствен продукт	AU C	Cmin
   Maравирок	Ритонавир увеличава серумните нива на мaравирок вследствие на инхибиране на CYP3A. За повишаване на експозицията на мaравирок може да бъде прилаган с ритонавир. За повече информация, се отнесете към КХП за маравирок.
   Ралтегравир	400 единична	100 на 12 часа	Ралтегравир	↓ 16%		↓ 1%
   	Едновременното приложение на ритонавир с ралтегравир води до малко понижаване в нивата на ралтегравир.

   Ефекти на ритонавир върху не-антиретровирусни едновременно прилагани лекарствени продукти

   Едновремeнно прилагани	Доза на	Доза на NORVIR	Ефект въхру	Ефект
   лекарствени продукти	едновременн о	(mg)	AUC на едновременно	въхру Cmax на
   	прилаганити		прилаганите	едновремен
   	лекарствени		лекарствени	но
   	продукти		продукти	прилагани
   	(mg)			те

   				лекарствен и продукти
   Алфа1-адренорецепторен антагонист
   Алфузозин	Едновременното приложение с ритонавир е вероятно да доведе до повишени плазмени концентрации на алфузозин и затова е противопоказано (вж. точка 4.3).
   Амфетаминови производни
   Амфетамин	Ритонавир, дозиран като антиретровирусно средство е вероятно да инхибира CYP2D6 и в резултат се очаква да повиши концентрациите на амфетамин и неговите производни. Препоръчва се внимателно проследяване на терапевтичните и нежелани ефекти, когато тези лекарствени продукти се прилагат едновременно с антиретровирусна дозировка на ритонавир (вж. точка 4.4).
   Аналгетици
   Бупренорфин	16 на 24 часа		100 на 12 часа	↑ 57%	↑ 77%
   Норбупренорфин				↑ 33%	↑ 108%
   Глюкуронидни метаболити				↔	↔
   	Повишенията на плазмените нива на бупренорфина и неговите активни метаболити не са довели до клинично значими фармакодинамични промени в популация с развита толерантност към опиати.Следователно, може да не се окаже необходимо коригирането на дозата на бупренорфина или на ритонавира, когато двете се прилагат едновременно. Когато ритонавир се използва в комбинация с друг протеазен инхибитор и бупренорфин, трябва да се прегледа КХП на едновременно прилагания протеазен инхибитор за специфичнаинформация относно дозирането.
   Петидин, пропоксифен	Едновременното приложение с ритонавир е вероятно да доведе до повишени плазмени концентрации на норпетидин и пропоксифен и затова е противопоказано (вж. точка 4.3).
   Фентанил	Ритонавир, дозиран като фармакокинетичен енхансер или антиретровирусно средство инхибира CYP3A4 и в резултат се очаква да повиши плазмените концентрации на фентанил. Препоръчва се внимателно проследяване на терапевтичните и нежелани ефекти (включително респираторна депресия) при едновременно приложение на фентанил с ритонавир.
   Метадон1	5, единична доза	500 на 12 часа,	↓ 36%	↓ 38%
   	Поради индукция на глюкуронидацията може да е необходима повишена доза на метадон, когато се прилага едновременно с ритонавир, дозиран като антиретровирусно средство или като фармакокинетичен енхансер. Трябва да се има предвид адаптиране на дозата въз основа на клиничния отговор на пациента към лечението с метадон.
   Морфин	Нивата на морфин може да се намалят поради индукция на глюкуронидацията от едновременно прилаган ритонавир, дозиран като антиретровирусно средство или като фармакокинетичен енхансер.
   Антистенокардни
   Ранолазин	Поради инхибиране на CYP3A от ритонавир, се очаква концентрациитена ранолазин да се повишат. Съпътстващото приложение с ранолазин е противопоказано (вж. точка 4.3)

