Общи свойства

Фармакотерапевтична група: Антибактериални средства за системно приложение, карбапенеми, ATC код: J01DH03

Механизъм на действие

Ертапенем инхибира синтеза на бактериалната клетъчна стена, след свързване с пеницилин-свързващи протеини (PBPs). При Escherichia coli афинитетът е най–силен към пеницилин-свързващите протеини 2 и 3.

Връзка фармакокинетика/фармакодинамика (ФК/ФД)

Както и при останалите бета-лактамни антимикробни средства, времето, през което плазмената концентрация на ертапенем надвишава MIC на патогена, доказано корелира по време на предклиничните ФK/ФД проучвания с ефикасността.

Механизъм на резистентност

За щамовете, които се приема, че са чувствителни към ертапенем, данните от контролните проучвания в Европа показват, че резистентността не е честа. При резистентните изолати резистентността към други антибактериални средства от класа на карбапенемите се наблюдава при някои, но не при всички. Ертапенем е ефективно устойчив на хидролиза от повечето класове бета-лактамази, включително пеницилази, цефалоспоринази и широкоспектърни

бета-лактамази, но не и към метало-бета-лактамазите.

Метицилин-резистентните стафилококи и ентерококи са резистентни към ертапенем, поради нечувствителност на PBP мишената; P. aeruginosa и други неферментативни бактерии са като цяло резистентни, вероятно поради ограниченото проникване и активния ефлукс.

При Enterobacteriaceae резистентност се среща рядко и ертапенем е като цяло активен срещу тези с разширен спектър на бета-лактамази (ESBLs). Резистентност може, обаче, да се наблюдава, когато ESBL или други мощни бета-лактамази (напр. AmpC типове) се срещат едновременно с намален пермеабилитет, в резултат на загубата на една или повече от порините на външната мембрана или с дисрегулиран (усилен) ефлукс. Резистентност може да се появи и при придобиване на бета-лактамази със значителна карбапенем-хидролизираща активност (напр. IMP и VIM метало-бета-лактамази или KPC типове), макар че те са редки.

Механизмът на действие на ертапенем е различен от този на останалите класове антибиотици, като хинолони, аминогликозиди, макролиди и тетрациклини. Не съществува таргетно базирана кръстосана резистентност между ертапенем и тези съединения. В същото време микроорганизмите могат да проявят резистентност към повече от един клас антибактериални средства, когато механизмът е или включва нарушение на пропускливостта за някои съединения и/или ефлукс помпа.

Гранични стойности при изпитване за чувствителност

Критериите за интерпретиране на MПК (минимална потискаща концентрация) при изпитване на чувствителността са установени от European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing

(EUCAST) за ертапенем и са изброени тук: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum- inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Предписващите трябва да се съобразяват с местните гранични стойности на MIC, ако са налични.

Микробиологична чувствителност

Наличието на придобита резистентност за отделните видове може да варира с времето и в зависимост от географското разположение, поради което е желателно да се използва регионална информация за резистентността, особено при лечението на тежки инфекции. Локализирани огнища на инфекции, причинени от карбапенем–резистентни микроорганизми, са докладвани в Европейския съюз. Посочената по-долу информация може да се използва само като ориентиращи насоки за това, дали един микроорганизъм е чувствителен или не към ертапенем.

*Действието е демонстрирано в задоволителна степен в клинични проучвания.

^†Не е установена ефикасността на лечението с INVANZ на пневмония придобита в обществото, причинена от пеницилин-резистентни Streptococcus pneumoniae.

⁺честота на придобита резистентност > 50 % в някои страни-членки.

^#Метицилин-резистентните стафилококи (включително MRSA) са винаги резистентни към беталактами.

Информация от клинични проучвания

Ефикасност при проучвания в педиатрията

Ертапенем е оценяван главно за педиатрична безопасност и вторично за ефикасност при рандомизирани, сравнителни, многоцентрови проучвания с пациенти на възраст от 3 месеца до 17 години.

По-долу е представен процентът пациенти с благоприятен клиничен отговор, оценени при посещение след лечението в клинична MITT популация:

^† Включва 9 пациенти от групата на ертапенем (7 CAP и 2 IAI), 2 пациенти в групата на цефтриаксон

(2 CAP) и 1 пациент с IAI в групата на тикарцилин/клавуланат с вторична бактериемия при включване в проучването.

Плазмени концентрации

Средната плазмена концентрация на ертапенем, след 30 минутна еднократна интравенозна инфузия на 1 g при здрави, млади индивиди (от 25 до 45 години), 0,5 час след края на ^{инфузията е била 155 микрограма/ml (С}max^{), 12часа след края на инфузията 9 микрограма/ml и} 24 часа след края на инфузията 1 микрограм/ml.

Площта под кривата на плазмената концентрация (AUC) на ертапенем нараства в зависимост от дозата при дози от 0,5 до 2 g.

