Xeplion 75 mg - Prolonged-release suspension for injection

Xeplion е показан за поддържащо лечение на шизофрения при възрастни пациенти, стабилизирани с палиперидон или рисперидон.

При избрани възрастни пациенти с шизофрения и предходно повлияване от перорален палиперидон или рисперидон, Xeplion може да се използва без предварително стабилизиране с перорално лечение, ако психотичните симптоми са леки до умерени и е необходимо дългодействащо инжекционно лечение.

Дозировка

Препоръчва се лечението с Xeplion да се започне с доза от 150 mg на ден 1-ви от лечението и 100 mg една седмица по-късно (ден 8-ми), като и двете дози се прилагат в делтоидния мускул, за да се достигнат бързо терапевтични концентрации (вж. точка 5.2). Третата доза трябва да се приложи един месец след втората начална доза. Препоръчителната месечна поддържаща доза е 75 mg; някои пациенти могат да имат полза от по-ниски или по-високи дози в рамките на препоръчителния диапазон от 25 до 150 mg според индивидуалната поносимост на пациента и/или ефикасността. При пациенти с наднормено тегло или затлъстяване може да са необходими дози във високия диапазон (вж. точка 5.2). След втората от началните дози, месечните поддържащи дози могат да се прилагат или в делтоидния, или в седалищния мускул.

Коригирането на поддържащата доза може да се извършва месечно. При коригиране на дозата трябва да се вземат предвид характеристиките на удължено освобождаване на Xeplion (вж. точка 5.2), тъй като пълният ефект на поддържащите дози може да не се прояви в продължение на няколко месеца.

Преминаване от перорален палиперидон с удължено освобождаване или перорален рисперидон към Xeplion

Лечението с Xeplion трябва да се започне съгласно описанието в началото на точка 4.2 по-горе. По време на поддържащото лечение с месечни дози Xeplion при пациентите, стабилизирани преди това на различни дози палиперидон таблетки с удължено освобождаване, може да се постигне сходна експозиция на палиперидон в стационарно състояние чрез инжекция.

Поддържащите дози Xeplion, необходими за постигане на сходна експозиция в стационарно състояние са показани както следва:

Предшестващите перорален палиперидон или перорален рисперидон могат да се спрат по време на започване на лечението с Xeplion. При някои пациенти постепенното спиране може да е от полза. Някой пациенти, които преминават от по-високи перорални дози палиперидон (напр. 9-12 mg дневно) към инжекции Xeplion в седалищния мускул, могат да имат по-ниска плазмена експозиция през първите 6 месеца след преминаването. Ето защо като алтернатива може да се обмисли прилагане на инжекциите в делтоидния мускул през първите 6 месеца.

Преминаване от дългодействащ рисперидон за инжекционно приложение към Xeplion

При преминаване на пациентите от дългодействащ рисперидон за инжекционно приложение започнете лечението с Xeplion вместо следващата планирана инжекция. Приложението на Xeplion след това трябва да се продължи на месечни интервали. Едноседмичната начална схема на прилагане, включваща интрамускулно инжекционно приложение (ден 1-ви, съответно ден 8- ми), както е описано в точка 4.2 по-горе, не е необходима. При пациентите, стабилизирани преди това на различни дози дългодействащ рисперидон за инжекционно приложение, може да се постигне сходна експозиция на палиперидон в стационарно състояние по време на поддържащо лечение с месечни дози Xeplion, както следва:

Спирането на антипсихотичните лекарствени продукти трябва да бъде в съответствие с подходящата информация за предписване. Ако се прекрати лечението с Xeplion, трябва да се вземат предвид характеристиките на удълженото му освобождаване. Периодично трябва да се преоценява необходимостта от продължаване приема на лекарствени продукти за лечение на екстрапирамидни симптоми (ЕПС).

Пропуснати дози

За да се избегне пропускане на дози

Препоръчва се втората начална доза Xeplion да се приложи една седмица след първата доза. За да се избегне пропускане на доза, втората доза може да се приложи на пациентите 4 дни преди или след едноседмичния (ден 8-ми) времеви интервал. Препоръчва се също така третата и следващите инжекции да се прилагат всеки месец след началната схема. За да се избегне пропускане на месечната доза, на пациентите могат да се прилагат инжекции до 7 дни преди или след времето за месечна инжекция.