   Антиаритмици
   Амиодарон, бепридил, дронедарон, енкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин	Едновременното приложение с ритонавир е вероятно да доведе до повишени плазмени концентрации на амиодарон, бепридил, дронедарон, енкаинид, флекаинид, пропафенон и хинидин и затова е противопоказано (вж. точка 4.3).
   Дигоксин	0,5 единична IV доза		300 на 12 часа, 3 дни	↑ 86%			НО
   	0,4 единична пероралнадоза		200 на 12 часа, 13 дни	↑ 22%			↔
   	Това взаимодействие може би се дължи на изменение на медиираниото от P-гликопротеин преминаване на дигоксин от ритонавир, дозиран като антиретровирусно средство или като фармакокинетичен енхансер. Наблюдаваните повишени нива на дигоксин при пациенти, получаващи ритонавир могат да намалеят с времето, тъй като се проявява индуциране (вж. точка 4.4).
   Антиастматици
   Теофилин1	3 mg/kg на 8 часа		500 на 12 часа	↓ 43%			↓ 32%
   	Поради индукция на CYP1A2 при едновременно приложение с ритонавир може да се изисква повишена доза теофилин.
   Противоракови средства и киназни инхибитори
   Афатиниб		20 mg, единичнадоза	200 на 12 часа,1 час преди	↑ 48%	↑ 39%
   		40 mg, единична доза	200 на 12 часа, едновременно	↑ 19%	↑ 4%
   		40 mg, единична доза	200 на 12 часа,6 часа след	↑ 11%	↑ 5%
   	Серумните концентрации могат да се повишат поради инхибиране на BCRP и P-gp от ритонавир. Степента на увеличение на AUC и Cmax зависи от времето на приложение на ритонавир. Необходимо е повишено внимание при приложение на афатиниб с ритонавир (вж. КХП за афатиниб). Наблюдавайте за нежелани лекарствени реакции, свързани с афатиниб.
   Абемациклиб	Серумните концентрации може да се повишат поради инхибиране на CYP3A4 от ритонавир.Едновременното приложение на абемациклиб и ритонавир трябва да се избягва. Ако се прецени, че това приложение е неизбежно, вижте КХП за абемациклиб относно препоръки за корекция на дозата.Наблюдавайте за нежелани лекарствени реакции, свързани с абемациклиб.
   Апалутамид	Апалутамид е умерен до силен индуктор на CYP3A4 и това може да доведе до понижена експозиция на ритонавир и потенциална загуба на вирусологичeн отговор. В допълнение, серумните концентрации може да бъдат повишени при едновременно приложение с ритонавир, което води до риск за сериозни нежелани събития, включително гърч.Едновременното приложение на ритонавир с апалутамид не е препоръчително.
   Церитиниб	Серумните концентрации могат да се повишат поради инхибиране на CYP3A и P-gp от ритонавир. Необходимо е повишено внимание при приложение на церитиниб с ритонавир. Вижте КХП за церитиниб за корекция на препоръчителната дозировка. Наблюдавайте за нежелани лекарствени реакции, свързани с церитиниб.

   Дасатиниб, нилотиниб, винкристин, винбластин	Серумната концентрация може да се повиши при едновременно приложение с ритонавир, в резултат на което вероятността за увеличаване на честотата на нежелани реакции нараства.
   Енкорафениб	Серумните концентрации може да бъдат повишени при едновременно приложение с ритонавир, което може да повиши риска от токсичност, включително риск от сериозни нежелани събития като например удължаване на QT интервала. Едновременното приложение на енкорафениб и ритонавир трябва да се избягва. Ако се приеме, че ползата превишава риска и трябва да се използва ритонавир,пациентите трябва да се проследяват по отношение на безопасността.
   Фостаматиниб	Едновременното приложение на фостаматиниб с ритонавир може да повиши експозицията на метаболита на фостаматиниб R406, водещо до свързани с дозата нежелани събития, като например хепатотоксичност, неутропения, хипертония, диария. Вижте КХП на фостаматиниб за препоръки относно намаляване на дозата при поява на такива събития.
   Ибрутиниб	Серумните концентрации на ибрутиниб може да се повишат поради инхибиране на CYP3A от ритонавир, което води до повишен риск от токсичност, включително риск от синдром на туморния разпад. Трябва да се избягва едновременно приложение на ибрутиниб и ритонавир.Ако се счита, че ползата превишава риска, и трябва да се използваритонавир, намалете дозата на ибрутиниб до 140 mg и внимателно наблюдавайте пациента за токсичност.
   Нератиниб	Серумните концентрации може да се повишат поради инхибиране на CYP3A4 от ритонавир.Съпътстващата употреба на нератиниб с ритонавир е противопоказано поради сериозни и/или животозастрашаващи потенциални реакции, включително хепатотоксичност (вж. точка 4.3).
   Венетоклакс	Серумните концентрации могат да се повишат поради инхибиране на CYP3A от ритонавир, което води до повишен риск от синдром на туморния разпад в началото и по време на фазата на титриране на дозата (вж. точка 4.3 и направете справка с КХП за венетоклакс).При пациенти, които са завършили фазата на титриране и са на постоянна дневна доза венетоклакс, намалете дозата венетоклакс до поне 75% когато се използва със силни инхибитори на CYP3A (направете справка с КХП на венетоклакс относно указанията задозиране).
   Антикоагуланти
   Дабигатран етексилат Едоксабан	Серумните концентрации могат да се повишат поради инхибиране на P-gp от ритонавир. Трябва да се обмисли клинично проследяване и/или намаляване на дозата на директно действащите перорални антикоагуланти (direct oral anticoagulants, DOAC), когато DOAC, който се транспортира от P-gp, но не се метаболизира чрез CYP3A4, включително дабигатран етексилат и едоксабан, сe прилага едновременно с ритонавир.
   Ривароксабан	10, единична доза	600 на 12 часа	↑ 153%	↑ 55%
   	Инхибирането на CYP3A и P-gp води до повишаване на плазмените нива и фармакодинамични ефекти на ривароксабан, което може да доведе до повишен риск от кървене. Следователно, използването наритонавир не се препоръчва при пациенти, получаващи ривароксабан.
   Ворапаксар	Серумните концентрации могат да се повишат поради инхибиране на CYP3A от ритонавир. Не се препоръчва едновременното приложение на ворапаксар с ритонавир (вж. точка 4.4 и направете справка с КХП заворапаксар).
   ВарфаринS- Варфарин R- Варфарин	5, единична доза	400 на 12 часа	↑ 9%↓ 33%	↓ 9%↔

