Фармакотерапевтична група: Офталмологични средства, Антинеоваскуларизиращи средства

ATC код: S01LA05

Афлиберцепт е рекомбинантен фузионен протеин, съставен от части от извънклетъчните домейни на рецептори 1 и 2 за човешки съдов ендотелен растежен фактор (VEGF), свързани с Fc-частта на човешки IgG1.

Афлиберцепт е произведен в К1 клетки от яйчник на китайски хамстер (CHO) чрез рекомбинантна ДНК технология.

Афлиберцепт действа като разтворим рецептор - "примамка", който се свързва с VEGF-A и PlGF с по-висок афинитет, отколкото естествените им рецептори, като по този начин може да инхибира свързването и активирането на тези сходни рецептори на VEGF.

Baiama е биологично подобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата https://www.ema.europa.eu.

Механизъм на действие

Съдовият ендотелен растежен фактор-A (VEGF-A) и плацентният растежен фактор (PlGF) са членове на семейството на VEGF ангиогенните фактори, които могат да действат като мощни митогенни, хемотаксични и влияещи върху съдовия пермеабилитет фактори за ендотелните клетки. VEGF действа чрез две рецепторни тирозин кинази, VEGFR-1 и VEGFR-2, на повърхността на ендотелните клетки. PlGF се свързва само с VEGFR-1, който се намира също и по повърхността на левкоцитите. Прекомерното активиране на тези рецептори от VEGF-A може да доведе до патологична неоваскуларизация и прекомерна съдова пропускливост. PlGF може да бъде синергист на VEGF-A в тези процеси, а освен това е известно, че спомага за левкоцитната инфилтрация и съдовото възпаление.

Фармакодинамични ефекти

Влажна ВДМ

Влажната ВДМ се характеризира с патологична хороидална неоваскуларизация (CNV). Изтичането на кръв и течност от патологичната хороидална неоваскуларизация може да

причини задебеляване или оток на ретината и/или суб/интраретинална хеморагия, водеща до загуба на зрителна острота.

При пациенти, лекувани с афлиберцепт (една инжекция месечно за 3 последователни месеца, последвано от една инжекция на всеки 2 месеца), дебелината на централната ретина [CRT] намалява скоро след започване на лечението, а средният размер на лезията с CNV намалява в съответствие с резултатите, наблюдавани при лечение с ранибизумаб 0,5 mg всеки месец.

В проучването VIEW1 има средни намаления на CRT при оптично-кохерентна томография (OCT) (съответно -130 и -129 микрона в седмица 52 за групите на лечение с афлиберцепт 2 mg на всеки два месеца и ранибизумаб 0,5 mg всеки месец). И в 52-та седмица в проучването VIEW2 има средни намаления в CRT при OCT (съответно -149 и -139 микрона за групите на лечение с афлиберцепт 2 mg на всеки два месеца и ранибизумаб 0,5 mg всеки месец).

Намалението на размера на CNV и на CRT обичайно се задържат и през втората година на проучванията.

Проучването ALTAIR е проведено при пациенти японци с нелекувана влажна ВДМ и показва подобни резултати с тези от проучванията VIEW, с прилагане на 3 първоначални ежемесечни инжекции афлиберцепт 2 mg, последвани от една инжекция след още 2 месеца и след това продължаване с режим на лечение и удължаване с променливи интервали (2-седмични или 4-седмични корекции) до максимум 16-седмичен интервал съгласно предварително определени критерии. В седмица 52 има средно намаление на дебелината на централната ретина (CRT) при OCT с -134,4 и -126,1 микрона съответно за групата на 2-седмична корекция и за групата на 4-седмична корекция. Процентът на пациентите без течност при ОСТ в седмица 52 е съответно 68,3% и 69,1% в групите с 2- и 4-седмични корекции. Намалението на CRT в повечето случаи се запазва и в двете рамена на лечение през втората година на проучването ALTAIR.

Проучването ARIES е предназначено да изследва не по-малката ефикасност на лечение и продължаване на схемата на прилагане на афлиберцепт 2 mg, започнато веднага след прилагане на 3 първоначални месечни инжекции и една допълнителна инжекция след 2 месеца спрямо лечение и продължаване на схемата на прилагане, започнато след едногодишно лечение. За пациенти, които се нуждаят от прилагане по-често от Q8 поне веднъж в хода на проучването, CRT остава по-висок, но средното намаление на CRT от изходното ниво до седмица 104 е - 160,4 микрона, подобно на пациентите, лекувани на Q8 или по-редки интервали.

Оток на макулата вследствие на ОЦРВ и ОРРВ

При ОЦРВ и ОРРВ се получава исхемия на ретината и тя дава сигнал за освобождаването на VEGF, който на свой ред дестабилизира здравите връзки и стимулира пролиферацията на ендотелни клетки. Освобождаването на VEGF е свързано с усложнения като нарушаване на кръвно-ретинната бариера, увеличен съдов пермеабилитет, оток на ретината и неоваскуларизация.

При пациенти, лекувани с 6 последователни месечни инжекции афлиберцепт 2 mg е наблюдаван съответстващ, бърз и силен морфологичен отговор (което е отчетено с подобрения в средната CRT). В седмица 24 понижението в CRT е статистически превъзхождащo в сравнение с контролата и в трите проучвания (COPERNICUS при ОЦРВ: -457 срещу -145 микрона; GALILEO при ОЦРВ: -449 срещу -169 микрона; VIBRANT при ОРРВ: -280 срещу - 128 микрона).Това намаление от изходното ниво в CRT се поддържа до края на всяко проучване, седмица 100 в COPERNICUS, седмица 76 в GALILEO и седмица 52 във VIBRANT.

Диабетен макулен едем

Диабетният макулен едем е следствие от диабетната ретинопатия и се характеризира с повишен съдов пермеабилитет и увреждане на ретинните капиляри, което може да доведе до загуба на зрителна острота. При пациенти, лекувани с афлиберцепт, повечето от които са били класифицирани като пациенти с диабет тип II, се наблюдава бърз и стабилен отговор по

отношение на морфологията (CRT, ниво по DRSS).

