Apixaban Accord 2.5 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Apixaban 2.5 mg
Възрастни
Профилактика на венозен тромбоемболизъм (ВТЕ) при възрастни пациенти, претърпели елективно протезиране на тазобедрената или на коленната става.
Профилактика на инсулт и системен емболизъм при възрастни пациенти с неклапно предсърдно мъждене (non-valvular atrial fibrillation, NVAF) с един или повече рискови фактори, като предшествуващ инсулт или транзиторна исхемична атака (ТИА), възраст ≥ 75 години, хипертония, захарен диабет, симптоматична сърдечна недостатъчност (Клас по NYHA ≥ II).
Лечение на дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и белодробен емболизъм (БЕ) и профилактика на рецидивиращи ДВТ и БЕ при възрастни (вж. точка 4.4 относно хемодинамично нестабилни пациенти с БЕ).
Педиатрична популация
Лечение на венозен тромбоемболизъм (ВТЕ) и профилактика на рецидивиращ ВТЕ при педиатрични пациенти на възраст от 28 дни до по-малко от 18 години.
Дозировка
Профилактика на ВТЕ (VTEp): елективно протезиране на тазобедрената или на коленната става при възрастни
Препоръчителната доза апиксабан е 2,5 mg, приемана перорално два пъти дневно. Първоначалната доза трябва да се приеме 12 до 24 часа след операцията.
Лекарите могат да обмислят потенциалните ползи от по-ранна антикоагулация за профилактика на ВТЕ, както и рисковете от постоперативно кървене при вземането на решение за времето на прилагане в този времеви прозорец.
Пациенти, подложени на операция на тазобедрената става
Препоръчителната продължителност на лечението е 32 до 38 дни.
Пациенти, подложени на операция на коленната става
Препоръчителната продължителност на лечението е 10 до 14 дни.
Профилактика на инсулт и системен емболизъм при възрастни пациенти с неклапно предсърдно мъждене (NVAF)
Препоръчителната доза апиксабан е 5 mg, приемана перорално два пъти дневно.
Намаляване на дозата
Препоръчителната доза апиксабан е 2,5 mg, приемана перорално два пъти дневно при пациенти с NVAF и поне двe от следните характеристики: възраст ≥ 80 години, телесно тегло ≤ 60 kg, или серумен креатинин ≥ 1,5 mg/dl (133 микромола/l).
Лечението трябва да е дългосрочно.
Лечение на ДВТ, лечение на БЕ и профилактика на рецидивиращи ДВТ и БЕ (VTEt) при възрастни
Препоръчителната доза апиксабан за лечение на остра ДВТ и лечение на БЕ е 10 mg, приемани перорално два пъти дневно през първите 7 дни, последвани от 5 mg, приемани перорално два пъти дневно. Съгласно наличните медицински препоръки, кратката продължителност на лечението (най-малко 3 месеца) трябва да се основава на транзиторни рискови фактори (напр. скорошна операция, травма, имобилизация).
Препоръчителната доза апиксабан за профилактика на рецидивиращи ДВТ и БЕ е 2,5 mg, приемани перорално два пъти дневно. Когато е показана профилактика на рецидивиращи ДВТ или БЕ, дневната доза от 2,5 mg два пъти дневно трябва да се започне след завършване на
6-месечен курс на лечение с апиксабан 5 mg два пъти дневно или друг антикоагулант, както е показано на Таблица 1 по-долу (вж. също точка 5.1).
Таблица 1: Препоръка за дозата (VTEt)
| Схема на прилагане | Максимална дневна доза | |
| Лечение на ДВТ или БЕ | 10 mg два пъти дневно през първите 7 дни | 20 mg |
| последвани от 5 mg два пътидневно | 10 mg | |
| Профилактика на рецидивиращи ДВТ и/или БЕ след завършване на 6-месеченкурс на лечение за ДВТ или БЕ | 2,5 mg два пъти дневно | 5 mg |
Продължителността на цялостното лечение трябва да бъде определена индивидуално след внимателна оценка на ползата от лечението спрямо риска от кървене (вж. точка 4.4).
Лечение на ВТЕ и профилактика на рецидивиращ ВТЕ при педиатрични пациенти Лечението с апиксабан при педиатрични пациенти на възраст от 28 дни до по-малко от 18 години трябва да се започне най-малко 5 дни след първоначалната парентерална антикоагулантна терапия (вж. точка 5.1).
Лечението с апиксабан при педиатрични пациенти се базира на прилагане според телесното тегло. Препоръчителната доза апиксабан при педиатрични пациенти с тегло ≥ 35 kg е показана в Таблица 2.
Таблица 2: Препоръка за дозата при лечение на ВТЕ и профилактика на рецидивиращ ВТЕ при педиатрични пациенти с тегло ≥ 35 kg (след първоначална парентерална антикоагулантна терапия)
| Дни 1 - 7 | Ден 8 и след това | |||
| Телесно тегло(kg) | Схема на прилагане | Максимална дневна доза | Схема на прилагане | Максимална дневна доза |
| ≥ 35 | 10 mg два пътидневно | 20 mg | 5 mg два пътидневно | 10 mg |
За педиатрични пациенти с тегло < 35 kg, вижте кратката характеристика на продукта на апиксабан гранули в капсули за отваряне и апиксабан обвити гранули в сашета.
Съгласно препоръките за лечение на ВТЕ при педиатрични пациенти, продължителността на общото лечение трябва да се индивидуализира след внимателна оценка на ползата от лечението и риска от кървене (вж. точка 4.4).
Пропусната доза при възрастни и педиатрични пациенти
Пропуснатата сутрешна доза трябва да се приеме незабавно след като се забележи, че е пропусната, и може да се приеме заедно с вечерната доза. Пропуснатата вечерна доза може да се приеме само същата вечер и пациентът не трябва да приема две дози следващата сутрин.
Пациентът трябва да продължи с приема на обичайната доза два пъти дневно съгласно препоръката на следващия ден.
Прехвърляне
Прехвърляне на лечението от парентерални антикоагуланти към Апиксабан Accord (и обратно) може да се извърши при следващата планирана доза (вж. точка 4.5). Тези лекарствени продукти не трябва да се прилагат едновременно.
Прехвърляне от лечение с антагонист на витамин К (VKA) към Апиксабан Accord
Когато прехвърляте пациенти от лечение с антагонист на витамин К (VKA) към Апиксабан Accord, варфаринът или другото лечение с VKA трябва да се спре и Апиксабан Accord следва да се започне, когато международното нормализирано отношение (INR) е < 2.
Прехвърляне от Апиксабан Accord към лечение с VKA
Когато прехвърляте пациенти от Апиксабан Accord към лечение с VKA, приложението на Апиксабан Accord трябва да продължи поне 2 дни след започване на терапията с VKA. След 2 дни съвместно приложение на Апиксабан Accord с VKA терапия, INR трябва да се измери преди следващата планирана доза Апиксабан Accord. Съвместното приложение на Апиксабан Accord с VKA терапия трябва да продължи, докато INR е ≥ 2.
Липсват данни за педиатрични пациенти.
Старческа възраст
VTEp и VTEt – Не се налага корекция на дозата (вж. точка 4.4 и 5.2).
NVAF - Не се налага корекция на дозата, освен ако са покрити критериите за намаляване на дозата (вж. Намаляване на дозата в началото на точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Възрастни пациенти
При възрастни пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане са приложими следните препоръки:
-
за профилактика на ВТЕ при елективно протезиране на тазобедрената или на коленната става
(VTEp), за лечение на ДВТ, лечение на БЕ и профилактика на рецидивиращи ДВТ и БЕ (VTEt)
не се налага корекция на дозата (вж. точка 5.2);
-
за профилактика на инсулт и системен емболизъм при пациенти с NVAF и серумен креатинин
≥ 1,5 mg/dl (133 микромола/l) на възраст ≥ 80 години или с телесно тегло ≤ 60 kg, е необходимо намаляване на дозата (вж. по-горе подзаглавието относно намаляването на дозата). Не се налага корекция на дозата, ако липсват други критерии за намалението ѝ (възраст, телесно тегло) (вж. точка 5.2).
При възрастни пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 15-29 ml/min) са приложими следните препоръки (вж. точки 4.4 и 5.2):
-
за профилактика на ВТЕ при елективно протезиране на тазобедрената или на коленната става (VTEp), за лечение на ДВТ, лечение на БЕ и профилактика на рецидивиращи ДВТ или БЕ (VTEt) е необходимо повишено внимание при употребата на апиксабан;
-
за профилактика на инсулт и системен емболизъм при пациенти с NVAF пациентите трябва да получават по-ниската доза апиксабан 2,5 mg два пъти дневно;
Липсва клиничен опит при пациенти с креатининов клирънс < 15 ml/min или при пациенти на диализа и по тази причина приемът на апиксабан не се препоръчва (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Въз основа на данните при възрастни и ограничените данни при педиатрични пациенти (вж. точка 5.2), не е необходима корекция на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане. Апиксабан не се препоръчва при педиатрични пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точка 4.4).
Чернодробно увреждане
Употребата на Апиксабан Accord е противопоказана при възрастни пациенти с чернодробно заболяване, свързано с коагулопатия и клинично значим риск от кървене (вж. точка 4.3).
Не се препоръчва употребата му при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и
5.2).
Трябва да се използва внимателно при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (Child Pugh A или B). Не се налага корекция на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2).
При клиничните проучвания са били изключени от участие пациенти с повишени стойности на чернодробните ензими аланин аминотрансфераза (ALT)/аспартат аминотрансфераза (AST)
>2 пъти над горната граница на нормата (ULN) или общ билирубин ≥ 1,5 пъти над горната граница на нормата. По тази причина Апиксабан Accord трябва да се използва внимателно при тази популация (вж. точки 4.4 и 5.2). Преди започване на Апиксабан Accord е необходимо да се проведе изследване на чернодробните функционални показатели.
Апиксабан не е проучван при педиатрични пациенти с чернодробно увреждане.
Телесно тегло
VTEp и VTEt - Не се налага корекция на дозата при възрастни (вж. точки 4.4 и 5.2).
NVAF - Не се налага корекция на дозата, освен ако са покрити критериите за намаляване на дозата (вж. Намаляване на дозата в началото на точка 4.2).
Приложението на апиксабан при педиатрични пациенти е по схема с фиксирана доза според телесното тегло (вж. точка 4.2).
Пол
Не се налага корекция на дозата (вж. точка 5.2).
Пациенти, подложени на катетърна аблация (NVAF)
Пациентите могат да продължат приема на апиксабан, докато са подложени на катетърна аблация (вж. точки 4.3, 4.4 и 4.5).
Пациенти, подложени на кардиоверзио
Апиксабан може да бъде започнат или продължен при възрастни пациенти с NVAF, при които може да е необходимо кардиоверзио.
При пациентите, които преди това не са лекувани с антикоагуланти, трябва да се обмисли изключване на тромб в ляво предсърдие с приложението на подход с образно изследване (напр. трансезофагеална ехокардиография (TEE) или компютърна томография (CT)) преди кардиоверзио в съответствие с установените медицински ръководства.
При пациентите, които започват лечение с апиксабан, 5 mg трябва да се прилагат два пъти дневно за поне 2,5 дни (5 единични дози) преди кардиоверзио, за да се осигури адекватна антикоагулация (вж. точка 5.1). Дозировката трябва да бъде намалена до 2,5 mg апиксабан, прилаган два пъти дневно за поне 2,5 дни (5 единични дози), ако пациентът отговаря на критериите за намаляване на дозата (вж. точките по-горе Намаляване на дозата и Бъбречно увреждане).
Ако е необходимо кардиоверзио, преди да могат да бъдат приложени 5 дози апиксабан, трябва да се приложи натоварваща доза от 10 mg, последвано от 5 mg два пъти дневно. Схемата на прилагане трябва да бъде намалена до натоварваща доза от 5 mg, последвано от 2,5 mg два пъти дневно, ако пациентът отговаря на критериите за намаляване на дозата (вж. точките по-горе Намаляване на дозата и Бъбречно увреждане). Приложението на натоварващата доза трябва да бъде извършено поне 2 часа преди кардиоверзио (вж. точка 5.1).
При всички пациенти, подложени на кардиоверзио, трябва да се потвърди, че преди кардиоверзио пациентът е приел апиксабан, както е предписано. При вземане на решение относно започването и продължителността на лечението, трябва да се вземат предвид установените препоръки за антикоагулантно лечение при пациенти, подложени на кардиоверзио.
Пациенти с NVAF и остър коронарен синдром (ACS) и/или перкутанна коронарна интервенция (PCI)
Има ограничен опит по отношение на лечението с апиксабан при препоръчителната доза при пациенти с NVAF, когато се използва в комбинация с антитромботични средства при пациенти с ACS и/или такива, които са подложени на PCI след постигане на хемостаза
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Апиксабан Accord при педиатрични пациенти на възраст от 28 дни до по-малко от 18 години не са установени при показания, различни от лечение на венозен тромбоемболизъм (ВТЕ) и профилактика на рецидивиращ ВТЕ. Липсват данни при новородени и за други показания (вж. също точка 5.1). Поради това, Апиксабан Accord не се препоръчва за употреба при новородени и при педиатрични пациенти на възраст от 28 дни до по-малко от 18 години при показания, различни от лечение на ВТЕ и профилактика на рецидивиращ ВТЕ.
Безопасността и ефикасността на Апиксабан Accord при деца и юноши на възраст под
18 години не са установени за показанието профилактика на тромбоемболизъм. Наличните понастоящем данни за профилактика на тромбоемболизъм са описани в точка 5.1, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.
Начин на приложение при възрастни и педиатрични пациенти
Перорално приложение.
Апиксабан Accord трябва да се поглъща с вода, със или без храна.
За пациентите, които не могат да преглъщат цели таблетки, таблетките Апиксабан Accord могат да се разтрошат и разтворят във вода или 5% воден разтвор на глюкоза, или ябълков сок, или да се смесят с ябълково пюре и веднага да се приложат перорално (вж. точка 5.2). Друг начин е таблетките Апиксабан Accord да се разтрошат и разтворят в 60 ml вода или D5W и веднага да се приложат чрез назогастрална сонда (вж. точка 5.2).
Разтрошените таблетки Апиксабан Accord са стабилни във вода, G5W, ябълков сок и ябълково пюре до 4 часа.
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
-
Клинично значимо активно кървене.
-
Чернодробно заболяване, свързано с коагулопатия и клинично значим риск от кървене (вж. точка 5.2).