   	Индукцията на CYP1A2 и CYP2C9 води до понижени нива на R-варфарин, докато върху S- варфарин е наблюдаван незначителен фармакокинетичен ефект при едновременно приложение с ритонавир. Намалените нива на R-варфарин могат да доведат до намалена антикоагулация, затова се препоръчва да се проследват антикоагулационните параметри, когато варфарин се прилага едновременно с ритонавир, дозиран като антиретровирусно средство или като фармакокинетичен енхансер.
   Антиконвулсанти
   Карбамазепин	Ритонавир, дозиран като фармакокинетичен енхансер или като антиретровирусно средство, инхибира CYP3A4 и в резултат се очаква да се повишат плазмените концентрации на карбамазепин. Когато карбамазепин се прилага едновременно с ритонавир се препоръчва внимателно проследяване на терапевтичните и нежелани ефекти.
   Дивалпроекс, ламотрижин, фенитоин	Ритонавир, дозиран като фармакокинетичен енхансер или като антиретровирусно средство, индуцира оксидацията от CYP2C9 и глюкуронидацията, и в резултат се очаква да намали плазмените концентрации на антиконвулсантите. Когато тези лекарствени продукти се прилагат едновременно с ритонавир се препоръчва внимателно проследяване на серумните нива или терапевтичните ефекти. Фенитоин може да намали серумните нива на ритонавир.
   Антидепресанти
   Амитриптилин, флуоксетин, имипрамин, нортриптилин, пароксетин, сертралин	Ритонавир, дозиран като антиретровирусно средство е вероятно да инхибира CYP2D6 и като резултат се очаква да повиши концентрациите на имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, флуоксетин, пароксетин или сертралин. Когато тези лекарствени продукти се прилагат едновременно с антиретровирусни дози ритонавир се препоръчва внимателно проследяване на терапевтичните и нежелани ефекти (вж. точка 4.4).
   Дезипрамин	100 единична пероралнадоза	500 на 12 часа	↑ 145%	↑ 22%
   	AUC и Cmax на 2-хидрокси метаболита се намаляват съответно с 15 и 67%. Когато се прилага едновременно с ритонавир, дозиран като антиретровирусно средство, се препоръчва намаляване на дозата дезипрамин.
   Тразодон	50, единична доза	200 на 12 часа	↑ 2.4-пъти	↑ 34%
   	При едновременното приложение с ритонавир, дозиран като антиретровирусно средство или като фармакокинетичен енхансер се наблюдава повишение на честотата на свързаните с тразодон нежелани реакции. Ако тразодон се прилага едновременно с ритонавир, комбинацията трябва да се използва с внимание, като тразодон се започва в най-ниската доза и се проследяват клиничния отговор и поносимостта.
   Анти-подагрозни лекарства
   Колхицин	Едновременното приложение на колхицин с ритонавир се очаква да повиши концентрации на колхицин.Животозастрашаващи и фатални лекарствени взаимодействия се съобщават при пациенти с бъбречно и/или чернодробно увреждане, лекувани с колхицин и ритонавир (CYP3A4 и P-gp-инхибиция) (вж.точки 4.3 и 4.4). Направете справка с КХП на колхицин.

   Антихистамини
   Астемизол, терфенадин	Едновременното приложение с ритонавир е вероятно да доведе до повишени плазмени концентрации на астемизол и терфенадин и затова е противопоказано (вж. точка 4.3).
   Фексофенадин	Ритонавир може да измени медиираниото от P-гликопротеин преминаване на фексофенадин, когато се дозира като антиретровирусно средство или като фармакокинетичен енхансер, което води до повишение на концентрациите на фексофенадин.Повишените нива на фексофенадин могат да намалеят с времето тъй като се се проявява индуциране.
   Лоратадин	Ритонавир, дозиран като като фармакокинетичен енхансер или като антиретровирусно средство инхибира CYP3A и като резултат се очаква да повишава плазмените концентрации на лоратадин. Когато лоратадин се прилага едновременно с ритонавир се препоръчва внимателно проследяване на терапевтичните и нежелани ефекти.
   Противоинфекциозни средства
   Фузидова киселина	Едновременното приложение с ритонавир е вероятно да доведе до повишени плазмени концентрации на двете вещества: фузидова киселина и ритонавир е противопоказано (вж. точка 4.3).
   Рифабутин1Метаболит 25-O-дезацетил рифабутин	150 дневно	500 на 12часа	↑ 4-пъти↑ 38-пъти	↑ 2,5-пъти↑ 16-пъти
   	Намалението на дозата рифабутин на 150 mg 3 пъти седмично може да е показано за определени протеазни инхибитори, когато се прилагат едновременно с ритонавир като фармакокинетичен енхансер. За специфични препоръки трябва да се има предвид КХП за протеазния инхибитор, прилаган едновременно. Трябва да се съобразят и официалните указания за подходящо лечение на туберкулоза при инфектирани с HIV пациенти.
   Рифампицин	Макар рифампицин да е в състояние да индуцира метаболизма на ритонавир, ограничените данни сочат, че когато високи дози от ритонавир (600 mg двукратно дневно) се прилагат едновременно с рифампицин, допълнителният индуциращ ефект на рифампицина (добавен към този на самия ритонавир) е малък и може да няма клинично значим ефект върху нивата на ритонавира при високодозова терапия с ритонавир. Ефектът на ритонавир върху рифампицин не еизвестен.
   Вориконазол	200 на 12 часа	100 на 12часа	↓ 39%	↓ 24%
   	Едновременната употреба на вориконазол и ритонавир, дозиран като фармакокинетичен енхансер трябва да се избягва, освен ако оценката полза/риск за пациента не оправдава приложението на вориконазол.
   Атоваквон	Ритонавир, дозиран като фармакокинетичен енхансер или като антиретровирусно средство индуцира глюкуронидацията и като резултат се очаква да намалява плазмените концентрации на атоваквон. Когато атоваквон се прилага едновременно с ритонавир се препоръчва внимателно проследяване на серумните нива или терапевтични ефекти.