В проучванията VIVID^DME и VISTA^DME е наблюдавано статистически значимо по-голямо средно намаление в CRT от изходните стойности до седмица 52 при пациенти лекувани с афлиберцепт в сравнение с лазерно контролираните, съответно -192,4 и -183,1 микрона за групите с афлиберцепт 2Q8 и съответно -66,2 и -73,3 микрона за контролните групи. В седмица 100 намалението е поддържано с -195,8 и -191,1 микрона за групите с афлиберцепт 2Q8 и с -85,7

и -83,9 микрона за контролните групи, съответно в проучванията VIVID^DME и VISTA^DME.

Направена е оценка, показваща подобрение с ≥ 2 стъпки в DRSS по предварително уточнен начин във VIVID^DME и VISTA^DME. Степента на промяна в скора по DRSS е измерена при 73,7% от пациентите във VIVID ^DME и 98,3% от пациентите във VISTA^DME. В седмица 52, 27,7% и 29,1% от групите с афлиберцепт 2Q8, и 7,5% и 14,3% от контролните групи са имали подобрение с ≥ 2 стъпки в DRSS. В седмица 100 съответните проценти са били 32,6% и 37,1% от групите с афлиберцепт 2Q8, и 8,2% и 15,6% от контролните групи.

Проучването VIOLET сравнява три различни схеми на прилагане на афлиберцепт 2 mg за лечение на ДМЕ след най-малко една година лечение с фиксирани интервали, като лечението е започнато с 5 последователни месечни дози, последвани от прилагане на всеки 2 месеца. В седмица 52 и седмица 100 от проучването, т.е. втора и трета година от лечението, средните промени в CRT са клинично подобни за лечение и продължаване (2T&E), според нуждите (pro re nata (2PRN)) и 2Q8, съответно -2,1; 2,2 и -18,8 микрона в седмица 52, и 2,3; -13,9 и -

15,5 микрона в седмица 100.

Миопична хороидална неоваскуларизация

Миопичната хороидална неоваскуларизация (миопична ХНВ) е честа причина за загуба на зрение при възрастни с патологична миопия. Тя се развива като механизъм за зарастване на рани, вследствие на руптури на мембраната на Bruch и представлява най-честото събитие, застрашаващо зрението, при патологична миопия.

При пациенти, лекувани с афлиберцепт в проучването MYRROR (една инжекция, приложена в началото на терапията, с допълнителни инжекции, прилагани в случай на персистиране на заболяването или рецидив), CRT намалява скоро след започване на лечението в полза на афлиберцепт в седмица 24 (-79 микрона и -4 микрона, съответно, за групата за лечение с афлиберцепт 2 mg и за контролната група), като се запазва до седмица 48.

В допълнение, средният размер на ХНВ лезия намалява. Клинична ефикасност и безопасност

Влажна ВДМ

Безопасността и ефикасността на афлиберцепт са оценени в две рандомизирани, многоцентрови, двойнослепи, активно-контролирани проучвания при пациенти с влажна ВДМ (VIEW1 и VIEW2) с общо 2 412 пациента лекувани и оценявани за ефикасност (1 817 с афлиберцепт). Възрастта на пациентите варира между 49 и 99 години, средно 76 години. В тези клинични проучвания, приблизително 89% (1 616/1 817) от пациентите, рандомизирани за лечение с афлиберцепт са били на възраст 65 години или по-възрастни, и приблизително

63% (1 139/1 817) са били на възраст 75 години или по-възрастни. Във всяко проучване пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1:1:1 на 1 от 4 схеми на прилагане:

1. афлиберцепт, прилаган по 2 mg на всеки 8 седмици след 3 първоначални ежемесечни дози (афлиберцепт 2Q8);

2. афлиберцепт, прилаган по 2 mg на всеки 4 седмици (афлиберцепт 2Q4);

3. афлиберцепт, прилаган по 0,5 mg на всеки 4 седмици (афлиберцепт 0,5Q4); и

4. ранибизумаб, прилаган по 0,5 mg на всеки 4 седмици (ранибизумаб 0,5Q4).

През втората година на проучванията, пациентите продължават да получават получават първоначално рандомизираната доза, но по модифицирана схема на прилагане, водена от оценката на резултатите по отношение на зрението и анатомичната находка с дефиниран по протокол максимален интервал на прилагане от 12 седмици.

И в двете проучвания първичната крайна точка за ефикасност е процентът пациенти в популацията по протокол, които поддържат зрение, т.е. като загуба на по-малко от 15 букви от зрителната острота в седмица 52 спрямо изходното ниво.

В проучване VIEW1 в седмица 52, 95,1% от пациентите в групата с афлиберцепт 2Q8

поддържат зрението в сравнение с 94,4% от пациентите в групата с ранибизумаб 0,5Q4.

В проучване VIEW2 в седмица 52, 95,6% от пациентите в групата с афлиберцепт 2Q8 поддържат зрението в сравнение с 94,4% от пациентите в групата с ранибизумаб 0,5Q4. В двете проучвания, афлиберцепт е доказана като не по-малко ефикасна и клинично еквивалентна на групата с ранибизумаб 0,5Q4.

Подробни резултати от комбинирания анализ на двете проучвания е показан в таблица 2 и фигура 1 по-долу.

Таблица 2: Резултати за ефикасност в седмица 52 (първичен анализ) и седмица 96;

комбинирани данни от проучванията VIEW1 и VIEW2^Б)

A) BCVA: Най-добре коригирана зрителна острота

ETDRS: Проучване на ранно лечение на диабетна ретинопатия (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)

LS: Средни стойности по метода на най-малките квадрати, получени от ANCOVA PPS: по протокол

Б) Цялата анализирана популация (FAS), пренасяне на данните от последното наблюдение (LOCF) за всички анализи с изключение на процента пациенти, поддържащи зрителна острота в седмица 52, което представлява PPS

В) Разликата е стойността за групата с афлиберцепт минус стойността за групата с ранибизумаб.