-
Лезия или състояние, които се оценяват като значим риск за масивно кървене. Това може да включва настояща или скорошна гастроинтестинална язва, наличие на злокачествени новообразувания с висок риск от кървене, скорошна мозъчна или гръбначна травма, наскоро извършена мозъчна, гръбначна или офталмологична операция, скорошен вътречерепен кръвоизлив, известни или подозирани езофагеални варици, артерио-венозни малформации, съдови аневризми или тежки интраспинални или интрецеребрални съдови аномалии.
-
Съпътстващо лечение с всяко друго противосъсирващо средство, например нефракциониран хепарин (UFH), нискомолекулни хепарини (еноксапарин, далтепарин т.н.), хепаринови деривати (фондапаринукс и т.н.), перорални антикоагуланти (варфарин, ривароксабан, дабигатран етексилат и т.н.), освен в конкретни случаи на преминаване от едно антикоагулантно лечение на друго (вж. точка 4.2), когато UFH се прилага в дози, необходими за поддържане на проходимостта на централен венозен или артериален катетър, или когато UFH се прилага по време на катетърна аблация за предсърдно мъждене (вж. точки 4.4 и 4.5).
Риск от кръвоизлив
Както и при другите антикоагуланти, пациентите лекувани с апиксабан, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за признаци на кървене. Препоръчва се внимателното му приложение при заболявания с повишен риск от кръвоизлив. Употребата на апиксабан трябва да бъде преустановена, ако настъпи тежка хеморагия (вж. точки 4.8 и 4.9).
Въпреки че лечението с апиксабан не изисква рутинно проследяване на експозицията, калибриран метод за количествено определянe на антифактор Xa може да бъде полезен при извънредни ситуации, където информацията за експозиция на апиксабан може да помогне за вземането на информирани клинични решения, например предозиране и спешна операция (вж. точка 5.1).
Налично е специфично неутрализиращо средство (андексанет алфа), антагонизиращо фармакодинамичния ефект на апиксабан при възрастни. Безопасността и ефикасността му обаче не са установени при педиатрични пациенти (вж. кратката характеристика на продукта, съдържащ андексанет алфа). Може да се обмисли трансфузия на прясно замразена плазма, приложение на концентрати на протромбинов комплекс (PCC) или рекомбинантен фактор VIIa.
Липсва обаче клиничен опит при употребата на продукти с 4-факторен PCC за неутрализиране на кървенето при педиатрични и възрастни пациенти, получили апиксабан.
Взаимодействие с други лекарствени продукти, имащи ефект върху хемостазата Едновременното приложение с всеки друг антикоагулант е противопоказано поради увеличения риск от кървене (вж. точка 4.3).
Едновременното приложение на апиксабан с антитромботични средства увеличава риска от кървене (вж. точка 4.5).
Необходимо е внимание, ако пациентите се лекуват едновременно със селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI) или инхибитори на обратното захващане на серотонин и норадреналин (SNRI), или нестероидни противовъзпалителни лекарствени продукти (НСПВС), включително ацетилсалицилова киселина.
Други инхибитори на тромбоцитната агрегация не се препоръчват едновременно с апиксабан след операция (вж. точка 4.5).
При пациенти с предсърдно мъждене и състояния, които налагат моно или двойна антитромбоцитна терапия, трябва да се направи внимателна оценка на потенциалните ползи спрямо потенциалните рискове, преди да се комбинира това лечение с апиксабан.
В клинично проучване при възрастни пациенти с предсърдно мъждене, едновременната употреба на аспирин (ASA) е повишило риска от масивно кървене при апиксабан от 1,8% на година до 3,4% на година и е увеличило риска от кървене при варфарин от 2,7% на година до 4,6% на година. В това клинично проучване е имало ограничена употреба (2,1%) на едновременна двойна антитромбоцитна терапия (вж. точка 5.1).
В клинично проучване са включени пациенти с предсърдно мъждене с ACS и/или подложени на PCI и планиран период на лечение с P2Y12 инхибитор, със или без ASA, и перорален антикоагулант (апиксабан или VKA) за 6 месеца. Съпътстващата употреба на ASA повишава риска от масивно по ISTH (Международно дружество по тромбоза и хемостаза, International Society on Thrombosis and Haemostasis) или CRNM (клинично значимо не-масивно) кървене при пациенти, лекувани с апиксабан, от 16,4% на година до 33,1% на година (вж. точка 5.1).
В клинично проучване при високорискови пациенти след остър коронарен синдром, характеризиращ се с многобройни сърдечни и несърдечни съпътстващи заболявания, които са получавали ацетилсалицилова киселина или комбинация от ацетилсалицилова киселина и клопидогрел, е съобщено за значително увеличен риск от масивно кървене по ISTH при апиксабан (5,13% на година), сравнено с плацебо (2,04% на година).
В проучване CV185325 не се съобщава за клинично важни събития на кървене при 12-те педиатрични пациенти, лекувани съпътстващо с апиксабан и ASA ≤ 165 mg дневно.
Употреба на тромболитични средства за лечение на остър исхемичен инсулт
Има много ограничен опит с употребата на тромболитични средства за лечение на остър исхемичен инсулт при пациенти, на които е прилаган апиксабан.
Пациенти със сърдечно клапно протезиране
Безопасността и ефикасността на апиксабан не са проучени при пациенти със сърдечно клапно протезиране, със или без предсърдно мъждене. Поради тази причина употребата на апиксабан не се препоръчва при такива условия.
Апиксабан не е проучван при педиатрични пациенти със сърдечни клапни протези и поради това употребата на апиксабан не се препоръчва.
Пациенти с антифосфолипиден синдром
Директно действащи перорални антикоагуланти (DOACs), включително апиксабан, не се препоръчват при пациенти с анамнеза за тромбоза, които са диагностицирани с антифосфолипиден синдром. По-специално при тройнопозитивни пациенти (за лупусен антикоагулант, антикардиолипинови антитела и антитела срещу бета-2-гликопротеин I), лечението с DOACs може да бъде свързано с повишена честота на повтарящи се тромботични събития в сравнение с терапията с антагонист на витамин К.
Операция и инвазивни процедури
Апиксабан трябва да бъде спрян поне 48 часа преди елективна хирургия или инвазивни процедури с умерен или висок риск от кървене. Това включва интервенции, за които възможността от клинично значимо кървене не може да бъде изключена или за които рискът от кървене би бил неприемлив.
Апиксабан трябва да бъде спрян поне 24 часа преди елективна хирургия или инвазивни процедури с нисък риск от кървене. Това включва интервенции, за които всяко кървене, което се появява се очаква да е минимално, неклинично като локация или лесно контролируемо.
Ако операцията или инвазивните процедури не могат да бъдат отложени, трябва да се подходи с нужното внимание, като се вземе предвид повишения риск от кървене. Рискът от кървене трябва да бъде преценен спрямо спешността на интервенцията.
След инвазивната процедура или хирургична интервенция, лечението с апиксабан трябва да се възобнови веднага щом е възможно при условие, че клиничната ситуация позволява и е постигната адекватна хемостаза (за кардиоверзио вж. точка 4.2).
При пациентите, подложени на катетърна аблация за предсърдно мъждене, лечението с апиксабан не е необходимо да се прекъсва (вж. точки 4.2, 4.3 и 4.5).
Временно спиране
Спирането на антикоагуланти, включително апиксабан, поради активно кървене, елективна хирургия или инвазивни процедури, поставя пациентите в повишен риск от тромбоза.
Отклонения в терапията трябва да се избягват и, ако антикоагулацията с апиксабан трябва временно да бъде спряна по каквато и да е причина, лечението трябва да бъде възобновено веднага щом е възможно.
Спинална/епидурална анестезия или пункции
При прилагане на невроаксиална анестезия (спинална/епидурална анестезия) или при спинални/епидурални пункции пациентите, лекувани с антитромботични средства като профилактика срещу тромбоемболични усложнения, са с повишен риск за развитие на епидурални или спинални хематоми, които биха могли да доведат до продължителна или постоянна парализа. Рискът от подобни събития може да е повишен при използването на трайни епидурални катетри в постоперативния период или при едновременното използване на лекарствени продукти, повлияващи хемостазата. Епидуралният или интратекален катетър трябва да се отстрани най-малко 5 часа преди прилагане на първата доза апиксабан. Рискът може да бъде повишен и при травматично или неколкократно епидурално или спинално пунктиране. Пациентите трябва да бъдат следени често за признаци и симптоми на неврологично увреждане (например изтръпване или слабост в краката, чревна дисфункция или дисфункция на пикочния мехур). Ако бъде забелязан неврологичен дефицит, се налага спешна диагностика и лечение. Преди невроаксиални интервенции лекарят трябва да прецени съотношението между потенциалната полза и риска при пациентите, лекувани с антикоагуланти, или при пациентите, на които предстои антикоагулантно лечение като антитромботична профилактика.
Липсва клиничен опит от употребата на апиксабан с трайни интратекални или епидурални катетри. Ако има такава нужда и въз основа на основните фармакокинетичните характеристики на апиксабан, необходим е интервал от 20-30 часа (т.е. 2 х времето на полуживот) между
последната доза апиксабан и отстраняването на катетъра и най-малко една доза трябва да бъде пропусната преди отстраняване на катетъра. Следващата доза апиксабан трябва да се приложи най-малко 5 часа след отстраняване на катетъра. Както при всички нови антикоагулантни лекарствени продукти, опитът с невроаксиална блокада е ограничен и затова се препоръчва особено повишено внимание при прилагане на апиксабан при наличие на невроаксиална блокада.
Липсват данни за времето на поставяне или отстраняване на невроаксиален катетър при педиатрични пациенти, докато получават апиксабан. В такива случаи прекратете апиксабан и обмислете приложение на краткодействащ парентерален антикоагулант.
Хемодинамично нестабилни пациенти с БЕ или пациенти, при които е необходимо извършване на тромболиза или белодробна емболектомия
Апиксабан не се препоръчва като алтернатива на нефракционирания хепарин при пациенти с белодробен емболизъм, които са хемодинамично нестабилни или е възможно да бъдат подложени на тромболиза или белодробна емболектомия, тъй като безопасността и ефикасността на апиксабан не са установени при посочените клинични ситуации.
Пациенти с активно раково заболяване
Пациентите с активно раково заболяване може да имат висок риск от събития както на венозен тромбоемболизъм, така и на кървене. Когато апиксабан се обмисля за лечение на ДВТ или БЕ при пациенти с раково заболяване, трябва да се направи внимателна оценка на ползите спрямо рисковете (вж. също точка 4.3).
Пациенти с бъбречно увреждане
Възрастни пациенти
Ограничени клинични данни сочат, че плазмените концентрации на апиксабан са повишени при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 15-29 ml/min), което може да доведе до повишен риск от кървене. За профилактика на ДВТ при елективно протезиране на тазобедрената или на коленната става (VTEp), при лечение на ДВТ, лечение на БЕ и профилактика на рецидивиращи ДВТ или БЕ (VTEt), е необходимо повишено внимание при употребата на апиксабан при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс
15-29 ml/min) (вж. точки 4.2 и 5.2).
За профилактика на инсулт и системен емболизъм при пациенти с NVAF, пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 15-29 ml/min) и пациенти със серумен креатинин
≥ 1,5 mg/dl (133 микромола/l) на възраст ≥ 80 години или с телесно тегло ≤ 60 kg трябва да се прилага по-ниската доза апиксабан от 2,5 mg два пъти дневно (вж. точка 4.2).
При пациенти с креатининов клирънс < 15 ml/min или пациенти, подложени на диализа, липсва клиничен опит, поради което приемът на апиксабан не се препоръчва (вж. точки 4.2 и 5.2).
Педиатрични пациенти
Педиатрични пациенти с тежко бъбречно увреждане не са проучвани и поради това не трябва да получават апиксабан (вж. точки 4.2 и 5.2).
Пациенти в старческа възраст
Напредналата възраст може да доведе до повишаване на риска от кръвоизливи (вж. точка 5.2).
Също така, едновременното прилагане на апиксабан с ASA пациенти в старческа възраст трябва да се извършва с повишено внимание поради потенциално по-висок риск от кървене.
Телесно тегло
При възрастни ниското телесно тегло (< 60 kg) може да е свързано с повишен риск от кървене (вж. точка 5.2).
Пациенти с чернодробно увреждане
Апиксабан е противопоказан при пациенти с чернодробно заболяване, свързано с коагулопатия и клинично значим риск от кървене (вж. точка 4.3).
Прилагането му не се препоръчва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Необходимо е прилагането му с повишено внимание при пациенти със леко или умерено чернодробно увреждане (Child Pugh A или B) (вж. точки 4.2 и 5.2).
Пациенти с повишени стойности на чернодробните ензими ALT/AST >2 пъти над горната граница на нормата (ULN) или общ билирубин ≥1,5 пъти над горната граница на нормата не са били включени в клинични проучвания. Поради тази причина, апиксабан трябва да се използва внимателно при тази популация (вж. точка 5.2). Преди започване на апиксабан е необходимо да се проведе изследване на чернодробните функционални показатели.
Апиксабан не е проучван при педиатрични пациенти с чернодробно увреждане.
Взаимодействие с инхибитори както на цитохром P450 3A4 (CYP3A4), така и на Р-гликопротеин (P-gp)
Не се препоръчва употребата на апиксабан при пациенти на едновременно системно лечение с мощни инхибитори на CYP3A4 и P-gp, например азолови антимикотици (като кетоконазол, итраконазол, вориконазал и посаконазол) и HIV протеазни инхибитори (например ритонавир). Тези лекарствени продукти могат да повишат експозицията на апиксабан 2 пъти (вж. точка 4.5) или повече при наличие на допълнителни фактори, които увеличават експозицията на апиксабан (напр. тежко бъбречно увреждане).
Липсват клинични данни при педиатрични пациенти, получаващи съпътстващо системно лечение с мощни инхибитори на CYP 3A4 и P-gp (вж. точка 4.5).
Взаимодействие с индуктори на CYP3A4 и P-gp
Едновременната употреба на апиксабан с мощни индуктори на CYP3A4 и P-gp (например рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или жълт кантарион) може да доведе до около 50% понижение в експозицията на апиксабан. В клинично изпитване при пациенти с предсърдно мъждене са наблюдавани намалена ефикасност и по-висок риск от кървене при едновременно приложение на апиксабан със силни индуктори както на CYP3A4, така и на P-gp, сравнено със самостоятелна употреба на апиксабан.
