Ryeqo 40 mg + 1 mg + 0.5 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Ryeqo 40 mg / 1 mg / 0.5 mg
Ryeqo е показан при възрастни жени в репродуктивна възраст за:
-
лечение на умерени до тежки симптоми, свързани с миома на матката,
-
симптоматично лечение на ендометриоза при жени с анамнеза за предшестващо лекарствено или хирургично лечение на ендометриоза (вж. точка 5.1).
Лечението с Ryeqo трябва да се започне и наблюдава от лекар с опит в диагностицирането и лечение на миома на матката и/или ендометриоза, след внимателна диагноза.
Преди започване на лечението трябва да бъде изключена евентуална бременност. Дозировка
Препоръчителната доза е една таблетка, приемана веднъж дневно.
При започване на лечение първата таблетка трябва да се приеме в рамките на 5 дни от началото на менструалното кървене. Ако лечението бъде започнато в друг ден от менструалния цикъл, първоначално може да се получи нередовно и/или обилно кървене (вж. точка 4.8).
Ryeqo може да бъде приеман без прекъсване. Трябва да се обмисли прекъсване при навлизане в менопауза, тъй като е известно, че симптомите както на миома на матката, така и на ендометриоза регресират с началото на менопаузата.
Загуба на костна минерална плътност (КМП) и остеопороза
Препоръчва се изследване с двойна рентгенова абсорбциометрия (dual X ray absorptiometry, DXA) след 1 година лечение. При пациенти с рискови фактори за остеопороза или костна загуба се препоръчва изследване с DXA преди започване на лечение с Ryeqo (вж. точка 4.4).
Контрацептивни свойства
Преди започване на лечение трябва да бъде спряна всяка хормонална контрацепция, тъй като съпътстващото приложение на хормонални контрацептиви е противопоказна (вж. точка 4.3).
В продължение на поне 1 месец след започване на лечението трябва да се използват нехормонални методи на контрацепция (вж. точка 4.4).
След поне 1 месец от лечението инхибиране на овулацията, осигуряваща адекватна контрацепция, се постига при жени, приемащи препоръчителната доза.
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат информирани, че овулацията ще се възобнови бързо след прекратяване на лечението. Затова преди прекратяване на лечението с пациента трябва да се обсъдят подходящи методи на контрацепция и след прекратяване на лечението е необходимо незабавно да се започне прилагане на алтернативен метод на контрацепция (вж. точка 4.4).
Пропуснати дози
Ако се пропусне една доза, пропуснатата таблетка трябва да се приеме възможно най-скоро и лечението трябва да продължи с прием на следващата таблетката в обичайното време на следващия ден.
Ако са пропуснати две или повече таблетки в последователни дни, контрацептивната защита може да бъде намалена. През следващите 7 дни от лечението трябва да се използват нехормонални методи на контрацепция (вж. точка 4.6).
Старческа възраст
Няма съответна употреба на този лекарствен продукт при популацията в старческа възраст (≥ 65 години).
Бъбречно увреждане
Не се изисква корекция на дозата при пациенти с лека, умерена или тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се изисква корекция на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). Този лекарствен продукт е противопоказан при жени с тежко чернодробно заболяване, ако стойностите на чернодробните функционали показатели не са се нормализирали (вж. точка 4.3).
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на Ryeqo при деца на възраст под 18 години за лечение на симптоми на миома на матката.
Безопасността и ефикасността на Ryeqo при деца на възраст под 18 години за лечение на ендометриоза не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Перорално приложение
Ryeqo може да се приема със или без храна, приблизително по едно и също време. Таблетките трябва да се приемат с малко течност, ако е необходимо (вж. точка 5.2).
− Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
− Венозна тромбоемболия, минала или настояща (например дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия) (вж. точка 4.4).
− Артериална тромбоемболия, сърдечно-съдово заболяване, минало или настоящо (например инфаркт на миокарда, мозъчно-съдов инцидент, исхемична болест на сърцето) (вж. точка 4.4).