   Бедаквилин	Липсва проучване на взаимодействията само с ритонавир. В едно проучване на взаимодействията с единична доза бедаквилин и множество дози лопинавир/ритонавир AUC на бедаквилин се повишава с 22%. Това повишение вероятно се дължи на ритонавир, като може да се наблюдава по-изразен ефект при продължително едновременно приложение. Поради риска от нежелани събития, свързани с бедаквилин, едновременното приложение трябва да се избягва. Ако ползата надхвърля риска, едновременното приложение на бедаквилин с ритонавир трябва да се извършва предпазливо. Препоръчва се по-често мониториране на електрокардиограмата и на трансаминазите (вж. точка 4.4 и направете справка с КХП на бедаквилин).
   КларитромицинМетаболит 14-OH кларитромицин	500 на 12 часа	200 на 8 часа	↑ 77%↓ 100%	↑ 31%↓ 99%
   	При пациенти с нормална бъбречна функция не е необходимо намаляване на дозата кларитромицин поради големия му терапевтичен прозорец. Дози кларитромицин по-големи от 1 g дневно не трябва да се прилагат едновременно с ритонавир, дозиран като антиретровирусно средство или като фармакокинетичен енхансер. При пациенти с бъбречна недостатъчноост трябва да се има предвид намаляване на дозата: за пациенти с креатининов клирънс от 30 до 60 ml/min, дозата трябва да се намали с 50%, а за пациенти с креатининов клирънс под 30 ml/min, дозата трябва да се намали със 75%.
   Деламанид	Няма проучване за взаимодействието само с ритонавир. При едно проучване за лекарствени взаимодействия със здрави доброволци на деламанид 100 mg два пъти дневно и лопинавир/ритонавир 400/100 mg два пъти дневно за 14 дни експозицията на метаболита на деламанид, DM-6705, е била повишена с 30%. Поради риск от удължаване на QTc, свързано с DM-6705, ако едновременното приложение на деламанид с ритонавир се счита за необходима, препоръчва се много често ЕКГ проследяване през целия период на лечение с деламанид (вж. точка 4.4 и направете справка с КХП за деламанид).
   Еритромицин, итраконазол	Ритонавир, дозиран като фармакокинетичен енхансер или като антиретровирусно средство инхибира CYP3A4 и като резлтат се очаква да повишава плазмените концентрации на еритромицин и итраконазол. Когато еритромицин или итраконазол се прилагат едновременно с ритонавир се препоръчва внимателно проследяване на терапевтичните и нежелани ефекти.
   Кетоконазол	200 дневно	500 на 12 часа	↑ 3,4-пъти	↑ 55%
   	Ритонавир, инхибира CYP3A-медиирания метаболизъм на кетоконазол. Поради повишена честота на стомашно-чревни и чернодробни нежелани реакции, трябва да се има предвид намаляване на дозата кетоконазол, когато се прилага едновременно с ритонавир, дозиран като антиретровирусно средство или като фармакокинетичен енхансер.
   Сулфаметокзазол/Триметопри м2	800/160,единична доза	500 на 12 часа	↓ 20% / ↑ 20%	↔
   	При едновременно лечение с ритонавир не се налага промяна на дозата на сулфаметокзазол/триметоприм.
   Антипсихотици/Невроле птици
   Клозапин, пимозид	Едновременното приложение на ритонавир е възможно да доведе до повишени плазмени концентрации на клозапин или пимозид и затова е противопоказано (вж. раздел 4.3).