При пациенти, на които се прилага съпътстващо системно лечение с мощни индуктори както на CYP3A4, така и на P-gp, са приложими следните препоръки (вж. точка 4.5):
− за профилактика на ДВТ при елективно протезиране на тазобедрената или на коленната става, за профилактика на инсулт и системен емболизъм при пациенти с NVAF и за профилактика на рецидивиращи ДВТ и БЕ е необходимо повишено внимание при употребата на апиксабан;
− за лечение на ДВТ и лечение на БЕ не трябва да се използва апиксабан, тъй като ефикасността му може да бъде компрометирана.
Липсват клинични данни при педиатрични пациенти, получаващи съпътстващо системно лечение с мощни индуктори на CYP 3A4 и P-gp (вж. точка 4.5).
Операция на фрактура на тазобедрената кост
Апиксабан не е проучван в клинични проучвания при пациенти, подложени на операция на фрактура на тазобедрената кост, с цел установяване на неговата ефикасност и безопасност при тези пациенти. По тази причина неговата употреба не се препоръчва при тези пациенти.
Лабораторни показатели
Коагулационните показатели [например протромбиново време (PT), INR и активирано парциално тромбопластиново време (aPTT)] се повлияват според очакванията от механизма на действие на апиксабан. При очакваната терапевтична доза промените, наблюдавани в тези коагулационни показатели, са малки и във висока степен вариабилни (вж. точка 5.1)
Информация за помощните вещества
Апиксабан Accord съдържа лактоза. Пациентите с редки наследствени заболявания като непоносимост към галактоза, общ лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Инхибитори на CYP3A4 и P-gp
Едновременното приложение на апиксабан и кетоконазол (400 mg веднъж дневно) – мощен инхибитор както на CYP3A4 , така и на P -gp, води до двукратно увеличение на средната AUC на апиксабан и 1,6 пъти по-висока средна Cmax на апиксабан.
Не се препоръчва прилагането на апиксабан при пациенти, които получават едновременно системно лечение с мощни инхибитори едновременно на CYP3A4 и на P gp като азолови антимикотици (напр. кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) и HIV протеазни инхибитори (напр. ритонавир) (вж. точка 4.4).
Очаква се активните вещества, които не се считат за силни инхибитори едновременно на CYP3A4 и P-gp (напр. амиодарон, кларитромицин, дилтиазем, флуконазол, напроксен, хинидин, верапамил), да увеличават в по-малка степен плазмената концентрация на апиксабан. Не се налага корекция на дозата на апиксабан, когато се прилага едновременно със средства, които не са мощни инхибитори на CYP3A4 и P-gp. Например дилтиазем (360 mg веднъж дневно), смятан за умерен инхибитор на CYP3A4 и слаб инхибитор на P-gp, води до 1,4 пъти по-висока средна AUC и 1,3 пъти по-висока Cmax на апиксабан. Напроксен (500 mg еднократна
доза) – инхибитор на P-gp, но не на CYP3A4, води до 1,5 пъти по-висока средна AUC и 1,6 пъти по-висока Cmax на апиксабан. Кларитромицин (500 mg, два пъти дневно), инхибитор на P-gp и мощен инхибитор на CYP3A4, води до съответно 1,6 пъти и 1,3 пъти по-високи средни AUC и Cmax на апиксабан.
Индуктори на CYP3A4 и P-gp
Едновременното приложение на апиксабан и мощния индуктор на CYP3A4 и P-gp, рифампицин, води до около 54% понижаване на средната AUC и 42% понижаване на средната Cmax на апиксабан. Едновременната употреба на апиксабан с други мощни индуктори на CYP3A4 и P-gp (например фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или жълт кантарион) също може да доведе до намалени плазмени концентрации на апиксабан. Не е необходимо да се прави корекция на дозата на апиксабан при едновременно лечение с такива лекарствени продукти, но все пак при пациенти, на които се прилага съпътстващо системно лечение с мощни индуктори както на CYP3A4, така и на P-gp, е необходимо повишено внимание при употребата на апиксабан за профилактика на ВТЕ при елективно протезиране на тазобедрената или на коленната става, за профилактика на инсулт и системен емболизъм при пациенти с NVAF и за профилактика на рецидивиращи ДВТ и БЕ.
Апиксабан не се препоръчва за лечение на ДВТ и БЕ при пациенти, на които се провежда съпътстващо системно лечение с мощни индуктори както на CYP3A4, така и на P-gp, тъй като ефикасността може да бъде компрометирана (вж. точка 4.4).
Антикоагуланти, инхибитори на тромбоцитната агрегация, SSRI/SNRI и НСПВС
Поради повишения риск от кървене, едновременното лечение с всеки друг антикоагулант е
противопоказано, освен в конкретни случаи на преминаване от едно антикоагулантно лечение на друго, когато UFH се прилага в дози, необходими за поддържане на проходимостта на централен венозен или артериален катетър, или когато UFH се прилага по време на катетърна аблация за предсърдно мъждене (вж. точка 4.3).
При комбинирано приложение на еноксапарин (40 mg еднократна доза) и апиксабан (5 mg
еднократна доза) е забелязан адитивен ефект върху антифактор Ха активността.
Не са наблюдавани фармакокинетични или фармакодинамични взаимодействия при едновременно прилагане на апиксабан и ацетилсалицилова киселина 325 mg веднъж дневно.
При едновременно прилагане на апиксабан с клопидрогел (75 mg веднъж дневно) или с комбинацията от клопидрогел 75 mg и ацетилсалицилова киселина 162 mg веднъж дневно, или с прасугрел (60 mg, последвани от 10 mg веднъж дневно) при изпитвания във фаза I, не е наблюдавано значимо удължаване на времето на кървене или допълнително инхибиране на тромбоцитната агрегация, в сравнение с прилагането на антитромбоцитни средства без апиксабан. Увеличенията в коагулационните тестове (PT, INR и aPTT) са консистентни с ефектите при самостоятелно приложение на апиксабан.
Приложението на напроксен (500 mg) – инхибитор на P-gp, води до 1,5 пъти и 1,6 пъти по-високи средни стойности, съответно на AUC и Cmax на апиксабан. При апиксабан се наблюдава съответно повишение на коагулационните тестове. Не са наблюдавани промени по отношение на ефекта на напроксен върху индуцираната от арахидоновата киселина тромбоцитна агрегация и не е наблюдавано клинично значимо удължаване на времето на кървене при едновременно приложение на апиксабан и напроксен.
Въпреки тези находки, е възможно при някои индивиди да се наблюдава по-ясно изразен фармакодинамичен отговор, когато антитромбоцитни средства се прилагат едновременно с апиксабан.Необходимо е повишено внимание при едновременното приложение на апиксабан със SSRI/SNRI или НСПВС (включително ацетилсалицилова киселина), тъй като тези лекарствени продукти обикновено повишават риска от кървене. Значително по-висок риск от кървене е бил съобщаван при тройна комбинация от апиксабан, ацетилсалицилова киселина и клопидрогел в клинично проучване при пациенти с остър коронарен синдром (вж. точка 4.4).
Не се препоръчва едновременно приложение на апиксабан с лекарствени продукти, които предизвикват сериозно кървене, като: тромболитични средства, GPIIb/IIIa рецепторни антагонисти, тиенопиридини (например клопидрогел), дипиридамол, декстран и сулфинпиразон.
Въпреки тези находки, е възможно при някои индивиди да се наблюдава по-ясно изразен фармакодинамичен отговор, когато антитромбоцитни средства се прилагат едновременно с апиксабан.Необходимо е повишено внимание при едновременното приложение на апиксабан със SSRI/SNRI, НСПВС, ASA и/или P2Y12 инхибитори, тъй като тези лекарствени продукти обикновено повишават риска от кървене (вж. точка 4.4).
Има ограничен опит при едновременното приложение с други инхибитори на тромбоцитната агрегация (като GPIIb/IIIa рецепторни антагонисти, дипиридамол, декстран или сулфинпиразон) или тромболитични средства. Тъй като тези средства повишават риска от кървене, едновременното приложение на тези продукти с апиксабан не се препоръчва
(вж. точка 4.4).
В проучване CV185325, не се съобщава за клинично важни събития на кървене при 12-те педиатрични пациенти, лекувани съпътстващо с апиксабан и ASA ≤ 165 mg дневно.
Други съпътстващи терапии
Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични или фармакодинамични взаимодействия при едновременното приложение на апиксабан и атенолол или фамотидин.
Едновременното приложение на апиксабан 10 mg с атенолол 100 mg не показва клинично значим ефект върху фармакокинетиката на апиксабан. При едновременното приложение на двата лекарствени продукта, средните стойности на AUC и Cmax на апиксабан са 15% и 18% по-ниски, отколкото при самостоятелното им приложение. Прилагането на апиксабан 10 mg с фамотидин 40 mg не показва ефект върху AUC или Cmax на апиксабан.
Ефект на апиксабан върху други лекарствени продукти
Проучвания in vitro с апиксабан не показват инхибиращ ефект върху активността на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (IC50 >45 µM) и показват слаб
инхибиращ ефект върху активността на CYP2C19 (IC50 >20 µM) при концентрации, които са значимо по-големи от пиковите плазмени концентрации, наблюдавани при пациенти.
Апиксабан не индуцира CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 при концентрации до 20 µM. По тази причина не се очаква апиксабан да промени метаболитния клирънс на едновременно прилаганите лекарствени продукти, които се метаболизират чрез тези ензими. Апиксабан не е значим инхибитор на P-gp.
При изпитвания със здрави доброволци, както е описано по-долу, апиксабан не повлиява значително фармакокинетиката на дигоксин, напроксен или атенолол.
Дигоксин
Едновременното приложение на апиксабан (20 mg веднъж дневно) и дигоксин (0,25 mg веднъж дневно) – субстрат на P-gp, не повлиява AUC или Cmax на дигоксин. Ето защо апиксабан не инхибира P-gp медиирания транспорт на субстрата.
Напроксен
Едновременното приложение на еднократни дози апиксабан (10 mg) и напроксен (500 mg) –
често използвано НСПВС, не показва никакъв ефект върху AUC или Cmax на напроксен.
Атенолол
Едновременното приложение на еднократна доза апиксабан (10 mg) и атенолол (100 mg) –
често използван бета-блокер, не повлиява фармакокинетиката на атенолол.
Активен въглен
Приложението на активен въглен намалява експозицията на апиксабан (вж. точка 4.9).
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията не са провеждани при педиатричната популация.
Предоставените по-горе данни за взаимодействията са получени при възрастни и предупрежденията в точка 4.4 трябва да се вземат предвид за педиатричната популация.
Бременност
Липсват данни за употребата на апиксабан при бременни жени. Проучванията с животни не показват директни или индиректни вредни ефекти с оглед на репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на апиксабан по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали апиксабан или негови метаболити се екскретират в кърмата при човек. Наличните данни при животни показват екскреция на апиксабан в млякото в млякото (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за кърмачето.
Необходимо е да се вземе решение дали да се прекрати кърменето или да се прекрати/да не се започва лечение с апиксабан, като се вземат предвид ползите от кърменето за детето и ползите от лечението за майката.
Фертилитет
Изпитванията при животни с приложение на апиксабан, не показват ефект върху фертилитета
(вж. точка 5.3).
Апиксабан Accord не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Обобщение на профила на безопасност
При възрастни безопасността на апиксабан е изследвана в условията на 7 клинични проучвания фаза ІІІ, в които са включени над 21 000 пациенти: над 5 000 пациенти в проучванията за VTEp, над 11 000 пациенти в проучванията за NVAF и над 4 000 пациенти в проучванията за лечение на ВТЕ (VTEt), със средна обща експозиция съответно 20 дни, 1,7 години и 221 дни (вж.
точка 5.1).
Чести нежелани реакции са кръвоизлив, контузия, епистаксис и хематом (вж. Таблица 3 относно профила и честотите на нежеланите реакции по показание).
В проучванията за VTEp общо 11% от пациентите, лекувани с апиксабан 2,5 mg два пъти дневно, са получили нежелани реакции. Общата честота на нежеланите реакции, свързани с кървене при прием на апиксабан, е 10% в проучванията на апиксабан спрямо еноксапарин.
В проучванията за NVAF общата честота на нежеланите реакции, свързани с кървене при прием на апиксабан, е 24,3% в проучването на апиксабан спрямо варфарин и 9,6% в проучването на апиксабан спрямо ацетилсалицилова киселина. В проучването на апиксабан спрямо варфарин честотата на масивните гастроинтестинални кръвоизливи по ISTH (включващи кървене от горния гастроинтестинален тракт, кървене от долния гастроинтестинален тракт и ректално кървене) при апиксабан е 0,76% на година. Честотата на масивно вътреочно кървене по ISTH при апиксабан е 0,18% на година.
В проучванията за VTEt общата честота на свързаните с кървене нежелани реакции при прием на апиксабан е 15,6% в проучването на апиксабан спрямо еноксапарин/варфарин и 13,3% в проучването на апиксабан спрямо плацебо (вж. точка 5.1).
Табличен списък на нежеланите реакции
Таблица 3 показва нежеланите реакции, подредени по системо-органен клас и по честота, като се използва следната конвенция: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка) при възрастни за VTEp, NVAF и VTEt и при педиатрични пациенти на възраст от 28 дни до < 18 години за VTEt и профилактика на рецидивиращ ВТЕ.