Положителна стойност е в полза на афлиберцепт.

Г) Доверителен интервал (ДИ), изчислен чрез нормално приближение

Д) След започване на лечение с три ежемесечни дози

Е) Доверителен интервал, лежащ изцяло над -10%, показва не по-малка ефикасност на афлиберцепт спрямо ранибизумаб

Средна промяна в зрителната

острота (букви)

Фигура 1. Средна промяна в зрителната острота от изходното ниво до седмица 96 за комбинираните данни от проучванията View1 и View2

При комбиниран анализ на данните от VIEW1 и VIEW2, афлиберцепт показва клинично значими промени от изходното ниво в предварително дефинираната вторична крайна точка за ефикасност, измерени чрез въпросник за зрителната функция на Националния офталмологичен институт (National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25)), без клинично значими разлики с ранибизумаб. Величината на тези промени е подобна на наблюдаваната в публикувани проучвания, което съответства на подобряване на зрението с 15 букви при най-добре коригирана зрителна острота (Best Corrected Visual Acuity, BCVA).

През втората година на проучванията, ефикасността като цяло се поддържа до последното оценяване в седмица 96, като 2-4% от пациентите са се нуждаели от всички инжекции на месечна база, а 1/3 от пациентите са се нуждаели най-малко от една инжекция с интервал на лечение от само един месец.

Намалението на средната площ на хороидална неоваскуларизация е видимо във всички дозови групи и в двете проучвания.

Резултатите за ефикасност във всички оценявани подгрупи (напр. възраст, пол, раса, зрителна острота на изходно ниво, вид на лезията, размер на лезията) във всяко проучване и при комбинирания анализ са в съответствие с резултатите в целите популации.

ALTAIR е 96-седмично многоцентрово, рандомизирано, отворено проучване при 247 пациенти японци с нелекувана влажна ВДМ, предназначено да оцени ефикасността и безопасността на афлиберцепт след две различни корекции на интервала (2-седмична и 4-седмична) при режим на лечение и удължаване.

Всички пациенти получават месечни дози афлиберцепт 2 mg в продължение на 3 месеца, последвано от една инжекция след допълнителен 2-месечен интервал. В седмица 16 пациентите са рандомизирани 1:1 в две групи на лечение: 1) афлиберцепт, лечение и удължаване с 2-седмични корекции и 2) афлиберцепт, лечение и удължаване с 4-седмични корекции.

Удължаването или съкращаването на интервала на лечение е определено въз основа на зрителни и/или анатомични критерии, определени с протокол, с максимален интервал от 16 седмици за двете групи.

Първичната крайна точка за ефикасност е средната промяна в BCVA от изходното ниво до седмица 52. Вторичните крайни точки за ефикасност са процентът на пациентите, при които няма влошаване с ≥ 15 букви, и процентът на пациентите, при които има подобрение с най-малко 15 букви при BCVA от изходното ниво до седмица 52.

В седмица 52 пациентите в рамото на лечение и удължаване с 2-седмични корекции получават средно 9,0 букви от изходното ниво в сравнение с 8,4 букви за тези в групата с 4-седмични корекции [разлика в среднитe стойности по метода на най-малките квадрати (LS) по отношение на буквите (95% CI): -0,4 (-3,8;3,0), ANCOVA]. Процентът на пациентите, при които няма влошаване с ≥ 15 букви, в двете рамена на лечение е сходен (96,7% в групата с 2-седмични корекции и 95,9% в тази с 4-седмични корекции). Процентът на пациентите, при които има подобрение с ≥ 15 букви в седмица 52, е 32,5% в групата с 2-седмични корекции и 30,9% в тази с 4-седмични корекции. Процентът на пациентите с интервала на лечение, удължен до

12 седмици или повече, е 42,3% в групата с 2-седмични корекции и 49,6% в тази с 4-седмични корекции. Освен това, в групата с 4-седмични корекции 40,7% от пациентите са с интервал, удължен до 16 седмици. При последното посещение до седмица 52 56,8% и 57,8% от пациентите съответно в групите с 2-седмични и 4-седмични корекции са с планирана следваща инжекция в интервал от 12 седмици или повече.

През втората година от проучването, ефикасността в повечето случаи се запазва до последната оценка в седмица 96 включително, със средно подобрение от изходно ниво 7,6 букви за групата с 2-седмични корекции и 6,1 букви за групата с 4-седмични корекции. Процентът на пациентите, които са удължили интервала на лечение до 12 седмици или повече, е 56,9% в групата с 2-седмични корекции и 60,2% в групата с 4-седмични корекции. При последното посещение преди седмица 96 64,9% и 61,2% от пациентите в групите с 2-седмични и 4-седмични корекции са съответно с планирана следваща инжекция в интервал от 12 седмици или повече. През втората година от лечението пациентите в групите с 2-седмични и 4-седмични корекции получават съответно средно 3,6 и 3,7 инжекции. През 2-годишния период на лечение пациентите получават средно 10,4 инжекции.

Зрителните и системните профили на безопасност са подобни на безопасността, наблюдавана в основните проучвания VIEW1 и VIEW2.

ARIES е 104-седмично многоцентрово, рандомизирано, отворено, активно контролирано проучване при 269 пациенти с нелекувана влажна ВДМ, предназначено да оцени не по-малката ефикасност, както и безопасността на лечение и продължаване на схемата на прилагане, започнато след 3 последователни месечни дози, последвани от удължаване до двумесечен интервал на лечение спрямо лечение и продължаване на схемата на прилагане, започнато след първата година от лечението.