   Халоперидол, рисперидон, тиоридазин	Ритонавир, дозиран като като антиретровирусно средство е възможно да инхибира CYP2D6 и като резултат се очаква да повиши концентрациите на халоперидол, рисперидон и тиоридазин. Когато тези лекарствени продукти се прилагат едновременно с антиретровирусни дози ритонавир се препоръчва внимателно проследяване на терапевтичните и нежелани ефекти.
   Луразидон	Поради инхибиране на CYP3A от ритонавир, се очаква концентрациитена луразидон да се повишат. Съпътстващото приложение с луразидон е противопоказано (вж. точка 4.3)
   Кветиапин	Поради инхибиране на CYP3A от ритонавир, се очаква концентрациите на кветиапин да се повишат. Съпътстващото приложение на ритонавир и кветиапин е противопоказано, тъй като кветиапин-свързанататоксичност може да се увеличи (вж. точка 4.3).
   β2 – агонисти (дългодействащи)
   Салметерол	Ритонавир инхибира CYP3A4 и вследствие на това се очаква изразено повишаване на плазмената концентрация на салметерол. Следователноедновременната употреба не се препоръчва.
   Калциеви антагонисти
   Амлодипин, дилтиазем, нифедипин	Ритонавир, дозиран като фармакокинетичен енхансер или като антиретровирусно средство инхибира CYP3A4 и като резултат се очаква да повиши плазмените концентрации на калциевите антагонисти. Когато тези лекарствени продукти се прилагат едновременно с ритонавир се препоръчва внимателно проследяване натерапевтичните и нежелани ефекти.
   Ендотелинови антагонисти
   Бозентан	Едновременното приложение на бозентан и ритонавир може да повишимаксималните плазмени концентрации (Смак) в стационарно състояние и площта под кривата (AUC)
   Риоцигуат	Серумните концентрации могат да се повишат поради инхибиране на CYP3A и P-gp от ритонавир. Не се препоръчва едновременнатаупотреба на риоцигуат с ритонавир (вж. точка 4.4 и КХП за риоцигуат).
   Ерготаминови производни
   Дихидроерготамин, ергоновин, ерготамин, метилергоновин	Едновременното приложение на ритонавир е възможно да доведе до повишени плазмени концентрации на ерготаминовите производни и затова е противопоказано (вж. раздел 4.3).
   Средства, повлияващистомашно-чревния мотилитет
   Цизаприд	Едновременното приложение на ритонавир е възможно да доведе до повишени плазмени концентрации на цизаприд и затова епротивопоказано (вж. раздел 4.3).
   HCV директно действащи антивирусни средства
   Глекапревир/пибрентасвир	Серумните концентрации може да се повишат поради инхибиране на P-гликопротеина, BCRP и OATP1B от ритонавир.Съпътстващото приложение на глекапревир/пибрентасвир и Norvir не се препоръчва поради повишен риск от повишаване на ALT, свързано с повишена експозиция на глекапревир.
   HCV протеазни инхибитори
   Симепревир	200 веднъж дневно	100 на 12 часа	↑ 7.2-пъти	↑ 4.7-пъти

   	Ритонавир повишава плазмената концентрация на симепревир, каторезултат от инхибиране на CYP3A4. Едновременното приложение на ритонавир със симепревир не се препоръчва
   HMG Co-A редуктазни инхибитори
   Аторвастатин, Флувастатин, Ловастатн, Правастатин,Росувастатин, Симвастатин	HMG-CoA редуктазните инхибитори, които са много зависими от CYP3A метаболизма, като ловастатин и симвастатин, се очаква да имат подчертано повишени плазмени концентрации, когато се прилагат едновременно с ритонавир, дозиран като антивирусно средство или като фамакокинетичен енхансер. Тъй като повишените концентрации на ловастатин и симвастатин могат да предразположат пациентите към миопатии, включително рабдомиолиза, комбинирането на тези лекарствени продукти с ритонавир е противопоказано (вж. точка 4.3). Аторвастатин е по-малко зависим от CYP3A метаболизма. ). Докато елиминирането на росувастатин независи от CYP3A и нарастването на експозициата на росувастатин е отбелязана с едновременно приложение с ритонавир. Механизмът на това взаймодействие е неясен, но може би се дължи ва инхибиране при пренасянето. Когато се използва с ритонавир, дозиран като фамакокинетичен енхансер или като антивирусно средство трябва да се прилага най-ниската възможна доза аторвастатин или росувастатин,. Метаболизмът на правастатин и флувастатин не е зависим от CYP3A и не се очакват взаимодействия с ритонавир. Ако е показано лечение с HMG-CoA редуктазни инхибитори се препоръчват правастатин или флувастатин.
   Хормонални контрацептиви
   Етинил естрадиол	50 µg единична доза	500 на 12 часа	↓ 40%	↓ 32%
   	Поради редукция на концентрациите на етинил естрадиол трябва да се имат предвид бариерни или други нехормонални методи на контрацепция при едновременно приложениес ритонавир, дозиран като антивирусно средство или като фамакокинетичен енхансер. Възможно е ритонавир да промени профила на маточно кървене и да намали ефективността на естрадиол-съдържащите контрацептиви (вж. точка 4.4).
   Имуносупресори
   Циклоспорин, такролимус, еверолимус	Ритонавир, дозиран като фармакокинетичен енхансер или като антиретровирусно средство инхибира CYP3A4 и като резултат се очаква да повиши плазмените концентрации на циклоспорин, такролимусили еверолимус. Когато тези лекарствени продукти се прилагат съпътстващо с ритонавир се препоръчва внимателно проследяване на терапевтичните и нежелани ефекти.
   Липидомодифициращи средства
   Ломитапид	Инхибиторите на CYP3A4 повишават експозицията на ломитапид, като силните инхибитори повишават експозицията приблизително 27 пъти. Поради инхибирането на CYP3A4 от ритонавир се очаква повишаване на концентрациите на ломитапид. Съпътстващата употреба на ритонавир с ломитапид е противопоказана (вж. КХП за ломитапид) (вж. точка 4.3).
   Фосфодиестеразни инхибитори (PDE5)
   Аванафил	50, единична доза	600 на 12	↑ 13-пъти	↑ 2,4-пъти
   	Едновременната употреба на аванафил с ритонавир е противопоказана (вж. точка 4.3).