Честотите на съобщените нежеланите реакции в Таблица 3 за педиатрични пациенти са получени от проучване CV185325, в което те получават апиксабан за лечение на ВТЕ и профилактика на рецидивиращ ВТЕ:
Таблица 3: Табличен списък на нежеланите реакции
| Системо-органен клас | Профилактика на ВТЕ при възрастни пациенти, претърпели елективно ставно протезиране на тазобедрената или на коленната става(VTEp) | Профилактика на инсулт и системен емболизъм при възрастни пациенти с NVAF, с един или повече рискови фактори (NVAF) | Лечение на ДВТ, лечение на БЕ и профилактика на рецидивиращи ДВТ и БЕ(VTEt) при възрастни пациенти | Лечение на ВТЕ и профилактика на рецидивиращ ВТЕ при педиатрични пациенти на възраст от 28 дни до по- малко от 18 години |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | ||||
| Анемия | Чести | Чести | Чести | Чести |
| Тромбоцитопения | Нечести | Нечести | Чести | Чести |
| Нарушения на имунната система | ||||
| Свръхчувствителн ост, алергичен едем ианафилаксия | Редки | Нечести | Нечести | Чести‡ |
| Сърбеж | Нечести | Нечести | Нечести* | Чести |
| Ангиоедем | С неизвестна честота | С неизвестна честота | С неизвестна честота | С неизвестна честота |
| Нарушения на нервната система | ||||
| Мозъчен кръвоизлив† | С неизвестна честота | Нечести | Редки | С неизвестна честота |
| Нарушения на очите | ||||
| Кръвоизлив в окото (включителноконюнктивален кръвоизлив) | Редки | Чести | Нечести | С неизвестна честота |
| Съдови нарушения | ||||
| Kръвоизлив, хематом | Чести | Чести | Чести | Чести |
| Хипотония (включително процедурнахипотония) | Нечести | Чести | Нечести | Чести |
| Интраабдоминален кръвоизлив | С неизвестна честота | Нечести | С неизвестна честота | С неизвестна честота |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | ||||
| Епистаксис | Нечести | Чести | Чести | Много чести |
| Хемоптиза | Редки | Нечести | Нечести | С неизвестна честота |
| Кръвоизлив вдихателните пътища | С неизвестна честота | Редки | Редки | С неизвестна честота |
| Системо-органен клас | Профилактика на ВТЕ при възрастни пациенти, претърпели елективно ставно протезиране на тазобедрената или на коленната става(VTEp) | Профилактика на инсулт и системен емболизъм при възрастни пациенти с NVAF, с един или повече рискови фактори (NVAF) | Лечение на ДВТ, лечение на БЕ и профилактика на рецидивиращи ДВТ и БЕ(VTEt) при възрастни пациенти | Лечение на ВТЕ и профилактика на рецидивиращ ВТЕ при педиатрични пациенти на възраст от 28 дни до по- малко от 18 години |
| Стомашно-чревни нарушения | ||||
| Гадене | Чести | Чести | Чести | Чести |
| Гастроинтестинале н кръвоизлив | Нечести | Чести | Чести | С неизвестна честота |
| Хемороидаленкръвоизлив | С неизвестначестота | Нечести | Нечести | С неизвестначестота |
| Кръвоизлив в устата | С неизвестна честота | Нечести | Чести | С неизвестна честота |
| Хематохезия, | Нечести | Нечести | Нечести | Чести |
| Ректален кръвоизлив, гингивалнокървене | Редки | Чести | Чести | Чести |
| Ретроперитонеале н кръвоизлив | С неизвестна честота | Редки | С неизвестна честота | С неизвестна честота |
| Хепатобилиарни нарушения | ||||
| Отклонения в чернодробните функционални показатели, повишена аспартат аминотрансфераза, повишена алкална фосфатаза в кръвта, повишен билирубин вкръвта | Нечести | Нечести | Нечести | Чести |
| Повишена гама глутамил трансфераза, | Нечести | Чести | Чести | С неизвестна честота |
| Повишена аланин аминотрансфераза | Нечести | Нечести | Чести | Чести |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | ||||
| Кожен обрив | С неизвестна честота | Нечести | Чести | Чести |
| Алопеция | Редки | Нечести | Нечести | Чести |
| Еритема мултиформе | С неизвестна честота | Много редки | С неизвестна честота | С неизвестна честота |
| Кожен васкулит | С неизвестна честота | С неизвестна честота | С неизвестна честота | С неизвестна честота |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | ||||
| Мускулна хеморагия | Редки | Редки | Нечести | С неизвестна честота |
| Системо-органен клас | Профилактика на ВТЕ при възрастни пациенти, претърпели елективно ставно протезиране на тазобедрената или на коленната става(VTEp) | Профилактика на инсулт и системен емболизъм при възрастни пациенти с NVAF, с един или повече рискови фактори (NVAF) | Лечение на ДВТ, лечение на БЕ и профилактика на рецидивиращи ДВТ и БЕ(VTEt) при възрастни пациенти | Лечение на ВТЕ и профилактика на рецидивиращ ВТЕ при педиатрични пациенти на възраст от 28 дни до по- малко от 18 години |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | ||||
| Хематурия | Нечести | Чести | Чести | Чести |
| Нефропатия,свързана с антикоагуланти | С неизвестна честота | С неизвестна честота | С неизвестна честота | С неизвестна честота |
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | ||||
| Абнормен вагинален кръвоизлив, урогениталенкръвоизлив | Нечести | Нечести | Чести | Много чести§ |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | ||||
| Кървене намястото на приложение | С неизвестна честота | Нечести | Нечести | С неизвестна честота |
| Изследвания | ||||
| Положителен резултат заокултна кръв | С неизвестна честота | Нечести | Нечести | С неизвестна честота |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | ||||
| Контузия | Чести | Чести | Чести | Чести |
| Постпроцедурни кръвоизливи (включително постпроцедурен хематом, кръвоизлив от рана, хематом на мястото на пунктиране на кръвоносен съд и кръвоизлив на мястото на катетъра), ранев секрет, кръвоизлив на мястото на инцизия (включително хематом на мястото на инцизия),кръвоизлив при | Нечести | Нечести | Нечести | Чести |
| Системо-органен клас | Профилактика на ВТЕ при възрастни пациенти, претърпели елективно ставно протезиране на тазобедрената или на коленната става(VTEp) | Профилактика на инсулт и системен емболизъм при възрастни пациенти с NVAF, с един или повече рискови фактори (NVAF) | Лечение на ДВТ, лечение на БЕ и профилактика на рецидивиращи ДВТ и БЕ(VTEt) при възрастни пациенти | Лечение на ВТЕ и профилактика на рецидивиращ ВТЕ при педиатрични пациенти на възраст от 28 дни до по- малко от 18 години |
| операция | ||||
| Травматичен кръвоизлив | С неизвестна честота | Нечести | Нечести | С неизвестна честота |
* Не са наблюдавани случаи на генерализиран сърбеж в рамките на CV185057 (дългосрочна профилактика на ВТЕ)
† Терминът „мозъчен кръвоизлив“ обхваща всички интракраниални или интраспинални кръвоизливи (т.е. хеморагичен инсулт или кръвоизлив в путамена, цереберален, интравентрикуларен или субдурален кръвоизлив).
‡ Това включва анафилактична реакция, лекарствена свръхчувствителност и свръхчувствителност.
§ Включва обилно менструално кървене, интерменструално кървене и вагинално кървене.
Употребата на апиксабан може да бъде свързана с повишен риск от окултно или явно кървене от тъкан или орган, което може да доведе до постхеморагична анемия. Признаците, симптомите и тежестта варират в зависимост от мястото и степента или продължителността на кървене (вж. точки 4.4 и 5.1).
Педиатрична популация
Безопасността на апиксабан е изследвана в 1 клинично проучване фаза I и 3 клинични проучвания фаза II/III, включващи 970 пациенти. От тези пациенти, 568 получават една или повече дози апиксабан със средна обща експозиция от съответно 1, 24, 331 и 80 дни (вж. точка 5.1). Пациентите получават коригирани според теглото дози апиксабан в лекарствена форма, подходяща за възрастта.
Като цяло профилът на безопасност на апиксабан при педиатрични пациенти на възраст от 28 дни до < 18 години е сходен с този при възрастни и по принцип е съпоставим в рамките на различните педиатрични възрастови групи.
Най-често съобщаваните нежелани реакции при педиатрични пациенти са епистаксис и абнормно вагинално кървене (вж. Таблица 2 за профила на нежеланите реакции и честотите по показание).
При педиатрични пациенти епистаксис (много чести), абнормно вагинално кървене (много чести), свръхчувствителност и анафилаксия (чести), пруритус (чести), хипотония (чести), хематохезия (чести), повишена аспартат аминотрансфераза (чести), алопеция (чести) и постпроцедурно кървене (чести) се съобщават по-често в сравнение с възрастни пациенти, лекувани с апиксабан, но в същата категория по честота, както при педиатрични пациенти в рамото на стандартни грижи; единственото изключение е абнормното вагинално кървене, което се съобщава като често в рамото на стандартни грижи. При всички, с изключение на един случай, се съобщава за повишение на чернодробните трансаминази при педиатрични пациенти, получаващи съпътстваща химиотерапия за подлежащо злокачествено заболяване.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Предозирането на апиксабан може да доведе до повишен риск от кървене. В случай на хеморагични усложнения, лечението трябва да бъде прекратено и източникът на кървене да се установи. Трябва да се обмисли възможността за прилагане на подходящо лечение, например хирургична хемостаза или трансфузия на прясно замразена плазма или прилагането на неутрализиращо средство спрямо инхибитори на фактор Xa (вж. точка 4.4).
При контролирани клинични проучвания перорално приложеният апиксабан при здрави възрастни доброволци в дози до 50 mg дневно в продължение на 3 до 7 дни (25 mg два пъти дневно в продължение на 7 дни или 50 mg веднъж дневно в продължение на 3 дни) не води до клинично значими нежелани реакции.
При здрави възрастни индивиди приложението на активен въглен 2 и 6 часа след поглъщане на доза от 20 mg апиксабан намалява средната AUC на апиксабан съответно с 50% и 27% и няма ефект върху Cmax. Когато апиксабан е приложен самостоятелно, средният полуживот на апиксабан намалява от 13,4 часа съответно на 5,3 часа и 4,9 часа при приложение на активен въглен 2 и 6 часа след апиксабан. Ето защо приложението на активен въглен може да е от полза за овладяване на предозиране или случайно поглъщане на апиксабан.
Хемодиализата понижава AUC на апиксабан с 14% при възрастни участници с терминален стадий на бъбречна болест (end-stage renal disease, ESRD) при перорално приложение на единична доза апиксабан 5 mg. По тази причина е малко вероятно хемодиализата да бъде ефективен начин за овладяване на предозиране с апиксабан.
В случаите, когато е необходимо неутрализиране на антикоагулацията поради животозастрашаващо или неовладяно кървене, е налично неутрализиращо средство спрямо инхибитори на фактор Xa (андексанет алфа) за възрастни (вж. точка 4.4). Може да се обсъди също прилагане на концентрати на протромбинов комплекс (PCC) или рекомбинантен фактор VІІа. Обратимостта на фармакодинамичните ефекти на Апиксабан Accord, показана
чрез промени в теста за образуване на тромбин, е видна в края на инфузията и достига изходни стойности в рамките на 4 часа след началото на 30-минутна инфузия с 4-факторен PCC при здрави индивиди. Липсва обаче клиничен опит с употребата на продукти с 4-факторен PCC за спиране на кървенето при индивиди, приели апиксабан. Понастоящем липсва опит от употребата на рекомбинантен фактор VІІа при индивиди, лекувани с апиксабан. Рекомбинантен фактор VІІа може да се приложи повторно и дозата да се титрира в зависимост от намаляването на кървенето.
При педиатрични пациенти не е установено специфично неутрализиращо средство (андексанет алфа), антагонизиращо фармакодинамичния ефект на апиксабан (вж. кратката характеристика на продукта, съдържащ андексанет алфа). Може да се обмисли трансфузия на прясно замразена плазма или прилагане на концентрати на протромбинов комплект (PCC), или рекомбинантен фактор VIIa.
В случаи на масивно кървене, в зависимост от конкретните възможности, трябва да се вземе предвид консултация със специалист по коагулационни нарушения.
Фармакологични свойства - Apixaban 2.5 mg
Фармакотерапевтична група: Антитромботични средства, директни инхибитори на фактор Ха, ATC код: B01AF02
Механизъм на действие
Апиксабан е мощен перорален, обратим, директен и високо селективен инхибитор на активното място на фактор Ха. Той не се нуждае от антитромбин ІІІ за антитромботична активност.
Апиксабан инхибира свободния и тромб-свързан фактор Ха и протромбиназната активност. Апиксабан няма директен ефект върху тромбоцитната агрегация, но индиректно инхибира тромбоцитната агрегация, индуцирана от тромбин. Като инхибира фактор Ха, апиксабан предотвратява формирането на тромбин и образуването на тромби. Предклинични проучвания на апиксабан при животински модели показват антитромботична ефикасност при профилактиката на артериална и венозна тромбоза при дози, които запазват хемостазата.
Фармакодинамични ефекти
Фармакодинамичните ефекти на апиксабан са отражение на механизма на действие (инхибиране на фактор Ха). В резултат на инхибирането на фактор Ха, апиксабан удължава коагулационните тестове като протромбиново време (PT), INR (международно нормализирано съотношение) и активираното парциално тромбопластиново време (aPTT). При възрастни промените, наблюдавани при тези коагулационни тестове при очакваната терапевтична доза, са малки и до голяма степен варират. Не се препоръчва използването им за оценка на фармакодинамичните ефекти на апиксабан. В теста за образуване на тромбин, апиксабан намалява ендогенния тромбинов потенциал – мярка за образуването на тромбин в човешка плазма.
Апиксабан показва също и антифактор Ха активност, както се вижда от понижението на фактор Ха ензимната активност с много от готовите антифактор Ха китове на пазара, като обаче резултатите се различават при отделните китове. Данни от клинични проучвания при възрастни пациенти са налични само за хромогенния тест Rotachrom® Хепарин. Антифактор Ха активността показва тясна директна линейна връзка с плазмените концентрации на апиксабан, като достига максимални стойности по време на пиковите плазмени концентрации на апиксабан. Зависимостта между плазмените концентрации на апиксабан и антифактор Ха активността е приблизително линейна при широк дозов диапазон на апиксабан. Резултатите от проучвания на апиксабан при педиатрични пациенти сочат, че линейната връзка между концентрацията на апиксабан и AXA е съпоставима с документираната преди това връзка при възрастни. Това подкрепя документирания механизъм на действие на апиксабан като селективен инхибитор на FXa.
В Таблица 4 по-долу е показана предвидената експозиция и антифактор Xa активност в стационарно състояние за всяко от показанията при възрастни. При пациенти, приемащи апиксабан за профилактика на ВТЕ след протезиране на тазобедрена или на коленна става, резултатите показват флуктуация между пиковите и най-ниските нива по-малка от 1,6 пъти. При пациенти с неклапно предсърдно мъждене, приемащи апиксабан за профилактика на инсулт и системен емболизъм, резултатите показват флуктуация между пиковите и най-ниските нива по-малка от 1,7 пъти. При пациенти, приемащи апиксабан за лечение на ДВТ и БЕ или профилактика на рецидивиращи ДВТ и БЕ, резултатите показват по-малка от 2,2-кратна флуктуация между най-високите и най-ниските нива.