− Известни тромбоемболични нарушения (напр. дефицит на протеин C, протеин S или антитромбин или резистентност на активиран протеин С (APC), включително Фактор V на Leiden) (вж. точка 4.4).
− Известна остеопороза (вж. точка 4.4).
− Главоболия с фокални неврологични симптоми или мигренозно главоболие с аура (вж. точка 4.4).
− Известни или подозирани злокачествени заболявания, влияещи се от полови хормони (напр. на половите органи или гърдите).
− Наличие или анамнеза за чернодробни тумори (доброкачествени или злокачествени) (вж. точка 4.4).
− Наличие или анамнеза за тежко чернодробно заболяване, в случай че стойностите на чернодробните функционални показатели не са се нормализирали (вж. точка 4.4).
− Бременност или подозирана бременност и кърмене (вж. точка 4.6).
− Генитално кървене с неизвестна етиология (вж. точка 4.4).
− Съпътстващото приложение на хормонални контрацептиви.
Медицински преглед/консултация
Преди започване или възобновяване на приема на този лекарствен продукт трябва да се снеме пълна анамнеза (включително фамилна обремененост). Трябва да се измери кръвното налягане и да се направи физикален преглед, като се вземат предвид противопоказанията (вж. точка 4.3) и предупрежденията при употреба (вж. точка 4.4). По време на лечение трябва да се правят периодични прегледи в съответствие със стандартната клинична практика.
Преди приложение или възобновяване на приема на Ryeqo трябва да бъде изключена евентуална бременност.
Риск от тромбоемболични нарушения
Употребата на лекарствени продукти, съдържащи естроген и прогестаген, увеличава риска
от артериална или венозна тромбоемболия (arterial or venous thromboembolism, ATE или ВТЕ) в сравнение със случаите, когато не се използват.
Рискът от поява на АТЕ/ВТЕ при употребата на този лекарствен продукт не е установен. Той съдържа дози естроген и прогестаген, по-ниски от дозите, използвани в комбинираните хормонални контрацептиви, в комбинация с релуголикс, антагонист на рецептора на гонадотропин-освобождаващия хормон (GnRH), който потиска производството на естроген и прогестерон в яйчниците. Нивата на естрадиол при прием на Ryeqo са в диапазона, наблюдаван в ранната фоликуларна фаза на менструалния цикъл (вж. точка 5.1).
Ако възникне АТЕ/ВТЕ, лечението трябва да бъде прекратено незабавно. Употребата на този лекарствен продукт е противопоказан при жени с минала или настояща венозна или артериална тромбоемболия (вж. точка 4.3).
Рискови фактори за венозна тромбоемболия (ВТЕ)
Рискът от венозни тромбоемболични усложнения при употребата на продукт, съдържащ естроген и прогестаген, може съществено да се увеличи при жените, при които има допълнителни рискови фактори, особено ако рисковите фактори са много (вж. Таблица 1 по-долу).
Таблица 1. Рискови фактори за ВТЕ
| Рисков фактор | Коментар |
| Затлъстяване (индекс на телесната маса [ИТМ] над 30 kg/m2) | Рискът значително се увеличава с повишаването на индекса на телесната маса (ИТМ). |
| Продължителна имобилизация, голяма операция или голяма травма | При тези условия е препоръчително употребата на лекарствения продукт да се прекрати (в случай на планова операция поне четири седмици предварително) и приложението му да не се възобновява до изтичане на две седмицислед пълното раздвижване. |
| Наличие на фамилна анамнеза (венозна тромбоемболия) при брат/сестра или родител, особено в сравнително младавъзраст, напр. под 50 години. | Ако има съмнение за наследствено предразположение, жената трябва да се насочи за консултация със специалист, преди даизползва лекарствения продукт. |
| Други заболявания, свързани с ВТЕ | Рак, системен лупус еритематодес, хемолитично-уремичен синдром, хронична възпалителна болест на червата (болест на Chron илиулцерозен колит) и сърповидноклетъчна анемия. |
| Напредване на възрастта | Особено над 35 години. |
Трябва да се има предвид повишеният риск от тромбоемболия по време на бременност и особено през 6-седмичния период на пуерпериума (за информация относно „Бременност и кърмене“ вж. точка 4.6).