   Силденафил	100, единична доза	500 на 12 часа	↑ 11-пъти	↑ 4-пъти
   	Едновременната употреба на силденафил за лечение на еректилна дисфункция с ритонавир, дозиран като антиретровирусно средство или като фармакокинетичен енхансер, трябва да става с повишено внимание и в никакъв случай дозите на силденафил не трябва да надвишават 25 mg за 48 часа (вж. също точка 4.4). Едновременната употреба на силденафил с ритонавир е противопоказана при пациенти с белодробна артериална хипертония (вж. точка 4.3).
   Тадалафил	20, единична доза	200 на 12 часа	↑ 124%	↔
   	Едновременната употреба на тадалафил за лечение на еректилна дисфункция с ритонавир, дозиран като антиретровирусно средство или като фармакокинетичен енхансер трябва да става с внимание в намалени дози, от не повече от 10 mg тадалафил за 72 часа, със засилено проследяне за нежелани реакции (вж. точка 4.4).При едновременна употреба на тадалафил с ритонавир при пациенти с пулмонална артериална хипертензия, вижте КХП за тадалафил.
   Варденафил	5, единична доза	600 на 12 часа	↑ 49-пъти	↑ 13-пъти
   	Едновременната употреба на варденафил с ритонавир е противопоказана (вж. точка 4.3).
   Седативи/хипнотици
   Клоразепат, диазепам, естазолам, флуразепам, перорален и парентерален мидазолам	Едновременното приложение на ритонавир е възможно да доведе до повишени плазмени концентрации на клоразепат, диазепам, естазолам и флуразепам, и триазолам и затова е противопоказано (вж. раздел 4.3) Мидазоламът основно се метаболизира от CYP3A4.Едновременната му употреба с ритонавир може да причини голямо увеличаване в концентрацията на бензодиазепин.Няма проведени изследвания върху лекарственото взаймодеиствие на ритонавир с бензодиазепини. Възосова на данни за другите CYP3A4 инхибитори, плазмените концентрации на мидазолама се очаквата да бъдат значително по-високи когато мидазолама се дава перорално. По тази причина, ритонавир не трябва да се приема едновеременно с перорален мидазолам (вж. раздел 4.3), където с повишено внимание и като предупреждение е посочено за едновременната употреба на ритонавир с парентерален мидазолам. Данни от едновременното приложение на парантерален мидазолам с други протеазни инхибитори предполагат възможно 3-4 кратно увеличаване на плазмените нива на мидазолама. В случай, че ритонавир се взема едновременно с парентерален мидазолам, то това трябва да сбъде направено в интезвни отделения или подобни места ,които да осигурят пряк клинично наблюдение и подходящи медицински грижи в случа на дихателна затруднения и/или продължителна седация. Определянето на дозата на мидазолама трябва да бъде направено особено ако повече от една доза мидазолам е приета.
   Триазолам	0,125единична доза	200, 4 дози	↑ >20 пъти	↑ 87%
   	Едновременното приложение на ритонавир е възможно да доведе до повишени плазмени концентрации на триазолам и затова епротивопоказано (вж. раздел 4.3).
   ПетидинМетаболит Норпетидин	50 перорална единична доза	500 на 12 часа	↓ 62%↑ 47%	↓ 59%↑ 87%
   	Употребата на петидин и ритонавир е противопоказана поради повишените концентрации на метаболита, норпетидин, който има и аналгетична, и стимулираща ЦНС активност. Повишените концентрации на норпетидин могат да повишат риска от ЦНС ефекти (напр. гърчове), вж. точка 4.3.