Таблица 4: Предвидена експозиция и антифактор Xa активност на апиксабан в стационарно състояние
| Апикс.Cmax (ng/ml) | Апикс.Cmin (ng/ml) | Макс. антифактор Xa активност наапикс. (IU/ml) | Мин. антифактор Xa активност наапикс. (IU/ml) | |
| Медиана [5-и, 95-и перцентил] | ||||
| Профилактика на ВТЕ: елективно протезиране на тазобедрена или на коленна става | ||||
| 2,5 mg два пъти дневно | 77 [41, 146] | 51 [23, 109] | 1,3 [0,67; 2,4] | 0,84 [0,37; 1,8] |
| Профилактика на инсулт и системен емболизъм: NVAF | ||||
| 2,5 mg два пъти дневно* | 123 [69, 221] | 79 [34, 162] | 1,8 [1,0; 3,3] | 1,2 [0,51; 2,4] |
Таблица 4: Предвидена експозиция и антифактор Xa активност на апиксабан в стационарно състояние
| Апикс.Cmax (ng/ml) | Апикс.Cmin (ng/ml) | Макс. антифактор Xa активност наапикс. (IU/ml) | Мин. антифактор Xa активност наапикс. (IU/ml) | |
| 5 mg два пъти дневно | 171 [91, 321] | 103 [41, 230] | 2,6 [1,4; 4,8] | 1,5 [0,61; 3,4] |
| Лечение на ДВТ, лечение на БЕ и профилактика на рецидивиращи ДВТ и БЕ (VTEt) | ||||
| 2,5 mg два пъти дневно* | 67 [30, 153] | 32 [11, 90] | 1,0 [0,46; 2,5] | 0,49 [0,17; 1,4] |
| 5 mg два пъти дневно | 132 [59, 302] | 63 [22, 177] | 2,1 [0,91; 5,2] | 1,0 [0,33; 2,9] |
| 10 mg два пъти дневно | 251 [111, 572] | 120 [41, 335] | 4,2 [1,8; 10,8] | 1,9 [0,64; 5,8] |
* Популация с коригирана доза въз основа на 2 от 3 критерия за намаляване на дозата в проучването ARISTOTLE.
Макар че при лечение с апиксабан няма необходимост от рутинно следене на експозицията, калибриран метод за количествено определяне на антифактор Xa може да бъде полезен при извънредни ситуации, когато информацията относно експозицията на апиксабан може да помогне за взимането на информирани клинични решения, например при предозиране и спешна хирургична интервенция.
Педиатрична популация
В педиатричните проучвания на апиксабан е използван тестът STA® Liquid Anti-Xa apixaban. Резултатите от тези проучвания сочат, че линейната връзка между концентрацията на апиксабан и анти-фактор Xa активността (AXA) е съпоставима с документираната преди това връзка при възрастни. Това подкрепя документирания механизъм на действие на апиксабан като селективен инхибитор на FXa.
В рамките на групата с тегло от 9 до ≥ 35 kg в проучване CV185155 средната геометрична (%CV) на минималната AXA и максималната AXA е между 27,1 (22,2) ng/ml и 71,9 (17,3) ng/ml, съответстващо на средна геометрична (%CV) Cminss и Cmaxss 30,3 (22) ng/ml и 80,8 (16,8) ng/ml.
Експозициите, постигнати при тези диапазони на AXA при педиатрични схеми на прилагане, са сравними с тези при възрастни, които получават доза апиксабан 2,5 mg два пъти дневно.
В рамките на групата с тегло от 6 до ≥ 35 kg в проучване CV185362, средната геометрична (%CV) на минимална AXA и на максималната AXA е между 67,1 (30,2) ng/ml и 213 (41,7) ng/ml, съответстващо на средна геометрична (%CV) Cminss и Cmaxss 71,3 (61,3) ng/ml и 230 (39,5) ng/ml. Експозициите, постигнати при тези диапазони на AXA при педиатрични схеми на прилагане, са сравними с тези при възрастни, които получават доза апиксабан 5 mg два пъти дневно.
В рамките на групата с тегло от 6 до ≥ 35 kg в проучване CV185325 средната геометрична (%CV) на минималната AXA и максималната AXA е между 47,1 (57,2) ng/ml и 146 (40,2) ng/ml, съответстващо на средна геометрична (%CV) Cminss и Cmaxss 50 (54,5) ng/ml и 144 (36,9) ng/ml.
Експозициите, постигнати при тези диапазони на AXA при педиатрични схеми на прилагане, са сравними с тези при възрастни, които получават доза апиксабан 5 mg два пъти дневно.
Прогнозната експозиция в стационарно състояние и анти-фактор Xa активността за педиатричните проучвания предполагат, че флуктуацията на концентрацията на апиксабан от пикова до най-ниска концентрация в стационарно състояние и на нивата на AXA са приблизително 3-кратни (мин., макс.: 2,65 – 3,22) в общата популация.
Клинична ефикасност и безопасност
Профилактика на ВТЕ (VTEp): елективно протезиране на тазобедрената или на коленната става
Клиничната програма за апиксабан е създадена с цел да докаже ефикасността и безопасността на апиксабан за профилактика на ВТЕ в широк диапазон от възрастни пациенти, подложени на елективно протезиране на тазобедрената става или на коленната става. Общо 8 464 пациенти са рандомизирани в две основни, двойно-слепи, мултинационални проучвания, които сравняват апиксабан 2,5 mg прилаган перорално два пъти дневно (4 236 пациенти) и еноксапарин 40 mg веднъж дневно (4 228 пациенти). В общия брой влизат 1 262 пациенти (618 в групата на лечение с апиксабан) на 75 или повече години, 1 004 пациенти (499 в групата на апиксабан) с ниско телесно тегло (≤ 60 kg), 1 495 пациенти (743 в групата на апиксабан) с индекс на телесната маса ≥ 33 kg/m2 и 415 пациенти (203 в групата на апиксабан) с умерено бъбречно увреждане.
Проучването ADVANCE-3 включва 5 407 пациенти, подложени на елективно протезиране на тазобедрената става, а проучването ADVANCE-2 включва 3 057 пациенти, подложени на елективно протезиране на коленната става. Пациентите получават или апиксабан 2,5 mg перорално два пъти дневно, или еноксапарин 40 mg подкожно веднъж дневно. Първата доза апиксабан се дава 12 до 24 часа след операцията, докато приложението на еноксапарин започва 9 до 15 часа преди операцията. Както апиксабан, така и еноксапарин са давани в продължение на 32-38 дни в рамките на проучването ADVANCE-3 и 10-14 дни в рамките на проучването ADVANCE-2.
Въз основа на данните от анамнезата на проучваната популация в ADVANCE-3 и ADVANCE-2 (8 464 пациенти), 46% са имали хипертония, 10% - хиперлипидемия, 9% - диабет и 8% - коронарна артериална болест.
Апиксабан показва намаление със статистическо превъзходство по отношение на първичната крайна точка, която е съставена от общия брой на всички случаи на ВТЕ/обща смъртност, както и по отношение на крайната точка Масивен ВТЕ, съставена от проксимална ДВТ, нефатален БЕ и свързани с ВТЕ смъртни случаи, в сравнение с еноксапарин, както при елективно протезиране на тазобедрената става, така и при протезиране на коленната става (вж. Таблица 5).
Таблица 5: Резултати за ефикасност от основни проучвания фаза III
| Проучване | ADVANCE-3 (тазобедрена става) | ADVANCE-2 (коленна става) | ||||
| Лечение при проучването ДозаПродължителност на лечението | Апиксабан 2,5 mg перорално два пъти дневно35 ± 3 дни | Еноксапа-рин40 mg подкожно веднъж дневно35 ± 3 дни | p-стой-ност | Апиксабан 2,5 mg перорално два пъти дневно12 ± 2 дни | Еноксапа-рин40 mg подкожно веднъж дневно12 ± 2 дни | p-стой-ност |
| Общ брой случаи с ВТЕ/обща смъртност | ||||||
| Брой на | 27/1 949 | 74/1 917 | 147/976 | 243/997 | ||
| събитията/пациенти | 1,39% | 3,86% | 15,06% | 24,37% | ||
| Честота на събитията | <0,0001 | <0,0001 | ||||
| Относителен риск | 0,36 | 0,62 | ||||
| 95% доверителен | (0,22; 0,54) | (0,51; 0,74) | ||||
| интервал | ||||||
| Сериозни ВТЕ | ||||||
| Брой на | 10/2 199 | 25/2 195 | 13/1 195 | 26/1 199 | ||
| събитията/пациенти | 0,45% | 1,14% | 1,09% | 2,17% | ||
| Честота на събитията | 0,0107 | 0,0373 | ||||
| Относителен риск | 0,40 | 0,50 | ||||
| (0,15; 0,80) | (0,26; 0,97) | |||||
| Проучване | ADVANCE-3 (тазобедрена става) | ADVANCE-2 (коленна става) | ||||
| Лечение при проучването ДозаПродължителност на лечението | Апиксабан 2,5 mg перорално два пъти дневно35 ± 3 дни | Еноксапа-рин40 mg подкожно веднъж дневно35 ± 3 дни | p-стой-ност | Апиксабан 2,5 mg перорално два пъти дневно12 ± 2 дни | Еноксапа-рин40 mg подкожно веднъж дневно12 ± 2 дни | p-стой-ност |
| 95% доверителен интервал | ||||||
Крайните точки за безопасност за масивно кървене, съставени от масивно и клинично значимо не-масивно кървене (CRNM), и всички случаи на кървене, показват подобна честота при пациенти, лекувани с апиксабан 2,5 mg спрямо еноксапарин 40 mg (вж. Таблица 6). Всички критерии за кървене включват и кървене от мястото на хирургичната интервенция.
Таблица 6: Резултати за кървене от пилотни проучвания фаза ІІІ*
| ADVANCE-3 | ADVANCE-2 | |||
| Апиксабан 2,5 mg перорално два пъти дневно35 ± 3 дни | Еноксапарин 40 mg подкожно един път дневно35 ± 3 дни | Апиксабан 2,5 mg перорално два пъти дневно12 ± 2 дни | Еноксапарин 40 mg подкожно един път дневно12 ± 2 дни | |
| Брой на всички лекувани | n = 2 673 | n = 2 659 | n = 1 501 | n = 1 508 |
| Период на лечение 1 | ||||
| Масивно | 22 (0,8%) | 18 (0,7%) | 9 (0,6%) | 14 (0,9%) |
| Фатално | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Масивно +CRNM | 129 (4,8%) | 134 (5,0%) | 53 (3,5%) | 72 (4,8%) |
| Всякакво | 313 (11,7%) | 334 (12,6%) | 104 (6,9%) | 126 (8,4%) |
| Постоперативен период на лечение 2 | ||||
| Масивно | 9 (0,3%) | 11 (0,4%) | 4 (0,3%) | 9 (0,6%) |
| Фатално | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Масивно +CRNM | 96 (3,6%) | 115 (4,3%) | 41 (2,7%) | 56 (3,7%) |
| Всякакво | 261 (9,8%) | 293 (11,0%) | 89 (5,9%) | 103 (6,8%) |
*Всички критерии за кървене включват и кървене от мястото на хирургичната интервенция.
1Включва събития, настъпили след първата доза еноксапарин (предоперативно)
2Включва събития, настъпили след първата доза апиксабан (следоперативно)
Общата честота на нежелани реакции като кървене, анемия и отклонения в трансаминазите (например нивата на ALT) е числено по-ниска при пациенти на апиксабан, в сравнение с тези на еноксапарин, при проучванията фаза ІІ и фаза ІІІ при елективно протезиране на тазобедрената и на коленната става.
В проучването при операция за протезиране на коленна става по време на планирания период на лечение, в рамото на апиксабан са диагностицирани 4 случая на БЕ, а в групата на еноксапарин – нито един случай. Не може да се даде обяснение за по-големия брой на БЕ.
Профилактика на инсулт и системен емболизъм при пациенти с неклапно предсърдно мъждене (NVAF)
Общо 23 799 възрастни пациенти са рандомизирани в клиничната програма (ARISTOTLE: апиксабан спрямо варфарин, AVERROES: апиксабан спрямо ASA), включващо 11 927 рандомизирани на апиксабан. Дизайнът на програмата цели да се демонстрира ефикасността и
безопасността на апиксабан за профилактика на инсулт и системен емболизъм при пациенти с неклапно предсърдно мъждене (NVAF) и един или повече допълнителни рискови фактора, като:
-
предходен инсулт или транзиторна исхемична атака (ТИА)
-
възраст ≥ 75 години
-
хипертония
-
захарен диабет
-
симптоматична сърдечна недостатъчност (Клас по NYHA ≥ II)
Проучване ARISTOTLE
В проучването ARISTOTLE общо 18 201 възрастни пациенти са рандомизирани на двойно-сляпа терапия с апиксабан 5 mg два пъти дневно (или 2,5 mg два пъти дневно при избрани пациенти [4,7%], вж. точка 4.2) или варфарин (целеви INR обхват 2,0-3,0), и пациентите са експонирани на изпитваното активно вещество за период от средно 20 месеца. Средната възраст е 69,1 години, средният CHADS2 скор е 2,1 и 18,9% от пациентите имат предходен инсулт или ТИА.
В проучването апиксабан постига статистически значимо превъзходство по отношение на първичната крайна точка за превенция на инсулт (хеморагичен или исхемичен) и системен емболизъм (вж. Таблица 7), сравнено с варфарин.
Таблица 7: Резултати по отношение на ефикасността при пациенти с предсърдно мъждене в проучването ARISTOTLE
| Апиксабан N=9 120n (%/год.) | Варфарин N=9 081n (%/год.) | Коефициент на риск(95% ДИ) | p-стойност | |
| Инсулт или системен емболизъм | 212 (1,27) | 265 (1,60) | 0,79 (0,66; 0,95) | 0,0114 |
| Инсулт | ||||
| Исхемичен или неопределен | 162 (0,97) | 175 (1,05) | 0,92 (0,74; 1,13) | |
| Хеморагичен | 40 (0,24) | 78 (0,47) | 0,51 (0,35; 0,75) | |
| Системен емболизъм | 15 (0,09) | 17 (0,10) | 0,87 (0,44; 1,75) |
За пациентите, рандомизирани на варфарин, медианата на процента от време в терапевтичен диапазон (TTR) (INR 2-3) е 66%.
Апиксабан показва намаляване на инсулта и системния емболизъм, сравнено с варфарин, при различните нива на TTR в отделните изследователски центрове; в най-високия квартил на TTR според изследователския център, коефициенът на риск на апиксабан спрямо варфарин е 0,73 (95% ДИ, 0,38; 1,40).
Ключовите вторични крайни точки за масивно кървене и смърт по всякаква причина са тествани в предварително определeна стратегия за йерархично тестване, за да се контролира общата тип 1 грешка в проучването. Статистически значимо превъзходство също е постигнато в ключовите вторични крайни точки, както за масивно кървене, така и за смърт по всякаква причина (вж. Таблица 8). С подобряване на проследяването на INR намаляват наблюдаваните ползи от апиксабан, сравнен с варфарин, по отношение на смърт по всякаква причина.