Проучването ARIES изследва също процента на пациентите, които се нуждаят от по-често лечение, отколкото на всеки 8 седмици, въз основа на решението на изследователя. От 269 пациенти 62 пациенти са получавали по-често прилагане поне веднъж по време на

проучването. Такива пациенти остават в проучването и получават лечение според най-добрата клинична преценка на изследователя, но не по-често от всеки 4 седмици и интервалите им на лечение могат да бъдат удължени отново след това. Средният интервал на лечение след решението за по-често лечение е 6,1 седмици. BCVA на седмица 104 е по-ниска при пациенти, които се нуждаят от по-интензивно лечение поне веднъж в хода на проучването, в сравнение с пациенти, които не се нуждаят, и средната промяна в BCVA от изходното ниво до края на проучването е +2,3 ± 15,6 букви. От пациентите, лекувани по-често, 85,5% поддържат зрение, т.е. загубват по-малко от 15 букви, а 19,4% получават 15 или повече букви. Профилът на безопасност на пациентите, лекувани по-често от всеки 8 седмици, е сравним с данните за безопасност в VIEW 1 и VIEW 2.

Оток на макулата вследствие на ОЦРВ

Безопасността и ефикасността на афлиберцепт са оценени в две рандомизирани, многоцентрови, двойномаскирани, плацебо-контролирани проучвания при пациенти с оток на макулата вследствие на ОЦРВ (COPERNICUS и GALILEO) с общо 358 пациенти лекувани и подходящи за оценка на ефикасността (217 с афлиберцепт). Възрастта на пациентите варира от 22 до 89 години, средно 64 години. В ОЦРВ проучванията, приблизително 52% (112/217) от пациентите, рандомизирани за лечение с афлиберцепт са били на възраст 65 години или по-възрастни, и приблизително 18% (38/217) са били на възраст 75 години или по-възрастни. В двете проучвания пациентите са разпределени на случаен принцип в съотношение 3:2 в групата за инжектиране на афлиберцепт 2 mg на всеки 4 седмици (2Q4), или в контролната група за инжекции с плацебо на всеки 4 седмици, за общо 6 приложения.

След 6 ежемесечни инжекции пациентите са получавали лечение само ако са отговаряли на предварително определени критерии за лечение, с изключение на пациентите в контролната група на проучването GALILEO, които са продължили да получават плацебо (контрола на контролата) до седмица 52. От тази времева точка, всички пациенти са били на лечение, ако са отговаряли на предварително определените критерии.

И в двете проучвания първичната крайна точка за ефикасност е бил процентът пациенти, които са се подобрили с поне 15 букви в BCVA на седмица 24, в сравнение с изходно ниво.

Вторичната променлива за ефикасност е била промяна в зрителната острота в седмица 24 в сравнение с изходното ниво.

Разликата между терапевтичните групи е била статистически значима в полза на афлиберцепт и в двете проучвания. Максималното подобрение на зрителната острота е достигнато на месец 3 с последващо стабилизиране на зрителната острота и CRTдо месец 6. Статистически значимата разлика е поддържана до седмица 52.

Подробни резултати от анализа на двете проучвания са показани в таблица 3 и на фигура 2 по-долу.

Таблица 3: Резултати за ефикасност на седмица 24, седмица 52 и седмица 76/100 (Цялата анализирана популация с LOCF^В) в проучвания COPERNICUS и GALILEO

А) Разликата е афлиберцепт 2 mg Q4 седмици минус контрола

Б) Разликата и доверителният интервал (ДИ) се изчисляват, като се използва тест на Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), коригиран за регион (Америка спрямо останалата част от света за COPERNICUS и Европа спрямо Азия/Тихоокеански регион за GALILEO) и изходна категория по BCVA

(> 20/200 и ≤ 20/200)

В) BCVA: Най-добре коригирана зрителна острота (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: Проучване с ранно лечение на диабетна ретинопатия (Early

Treatment Diabetic Retinopathy Study)

LOCF: Пренасяне на данните от последното наблюдение (Last Observation Carried Forward) SD: Стандартно отклонение

LS: Средни стойности по метода на най-малките квадрати, получени от ANCOVA

Г) Разлика в средните стойности по метода на най-малките квадрати (LS) и доверителен интервал на базата на модел ANCOVA с фактори: група на лечение, регион (Америка спрямо останалата част от света за COPERNICUS и Европа спрямо Азия/Тихоокеански регион за GALILEO) и изходна категория по BCVA (> 20/200 и ≤ 20/200)

Д) В проучването COPERNICUS пациентите в контролната група са могли да получават афлиберцепт при възникване на нужда, с честота веднъж на всеки 4 седмици от седмица 24 до седмица 52; пациентите са имали визити на всеки 4 седмици.

Е) В проучването COPERNICUS както пациентите от контролната група, така и пациентите на афлиберцепт 2 mg, са получавали афлиберцепт 2 mg при възникване на нужда с честота веднъж на всеки 4 седмици от седмица 52 до седмица 96; пациентите са имали задължителни визити на 3 месеца, но е можело да бъдат преглеждани и на всеки 4 седмици, ако е необходимо.

Ж) В проучването GALILEO както пациентите в контролната група, така и пациентите на афлиберцепт 2 mg, са получавали афлиберцепт 2 mg при нужда, на всеки 8 седмици от седмица 52 до седмица 68; пациентите са имали задължителни визити на всеки 8 седмици.

Фигура 2: Средна промяна от изходното ниво до седмица 76/100 в зрителната острота по групи на лечение за проучванията COPERNICUS и GALILEO (Цялата анализирана популация)

В GALILEO, 86,4% (n = 89) от групата на афлиберцепт и 79,4% (n = 54) от групата на плацебо са били с ОЦРВ перфузия на изходно ниво. В седмица 24, това са били 91,8% (n = 89) в групата на афлиберцепт и 85,5% (n = 47) в групата на плацебо. Тези пропорции се поддържат в седмица 76, с 84,3% (n = 75) в групата на афлиберцепт и 84,0% (n = 42) в групата на плацебо.