   Алпразолам	1, единична доза	200 на 12 часа, 2 дни	↑2,5 пъти	↔
   		500 на 12 часа, 10 дни	↓ 12%	↓ 16%
   	След започване на ритонавир се инхибира метболизма на алпразолам. Не се наблюдава инхибиращ ефект от ритонавир след 10 дневна употреба на ритонавир. По време на първите няколко дни на едновременно приложение на алпразолам с ритонавир като антиретровирусно средство или като фармакокинетичен енхансер, преди да се развие индукция на метаболизма на алпразолам, се препоръчва внимание.
   Буспирон	Ритонавир, дозиран като фармакокинетичен енхансер или като антиретровирусно средство инхибира CYP3A4 и като резултат се очаква да повиши плазмените концентрации на буспирон. Когато буспирон се прилага едновременно с ритонавир се препоръчва внимателно проследяване на терапевтичните и нежелани ефекти.
   Сънотворни
   Золпидем	5	200, 4 дози	↑ 28%	↑ 22%
   	Золпидем и ритонавир могат да се прилагат едновременно с внимателно проследяване за прекомерни седативни ефекти.
   Прекратяване на тютюно пушенето
   Бупропион	150 100 на 12 часа ↓22% ↓ 21%150 600 на 12 часа ↓66% ↓62%Бупропион се метаболизира главно от CYP2B6. При едновременното приложение на бупропион с многократни дози ритонавир се очаква понижаване нивото на бупропион. Счита се, че тези ефекти показват индукция на метаболизма на бупропион. Тъй като е доказано е, че ритонавир също така инхибира CYP2B6 in vitro, препоръчителната дозировка бупропион не трябва да бъде превишавана. За разлика от дългосрочната употреба на ритонавир, не се наблюдава значимо взаймодействие при краткосрочното приложение на ниски дози_ритонавир (200mg два пъти дневно за два дни), което предполага , че намаляването на концентрацията на бупропион настъпва няколко дни след започване на едновременно приложение с ритонавир.
   Стероиди
   Инхалаторно, инжекционно или интраназално приложен флутиказон пропионат, будезонид, триамцинолон	При пациенти, получаващи ритонавир и инхалаторен, или интраназален флутиказон пропионат са съобщени системни кортикостероидни ефекти, включително синдром на Къшинг и адренална супресия (отбелязано е, че плазмените кортизолови нива са понижени 86% при горното проучване); подобни ефекти може да настъпят също с други кортикостероиди, метаболизирани от CYP3A, напр. будезонид и триамцинолон. Следователно не се препоръчва съпътстващото приложение на ритонавир, дозиран като антиретровирусно средство или като фармакокинетичен енхансер, и тези глюкокортикоиди, освен ако потенциалните ползи от лечението не надвишават рисковете от системни кортикостероидни ефекти (вж. точка 4.4). Трябва да се има предвид намаляване на дозата на глюкокортикоида с внимателно проследяване на локалните и системни ефекти или преминаване към глюкокортикоид, който не е субстрат на CYP3A4 (напр. беклометазон). Освен това може да е необходимо, в случай на спиране на глюкокортикоиди, прогресивно намаляване на дозата за продължителен период.

   Дексаметазон	Ритонавир, дозиран като фармакокинетичен енхансер или като антиретровирусно средство инхибира CYP3A и като резултат се очаква да повиши плазмените концентрации на дексаметазон. Когатодексаметазон се прилага едновременно с ритонавир се препоръчва внимателно проследяване на терапевтичните и нежелани ефекти.
   Преднизон	20	200 на 12 часа	↑ 28%	↑ 9%
   	Когато преднизон се прилага едновременно с ритонавир се препоръчва внимателно проследяване на терапевтичните и нежелани ефекти. AUC на метаболита преднизолон се повишават, съответно, с 37 и 28%, след 4 и 14 дни ритонавир.
   Заместителна терапия с тиреоидни хормони
   Левотироксин	Съобщени са постмаркетингови случаи, показателни за потенциално взаимодействие между левотироксин и продукти, които съдържат ритонавир. Трябва да се наблюдава тиреостимулиращият хормон(ТСХ) при пациентите, лекувани с левотироксин, поне през първия месец след началото и/или края на лечението с ритонавир.
   	НО: Неопределено

   1. .Въз основа на сравнение на паралелни групи

   2. .Сулфаметоксазол е прилаган едновременно с триметоприм.

   Когато ритонавир се прилага едновременно с дизопирамид, мексилетин или нефазодон са съобщавани сърдечни и неврологични събития. Не може да бъде изключена възможността за лекарствени взаимодействия.

   В допълнение към посочените по-горе взаимодействия, тъй като ритонавир се свързва във висока степен с плазмените протеини, възможността за усилване на терапевтичния и токсичния ефект, поради изместване от местата за свързване с протеините от лекарствени продукти прилагани едновременно, трябва да се има предвид.

   Важна информация по отношение на лекарствените взаимодействия при употреба на ритонавир като фармакокинетичен енхансер се съдържа в КХП на едновременно прилаганите протеазни инхибитори.

   Инхибитори на протонната помпа и H2-рецепторни антагонисти

   Инхибиторите на протонната помпа и H2-рецепторните антагонисти (напр. омепразол или ранитидин) може да понижат концентрациите на едновременно приеманите протеазни инхибитори. За специфична информация по отношение на влиянието на едновременно прилаганите средства за понижаване на киселинността, моля имайте предвид КХП на едновременно прилагания протеазен инхибитор. Базирайки се на проучванията върху взаимодействията на подсилени с ритонавир протеазни инхибитори (лопинавир/ритонавир, атазанавир), едновременното приложение на омепразол или ранитидин не променя значително ефикасността на ритонавир като фармакокитеничен енхансер, независимо от малките промени в експозицията (около 6 - 18%).