Ако се пропусне планираната дата за втората инжекция Xeplion (ден 8-ми ± 4 дни), препоръчаното повторно започване на лечението зависи от продължителността на периода, който е изтекъл след първата инжекция на пациента.

Пропусната втора начална доза (< 4 седмици от първата инжекция)

Ако са изминали по-малко от 4 седмици след първата инжекция, тогава на пациента трябва да се постави втората инжекция от 100 mg в делтоидния мускул възможно най-скоро. Третата инжекция Xeplion от 75 mg трябва да се приложи или в делтоидния, или в седалищния мускул 5 седмици след първата инжекция (независимо от времето на поставяне на втората инжекция). След това трябва да се спазва нормалният месечен цикъл на инжекциите или в делтоидния, или в седалищния мускул от 25 mg до 150 mg според индивидуалната поносимост на пациента и/или ефикасността.

Пропусната втора начална доза (4–7 седмици от първата инжекция)

Ако са изминали 4 до 7 седмици след първата инжекция Xeplion, възобновете лечението с две инжекции от 100 mg по следния начин:

1. инжекция в делтоидния мускул възможно най-скоро,

2. друга инжекция в делтоидния мускул една седмица по-късно,

3. възобновяване след това на нормалния месечен цикъл на инжекциите или в делтоидния, или в седалищния мускул от 25 mg до 150 mg според индивидуалната поносимост на пациента и/или ефикасността.

Пропусната втора начална доза (> 7 седмици от първата инжекция)

Ако са изминали повече от 7 седмици след първата инжекция Xeplion, започнете лечението, както е описано по-горе като за първоначално препоръчано започване на Xeplion.

Пропуснати месечни поддържащи дози (1 месец до 6 седмици)

След започване на лечението препоръчителният цикъл инжекции Xeplion е месечен. Ако са изминали по-малко от 6 седмици след последната инжекция, тогава възможно най-скоро трябва да се приложи предхождащата стабилизирана доза, последвана от инжекциите на месечни интервали.

Пропусната месечна поддържаща доза (> 6 седмици до 6 месеца)

Ако са изминали повече от 6 седмици след последната инжекция Xeplion, се препоръчва следното:

За пациенти, стабилизирани с дози от 25 до 100 mg

1. инжекция в делтоидния мускул възможно най-скоро със същата доза, на която пациентът е бил стабилизиран преди това

2. друга инжекция в делтоидния мускул (със същата доза) една седмица по-късно (ден 8-ми)

3. възобновяване на нормалния месечен цикъл на инжекциите или в делтоидния, или в седалищния мускул от 25 mg до 150 mg според индивидуалната поносимост на пациента и/или ефикасността

За пациенти, стабилизирани със 150 mg

1. инжекция в делтоидния мускул възможно най-скоро с доза 100 mg

2. друга инжекция в делтоидния мускул една седмица по-късно (ден 8-ми) с доза 100 mg

3. възобновяване на нормалния месечен цикъл на инжекциите или в делтоидния, или в седалищния мускул от 25 mg до 150 mg според индивидуалната поносимост на пациента и/или ефикасността

Пропусната месечна поддържаща доза (> 6 месеца)

Ако са изминали повече от 6 месеца след последната инжекция Xeplion, започнете лечението, както е описано по-горе като за първоначално препоръчвано започване на Xeplion.

Специални популации

Пациенти в старческа възраст

Ефикасността и безопасността при пациенти в старческа възраст > 65 години не са установени.

По принцип, препоръчителната доза Xeplion за пациенти в старческа възраст с нормална бъбречна функция е същата като тази за по-млади възрастни пациенти с нормална бъбречна функция. Тъй като при пациентите в старческа възраст обаче бъбречната функция може да е намалена, може да е необходимо коригиране на дозата (вж. „Бъбречно увреждане“ по-долу относно препоръките при пациенти с бъбречно увреждане).

Бъбречно увреждане

Xeplion не е систематично проучван при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). При пациенти с леко бъбречно увреждане (креатининов клирънс ≥ 50 до < 80 ml/min) се препоръчва започване на Xeplion с доза от 100 mg на ден 1-ви и 75 mg една седмица по-късно, като и двете дози се прилагат в делтоидния мускул. Препоръчителната месечна поддържаща доза е 50 mg с диапазон от 25 до 100 mg според поносимостта на пациента и/или ефикасността.