Таблица 8: Вторични крайни точки при пациенти с предсърдно мъждене в проучването ARISTOTLE
| Апиксабан N = 9 088n (%/година) | Варфарин N = 9 052n (%/година) | Коефициент на риск(95% ДИ) | p-стойност | |
| Резултати по отношение на кървене | ||||
| Масивно* | 327 (2,13) | 462 (3,09) | 0,69 (0,60; 0,80) | < 0,0001 |
| Фатално | 10 (0,06) | 37 (0,24) | ||
| Вътрече-репно | 52 (0,33) | 122 (0,80) | ||
| Масивно +CRNM† | 613 (4,07) | 877 (6,01) | 0,68 (0,61; 0,75) | < 0,0001 |
| Всякакво | 2 356 (18,1) | 3 060 (25,8) | 0,71 (0,68; 0,75) | < 0,0001 |
| Други крайни точки | ||||
| Обща смъртност | 603 (3,52) | 669 (3,94) | 0,89 (0,80; 1,00) | 0,0465 |
| Миокарденинфаркт | 90 (0,53) | 102 (0,61) | 0,88 (0,66; 1,17) | |
* Масивно кървене, определено съгласно критериите на Международното дружество по тромбоза и хемостоза (ISTH).
† Клинично значимо не-масивно
Общата честота на прекратяване поради нежелани реакции е 1,8% за апиксабан и 2,6% за варфарин в проучването ARISTOTLE.
Резултатите по отношение на ефикасността за предварително определените подгрупи, включващи CHADS2 скор, възраст, телесно тегло, пол, статус на бъбречната функция, предходен инсулт или ТИА и диабет, съответстват на първичните резултати за ефикасност на общата популация, проучена в изпитването.
Честотата на масивно гастроинтестинално кървене по ISTH (включително кървене от горния гастроинтестинален тракт, долния гастроинтестинален тракт и ректално кървене) е 0,76% на година с апиксабан и 0,86% на година с варфарин.
Резултатите по отношение масивно кървене за предварително определените подгрупи, включващи CHADS2 скор, възраст, телесно тегло, пол, статус на бъбречната функция, предходен инсулт или ТИА и диабет, съответстват на резултати за общата популация, проучена в изпитването.
Проучване AVERROES
В проучването AVERROES общо 5 598 възрастни пациенти, счетени от изследователите за неподходящи за VKA, са рандомизирани на лечение с апиксабан 5 mg два пъти дневно (или 2,5 mg два пъти дневно при избрани пациенти [6,4%], вж. точка 4.2) или ацетилсалицилова киселина. Ацетилсалицилова киселина е давана като еднократна дневна доза от 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%), или 324 mg (6,6%) по преценка на изследователя. Пациентите са експонирани на изпитваното активно вещество за период от средно 14 месеца. Средната възраст е 69,9 години, средният CHADS2 скор е 2,0 и 13,6% от пациентите имат предходен инсулт или ТИА.
Честите причини за липса на показания за VKA терапията в проучването AVERROES включват невъзможност/малка вероятност да се постигнат стойности на INR в рамките на изисканите интервали (42,6%), пациентът отказва лечение с VKA (37,4%), CHADS2 скор = 1 и лекарят не е препоръчал лечение с VKA (21,3%), не може да се разчита, че пациентът ще се придържа към указанията за лекарствения продукт VKA (15,0%), и трудност/очаквана трудност при свързване с пациента в случай на спешна промяна в дозата (11,7%).
AVERROES е прекратено по-рано въз основа на препоръка от независимия Комитет за проследяване на данните, поради ясно доказателство за намаляване на инсулта и системния емболизъм с приемлив профил на безопасност.
Общият резултат за прекратяване поради нежелани реакции е 1,5% за апиксабан и 1,3% за ацетилсалицилова киселина в проучването AVERROES.
В проучването апиксабан постига статистически значимо превъзходство по отношение на първичната крайна точка за превенция на инсулт (хеморагичен, исхемичен или с неопределен произход) или системен емболизъм (вж. Таблица 9), сравнено с ацетилсалицилова киселина.
Таблица 9: Ключови резултати по отношение на ефикасността при пациенти с предсърдно мъждене в проучването AVERROES
| Апиксаба нN = 2 807n (%/год.) | Ацетилсалицилова киселинаN = 2 791n (%/год.)) | Коефициент на риск(95% ДИ) | p-стой-ност | |
| Инсулт или системен емболизъм * | 51 (1,62) | 113 (3,63) | 0,45 (0,32;0,62) | < 0,0001 |
| Инсулт | ||||
| Исхемичен или неопределен | 43 (1,37) | 97 (3,11) | 0,44 (0,31;0,63) | |
| Хеморагичен | 6 (0,19) | 9 (0,28) | 0,67 (0,24;1,88) | |
| Системен емболизъм | 2 (0,06) | 13 (0,41) | 0,15 (0,03;0,68) | |
| Инсулт, системен емболизъм, МИ, илисъдова смърт*† | 132 (4,21) | 197 (6,35) | 0,66 (0,53;0,83) | 0,003 |
| Миокарден инфаркт | 24 (0,76) | 28 (0,89) | 0,86 (0,50;1,48) | |
| Съдова смърт | 84 (2,65) | 96 (3,03) | 0,87 (0,65;1,17) | |
| Обща смъртност† | 111 (3,51) | 140 (4,42) | 0,79 (0,62;1,02) | 0,068 |
* оценено чрез стратегия за последователно тестване, разработена да контролира общата тип I грешка в проучването
† вторична крайна точка
Няма статистически значима разлика в честотата на масивно кървене между апиксабан и ацетилсалицилова киселина (вж. Таблица 10).
Таблица 10: Събития на кървене при пациенти с предсърдно мъждене в проучването AVERROES
| Апиксабан N = 2 798n(%/година) | Ацетилсалици лова киселина N = 2 780n (%/година) | Коефициент на риск (95% ДИ) | p- стой-ност | |
| Масивно* | 45 (1,41) | 29 (0,92) | 1,54 (0,96; 2,45) | 0,0716 |
| Фатално, n | 5 (0,16) | 5 (0,16) | ||
| Вътречерепно, n | 11 (0,34) | 11 (0,35) | ||
| Масивно +CRNM† | 140 (4,46) | 101 (3,24) | 1,38 (1,07; 1,78) | 0,0144 |
| Всякакво | 325 (10,85) | 250 (8,32) | 1,30 (1,10; 1,53) | 0,0017 |
* Масивно кървене, определено съгласно критериите на Международното дружество по тромбоза и хемостаза (ISTH).
† Clinically Relevant Non-Major – Клинично значимо не-масивно кървене
Пациенти с NVAF с ACS и/или подложени на PCI
В AUGUSTUS, открито, рандомизирано, контролирано проучване с 2 по 2 факторен дизайн, са включени 4 614 възрастни пациенти с NVAF, които са с ACS (43%) и/или са подложени на PCI (56%). Всички пациенти получават основно лечение с P2Y12 инхибитор (клопидогрел: 90,3%), предписан съгласно стандартните грижи.
Пациентите са рандомизирани до 14 дни след ACS и/или PCI да получават апиксабан 5 mg два пъти дневно (2,5 mg два пъти дневно, ако са изпълнени два или повече от критериите за намаляване на дозата; 4,2% получават по-ниска доза) или VKA, както и ASA (81 mg веднъж дневно) или плацебо. Средната възраст е 69,9 години, 94% от рандомизираните пациенти имат CHA2DS2-VASc скор >2 и 47% имат HAS-BLED скор >3. За пациентите, рандомизирани на VKA, процентът от време в терапевтичен интервал (TTR) (INR 2-3) е 56%, като 32% от времето е под TTR, а 12% – над TTR.
Първичната цел на AUGUSTUS е да оцени безопасността, като първичната крайна точка е масивно по ISTH или CRNM кървене. При сравнението на апиксабан спрямо VKA, първичната крайна точка за безопасност масивно по ISTH или CRNM кървене на месец 6 се наблюдава съответно при 241 (10,5%) и 332 (14,7%) пациенти в рамото на апиксабан и в рамото на VKA (HR=0,69, 95% CI: 0,58, 0,82; 2-странна p<0,0001 за не по-малка ефикасност и p<0,0001 за превъзходство). За VKA, допълнителните анализи с използване на подгрупи по TTR показват, че най-високата честота на кървене се свързва с най-ниския квартил на TTR. Честотата на кървене е сходна между апиксабан и най-високия квартил на TTR.
При сравнението на ASA спрямо плацебо, първичната крайна точка за безопасност масивно по ISTH или CRNM кървене на месец 6 се наблюдава съответно при 367 (16,1%) и 204 (9,0%) пациенти в рамото на ASA и в рамото на плацебо (HR=1,88, 95% CI: 1,58, 2,23; двустранна p<0,0001).
По-конкретно при пациентите, лекувани с апиксабан, масивно или CRNM кървене се наблюдава съответно при 157 (13,7%) и 84 (7,4%) пациенти в рамото на ASA и в рамото на плацебо. При пациентите, лекувани с VKA, масивно или CRNM кървене се наблюдава съответно при 208 (18,5%) и 122 (10,8%) пациенти в рамото на ASA и в рамото на плацебо.
Други ефекти на лечението са оценени като вторична цел на проучването със съставни крайни точки.
При сравнението на апиксабан спрямо VKA, комбинираната крайна точка от смърт или рехоспитализация се наблюдава съответно при 541 (23,5%) и 632 (27,4%) пациенти в рамото на апиксабан и в рамото на VKA. Комбинираната крайна точка от смърт или исхемично събитие (инсулт, инфаркт на миокарда, тромбоза на стент или спешна реваскуларизация) се наблюдава съответно при 170 (7,4%) и 182 (7,9%) пациенти в рамото на апиксабан и в рамото на VKA. При сравнението на ASA спрямо плацебо, комбинираната крайна точка от смърт или рехоспитализация се наблюдава съответно при 604 (26,2%) и 569 (24,7%) пациенти в рамото на ASA и в рамото на плацебо. Комбинираната крайна точка от смърт или исхемично събитие (инсулт, инфаркт на миокарда, тромбоза на стент или спешна реваскуларизация) се наблюдава съответно при 163 (7,1%) и 189 (8,2%) пациенти в рамото на ASA и в рамото на плацебо.
Пациенти, подложени на кардиоверзио
EMANATE, открито, многоцентрово проучване, включва 1 500 възрастни пациенти, които не са приемали перорални антикоагуланти, или са започнали лечение преди по-малко от 48 часа и са планирани за кардиоверзио за NVAF. Пациентите са рандомизирани 1:1 на апиксабан или хепарин и/или VKA за профилактика на сърдечносъдови събития. Електрическо и/или фармакологично кардиоверзио е проведено след поне 5 дози от 5 mg два пъти дневно апиксабан (или 2,5 mg два пъти дневно при избрани пациенти (вж. точка 4.2)) или поне 2 часа след натоварваща доза от 10 mg (или 5 mg натоварваща доза при избрани пациенти (вж. точка 4.2)),
ако е необходимо по-ранно кардиоверзио. В групата на апиксабан, 342 пациенти получават натоварваща доза (331 получават доза от 10 mg и 11 пациенти получават доза от 5 mg).
В групата на апиксабан (n = 753) не настъпват инсулти (0%), а в групата на хепарин и/или VKA (n = 747; RR 0,00, 95% CI 0,00, 0,64) настъпват 6 (0,80%) инсулта. Смърт по всякаква причина се наблюдава при 2 пациенти (0,27%) в групата на апиксабан и 1 пациент (0,13%) в групата на хепарин и/или VKA. Не са докладвани събития на системна емболия.
Събития на масивно кървене и CRNM се наблюдават съответно при 3 (0,41%) и 11 (1,50%) пациенти в групата на апиксабан в сравнение с 6 (0,83%) и 13 (1,80%) пациенти в групата на хепарин и/или VKA.
Това експлораторно проучване показва сравнима ефикасност и безопасност между терапевтичните групи на апиксабан и хепарин и/или VKA в условията на кардиоверзио.
Лечение на ДВТ, лечение на БЕ и профилактика на рецидивиращи ДВТ и БЕ (VTEt) Дизайнът на клиничната програма при възрастни (AMPLIFY: апиксабан спрямо еноксапарин/варфарин, AMPLIFY-EXT: апиксабан спрямо плацебо) има за цел да докаже ефикасността и безопасността на апиксабан за лечение на ДВТ и/или БЕ (AMPLIFY) и на
продължението на терапията за профилактика на рецидивиращи ДВТ и/или БЕ след завършване на 6 до 12-месечен курс на антикоагулантно лечение на ДВТ и/или БЕ (AMPLIFY-EXT). И двете проучвания са рандомизирани, паралелногрупови, двойнослепи, мултинационални изпитвания при пациенти със симптоматична проксимална ДВТ или симптоматичен БЕ. Всички критерии за оценка на безопасността и ефикасността са били преценявани от независима заслепена комисия.
Проучването AMPLIFY
В проучването AMPLIFY са рандомизирани общо 5 395 възрастни пациенти на лечение с апиксабан 10 mg два пъти дневно перорално в продължение на 7 дни, последвано от апиксабан 5 mg два пъти дневно перорално в продължение на 6 месеца, или еноксапарин 1 mg/kg два пъти дневно подкожно за минимум 5 дни (до INR≥ 2) и варфарин (таргетен интервал на INR стойности от 2,0-3,0) перорално в продължение на 6 месеца.
Средната възраст е 56,9 години и 89,8% от рандомизираните пациенти са имали непровокирани събития на ВТЕ.
При рандомизираните на варфарин пациенти, средната процентна стойност на времето в терапевтичния интервал (INR 2,0-3,0) е била 60,9. Апиксабан показва намаляване на рецидивите на симптоматичен ВТЕ или свързаната с ВТЕ смъртност при различни нива на TTR в отделните изследователски центрове; в най-високия квартил на TTR според изследователския център, относителният риск при апиксабан спрямо еноксапарин/варфарин е бил 0,79 (95% ДИ, 0,39, 1,61).
При това проучване е установено, че апиксабан има не по-малка ефикасност от еноксапарин/варфарин в комбинираната първична крайна точка за случаите, преценени като рецидивиращ симптоматичен ВТЕ (нефатална ДВТ или нефатален БЕ) или ВТЕ-свързана смъртност (вж. Таблица 11).