В COPERNICUS, 67,5% (n = 77) от групата на афлиберцепт и 68,5% (n = 50) от групата на плацебо са били с ОЦРВ перфузия на изходно ниво. В седмица 24, това са били 87,4% (n = 90) в групата на афлиберцепт и 58,6% (n = 34) в групата на плацебо. Тези пропорции се поддържат в седмица 100, с 76,8% (n = 76) в групата на афлиберцепт и 78% (n = 39) в групата на плацебо. Пациентите в групата на плацебо са имали право да получават афлиберцепт от седмица 24.

Благоприятният ефект от лечението с афлиберцепт върху зрителната функция е подобен в изходните подгрупи от пациенти с перфузия и без перфузия. Ефектите на лечението във всички оценяеми подгрупи (напр. възраст, пол, раса, зрителна острота на изходно ниво, продължителност на ОЦРВ) във всяко от проучванията са били принципно съответстващи на резултатите в общите популации.

При анализа на обобщените данни от GALILEO и COPERNICUS афлиберцепт показва клинично значими промени от изходното ниво за предварително определената вторична крайна точка за ефикасност. Въпросник за зрителната функция на Националния офталмологичен институт (National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25). Величината на тези промени е подобна на наблюдаваната в публикуваните клинични проучвания, което съответства на прибавяне на 15 букви в Най-добре контролирана зрителна острота (Best Corrected Visual Acuity, BCVA).

Оток на макулата вследствие на ОРРВ

Безопасността и ефикасността на афлиберцепт са оценени в едно рандомизирано, многоцентрово, двойномаскирано, активно-контролирано проучване при пациенти с оток на макулата вследствие на ОРРВ (VIBRANT), което включва хемиретинална оклузия на вена. Общо 181 пациенти са лекувани и са били подходящи за оценка на ефикасността (91 с афлиберцепт). Възрастта на пациентите варира от 42 до 94 години, средно 65 години. В проучването за ОРРВ, приблизително 58% (53/91) от пациентите, рандомизирани за лечение с афлиберцепт са били на възраст 65 години или по-възрастни, и приблизително 23% (21/91) са били на възраст 75 години или по-възрастни. В проучването пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 в група на афлиберцепт 2 mg на всеки 8 седмици след 6 начални месечни инжекции, или на лазерна фотокоагулация, приложена на изходно ниво (наречена „лазер-контролна група“). Пациентите в лазер-контролната група могат да получат допълнителна лазерна фотокоагулация (наречена „спасително лазерно лечение“), започваща в седмица 12 с минимален интервал от 12 седмици. Въз основа на предварително определени критерии, пациентите в групата с лазер могат да получат спасително лечение с афлиберцепт 2 mg от седмица 24, прилагана на всеки 4 седмици в продължение на 3 месеца, последвано на всеки 8 седмици.

В клиничното проучване VIBRANT, първичната крайна точка за ефикасност е бил процентът пациенти, които са се подобрили с поне 15 букви в BCVA на седмица 24 в сравнение с изходното ниво като групата на афлиберцепт превъзхожда тази на лазерния контрол.

Вторичната крайна точка за ефикасност беше промяна в зрителната острота в седмица 24 в сравнение е изходното ниво, която е била статистически значима в полза на афлиберцепт в проучването VIBRANT. Подобрение на зрителната острота е настъпило бързо и достигнато на месец 3 с последващо поддържане на ефекта до месец 12.

В групата на лазерно лечение, 67 пациенти са получили спасително лечение с афлиберцепт, започващо в седмица 24 (активна контрола/група на афлиберцепт 2 mg), което води до подобрение в зрителната острота с около 5 букви от седмица 24 до седмица 52.

Подробни резултати от анализа на клиничното проучване VIBRANT са показани в таблица 4 и на фигура 3 по-долу.

Таблица 4: Резултати за ефикасност в седмица 24 и седмица 52 (Цялата анализирана популация с LOCF) в клиничното проучване VIBRANT

А) Разликата е афлиберцепт 2 mg Q4 седмици минус контрола (лазер)

Б) Разликата и 95% доверителният интервал (ДИ) се изчисляват, като се използва тест на Mantel-Haenszel, коригиран за регион (Северна Америка спрямо Япония и изходна категория по BCVA (> 20/200 и

≤ 20/200)

В) Разлика в средните стойности по метода на най-малките квадрати (LS) и 95% доверителен интервал на базата на модел ANCOVA с група на лечение, изходна категория по BCVA (> 20/200 и ≤ 20/200) и регион (Северна Америка спрямо Япония) като дълготрайни ефекти и изходна категория по BCVA като ковариата.

Г) От седмица 24 интервала на лечение в групата на лечение с афлиберцепт е удължен за всички пациенти от 4 седмици на 8 седмици през седмица 48.

Д) В началото на седмица 24 пациентите в групата на лечение с лазер могат да получат спасителна терапия с афлиберцепт, ако достигнат поне един предварително определен критерий за пригодност. Общо

67 пациенти в тази група са получили спасително лечение с афлиберцепт. Фиксираната схема на лечение с афлиберцепт е три пъти афлиберцепт 2 mg на всеки 4 седмици, последвано от инжекции на всеки

8 седмици.

Е) Номинална р-стойност

Средна промяна в зрителната

острота (букви)

Фигура 3: Средна промяна в BCVA, измерена чрез скор за букви по ETDRS от изходното ниво до седмица 52 в клиничното проучване VIBRANT

На изходно ниво делът на пациентите с перфузия в групата с афлиберцепт и групите на лечение с лазер е съответно 60% и 68%. В седмица 24 тези дялове са съответно 80% и 67%. В групата на лечение с афлиберцепт процентът на пациенти с перфузия се запазва до седмица 52. В групата на лечение с лазер, където пациентите са били подходящи за спасително лечение с афлиберцепт от седмица 24, делът на пациентите с перфузия се е увеличил до 78% в седмица 52.