Xeplion не се препоръчва при пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <50 ml/min) (вж. точка 4.4).

Чернодробно увреждане

Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане въз основа на опита с перорален палиперидон. Тъй като не са провеждани проучвания на палиперидон при пациенти с тежко чернодробно увреждане, при тези пациенти се препоръчва повишено внимание (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Xeplion при деца и юноши < 18 години не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Xeplion е предназначен само за интрамускулно приложение. Не трябва да се прилага по друг начин. Трябва да се инжектира бавно, дълбоко в делтоидния или седалищния мускул. Всяка инжекция трябва да се поставя от медицински специалист. Трябва да се прилага като единична инжекция. Дозата не трябва да се прилага разделена на отделни инжекции.

Всяка от началните дози на ден 1-ви и ден 8-ми трябва да се приложи в делтоидния мускул, за да се постигнат бързо терапевтични концентрации (вж. точка 5.2). След втората начална доза, месечните поддържащи дози могат да се прилагат или в делтоидния, или в седалищния мускул. Преминаването от седалищния към делтоидния мускул (и обратното) трябва да се обсъди в случай на болка на мястото на инжектиране, ако дискомфортът на мястото на инжектиране не се понася добре (вж. точка 4.8). Препоръчва се също така редуване на лявата и дясната страна (вж. по-долу).

За указания относно употребата и работата с Xeplion вижте листовката за пациента (информация, предназначена за медицински или здравни специалисти).

Приложение в делтоидния мускул

Препоръчителния размер игла за прилагане на началните и поддържащите дози Xeplion в делтоидния мускул се определя от теглото на пациента. При пациентите ≥90 kg се препоръчва 1½-инчовата игла 22G (38,1 mm x 0,72 mm). При пациентите <90 kg се препоръчва 1-инчовата игла 23G (25,4 mm x 0,64 mm). Инжекциите в делтоидния мускул трябва да се редуват между двата делтоидни мускула.

Приложение в седалищния мускул

Препоръчителния размер игла за приложение на поддържащите дози Xeplion в седалищния мускул е 1½ инча, 22G (38,1 mm x 0,72 mm). Приложението трябва да се извърши в горния външен квадрант на седалищната област. Инжекциите в седалищния мускул трябва да се редуват между двата седалищни мускула.

Свръхчувствителност към активното вещество, към рисперидон или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Употреба при пациенти в остро ажитирано или тежко психотично състояние

Xeplion не трябва да се използва за лечение на остри състояния на ажитация или тежки психотични състояния, когато се налага незабавен контрол на симптомите.

QT интервал

Трябва да се внимава, когато палиперидон се предписва на пациенти с известно сърдечно- съдово заболяване или с фамилна анамнеза за удължен QT интервал, както и при едновременна употреба с други лекарствени продукти, за които се смята, че водят до удължаване на QT интервала.

Невролептичен малигнен синдром

Съобщавани са случаи на невролептичен малигнен синдром (НМС), който се характеризира с хипертермия, мускулна ригидност, нестабилност на автономната нервна система, промени в съзнанието и повишени нива на серумната креатинфосфокиназа, при прием на палиперидон. Допълнителните клинични признаци може да включват миоглобинурия (рабдомиолиза) и остра

бъбречна недостатъчност. Ако някой пациент развие признаци или симптоми, които са показателни за НМС, палиперидон трябва да бъде спрян.

Тардивна дискинезия/екстрапирамидни симптоми

Лекарствените продукти, които са антагонисти на допаминовите рецептори, се свързват с индуциране на тардивна дискинезия, характеризираща се с ритмични, неволеви движения, предимно на езика и/или на лицето. Ако се появят признаци и симптоми на тардивна дискинезия, трябва да се обсъди спирането на всички антипсихотици, включително на палиперидон.

Необходимо е повишено внимание при пациенти, получаващи едновременно психостимуланти (напр. метилфенидат) и палиперидон, тъй като могат да възникнат екстрапирамидни симптоми при коригиране на дозата на едното или и на двете лекарства. Препоръчва се постепенно спиране на лечението със стимуланти (вж. точка 4.5).