Таблица 11: Резултати за ефикасност от проучването AMPLIFY
| Апиксабан N=2 609 n (%) | Еноксапарин/ Варфарин N=2 635n (%) | Относителен риск (95% ДИ) | |
| ВТЕ или свързана с ВТЕ смъртност | 59 (2,3) | 71 (2,7) | 0,84 (0,60; 1,18)* |
| ДВТ | 20 (0,7) | 33 (1,2) | |
| БЕ | 27 (1,0) | 23 (0,9) | |
| свързана с ВТЕ смъртност | 12 (0,4) | 15 (0,6) | |
| ВТЕ или обща смъртност | 84 (3,2) | 104 (4,0) | 0,82 (0,61; 1,08) |
| ВТЕ или сърдечно-съдова смъртност | 61 (2,3) | 77 (2,9) | 0,80 (0,57; 1,11) |
| ВТЕ, свързана с ВТЕ смъртност или масивен кръвоизлив | 73 (2,8) | 118 (4,5) | 0,62 (0,47; 0,83) |
* Не по-малка ефикасност в сравнение с еноксапарин/варфарин (p-стойност < 0,0001)
Ефикасността на апиксабан при начално лечение на ВТЕ е била сходна при пациентите, лекувани за БЕ [относителен риск 0,9; 95% ДИ (0,5; 1,6)] или за ДВТ [относителен риск 0,8; 95% ДИ (0,5; 1,3)]. Ефикасността при различните подгрупи, включващи възраст, пол, индекс на телесната маса (BMI), бъбречна функция, индекс за разпространение на БЕ, местоположение на тромба при ДВТ и предшестваща употреба на интравенозен хепарин, по правило е била сходна.
Първичната крайна точка за безопасност е била масивен кръвоизлив. В проучването апиксабан статистически превъзхожда еноксапарин/варфарин по отношение на първичната крайна точка за безопасност [относителен риск 0,31, 95% доверителен интервал (0,17; 0,55), P-стойност
<0,0001] (вж. Таблица 12).
Таблица 12: Резултати за кръвоизлив от проучването AMPLIFY
| Апиксабан N=2 676 n (%) | Еноксапарин/ Варфарин N=2 689n (%) | Относителен риск (95% ДИ) | |
| Масивен | 15 (0,6) | 49 (1,8) | 0,31 (0,17; 0,55) |
| Масивен + CRNM | 115 (4,3) | 261 (9,7) | 0,44 (0,36; 0,55) |
| Малък | 313 (11,7) | 505 (18,8) | 0,62 (0,54; 0,70) |
| Всякакъв | 402 (15,0) | 676 (25,1) | 0,59 (0,53; 0,66) |
Случаите, преценените като масивен кръвоизлив и CRNM кръвоизлив във всяка анатомична зона, са били по правило по-малко в групата на апиксабан в сравнение с групата на еноксапарин/варфарин. Случаите, преценени като масивен кръвоизлив по ISTH от гастроинтестиналния тракт, са настъпили при 6 (0,2%) лекувани с апиксабан пациенти и при 17 (0,6%) лекувани с еноксапарин/варфарин пациенти.
Проучване AMPLIFY-EXT
В проучването AMPLIFY-EXT са рандомизирани общо 2 482 възрастни пациенти на лечение с апиксабан 2,5 mg два пъти дневно перорално, апиксабан 5 mg два пъти дневно перорално или с плацебо в продължение на 12 месеца след завършване на 6 до 12-месечен начален курс на антикоагулантно лечение. От тях, 836 пациенти (33,7%) са участвали в проучването AMPLIFY преди да бъдат включени в проучването AMPLIFY-EXT.
Средната възраст е била 56,7 години и 91,7% от рандомизираните пациенти са имали непровокирани събития на ВТЕ.
В това проучване и двете дози апиксабан превъзхождат статистически плацебо по отношение на първичната крайна точка симптоматичен рецидивиращ ВТЕ (нефатална ДВТ или нефатален БЕ) или обща смъртност (вж. Таблица 13).
Таблица 13: Резултати за ефикасност от проучването AMPLIFY-EXT
| Апиксабан | Апиксабан | Плацебо | Относителен риск (95% ДИ) | ||
| 2,5 mg (N=840) | 5,0 mg (N=813) | (N=829) | Апиксабан 2,5 mgспрямо плацебо | Апиксабан 5,0 mgспрямо плацебо | |
| n (%) | |||||
| Рецидивиращ ВТЕ или обща смъртност | 19 (2,3) | 14 (1,7) | 77 (9,3) | 0,24(0,15; 0,40)¥ | 0,19(0,11; 0,33)¥ |
| ДВТ* | 6 (0,7) | 7 (0,9) | 53 (6,4) | ||
| БЕ* | 7 (0,8) | 4 (0,5) | 13 (1,6) | ||
| Обща смъртност | 6 (0,7) | 3 (0,4) | 11 (1,3) | ||
| Рецидивиращ ВТЕ или свързана с ВТЕсмъртност | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 73 (8,8) | 0,19(0,11; 0,33) | 0,20(0,11; 0,34) |
| Рецидивиращ ВТЕ или сърдечно-съдова смъртност | 14 (1,7) | 14 (1,7) | 76 (9,2) | 0,18(0,10; 0,32) | 0,19(0,11; 0,33) |
| Нефатална ДВТ† | 6 (0,7) | 8 (1,0) | 53 (6,4) | 0,11(0,05; 0,26) | 0,15(0,07; 0,32) |
| Нефатален БЕ† | 8 (1,0) | 4 (0,5) | 15 (1,8) | 0,51(0,22; 1,21) | 0,27(0,09; 0,80) |
| ВТЕ-свързана смъртност | 2 (0,2) | 3 (0,4) | 7 (0,8) | 0,28(0,06; 1,37) | 0,45(0,12; 1,71) |
¥ p-стойност < 0,0001
* При пациенти с повече от едно събитие, допринасящо за съставната крайна точка, се съобщава само първото събитие (напр. ако участникът развие първо ДВТ, а после получи БЕ, се съобщава само за ДВТ)
†Отделните участници може да имат повече от едно събитие и да са представени в двете класификации
Ефикасността на апиксабан за профилактика на рецидивиращи ВТЕ се поддържа при всички подгрупи, включително по възраст, пол, индекс на телесна маса и бъбречна функция.
Първичната крайна точка за безопасност е масивен кръвоизлив по време на лечение. В това проучване честотата на масивните кръвоизливи и за двете дози на апиксабан не е показала статистически различия в сравнение с плацебо. Не е имало статистически значими разлики по отношение на честотата на масивните + CRNM, малките кръвоизливи и всякакви кръвоизливи между групите на лечение с апиксабан 2,5 mg два пъти дневно и тези с плацебо (вж.
Таблица 14).
Таблица 14: Резултати за кръвоизлив при проучването AMPLIFY-EXT
| Апиксабан | Апиксабан | Плацебо | Относителен риск (95% ДИ) | ||
| 2,5 mg(N=840) | 5,0 mg(N=811) | (N=826) | Апиксабан 2,5 mgспрямо плацебо | Аписабан 5,0 mgспрямо плацебо | |
| n (%) | |||||
| Масивен | 2 (0,2) | 1 (0,1) | 4 (0,5) | 0,49(0,09; 2,64) | 0,25(0,03; 2,24) |
| Масивен + CRNM | 27 (3,2) | 35 (4,3) | 22 (2,7) | 1,20(0,69; 2,10) | 1,62(0,96; 2,73) |
| Малък | 75 (8,9) | 98 (12,1) | 58 (7,0) | 1,26(0,91; 1,75) | 1,70(1,25; 2,31) |
| Всякакъв | 94 (11,2) | 121 (14,9) | 74 (9,0) | 1,24(0,93; 1,65) | 1,65(1,26; 2,16) |
Случаите, преценени като масивен по ISTH гастроинтестинален кръвоизлив, са настъпили при 1 (0,1%) лекуван с апиксабан пациент на доза 5 mg два пъти дневно, при нито един пациент на доза 2,5 mg два пъти дневно и при 1 (0,1%) пациент на плацебо.
Педиатрична популация
Лечение на венозен тромбоемболизъм (ВТЕ) и профилактика на рецидивиращ ВТЕ при педиатрични пациенти на възраст от 28 дни до < 18 години
Проучване CV185325 е рандомизирано, активно-контролирано, открито, многоцентрово проучване на апиксабан за лечение на ВТЕ при педиатрични пациенти. Това дескриптивно проучване на ефикасността и безопасността включва 217 педиатрични пациенти; при които се налага антикоагулантно лечение за ВТЕ и профилактика на рецидивиращ ВТЕ; 137 пациенти във възрастова група 1 (12 до < 18 години), 44 пациенти във възрастова група 2 (2 до
< 12 години), 32 пациенти във възрастова група 3 (28 дни до < 2 години) и 4 пациенти във възрастова група 4 (от раждане до < 28 дни). Индексът на ВТЕ е потвърден, както чрез образна диагностика, така и чрез независима оценка. Преди рандомизирането пациентите са лекувани със стандартна антикоагулантна терапия за период до 14 дни (средната (SD) продължителност на лечението със стандартна антикоагулантна терапия преди започване на лекарството по проучването е 4,8 (2,5) дни, а 92,3% от пациентите започват ≤ 7 дни). Пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 на подходяща за възрастта лекарствена форма на апиксабан (дозите са коригирани за еквивалентна на теглото натоварваща доза при възрастни - 10 mg два пъти дневно за 7 дни, последвано от 5 mg два пъти дневно) или СГ. При пациентите на възраст от 2 до < 18 години СГ се състоят от нискомолекулен хепарин (LMWH), нефракциониран хепарин (UFH) или антагонисти на витамин K (VKA). Стандартните грижи при пациентите на възраст от 28 дни до < 2 години са ограничени до хепарин (UFH или LMWH). Основната фаза на лечение продължава от 42 до 84 дни при пациентите на възраст < 2 години и 84 дни при пациентите на възраст > 2 години. Пациентите на възраст от 28 дни до < 18 години, които са
рандомизирани да получават апиксабан, имат възможност да продължат лечението с апиксабан за 6 до 12 допълнителни седмици във фазата на продължението.
Първичната крайна точка за ефикасност е съставна от всички потвърдени чрез образно изследване и потвърдени симптоматични и асимптоматични случаи на рецидивиращ ВТЕ, както и смърт, свързана с ВТЕ. В нито една от групите на лечение няма пациент със смърт, свързана с ВТЕ. Общо 4 (2,8%) пациенти в групата на апиксабан и 2 (2,8%) пациенти в групата на СГ имат най-малко 1 случай на потвърдено симптоматично или асимптоматично събитие на рецидивиращ ВТЕ.
Медианата на продължителността на експозицията при 143 лекувани пациенти в рамото на апиксабан е 84,0 дни. Експозицията превишава 84 дни при 67 (46,9%) пациенти. Първичната крайна точка за безопасност, съставна от масивно и CRNM кървене, е наблюдавана при 2 (1,4%) пациенти на апиксабан спрямо 1 (1,4%) пациент на стандартни грижи с RR 0,99 (95% CI 0,1;10,8). Във всички случаи, това се отнася за CRNM кървене. Малко кървене се съобщава при 51 (35,7%) пациенти в групата на апиксабан и 21 (29,6%) пациенти в групата на СГ с RR 1,19 (95% CI 0,8; 1,8).
Масивно кървене се определя като кървене, което отговаря на един или повече от следните критерии: a (i) летално кървене; ii) клинично изявено кървене, свързано с намаляване на Hgb с най-малко 20 g/l (2 g/dl) за период от 24 часа; (iii) кървене, което е ретроперитонеално, белодробно, вътречерепно или по друг начин засяга централната нервна система; и (iv) кървене, което налага хирургическа интервенция в условия на операционна (включително интервенционална радиология).
CRNM кървене се дефинира като кървене, което удовлетворява едно или и двете от следните:
(i) изявено кървене, за което се прилага кръвен продукт и което не се дължи пряко на подлежащо медицинско заболяване на участника и (ii) кървене, което налага медицинска или хирургическа намеса за възстановяване на хемостазата, в условия, различни от тези на операционна.
Малко кървене се определя като всяко изявено кървене или кървене на база макроскопски данни, което не отговаря на горните критерии нито за масивно кървене, нито за клинично значимо, немасивно кървене. Менструалното кървене е класифицирано като малко кървене, а не като клинично значимо немасивно.
При 53 пациенти, които влизат във фазата на продължение и са лекувани с апиксабан, не се съобщава за събития на симптоматичен и асимптоматичен рецидивиращ ВТЕ или свързана с ВТЕ смърт. Нито един от пациентите във фазата на продължението няма събитие, оценено като асивно или CRNM кървене. Осем (8/53; 15,1%) пациенти във фазата на продължението получават малко кървене.
Има 3 смъртни случая в групата на апиксабан и 1 смъртен случай в групата на СГ, като всичките са оценени от изследователя като несвързани с лечението. Нито един от смъртните случаи не се дължи на ВТЕ или събитие на кървене според оценката, извършена от независима комисия за оценка на събитията.
Базата данни за безопасност на апиксабан при педиатрични пациенти е базирана на проучване CV185325 за лечение на ВТЕ и профилактика на рецидивиращ ВТЕ, допълнена от проучване PREVAPIX-ALL и проучване SAXOPHONE за първична профилактика на ВТЕ и проучване с единична доза CV185118. То включва 970 педиатрични пациенти, като 568 от тях получават апиксабан.
Няма одобрено педиатрично показание за първична профилактика на ВТЕ.
Профилактика на ВТЕ при педиатрични пациенти с остра лимфобластна левкемия или лимфобластен лимфом (ОЛЛ, ЛЛ)
В проучването PREVAPIX-ALL общо 512 пациенти на възраст от ≥ 1 до < 18 години с новодиагностицирани ОЛЛ или ЛЛ, получаващи индукционна химиотерапия, включително аспарагиназа чрез имплантирано устройство за централен венозен достъп, са рандомизирани 1:1 в открито изпитване да получават тромбопрофилактика с апиксабан или стандартни грижи (без системна антикоагулация). Апиксабан се прилага по схема с фиксирана доза на стъпки според телесното тегло, така че да се постигнат експозиции, сравними с наблюдаваните при възрастни, получаващи 2,5 mg два пъти дневно (вж. Таблица 15). Апиксабан се предлага като таблетка от 2,5 mg, таблетка от 0,5 mg или перорален разтвор 0,4 mg/ml. Медианата на продължителността на експозицията в рамото с апиксабан е 25 дни.