Диабетен макулен едем

Безопасността и ефикасността на афлиберцепт са оценени в две рандомизирани, многоцентрови, двойнозаслепени, активно-контролирани проучвания при пациенти с ДМЕ (VIVID^DME и VISTA^DME). Общо 862 пациенти са били лекувани и оценяеми за ефикасност, 576 с афлиберцепт. Възрастта на пациентите варира от 23 до 87 години, средно 63 години. В проучванията за ДМЕ, приблизително 47% (268/576) от пациентите, рандомизирани за лечение с афлиберцепт са били на възраст 65 години или по-възрастни, и приблизително 9% (52/576) са били на възраст 75 години или по-възрастни. Повечето пациенти в двете проучвания са били с диабет тип II.

В двете проучвания пациентите са били разпределени на случаен принцип в съотношение 1:1:1 в 1 от 3 схеми на дозиране:

1. афлиберцепт, прилаган по 2 mg на всеки 8 седмици след 5 начални ежемесечни инжекции (афлиберцепт 2Q8);

2. афлиберцепт, прилаган по 2 mg на всеки 4 седмици (афлиберцепт 2Q4); и

3. лазерна фотокоагулация на макулата (активна контрола).

Като се започне в седмица 24, пациентите, отговарящи на предварително определен праг на загуба на зрението, са били подходящи за получаване на допълнително лечение: пациентите в групите на афлиберцепт е можело да получават лечение с лазер, а пациентите в контролната група е можело да получават афлиберцепт.

В двете проучвания основната крайна точка за ефикасност е била средната промяна от изходно ниво на BCVA в седмица 52 като двете групи афлиберцепт 2Q8 и афлиберцепт 2Q4 демонстрират статистическа значимост и то по-висока от тази при контролната група. Тази полза е запазена до седмица 100.

Подробни резултати от анализа на проучванията VIVID^DME и VISTA^DME са показани в таблица 5 и фигура 4 по-долу.

Таблица 5: Резултати за ефикасност на седмица 52 и седмица 100 (Цялата анализирана популация с LOCF) в проучвания VIVID^DME и

VISTA^DME

А След започване на лечение с 5 ежемесечни инжекции

Б LS средна стойност и доверителен интервал на базата на модел ANCOVA с BCVA определяне на изходно ниво като ковариата и фактор за група на лечение. Освен това за VIVIDDME като фактор е включен регионът (Европа/Австралия спрямо Япония), а за VISTADME като фактор е включена анамнеза за МИ и/или CVA

В Разликата e групата с афлиберцепт минус групата с активната контрола (лазер)

Г Разликата с доверителен интервал (ДИ) и статистически тест се изчисляват, като се използва схема на Mantel-Haenszel, коригирана за регион (Европа/Австралия спрямо Япония) за VIVIDDME и анамнеза за МИ и/или CVA за VISTADME

Д BCVA: Най-добре коригирана зрителна острота (Best Corrected Visual Acuity)

ETDRS: Проучване с ранно лечение на диабетна ретинопатия (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) LOCF: Пренасяне на данните от последното наблюдение (Last Observation Carried Forward)

LS: Средни стойности по метода на най-малките квадрати, получени от ANCOVA ДИ: Доверителен интервал

Контролна група

Средна промяна в зрителната

острота (букви)

Фигура 4: Средна промяна в BCVA, измерена чрез скор за букви по ETDRS от изходно ниво до седмица 100 в проучванията VIVID^DME и VISTA^DME

Средна промяна в зрителната

острота (букви)

Ефектите от лечението в оценяемите подгрупи (напр. възраст, пол, раса, HbA1c на изходно ниво, зрителна острота на изходно ниво, предходна анти-VEGF терапия) във всяко проучване и в комбинирания анализ като цяло са били в съответствие с резултатите в общите популации.

В проучванията VIVID^DME и VISTA^DME съответно 36 (9%) и 197 (43%) пациенти са получавали предходна анти-VEGF терапия, с 3-месечен или по-дълъг период на очистване. Ефектите от лечението в подгрупата пациенти, които са лекувани с инхибитор на VEGF, са били подобни на наблюдаваните при пациенти, нелекувани с инхибитор на VEGF.

Пациентите с билатерално заболяване са били подходящи за анти-VEGF лечение на другото око, ако това е било оценено като необходимо от лекаря. В проучването VISTA^DME 217 (70,7%) от пациентите на афлиберцепт са получавали двустранни инжекции афлиберцепт до седмица 100; в проучването VIVID^DME 97 (35,8%) от пациентите на афлиберцепт са получавали различно анти-VEGF лечение в другото око.

Независимо сравнително проучване (DRCR.net Protocol T) e използвало гъвкава схема на дозиране, базирана на строги ОСТ и зрителни критерии за повторно лечение. В групата на лечение с афлиберцепт (n = 224) на седмица 52, този режим на лечение е дал резултат при пациенти,

получаващи средно 9,2 инжекции, което е подобно на приложения брой дози в групата афлиберцепт 2Q8 в VIVID^DME и VISTA^DME, докато общата ефикасност в групата на лечение с афлиберцепт в Protocol T е сравнима с групата афлиберцепт 2Q8 в VIVID^DME и VISTA^DME. В Protocol T е наблюдавано средно подобрение от 13,3 букви като 42% от пациентите подобряват зрението си с най-малко 15 букви спрямо изходното ниво. Резултатите, свързани с безопасността, показват, че общата честота на нежелани събития както свързани, така и несвързани с очите (включително АТС) са сравними между всички групи на лечение във всяко от проучванията и между проучванията.

VIOLET, 100-седмично многоцентрово, рандомизирано, отворено, активно контролирано проучване при пациенти с ДМЕ, сравнява три различни схеми на прилагане на афлиберцепт 2 mg за лечение на ДМЕ след най-малко една година лечение с фиксирани интервали, като лечението е започнато с 5 последователни месечни дози, последвани от прилагане на всеки 2 месеца.