Левкопения, неутропения и агранулоцитоза

При лечение с Xeplion, се съобщава за случаи на левкопения, неутропения и агранулоцитоза. Агранулоцитоза се съобщава в много редки случаи (<1/10 000 пациенти) по време на постмаркетинговото наблюдение. Пациенти с анамнеза за клинично значим нисък брой на белите кръвни клетки или левкопения/неутропения, индуцирана от лекарства, трябва да се проследяват през първите няколко месеца от терапията и трябва да се обмисли преустановяване на лечението с Xeplion при първия признак на клинично значимо понижаване на броя на белите кръвни клетки при отсъствието на други причинно-следствени фактори. Пациенти с клинично значима неутропения трябва внимателно да се проследяват за треска или други симптоми или признаци на инфекция и да се лекуват своевременно при появата на подобни симптоми или признаци. Пациенти с тежка неутропения (абсолютен брой на неутрофилите <1 x 10⁹/l) трябва да преустановят лечението с Xeplion и броят на белите им кръвни клетки трябва да се проследява до тяхното възстановяване.

Реакции на свръхчувствителност

По време на постмаркетинговия опит рядко се съобщават анафилактични реакции при пациенти, които преди това са понасяли добре перорален рисперидон или перорален палиперидон (вж. точки 4.1 и 4.8).

Ако възникнат реакции на свръхчувствителност, преустановете прилагането на Xeplion; започнете общи поддържащи мерки, както е клинично уместно и наблюдавайте пациента до отзвучаване на признаците и симптомите (вж. точки 4.3 и 4.8).

Хипергликемия и захарен диабет

При лечение с палиперидон се съобщава за случаи на хипергликемия, захарен диабет и обостряне на вече съществуващ диабет, включително диабетна кома и кетоацидоза.

Препоръчително е подходящо клинично мониториране в съответствие с приетите антипсихотични насоки за лечение. Пациенти, лекувани с Xeplion, трябва да се проследяват за симптоми на хипергликемия (като полидипсия, полиурия, полифагия и отпадналост), а пациенти със захарен диабет трябва редовно да се проследяват за влошаване на глюкозния контрол.

Повишаване на теглото

Съобщава се за значимо повишаване на теглото при употребата на Xeplion. Теглото трябва да се измерва редовно.

Употреба при пациенти с пролактин-зависими тумори

Проучванията с тъканни култури показват, че растежът на клетките на тумори на гърдата при човека вероятно е стимулиран от пролактин. Независимо че при клинични и епидемиологични изпитвания до момента не е доказана ясна връзка с прилагането на антипсихотици, се препоръчва повишено внимание при пациентите със съответната анамнеза. Палиперидон трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с вече съществуващ тумор, който може да е пролактин-зависим.

Ортостатична хипотония

Палиперидон може да предизвика ортостатична хипотония при някои пациенти, поради блокиране на алфа-рецепторите.

Въз основа на сборни данни от три плацебо-контролирани, 6-седмични изпитвания с фиксирана доза перорален палиперидон таблетки с удължено освобождаване (3, 6, 9 и 12 mg), за ортостатична хипотония се съобщава при 2,5% от пациентите, лекувани с перорален палиперидон, в сравнение с 0,8% при пациентите, лекувани с плацебо. Xeplion трябва да се използва с повишено внимание при пациенти със известни сърдечносъдови заболявания (напр. сърдечна недостатъчност, инфаркт на миокарда или исхемия, проводни нарушения), мозъчно- съдова болест или състояния, които предразполагат пациента към хипотония (напр. обезводняване или хиповолемия).

Гърчове

Xeplion трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза за гърчове или други състояния, които потенциално понижават гърчовия праг.

Бъбречно увреждане

При пациенти с бъбречно увреждане плазмените концентрации на палиперидон са повишени, поради което се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с леко бъбречно увреждане. Xeplion не се препоръчва при пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 50 ml/min) (вж. точки 4.2 и 5.2).

Чернодробно увреждане

Липсват данни при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C). Препоръчва се повишено внимание, ако палиперидон се използва при такива пациенти.

Пациенти в старческа възраст с деменция

Не са провеждани проучвания на Xeplion при пациенти в старческа възраст с деменция. Xeplion трябва да се използва с повишено внимание при пациенти в старческа възраст с деменция, при които има рискови фактори за мозъчен удар.