Симптоми на ВТЕ (дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия)
Жените трябва да бъдат посъветвани, в случай на поява на симптоми, да потърсят спешна медицинска помощ и да информират лекаря, че приемат този лекарствен продукт.
Симптомите на дълбока венозна тромбоза (ДВТ) могат да включват:
− едностранен оток на крака и/или ходилото, или оток по хода на вена на крака;
− болка или чувствителност на крака, която може да се усеща само при ставане или ходене;
− силно затопляне на засегнатия крак; зачервяване или промяна в цвета на кожата на крака.
Симптомите на белодробна емболия (БЕ) могат да включват:
− внезапна поява на необясним задух или учестено дишане;
− внезапна кашлица, която може да бъде свързана с хемоптиза;
− остра болка в гръдния кош;
− силна замаяност или виене на свят;
− ускорен или неравномерен сърдечен ритъм.
Някои от тези симптоми (напр. „задух“, „кашлица“) не са специфични и биха могли да бъдат погрешно интерпретирани като по-често срещани или не толкова тежки събития
(напр. инфекции на дихателните пътища).
Рискови фактори за артериална тромбоемболия (АТЕ)
При епидемиологични проучвания е установена връзка между употребата на продукти, съдържащи естроген/прогестаген и увеличен риск от артериална тромбоемболия (инфаркт на миокарда) или от мозъчно-съдов инцидент (напр. преходна исхемична атака, инсулт).
Артериалните тромбоемболични събития могат да бъдат летални.
Рискът от артериални тромбоемболични усложнения при употребата на продукт, съдържащ естроген и прогестаген, може съществено да се увеличи при жените, при които има допълнителни рискови фактори, особено ако рисковите фактори са много (вж. Таблица 2 по-долу).
Таблица 2. Рискови фактори за ATE
| Рисков фактор | Коментар |
| Напредване на възрастта | Особено над 35 години. |
| Тютюнопушене | Жените трябва да бъдат съветвани да не пушат, ако желаят да използват лекарствения продукт. |
| Хипертония | |
| Затлъстяване (индекс на телесната маса [ИТМ] над 30 kg/m2) | Рискът значително се увеличава с увеличаването на индекса на телесната маса (ИТМ). |
| Наличие на фамилна анамнеза (артериална тромбоемболия) при брат/сестра или родител, особено в сравнително млада възраст, напр. под50 години. | Ако има съмнение за наследствено предразположение, жената трябва да се насочи за консултация със специалист, преди да използва лекарствения продукт. |
| Мигрена | Увеличаването на честотата или тежестта на мигренозните пристъпи по време на приема на лекарствения продукт (което може да е продромално състояние на мозъчно-съдов инцидент) може да стане причина за незабавнопрекратяване на приема. |
| Други заболявания, свързани с нежелани съдови събития | Захарен диабет, хиперхомоцистеинемия, клапно сърдечно заболяване и предсърдно мъждене, дислипопротеинемия и системен лупусеритематодес. |
Симптоми на АТЕ
Жените трябва да бъдат посъветвани, в случай на поява на симптоми, да потърсят спешна медицинска помощ и да информират лекаря, че приемат този лекарствен продукт.
Симптомите на мозъчно-съдов инцидент могат да включват:
− внезапно изтръпване или слабост на лицето, ръцете или краката, особено от едната страна на тялото;
− внезапно затруднение при ходене, замаяност, загуба на равновесие или координация;
− внезапна обърканост, затруднен говор или затруднено разбиране;
− внезапно затруднено виждане с едното или и с двете очи;
− внезапно, тежко или продължително главоболие без известна причина;
− загуба на съзнание или припадък със или без гърч.