Бременност

Голям брой бременни жени (6 100 живи раждания) са били изложени на действието на ритонавир по време на бременността; от тях, 2 800 са били изложени по време на първия триместър. Тези данни се отнасят главно за действия на ритонавир използван в комбинирана терапия и не в терапевтични дози ритонавир, а в ниски дози като фармакокинетичен модулатор за други протеазни инхибитори. Тези данни показват, че не се наблюдава увеличаване честотата на вродените дефекти в сравнение с тази, регистрирана сред общата популация. При опити с животни се наблюдава репродуктивна токсичност (вж. 5.3). Norvir може да се прилага по време на бременност, ако е клинично необходимо.

Ритонавир взаимодейства неблагоприятно с орални контрацептиви (OCs). Ето защо трябва да се използва алтернативен, ефективен и безопасен метод за контрацепция по време на лечението.

Кърмене

Има публикувани ограничени данни, които показват, че ритонавир се открива в кърмата.

Няма информация за ефекта на ритонавир върху кърмачето или за ефекта на лекарствения продукт върху продукцията на кърма. Поради вероятността за (1) HIV трансмисия (при HIV-отрицателни деца), (2) развитие на вирусна резистентност (при HIV-положителни деца) и (3) сериозни нежелани реакции при кърмачето, жени, живеещи с HIV не трябва да кърмят, ако употребяват Norvir.

Фертилитет

Липсват данни от проучвания при хора за ефекта на ритонавир върху фертилитета. Проучванията при животни не показват вредни ефекти на ритонавир върху фертилитета (вж. точка 5.3).

Не са провеждани специфични проучвания на Norvir по отношение ефектите му върху способността за шофиране и работа с машини. Замаяността е известен нежелан ефект, който трябва да се вземе под внимание, когато се касае за шофиране или работа с машини.

Обобщение на профила на безопасност

Нежеланите реакции, свързани с употребата на ритонавир като фармакокинетичен енхансер са зависими от съответния едновременно прилаган протеазен инхибитор. За информация за нежеланите реакции, отнесете се към КХП на съответния едновременно прилаган протеазен инхибитор.

Нежелани реакции от клинични проучвания и след пускане на пазара при възрастни пациенти.

Най-често докладваните нежелани лекарствени реакции сред пациенти, получаващи ритонавир самостоятелно или в комбинация с други антиретровирусни лекарства са били гастроинтестинални (включително диария, гадене, повръщане, абдоминална болка (горна и долна), неврологични нарушения (включително парестезия и орална парестезия) и умора/астения.

Обобщение на нежеланите реакции в табличен вид

Съобщени са следните нежелани реакции, с умерен до тежък интензитет, с възможна до вероятна връзка с ритонавир. В рамките на всяка група по честота, нежеланите ефекти са представени в последователност с намаляваща тежест: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до

< 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Събитията отбелязани като такива с неизвестна честота са наблюдавани по време на проследяването на продукта след пускане на пазара.

Описание на избрани нежелани реакции

При пациенти, получаващи ритонавир самостоятелно или в комбинация с други антиретровирусни продукти се проявяват повече от пет пъти покачване над нормата на чернодробните трансаминази, клинично проявен хепатит и жълтеница.

Метаболитни параметри

По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта (вж. точка 4.4).

По време на започване на комбинираната антиретровирусна терапия (КАРТ) при пациенти с HIV могат да се проявят възпалителни реакции към асимптомни или резидуални опортюнистични инфекции. Съобщавани са също и автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит). Въпреки че съобщеното време на поява много варира, те може да настъпят много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).

Наблюдаван е панкреатит при пациенти, получаващи лечение с ритонавир, включително при тези, които са развили хипертриглицеридемия. При някои от случаите е наблюдаван летален изход. Пациентите с напреднало HIV заболяване могат да са с риск от повишение на триглицеридите и панкреатит (вж. точка 4.4).

Съобщавани са случаи на остеонекроза, особено при пациенти с общоприети рискови фактори, напреднало HIV заболяване или продължителна експозиция на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ). Честотата им не е известна (вж. точка 4.4).

Педиатрична популация

Профилът на безопасност на Norvi при деца на 2-годишна възраст и по-големи е подобен на наблюдавания при възрастни.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Симптоми

Опитът с остро предозиране с ритонавир при хора е ограничен. Един пациент в клинично проучване е приел 1 500 mg ритонавир дневно за два дни и се съобщава за парестезия, която отзвучала след намаляване на дозата. Съобщава се за един случай на бъбречна недостатъчност, с еозинофилия.

Признаците на токсичност, наблюдавани при животни (мишки и плъхове) включват намалена активност, атаксия, диспнея и тремор.

Лечение

Специфичен антидот за предозиране с ритонавир няма. Лечението на предозиране с ритонавир трябва да се състои в обща поддържаща терапия, включително наблюдение на жизнените признаци и общия клиничен статус на пациента. Във връзка с разтворимостта на продукта и възможността за трансинтестинално елиминиране се препоръчват стомашни промивки и приложение на активен въглен при предозиране. Поради екстензивният метаболизъм в черния дроб и изключително високата му степен на свързване с плазмените протеини, ритонавир вероятно не би могъл да бъде отстранен в значима степен с диализни методи.