Опитът с рисперидон, цитиран по-долу, се смята за валиден и за палиперидон.

Обща смъртност

Мета-анализът на 17 контролирани клинични изпитвания показва, че пациентите в старческа възраст с деменция, лекувани с други атипични антипсихотици, включително рисперидон, арипипразол, оланзапин и кветиапин, са имали повишен риск от смъртност в сравнение с пациентите, приемали плацебо. Смъртността при пациентите, лекувани с рисперидон, е 4% спрямо 3,1% за плацебо.

Мозъчно-съдови нежелани реакции

Наблюдава се приблизително 3-кратно повишение на риска от мозъчно-съдови нежелани реакции при рандомизирани, плацебо-контролирани клинични проучвания при популацията на

пациентите с деменция, лекувани с някои атипични антипсихотици, включително рисперидон, арипипразол и оланзапин. Механизмът за този повишен риск е неизвестен.

Болест на Паркинсон и деменция с телца на Lewy

Лекарите трябва внимателно да преценят риска спрямо ползата, когато предписват Xeplion на пациенти с болест на Паркинсон или с деменция с телца на Lewy (ДТЛ), тъй като и при двете групи може да има повишен риск от развитие на невролептичен малигнен синдром, както и повишена чувствителност към антипсихотици. Проявите на тази повишена чувствителност може да включват обърканост, замъглено съзнание, постурална нестабилност с чести падания в допълнение към екстрапирамидна симптоматика.

Приапизъм

Съобщават се случаи за индуциране на приапизъм от антипсихотични лекарствени продукти (включително рисперидон), блокиращи алфа-адренергичните рецептори. По време на постмаркетинговото наблюдение се съобщава за приапизъм и при перорален палиперидон, който е активният метаболит на рисперидон. Пациентите трябва да бъдат информирани незабавно да потърсят медицинска помощ, ако този приапизъм не отзвучи до 4 часа.

Регулиране на телесната температура

Антипсихотичните лекарствени продукти имат свойството да нарушават способността на организма да намалява телесната температура. Препоръчват се подходящи грижи, когато Xeplion се предписва на пациенти, които ще бъдат изложени на условия, допринасящи за повишение на телесната температура, например усилени физически упражнения, излагане на прекомерна горещина, и които получават съпътстваща терапия с лекарствени продукти с антихолинергично действие, или са дехидратирани.

Венозен тромбоемболизъм

Съобщава се за случаи на венозен тромбоемболизъм (ВТЕ) при антипсихотичните лекарствени продукти. Тъй като пациентите, лекувани с антипсихотици, често са с придобити рискови фактори за ВТЕ, всички възможни рискови фактори за ВТЕ трябва да бъдат идентифицирани преди и по време на лечението с Xeplion, както и да бъдат предприети превантивни мерки.

Антиеметичен ефект

При предклиничните изпитвания с палиперидон е наблюдаван антиеметичен ефект. Ако този ефект се появи при хора, той може да замаскира признаците и симптомите на предозиране на определени лекарствени продукти или на състояния, като чревна обструкция, синдром на Reye и мозъчен тумор.

Приложение

Трябва да се внимава, за да се избегне случайното инжектиране на Xeplion в кръвоносен съд. Интраоперативен флопи ирис синдром (ИФИС)

ИФИС е наблюдаван по време на операция на катаракта при пациенти, лекувани с лекарствени продукти с ефект на α1a-адренергичен антагонист, като Xeplion (вж. точка 4.8).

ИФИС може да повиши риска от очни усложнения по време на и след операцията. Настоящата или предишна употреба на лекарствени продукти с алфа 1a-адренергичен антагонистичен ефект трябва да са известни на очния хирург преди операцията. Потенциалната полза от спирането на алфа 1-блокиращата терапия преди операция на катаракта не е установена и трябва да бъде преценена спрямо риска от спиране на терапията с антипсихотици.

Помощни вещества

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. практически не съдържа натрий.

Препоръчва се повишено внимание, когато Xeplion се предписва с лекарства, за които е известно, че удължават QT интервала, като клас IA антиаритмични средства (напр. хинидин, дизопирамид) и клас III антиаритмични средства (напр. амиодарон, соталол), някои антихистамини, някои други антипсихотици, както и някои антималарийни средства (напр. мефлохин). Този списък е индикативен и не е изчерпателен.