Проучването оценява не по-малката ефикасност на афлиберцепт 2 mg, прилаган по режима лечение и продължаване на схемата на прилагане (2T&E, при което интервалите между инжекциите са поддържани на минимум 8 седмици и са удължавани постепенно въз основа на клиничните а анатомичните резултати) и афлиберцепт 2 mg, прилаган според нуждите (2PRN, при което пациентите са наблюдавани на всеки 4 седмици и инжектирани при необходимост въз основа на клиничните и анатомичните резултати), в сравнение с афлиберцепт 2 mg, прилаган на всеки

8 седмици (2Q8) през втората и третата година от лечението.

Първичната крайна точка за ефикасност (промяна в BCVA от изходно ниво до седмица 52) е била 0,5 ± 6,7 букви в 2T&E групата и 1,7 ± 6,8 букви в 2PRN групата в сравнение с 0,4 ± 6,7 букви в 2Q8 групата, като се постига статистически не по-малката ефикасност (p < 0,0001 за двете сравнения; граница на не по-малката ефикасност 4 букви). Промените в BCVA от изходно ниво до седмица 100 са били консистентни с резултатите на седмица 52: -0,1 ± 9,1 букви в 2T&E групата и 1,8 ± 9,0 букви в 2PRN групата в сравнение с 0,1 ± 7,2 букви в 2Q8 групата. Средният брой инжекции за 100 седмици са били съответно 12,3, 10,0 и 11,5 за 2Q8fix, 2T&E и 2PRN.

Зрителните и системните профили на безопасност във всички 3 групи на лечение са подобни на тези, наблюдавани в основните проучвания VIVID и VISTA.

В 2T&E групата, увеличаването и намаляването на интервалите между инжекциите са били по преценка на изследователя; в проучването са препоръчвани увеличения от 2 седмици.

Миопична хороидална неоваскуларизация

Безопасността и ефикасността на афлиберцепт са оценени в рандомизирано, многоцентрово, двойномаскирано, плацебо-контролирано проучване при нелекувани преди това пациенти от азиатски произход с миопична ХНВ. Общо 121 пациенти са лекувани и са оценяеми за ефикасност (90 с афлиберцепт). Възрастта на пациентите варира между 27 и 83 години, средно 58 години. В проучването за миопична ХНВ, приблизително 36% (33/91) от пациентите, рандомизирани за лечение с афлиберцепт са били на възраст 65 години или по-възрастни, и приблизително 10% (9/91) са били на възраст 75 години или по-възрастни.

Пациентите са разпределени на случаен принцип в съотношение 3:1 да получават или 2 mg афлиберцепт интравитреално, или инжекции с плацебо, прилагани веднъж в началото на проучването, с допълнителни инжекции, прилагани ежемесечно в случай на персистиране или рецидив на заболяването, до седмица 24, когато е оценена първичната крайна точка. На седмица 24 пациентите, рандомизирани първоначално на плацебо, са били подходящи да получат първата доза афлиберцепт. След това, пациентите и в двете групи са продължили да бъдат подходящи да получават допълнителни инжекции в случай на персистиране или рецидив на заболяването.

Разликата между групите за лечение е статистически значима в полза на афлиберцепт за първичната крайна точка (промяна в BCVA) и потвърдителна вторична крайна точка за ефикасност (процентът пациенти, които са се подобрили с 15 букви в BCVA) на седмица 24, в сравнение с изходното ниво. Разликите за двете крайни точки са се запазили до седмица 48.

Подробни резултати от анализа на проучването MYRROR са показани в Таблица 6 и Фигура 5 по-долу.

Таблица 6: Резултати по отношение на ефикасността на седмица 24 (първичен анализ) и седмица 48 в проучването MYRROR (Цялата анализирана популация с LOCF^A))

А) LOCF: Пренасяне на данните от последното наблюдение (Last Observation Carried Forward)

Б) BCVA: Най-добре коригирана зрителна острота (Best Corrected Visual Acuity)

ETDRS: Проучване с ранно лечение на диабетна ретинопатия (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) SD: Стандартно отклонение

В) LS средна стойност: Средни стойности по метода на най-малките квадрати, получени от модел ANCOVA

Г) ДИ: Доверителен интервал

Д) Разлика в средните стойности по метода на най-малките квадрати (LS) и 95% ДИ на базата на модел ANCOVA с група на лечение и държава (обозначения за държава) като фиксирани ефекти, и BCVA на изходно ниво, като коварианта.

Е) Разликата и 95% ДИ се изчисляват, като се използва тест на Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), коригиран за държава (обозначения за държава)

Фигура 5: Средна промяна от изходно ниво до Седмица 48 в зрителната острота по група на лечение в проучването MYRROR (Цялата анализирана популация, LOCF)

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с афлиберцепт във всички подгрупи на педиатричната популация при влажна ВДМ, ОЦРВ, ОРРВ, ДМЕ и популации с миопична ХНВ (вж. точка 4.2 за информация относно употребата в педиатрията).

Афлиберцепт се прилага директно в стъкловидното тяло, за да осъществи локални ефекти в окото. Абсорбция/Разпределение

Афлиберцепт се абсорбира бавно от окото в системното кръвообращение след интравитреално приложение и се наблюдава в системната циркулация предимно като неактивен стабилен комплекс с VEGF; обаче само свободният афлиберцепт има способността да се свързва с ендогенния VEGF.

В едно фармакокинетично подпроучване при 6 пациенти с неоваскуларна влажна ВДМ с често вземане на проби, максималните плазмени концентрации на свободен афлиберцепт (системна C^max) са ниски, със средна стойност приблизително 0,02 микрограма/ml (диапазон от 0 до 0,054) в рамките на 1 до 3 дни след интравитреално инжектиране на 2 mg и са неоткриваеми две седмици след получаване на дозата при почти всички пациенти. Афлиберцепт не кумулира в плазмата при интравитреално приложение през 4 седмици.