Не се наблюдава кумулиране на ертапенем при възрастни след многократно интравенозно приложение на дози вариращи от 0,5 до 2 g дневно.

Средните плазмени концентрации на ертапенем след еднократна 30 минутна интравенозна инфузия на доза от 15 mg/kg (до максимална доза от 1 g) при пациенти на възраст

3 ^до 23 ^{месеца са били 103,8 микрограма/ml (C}max), 0,5 ^{час след приложението (края на} инфузията), 13,5 микрограма/ml 6 часа след приложението и 2,5 микрограма/ml 12 часа след приложението на дозата.

Средните плазмени концентрации на ертапенем след еднократна 30 минутна интравенозна инфузия на доза от 15 mg/kg (до максимална доза от 1 g) при пациенти на възраст

2 ^до 12 ^{години са били 113,2 микрограма/ml (C}max) 0,5 ^{час след приложението (края на} инфузията), 12,8 микрограма/ml 6 часа след приложението и 3,0 микрограма/ml 12 часа след приложението на дозата.

Средните плазмени концентрации на ертапенем след еднократна 30 минутна интравенозна инфузия на доза от 20 mg/kg (до максимална доза от 1 g) при пациенти на възраст

13 ^до 17 ^{години са били 170,4 микрограма/ml (C}max) 0,5 ^{час след приложението (края на} инфузията), 7,0 микрограма/ml 12 часа след приложението и 1,1 микрограма/ml 24 часа след приложението на дозата.

Средните плазмени концентрации на ертапенем след еднократна 30 минутна интравенозна инфузия на доза от 1 g при трима пациенти на възраст 13 до 17 години са били

155,9 ^{микрограма/ml (C}max) 0,5 ^{час след приложението (края на инфузията) и 6,2 микрограма/ml}

12 часа след приложението на дозата.

Разпределение

Ертапенем се свързва във висока степен с човешките плазмени протеини. При млади, здрави индивиди (от 25 до 45 години) свързването на ертапенем с плазмените протеини намалява, докато плазмената концентрация се увеличава – от около 95 % свързване при плазмена концентрация приблизително < 50 микрограма/ml, до около 92 % свързване при плазмена концентрация приблизително 155 микрограма/ml (средната плазмена концентрация, която се достига в края на интравенозна инфузия на 1 g).

^{Обемът на разпределение (V}dss^{) на ертапенем при възрастни е приблизително 8 литра (0,11l/kg),} приблизително 0,2 l/kg при деца на възраст 3 месеца до 12 години и приблизително 0,16 l/kg при деца на възраст 13 до 17 години.

Концентрацията на ертапенем при възрастни, достигната в кожна мехурна течност във всяка проба на третия ден след ежедневна еднократна интравенозна инфузия на 1 g, показва съотношение на AUC в кожната мехурна течност към AUC в плазмата равно на 0,61.

In vitro проучвания показват, че ефектът на ертапенем върху нивото на свързване с плазмените протеини на лекарства с висока степен на свързване (варфарин, етинил естрадиол и норетиндрон) е малък. Промяната в степента на свързване с плазмените протеини е < 12 % при пиковата плазмена концентрация на ертапенем след доза от 1 g. В in vivo проучвания приемът на пробенецид (500 mg на всеки 6 часа) понижава свързаната с протеини фракция на ертапенем от около 91 % до приблизително 87 %, в края на единична интравенозна инфузия на 1 g. Очаква се ефектите от такава промяна да са преходни. Клинично значими взаимодействия във връзка с изместването на ертапенем от други лекарства, както и във връзка с изместването на други лекарства от ертапенем, са малко вероятни.

In vitro проучвания показват, че ертапенем не инхибира зависимия от Р–гликопротеин транспорт на дигоксин или винбластин и че ертапенем не е субстрат за зависимия от Р-гликопротеин транспорт.

Биотрансформация

При млади, здрави индивиди (на възраст от 23 до 49 години) плазмената радиоктивност, след интравенозна инфузия на 1 g белязан с радиоактивен изотоп ертапенем се дължи предимно

(94 %) на ертапенем. Основният метаболит на ертапенем е дериват с отворен пръстен, който се получава при медиираната от дехидропептидаза–I хидролиза на бета–лактамния пръстен.

In vitro проучвания върху човешките чернодробни микрозомни системи показват, че ертапенем не инхибира метаболизма, зависим от шестте основни CYP изоформи – 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3А4.

Елиминиране

След интравенозна инфузия на 1 g белязан с радиоактивен изотоп ертапенем при млади, здрави индивиди (на възраст от 23 до 49 години), приблизително 80 % от него се откриват в урината и 10 % се откриват в изпражненията. От тези 80 % открити в урината, 38 % са екскретирани като непроменен ертапенем, а 37 % като метаболит с отворен пръстен.