Потенциал на Xeplion да повлиява други лекарства

Не се очаква палиперидон да предизвиква клинично значими фармакокинетични взаимодействия с лекарства, които се метаболизират чрез цитохром P-450 изоензимите.

Като се има предвид основният ефект на палиперидон върху централната нервна система (ЦНС) (вж. точка 4.8), Xeplion трябва да се използва с повишено внимание в комбинация с други лекарства, които действат върху ЦНС, като анксиолитици, повечето антипсихотици, сънотворни, опиати и т.н., или с алкохол.

Палиперидон може да антагонизира ефекта на леводопа и други допаминови агонисти. Ако се смята, че тази комбинация е необходима, особено в крайния стадий на болестта на Паркинсон, трябва да се предписва най-ниската ефективна доза от всяко лекарство.

Поради потенциала на лекарствения продукт да предизвиква ортостатична хипотония (вж. точка 4.4), при прилагането на Xeplion заедно с други терапевтични средства, които също имат такъв потенциал, напр. други антипсихотици, трициклични антидепресанти, може да се наблюдава адитивен ефект.

Препоръчва се повишено внимание, в случай че палиперидон се комбинира с други лекарства, за които се знае, че понижават прага на гърчовете (напр. фенотиазини или бутирофенони, трициклични антидепресанти или селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI), трамадол, мефлохин и др.).

Едновременното прилагане на перорален палиперидон таблетки с удължено освобождаване в стационарно състояние (12 mg веднъж дневно) с дивалпроекс натрий таблетки с удължено освобождаване (500 mg до 2 000 mg веднъж дневно) не оказва ефект върху фармакокинетиката в стационарно състояние на валпроата.

Не са провеждани проучвания за взаимодействията между Xeplion и литий, въпреки това съществува малка вероятност от фармакокинетични взаимодействия.

Потенциал на други лекарства да повлияват Xeplion

Проучвания in vitro показват, че CYP2D6 и CYP3A4 могат да имат минимално участие в метаболизма на палиперидон, но нито in vitro, нито in vivo има признаци, че тези изоензими играят значима роля в метаболизма на палиперидон. Едновременното прилагане на перорален палиперидон с пароксетин – мощен инхибитор на CYP2D6, не показва клинично значим ефект върху фармакокинетиката на палиперидон.

Едновременното прилагане на перорален палиперидон с удължено освобождаване веднъж дневно с карбамазепин 200 mg два пъти дневно води до намаляване с приблизително 37% на междинната Cmax в стационарно състояние и AUC на палиперидон. Това намаление в

значителна степен се причинява от увеличаване с 35% на бъбречния клирънс на палиперидон вероятно в резултат на индуциране на бъбречни P-gp от карбамазепин. От лекото намаляване на количеството на активното вещество, екскретирано непроменено в урината, може да се предположи, че е имало слаб ефект върху CYP метаболизма или бионаличността на палиперидон по време на едновременното прилагане на карбамазепин. При по-високи дози на карбамазепин могат да се получат по-големи намаления на плазмените концентрации на палиперидон. При започването на карбамазепин дозата на Xeplion трябва да се преразгледа и увеличи, ако е необходимо. Съответно при спирането на карбамазепин дозата на Xeplion трябва да се преразгледа и намали, ако е необходимо.

Едновременното прилагане на единични дози перорален палиперидон таблетки с удължено освобождаване 12 mg с дивалпроекс натрий таблетки с удължено освобождаване (две таблетки от 500 mg веднъж дневно) води до увеличаване на Cmax и AUC на палиперидон с приблизително 50%, което вероятно се дължи на увеличената перорална абсорбция. Тъй като не се наблюдава ефект върху системния клирънс, не се очаква клинично значимо взаимодействие между дивалпроекс натрий таблетки с удължено освобождаване и Xeplion интрамускулна инжекция. Не са провеждани проучвания за това взаимодействие с Xeplion.

Едновременна употреба на Xeplion с рисперидон или перорален палиперидон

Тъй като палиперидон е основният активен метаболит на рисперидон, трябва да се внимава при едновременното приложение на Xeplion с рисперидон или с перорален палиперидон за продължителен период от време. Данните за безопасност при употребата на Xeplion с други антипсихотици са ограничени.