Средната максимална плазмена концентрация на свободен афлиберцепт е приблизително 50 до 500 пъти под концентрацията на афлиберцепт, необходима за инхибиране на биологичната активност на системния VEGF с 50% в животински модели При тях са наблюдавани промени на кръвното налягане след като нивата на свободен афлиберцепт в кръвообращението са достигнали приблизително 10 микрограма/ml с връщане до изходното ниво след падане на нивата до под приблизително 1 микрограм/ml. Изчислено е, че след интравитреално приложение на 2 mg при

пациенти, средната максимална плазмена концентрация на свободен афлиберцепт е повече от

100 пъти по-ниска от концентрацията на афлиберцепт, необходима за полу-максимално свързване на системните VEGF (2,91 микрограма/ml) при проучване със здрави доброволци. Следователно са малко вероятни системни фармакодинамични ефекти като промени в кръвното налягане.

Във фармакокинетични подпроучвания при пациенти с ОЦРВ, ОРРВ, ДМЕ или миопична ХНВ средна C^max на свободен афлиберцепт в плазмата са били сходни, със стойности в диапазона от 0,03 до 0,05 микрограма/ml и индивидуални стойности, които не надвишават 0,14 микрограма/ml. След това, плазмените концентрации на свободен афлиберцепт спадат до стойности под или близки до долната граница на количествено определяне обикновено в рамките на една седмица: неоткриваеми концентрации се достигат преди следващото приложение след 4 седмици при всички пациенти.

Елиминиране

Тъй като афлиберцепт е терапевтично средство на основата на протеин, не са провеждани проучвания за метаболизма му.

Свободният афлиберцепт се свързва с VEGF, като образува стабилен инертен комплекс. Както при другите протеини с голяма молекула, се очаква и свободният, и свързаният афлиберцепт да се елиминират чрез протеолитичен катаболизъм.

Бъбречно увреждане

Не са провеждани специални проучвания с афлиберцепт при пациенти с бъбречно увреждане.

Фармакокинетичният анализ на пациентите в проучването VIEW2, 40% от които са имали бъбречно увреждане (24% леко, 15% умерено и 1% тежко), показва липса на разлики по отношение на плазмените концентрации на активното вещество след интравитреално приложение през 4 или

8 седмици.

Подобни резултати са наблюдавани при пациенти с ОЦРВ в проучването GALILEO, при пациенти с ДМЕ в проучването VIVID^DME и при пациенти с миопична ХНВ в проучването MYRROR.

Полисорбат 20 (E 432)

Хистидинов хидрохлорид монохидрат (за корекция на pH) Хистидин (за корекция на pH)

Натриев хлорид Захароза

Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

3 години

Да се съхранява в хладилник (2 °C - 8 °C).

Да не се замразява.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

Неотвореният флакон може да се съхранява извън хладилник под 25 °C до 24 часа. След отваряне на флакона да се работи при асептични условия.

Разтвор във флакон (стъкло тип I) със запушалка (еластомерна бутилова гума). Всеки флакон съдържа използваем обем от най-малко 0,1 ml. Опаковка от 1 флакон.

Флаконът е за еднократна употреба само в едно око.

Флаконът съдържа повече от препоръчителната доза 2 mg афлиберцепт (еквивалентни на 0,05 ml).

Излишното количество трябва да се отстрани преди приложение.

Преди приложение, разтворът трябва да се провери визуално за чужди частици и/или промяна в цвета, или каквато и да е промяна във външния вид. В случай че се наблюдават такива, лекарственият продукт трябва да се изхвърли.

За подготовка и интравитреално инжектиране са необходими следните медицински изделия за еднократна употреба:

• 5-микронна стерилна филтърна игла (18G × 38 mm)

• стерилна луер-лок спринцовка 1 ml

• стерилна инжекционна игла 30 G × 12 mm, необходима за интравитреалната инжекция Тези медицински изделия не са включени в опаковката.

Указания за употреба на флакона:

1. Отстранете пластмасовата капачка и дезинфекцирайте външната част на гумената запушалка на флакона:

2. Закрепете 5-микронната филтърна игла 18 G към стерилна луер-лок спринцовка 1 ml:

3. Въведете филтърната игла в центъра на запушалката на флакона, докато иглата влезе изцяло във флакона и върхът докосне дъното или долния ръб на флакона.

4. Като използвате асептична техника, изтеглете цялото съдържание на флакона с Baiama в спринцовката, като държите флакона в изправено положение, леко наклонен с цел улесняване на пълното изтегляне. За да се възпрепятства навлизането на въздух, скосеният

   разтвор

   Насочен надолу скосен връх на иглата

   връх на филтърната игла трябва да е потопен в течността. Продължавайте да наклонявате флакона по време на изтеглянето, като държите скосения връх на филтърната игла, потопен в течността:

5. Когато изпразвате флакона, уверете се, че стъблото на буталото е изтеглено достатъчно назад, за да изпразните напълно филтърната игла.

6. Отстранете филтърната игла и я изхвърлете по правилен начин.

   Забележка: Филтърната игла не трябва да се използва за интравитреално инжектиране.

7. Използвайки асептична техника, завийте плътно инжекционната игла с размер 30 G × 12 mm

   към луер-лок върха на спринцовката:

8. Като държите спринцовката с насочена нагоре игла, я проверете за наличие на въздушни мехурчета. Ако има въздушни мехурчета, внимателно потупайте спринцовката с пръст, докато въздушните мехурчета се издигнат до горната й част:

   Плосък ръб на буталото

   Разтвор след отстраняване на въздушните мехурчета и излишното лекарство

   Линия за дозaта

   0,05 ml

9. Отстранете всички въздушни мехурчета и изтласкайте излишния лекарствен продукт, като бавно натискате буталото, така че плоският ръб на буталото да се подравни с делението, обозначаващо 0,05 ml на спринцовката:

10. Флаконът е само за еднократна употреба. Многократно прилагане на дози от един флакон може да увеличи риска от контаминация и последваща инфекция.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.