При здрави, млади индивиди (на възраст от 18 до 49 години) и пациенти на възраст от 13 до

17 години, които са приели 1 g ертапенем интравенозно, средният плазмен елиминационен полуживот на ертапенем е приблизително 4 часа. Средният плазмен елиминационен полуживот при деца на възраст 3 месеца до 12 години е приблизително 2,5 часа. Средната концентрация на ертапенем в урината 0 до 2 часа след приема на лекарствения продукт надхвърля

984 микрограма/ml, а 12 до 24 часа след приема надхвърля 52 микрограма/ml. Специални популации

Пол

Плазмените нива на ертапенем са сходни при мъжете и при жените.

Старческа възраст

Плазмената концентрация при здрави пациенти в напреднала възраст (≥ 65 години), след интравенозна инфузия на 1 g или 2 g ертапенем, е малко по–висока (съответно, около 39 % и 22 %) в сравнение с по-младите пациенти (възраст < 65 години). При липса на тежко бъбречно увреждане при пациенти в напреднала възраст не е необходима промяна на дозата.

Педиатрична популация

Плазмените концентрации на ертапенем при деца на възраст 13 до 17 години и при възрастни, след интравенозно приложение на 1 g веднъж дневно, са сравними.

След доза от 20 mg/kg (до максимална доза 1 g), стойностите на фармакокинетичните параметри при пациенти на възраст 13 до 17 години са като цяло сравними с тези на здрави млади възрастни. За оценка на фармакокинетичните данни, ако всички пациенти от тази възрастова група получат доза от 1 g, фармакокинетичните данни се изчисляват с корекция към доза от 1 g, като се предполага наличие на линейност. Сравнението на резултатите показва, че дневна доза ертапенем от 1 g води при пациенти на възраст 13 до 17 години до фармакокинетичен профил, сравним с този при възрастни. Отношенията (13 до

17 години/възрастни) за AUC, концентрацията в края на инфузията и концентрацията в средата на периода на приложение са съответно 0,99; 1,20 и 0,84.

Плазмените концентрации в средата на периода на приложение след еднократна доза интравенозно приложен ертапенем 15 mg/kg при пациенти на възраст 3 месеца до 12 години са сравними с плазмените концентрации в средата на периода на приложение на 1 g, един път дневно интравенозно приложена доза при възрастни (вж. Плазмени концентрации). Плазменият клирънс (ml/min/kg) на ертапенем при пациенти на възраст 3 месеца до 12 години е приблизително 2 пъти по-висок в сравнение с този при възрастни. При доза от 15 mg/kg, стойността на AUC и плазмените концентрации в средата на периода на приложение при пациенти на възраст 3 месеца до 12 години са сравними с тези при здрави млади индивиди получили интравенозна доза от 1 g ертапенем.

Чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на ертапенем при пациенти с чернодробно увреждане не е установена. Във връзка с ограничения чернодробен метаболизъм на ертапенем не се очаква неговите фармакокинетични свойства да се повлияят при наличие на чернодробна недостатъчност.

Поради това не се препоръчва адаптиране на дозите при пациенти с чернодробна недостатъчност.

Бъбречно увреждане

Площта под кривата на плазмената концентрация за общото количество ертапенем (свързан и несвързан), както и площта под кривата на плазмената концентрация за несвързания ертапенем след интравенозна инфузия на 1 g ертапенем, е сходна при пациенти с леко бъбречно увреждане (Clcr 60 до 90 ml/min/1,73 m²) в сравнение със здравите индивиди (на възраст от

25 до 82 години). Площта под кривата на плазмената концентрация за общото количество ертапенем, както и за несвързания ертапенем, нараства съответно с 1,5 и 1,8 пъти при пациентите с умерено бъбречно увреждане (Clcr 31 до 59 ml/min/1,73 m²) в сравнение със здравите индивиди. Площта под кривата на плазмената концентрация за общото количество ертапенем, както и за несвързания ертапенем нараства съответно с 2,6 и 3,4 пъти при пациентите с тежко бъбречно увреждане (Clcr 5 до 30 ml/min/1,73 m²) в сравнение със здравите индивиди. Площта под кривата на плазмената концентрация (AUC) за общото количество ертапенем, както и за несвързания ертапенем нараства съответно с 2,9 и 6,0 пъти между две хемодиализни процедури при пациентите на хемодиализа, в сравнение със здравите индивиди. След апликация на единична доза от 1 g ертапенем интравенозно, непосредствено преди хемодиализата, приблизително 30 % от дозата се откриват в диализата. Няма данни за пациенти в детска възраст с бъбречно увреждане.

Няма достатъчно данни за ефикасността и безопасността на ертапенем, въз основа на които да се направят препоръки за дозиране при пациенти с напреднало бъбречно увреждане и при пациенти, нуждаещи се от хемодиализа. Поради тази причина при тези пациенти ертапенем не трябва да се използва.