Едновременна употреба на Xeplion с психостимуланти

Едновременната употреба на психостимуланти (напр. метилфенидат) с палиперидон може да доведе до екстрапирамидни симптоми при промяна на едната или и на двете терапии (вж. точка 4.4).

Бременност

Няма достатъчно данни за употребата на палиперидон по време на бременност. Интрамускулно инжектираният палиперидонов палмитат и перорално приложеният палиперидон нямат тератогенен ефект в проучванията при животни, но се наблюдават други видове репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). При новородени, изложени на палиперидон през третия триместър на бременността има риск от нежелани лекарствени реакции, включващи екстрапирамидни симптоми и/или симптоми на отнемане след раждането, които могат да варират по тежест и продължителност. Докладвани са случаи на възбуда, хипертония, хипотония, тремор, сомнолентност, респираторен дистрес или хранителни разстройства. Затова, новородените трябва да бъдат внимателно мониторирани. Xeplion не трябва да се използва по време на бременност, освен в случай на категорична необходимост.

Кърмене

Приложен в терапевтични дози на кърмещи жени, палиперидон се екскретира в кърмата до степен, при която има вероятност за поява на ефекти при кърмачето. Xeplion не трябва да се използва в периода на кърмене.

Фертилитет

Не са наблюдавани съответни ефекти при неклинични проучвания.

Палиперидон може да повлияе в малка или умерена степен способността за шофиране и работа с машини, поради потенциалните ефекти върху нервната система и зрението, като седация, сомнолентност, синкоп, замъглено зрение (вж. точка 4.8). Поради това, на пациентите трябва да се препоръча да не шофират и работят с машини, докато не стане известна тяхната индивидуална чувствителност към Xeplion.

Обобщение на профила на безопасност

Нежеланите реакции, които са докладвани най-често при клинични проучвания са инсомния, главоболие, безпокойство, инфекции на горните дихателни пътища, реакция на мястото на инжектиране, паркинсонизъм, повишаване на теглото, акатизия, ажитация, седация/сомнолентност, гадене, констипация, замайване, мускулно-скелетна болка, тахикардия, тремор, абдоминална болка, повръщане, диария, умора и дистония. От тези НЛР акатизия и седация/сомнолентност се оказват доза-зависими.

Табличен списък на нежеланите реакции

Следват всички нежелани реакции, които се съобщават с палиперидон по честотни категории, оценени в клинични проучвания с палперидон палмитат. Използват се следните термини за честотата: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

a Честотата на нежеланите реакции е определена като категория„с неизвестна честота”, защото не са наблюдавани в клинични проучвания на палиперидонов палмитат. Те са получени от спонтанни постмаркетингови съобщения и честотата им не може да бъде определена или са установени от данните от клинични изпитвания и/или постмаркетингови съобщения на рисперидон (всички лекарствени форми) или перорален палиперидон.

б Вижте по-долу „Хиперпролактинемия”.

в Вижте по-долу „Екстрапирамидни симптоми”.

г В плацебо-контролирани изпитвания случаи на захарен диабет се съобщават при 0,32% от пациентите, лекувани с Xeplion, в сравнение с 0,39% в групата на плацебо. Общата честота от всички клинични изпитвания е 0,65% от всички пациенти, лекувани с Xeplion.

Нежелани реакции, наблюдавани с лекарствени форми на рисперидон

Тъй като палиперидон е активен метаболит на рисперидон, профилите на нежелани реакции на тези активни вещества (включително перорални и инжекционни форми) са съотносими.

Описание на избрани нежелани реакции

Aнафилактична реакция

По време на постмаркетинговия опит рядко са съобщавани случаи на анафилактична реакция след инжекционно приложение на Xeplion при пациенти, които преди това са имали поносимост към перорален рисперидон или перорален палиперидон (вж. точка 4.4).

Реакции на мястото на инжектиране

Най-често съобщаваната нежелана реакция, свързана с мястото на инжектиране, е болката. По- голямата част от тези реакции се съобщават като леки до умерени по тежест. Във всички проучвания фаза 2 и 3 с Xeplion при оценките на участниците за болката на мястото на инжектиране на базата на визуална аналогова скала се наблюдава тенденция за намаление по честота и интензитет с течение на времето. Инжекциите в делтоидния мускул се възприемат като малко по-болезнени от съответните инжекции в седалищния мускул. Другите реакции на мястото на инжектиране са предимно леки по интензитет и включват индурация (чести), пруритус (нечести) и възли (редки).