Таблица 15: Дозировка на апиксабан в проучването PREVAPIX-ALL
| Диапазон на теглото | Схема на прилагане |
| 6 до < 10,5 kg | 0,5 mg два пъти дневно |
| 10,5 до < 18 kg | 1 mg два пъти дневно |
| 18 до < 25 kg | 1,5 mg два пъти дневно |
| 25 до < 35 kg | 2 mg два пъти дневно |
| ≥ 35 kg | 2,5 mg два пъти дневно |
Първичната крайна точка за ефикасност е съставна от потвърдена симптоматична и асимптоматична нелетална дълбока венозна тромбоза, белодробен емболизъм, церебрална венозна синусова тромбоза и смърт, свързана с венозен тромбоемболизъм. Честотата на първичната крайна точка за ефикасност е 31 (12,1%) в рамото на апиксабан спрямо 45 (17,6%) в рамото на стандартни грижи. Намаляването на относителния риск не достига значимост.
Крайните точки за безопасност са потвърдени по критериите на ISTH. Първичната крайна точка за безопасност - масивно кървене, настъпва при 0,8% от пациентите във всяко терапевтично рамо. CRNM кървене настъпва при 11 пациенти (4,3%) в рамото на апиксабан и при 3 пациенти (1,2%) в рамото на стандартни грижи. Най-честото събитие на CRNM кървене, допринасящо за разлика в лечението, е лек до умерен по интензитет епистаксис. Събития на малък кръвоизлив настъпват при 37 пациенти в рамото на апиксабан (14,5%) и при 20 пациенти (7,8%) в рамото на стандартни грижи.
Профилактика на тромбоемболизъм (ТЕ) при педиатрични пациенти с вродено или придобито сърдечно заболяване
SAXOPHONE е рандомизирано 2:1, открито, многоцентрово, сравнително проучване при пациенти на възраст от 28 дни до < 18 години с вродено или придобито сърдечно заболяване, при които е необходима антикоагулация. Пациентите получават или апиксабан, или стандартни грижи за тромбопрофилактика с антагонист на витамин K или хепарин с ниско молекулно тегло. Апиксабан се прилага по схема с фиксирана доза на стъпки според телесното тегло, така че да се постигнат експозиции, сравними с наблюдаваните при възрастни, получаващи доза
5 mg два пъти дневно (вж. Таблица 16). Апиксабан се предлага като таблетка от 5 mg, таблетка от 0,5 mg или перорален разтвор 0,4 mg/ml. Средната продължителност на експозицията в рамото с апиксабан е 331 дни.
Таблица 16: Дозировка на апиксабан в проучването SAXOPHONE
| Диапазон на теглото | Схема на прилагане |
| 6 до < 9 kg | 1 mg два пъти дневно |
| 9 до < 12 kg | 1,5 mg два пъти дневно |
| 12 до < 18 kg | 2 mg два пъти дневно |
| Диапазон на теглото | Схема на прилагане |
| 18 до < 25 kg | 3 mg два пъти дневно |
| 25 до < 35 kg | 4 mg два пъти дневно |
| ≥ 35 kg | 5 mg два пъти дневно |
Първичната крайна точка за безопасност, съставена от потвърдено, дефинирано според ISTH масивно и CRNM кървене, настъпва при 1 (0,8%) от 126 пациенти в рамото на апиксабан и при 3 (4,8%) от 62 пациенти в рамото на стандартни грижи. Вторичната крайна точка за безопасност на оценено, масивно, CRNM кървене и всички събития на кървене са сходни по честота в двете терапевтични рамена. Вторичната крайна точка за безопасност на прекратяване на лекарството поради нежелано събитие, непоносимост или кървене е съобщена при 7 (5,6%) участници в рамото на апиксабан и при 1 (1,6%) участник в рамото на стандартни грижи. При никой от пациентите в двете терапевтични рамена не настъпва тромбоемболично събитие. В никое от терапевтичните рамена няма смъртни случаи.
Това проучване е с проспективен дизайн за дескриптивна ефикасност и безопасност поради очакваната ниска честота на събития на ТЕ и на кървене в тази популация. Поради наблюдаваната ниска честота на ТЕ в това проучване е невъзможно извършването на категорична оценка на съотношението полза/риск.
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията за лечение на венозен тромбоемболизъм с апиксабан в една или повече подгрупи на педиатричната популация при венозен и артериален емболизъм и тромбоза (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
При възрастни абсолютната бионаличност на апиксабан е приблизително 50% за дози до 10 mg. Апиксабан се абсорбира бързо, като достига максимални концентрации (Cmax) 3 до 4 часа след приема на таблетката. Приемът с храна не повлиява AUC или Cmax на апиксабан при доза
10 mg. Апиксабан може да се приема със или без храна.
Фармакокинетиката на апиксабан е линейна с пропорционално на дозата увеличение на експозицията при доза 10 mg перорално. При дози ≥ 25 mg апиксабан показва ограничена от разтварянето резорбция с намалена бионаличност. Параметрите на експозиция на апиксабан показват ниска до умерена вариабилност , отразена чрез интра- и интериндивидуална вариабилност, съответно ~20% CV и ~30% CV.
След перорално приложение на 10 mg апиксабан, като 2 разтрошени таблетки по 5 mg, разтворени в 30 ml вода, експозицията е сравнима с тази след перорално приложение на 2 цели таблетки по 5 mg. След перорално приложение на 10 mg апиксабан като 2 разтрошени таблетки по 5 mg с 30 g ябълково пюре, Cmax и AUC са по-ниски съответно с 21% и 16% в сравнение с приложението на 2 цели таблетки по 5 mg. Намалението на експозицията не се счита за клинично значимо.
След приложение на разтрошена таблетка апиксабан 5 mg, разтворена в 60 ml D5W и въведена чрез назогастрална сонда, експозицията е подобна на тази, наблюдавана в други клинични проучвания, включващи здрави индивиди, които получават еднократна перорална доза апиксабан 5 mg под формата на таблетка.
Като се отчита предвидимият, пропорционален на дозата фармакокинетичен профил на апиксабан, резултатите от проведените проучвания за бионаличност са приложими за по-ниски дози апиксабан.
Педиатрична популация
Апиксабан се абсорбира бързо, като достига максимална концентрация (Cmax) приблизително 2 часа след приложение на единична доза.
Разпределение
При възрастни свързването с плазмените протеини при хора е приблизително 87%. Обемът на разпределение (Vss) е приблизително 21 литра.
Липсват данни за свързването на апиксабан с плазмените протеини, специфично за педиатричната популация.
Биотрансформация и елиминиране
Апиксабан има няколко пътища на елиминиране. Около 25% от приложената доза апиксабан при възрастни се открива под формата на метаболити, като по-голямата част се елиминират с фекалиите. При възрастни бъбречната екскреция на апиксабан представлява около 27% от общия клирънс. При клинични и неклинични изпитвания се наблюдава съответно допълнително участие на билиарна и директна чревна екскреция.
При възрастни апиксабан има общ клирънс около 3,3 l/час и полуживот около 12 часа. При педиатрични пациенти апиксабан е с общ привиден клирънс от около 3,0 l/h.
О-диметилиране и хидроксилиране на 3-оксопиперидинилната група са основните пътища на биотрансформация. Апиксабан се метаболизира основно чрез CYP3A4/5 и по-малко чрез CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2J2. Непромененият апиксабан е основният, свързан с активното вещество, компонент в човешката плазма без наличие на активни циркулиращи метаболити. Апиксабан е субстрат на транспортните протеини, P-gp и протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP).
Старческа възраст
При пациентите в старческа възраст (над 65 години) плазмените концентрации са по-високи от тези при по-младите пациенти, като средните стойности на AUC са около 32% по-високи и няма разлика по отношение на Cmax.
Бъбречно увреждане
Нарушената бъбречна функция не повлиява пиковите концентрации на апиксабан. Наблюдава се увеличение на експозицията на апиксабан, което корелира с намаляването на бъбречната функция, измерена чрез креатининовия клирънс. При индивиди с леко (креатининов клирънс 51-80 ml/min), умерено (креатининов клирънс 30-50 ml/min) и тежко (креатининов клирънс
15-29 ml/min) бъбречно увреждане, плазмените концентрации на апиксабан (AUC) са съответно повишени с 16, 29 и 44% в сравнение с индивиди с нормален креатининов клирънс. Бъбречното увреждане няма очевиден ефект върху връзката между плазмените концентрации на апиксабан и инхибирането на активността на антифактор Ха.
При пациенти с терминална бъбречна недостатъчност (end-stage renal disease – ERSD) AUC на апиксабан нараства с 36% при приложение на единична доза апиксабан 5 mg веднага след хемодиализа, в сравнение с тази, наблюдавана при лица с нормална бъбречна функция.
Хемодиализата, започната два часа след приложение на единична доза апиксабан 5 mg, намалява AUC на апиксабан с 14% при лицата с ERSD, съответстващо на диализен клирънс на апиксабан 18 ml/min. По тази причина е малко вероятно хемодиализата да бъде ефективно средство за овладяване на предозиране с апиксабан.
При педиатрични пациенти на възраст ≥ 2 години, тежко бъбречно увреждане се дефинира като изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) под 30 ml/min/1,73 m2 телесна повърхност (BSA). В проучване CV185325, при пациенти на възраст под 2 години праговите стойности, определящи тежко бъбречно увреждане по пол и постнатална възраст, са обобщени в Таблица
17 по-долу; всяка съответства на eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 BSA за пациентите на възраст
≥ 2 години.
Таблица 17: Прагове на eGFR за допустимост в проучване CV185325
| Постнатална възраст (пол) | Референтендиапазон на GFR (ml/min/1,73 m2) | Праг за допустимост на eGFR* |
| 1 седмица (мъжки и женски) | 41 ± 15 | ≥ 8 |
| 2 – 8 седмици (мъжки и женски) | 66 ± 25 | ≥ 12 |
| > 8 седмици до < 2 години(мъжки и женски) | 96 ± 22 | ≥ 22 |
| 2 – 12 години (мъжки и женски) | 133 ± 27 | ≥ 30 |
| 13 – 17 години (мъжки) | 140 ± 30 | ≥ 30 |
| 13 – 17 години (женски) | 126 ± 22 | ≥ 30 |
*Прагови стойности за допустимост за участие в проучване CV185325, където изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR) е изчислена по актуализираната формула на Schwartz до леглото на болния (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Тези прагови стойности съгласно протокола съответстват на eGFR, под които се счита, че проспективният пациент има „незадоволителна бъбречна функция“, която изключва участие в проучването CV185325. Всяка прагова стойност се дефинира като eGFR < 30% от 1 стандартно отклонение (SD) под референтния диапазон на GFR по отношение на възрастта и пола. Праговите стойности за пациентите на възраст < 2 години съответстват на eGFR < 30 ml/min/1,73 m2, oбщоприетото определение за тежка бъбречна недостатъчност при пациенти на възраст > 2 години.
Педиатричните пациенти със скорост на гломерулна филтрация ≤ 55 ml/min/1,73 m2 не са участвали в проучване CV185325, въпреки че тези с лека до умерена степен на бъбречно увреждане (eGFR ≥ 30 до < 60 ml/min/1,73 m2 BSA) са допустими. Въз основа на данни при възрастни и ограничени данни при всички, лекувани с апиксабан педиатрични пациенти, не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане. Апиксабан не се препоръчва при педиатрични пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точки 4.2 и 4.4).
Чернодробно увреждане
В едно проучване, сравняващо 8 пациенти с леко чернодробно увреждане Child-Pugh клас А скор 5 (n=6) и 6 (n=2), и 8 пациенти с умерено чернодробно заболяване Child-Pugh клас В скор 7 (n=6) и 8 (n=2) с контролна група от 16 здрави доброволци, фармакокинетичните и фармакодинамични параметри при еднократна доза апиксабан 5 mg не се променят при пациентите с чернодробно увреждане. Промените в антифактор Ха активността и INR са сравними между пациентите с леко до умерено чернодробно увреждане и здравите индивиди.
Апиксабан не е проучван при педиатрични пациенти с чернодробно увреждане.
Пол
Експозицията на апиксабан е приблизително 18% по-висока при жени отколкото при мъже.
Разликите във фармакокинетичните свойства, свързани с пола, не са проучвани при педиатрични пациенти.
Етнически произход и раса
Резултатите от проучвания фаза І не показват значими различия във фармакокинетиката на апиксабан между пациенти от бялата раса, азиатци и афроамериканци. Находките от популационен фармококинетичен анализ при пациенти, лекувани с апиксабан,в повечето случаи съответстват на резултатите от фаза І.
Разликите във фармакокинетичните свойства, свързани с етническия произход и расата, не са проучвани при педиатрични пациенти.
Телесно тегло
В сравнение с експозицията на апиксабан при пациенти с телесно тегло 65 до 85 kg, телесно тегло >120 kg се свързва с приблизително 30% по-ниска експозиция, а телесно тегло < 50 kg се свързва с около 30% по-висока експозиция.
Приложението на апиксабан при педиатрични пациенти е по схема с фиксирана доза според телесното тегло.
Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика
При възрастни връзката фармакокинетика/фармакодинамика (PK/PD) между плазмената концентрацияна апиксабан и няколко фармакодинамични крайни точки (антифактор Ха активност [AXA], INR, РТ, аРТТ) е била оценена след прилагане на дози в широк диапазон (0,5 – 50 mg ). Връзката между плазмената концентрация на апиксабан и антифактор Ха активността най-добре се описва с линеен модел. Връзката фармакокинетика/фармакодинамика, наблюдавана при пациенти, корелира с тази, установена при здрави индивиди.
Подобно на това резултатите от оценка на ФК/ФД на апиксабан при педиатрични пациенти сочат линейна връзка между концентрацията и AXA. Това е съпоставимо с документираната преди това връзка при възрастни.
Фармацевтични данни - Apixaban 2.5 mg
Ядро на таблетката Лактоза
Целулоза, микрокристална Кроскармелоза натрий Натриев лаурилсулфат Магнезиев стеарат
Филмово покритие Хипромелоза Лактоза монохидрат
Титанов диоксид (E171) Триацетин
Жълт железен оксид (E172)
PVC/PVdC-Алуминиеви блистери се предлагат с 10, 14, 20, 28, 56, 60, 100, 112, 168 и 200 филмирани таблетки.
PVC/PVdC-Алуминиеви блистери се предлагат в перфорирани блистери с единични дози по 10 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 100 x 1 и 168 x 1 филмирана таблетка.
HDPE бутилка с полипропиленова защитена от деца капачка/на резба, съдържа 60, 100, 168, 180, 200 и 1000 филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.