Екстрапирамидни симптоми (ЕПС)

ЕПС включват сборен анализ на следните термини: паркинсонизъм (включва хиперсаливация, мускулно-скелетна скованост, паркинсонизъм, изтичане на слюнка, ригидност тип „зъбчато колело”, брадикинезия, хипокинезия, масковидно лице, мускулна скованост, акинезия, вратна ригидност, мускулна ригидност, паркинсонова походка, патологичен рефлекс на глабелата и паркинсонов тремор при покой); акатизия (включва акатизия, безпокойство, хиперкинезия и синдром на неспокойните крака); дискинезия (дискинезия, мускулни потрепвания, хореоатетоза, атетоза и миоклонус); дистония (включва дистония, хипертония, тортиколис, неволеви мускулни контракции, мускулна контрактура, блефароспазъм, окулогирация, парализа на езика, лицев спазъм, ларингоспазъм, миотония, опистотонус, орофарингеален спазъм, плеврототонус, спазъм на езика и тризмус) и тремор. Трябва да се отбележи, че са включени по-широк спектър от симптоми, които нямат непременно екстрапирамиден произход.

Повишаване на теглото

При 13-седмично проучване, включващо 150 mg начална доза, при частта от пациентите с абнормно повишаване на теглото ≥ 7% се наблюдава дозо-зависима тенденция, с 5% честота на поява в плацебо групата, в сравнение със съответно 6%, 8% и 13% при групите с Xeplion 25 mg, 100 mg и 150 mg.

По време на 33-седмичен открит преходен/поддържащ период на проучването за дългосрочна превенция на повторната поява, 12% от пациентите, лекувани с Xeplion, отговарят на този критерии (повишаване на теглото от ≥ 7% от двойносляпата фаза до крайната точка); средната (SD) промяна на теглото от изходното ниво през откритата фаза е + 0,7 (4,79) kg.

Хиперпролактинемия

При клинични проучвания се наблюдавана повишаване на медианата на серумния пролактин при пациенти от двата пола, които получават Xeplion. Нежеланите реакции, които могат да предполагат повишаване на нивата на пролактин (напр. аменорея, галакторея, нарушения в менструалния цикъл, гинекомастия), са съобщавани при общо при < 1% от пациентите.

Ефекти за терапевтичния клас

При антипсихотиците може да възникнат удължаване на QT интервала, вентрикуларни аритмии (вентрикуларна фибрилация, вентрикуларна тахикардия), внезапна необяснима смърт, сърдечен арест и torsade de pointes.

Съобщават се случаи на венозна тромбоемболия, включително случаи на белодробен емболизъм и тромбоза на дълбоките вени при антипсихотичните лекарствени продукти (с неизвестна честота).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Симптоми

По принцип, очакваните признаци и симптоми на предозиране се изразяват в усилване на известните фармакологични ефекти на палиперидон, т.е. сънливост и седация, тахикардия и хипотония, удължаване на QT интервала и екстрапирамидни симптоми. „Torsade de pointes” и камерни фибрилации се съобщават при пациент в случай на предозиране с перорален палиперидон. В случай на остро предозиране трябва да се има предвид възможността да са приети различни лекарства.

Лечение

Когато се преценяват терапевтичните нужди и периода на възстановяване, трябва да се има предвид естеството на лекарствения продукт с удължено освобождаване и дългия полуживот на елиминиране на палиперидон. Палиперидон няма специфичен антидот. Трябва да се приложат общи поддържащи мерки. Трябва да се осигурят и поддържат свободни дихателни пътища, насищане с кислород и вентилиране.

Трябва да започне незабавно наблюдение на сърдечносъдовата система, което да включва продължително електрокардиографско мониториране за евентуални аритмии. Хипотонията и циркулаторният колапс трябва да бъдат лекувани със съответните мерки, като интравенозни вливания на течности и/или симпатикомиметици. В случай на тежки екстрапирамидни симптоми трябва да бъдат приложени антихолинергични средства. Непосредственото наблюдение и проследяване трябва да продължат, докато пациентът се възстанови.