Преходните симптоми предполагат, че събитието е преходна исхемична атака (ПИА). Симптомите на инфаркт на миокарда (ИМ) могат да включват:
− болка, дискомфорт, напрежение, тежест, усещане за стягане или тежест в гърдите,
ръката или под гръдната кост;
− дискомфорт, разпространяващ се към гърба, челюстта, гърлото, ръката, стомаха;
− усещане за ситост, лошо храносмилане или задавяне;
− изпотяване, гадене, повръщане или замаяност;
− прекомерна слабост, безпокойство или задух;
− ускорен или неравномерен сърдечен ритъм.
Риск от загуба на костно вещество
След първоначално неклинично значимо понижение на костната минерална плътност (КМП),
тя се стабилизира след 12-24 седмици лечение и остава стабилна (измерена до 2 години). Средното намаление на КМП през първата година от лечението е 0,69%.
Въпреки това намаление от > 3% е наблюдавано при 21% от пациентите. Затова се препоръчва изследване с DXA след първите 52 седмици лечение и ако се счита за подходящо след това. В зависимост от степента на промяна в КМП може да се наложи преразглеждане на ползите и рисковете от продължаване на лечението с този лекарствен продукт.
Ползите и рисковете от този лекарствен продукт при пациенти с анамнеза за фрактура от малка травма или други рискови фактори за остеопороза или костна загуба, включително тези, приемащи лекарствени продукти, които може да засегнат КМП, трябва да бъдат обмислени преди започване на лечение. При тези пациенти се препоръчва изследване с DXA преди започване на лечение. Лечението с този лекарствен продукт не трябва да бъде започвано, ако рискът, свързан със загуба на КМП, надвишава потенциалната полза от лечението (вж. точка 4.2).
Тумори на черния дроб или чернодробни заболявания
Този лекарствен продукт е противопоказан при жени с тумори на черния дроб, доброкачествени или злокачествени, или чернодробно заболяване, ако стойностите на чернодробните функционални показатели не са се нормализирали (вж. точка 4.3). Лечението трябва да се прекрати, ако се развие жълтеница.
В клинични проучвания при < 1% от участниците, лекувани с този лекарствен продукт, се наблюдават асимптоматични преходни повишения на серумната аланин аминотрансфераза (ALT) най-малко 3 пъти над горната граница на референтния диапазон. При внезапно настъпили отклонения в чернодробните функционални показатели може да се наложи прекратяване на употребата на този лекарствен продукт, докато резултатите се нормализират.
Бъбречно увреждане
Експозицията на релуголикс се повишава при пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане (вж. точка 5.2), въпреки че не се изисква корекция на дозата (вж. точка 4.2). Не е известно количеството релуголикс, което се отстранява чрез хемодиализа.
Промяна в менструалното кървене
Пациентите трябва да бъдат информирани, че лечението обикновено води до намаляване на обилното менструално кървене или до аменорея през първите 2 месеца от лечението.
При оценката на седмица 24 по-голямата част от жените, получаващи този лекарствен продукт за лечение на миома на матката, е вероятно да получат аменорея (51,6%) или циклично кървене (15,4%), а останалите (31,9%) да имат нередовно кървене. Освен това при оценката на
седмица 52 и седмица 104 съответно 70,6% и 58,3% от жените е вероятно да получат аменорея. При пациентите с ендометриоза, повечето пациенти (65,2%) при оценката на седмица 24 е вероятно да получилат аменорея, след това 76,6% при оценката през седмица 52 и 82,3% при оценката през седмица 104.
В случай на упорито прекомерно кървене пациентите трябва да уведомят своя лекар. Контрацептивни свойства
Този лекарствен продукт осигурява адекватна контрацепция, когато се използва в продължение на поне 1 месец (вж. точка 4.2). Все пак жените с детероден потенциал трябва да бъдат информирани, че овулацията ще се възстанови бързо след прекратяване на лечението. Затова
веднага след прекратяване на лечението трябва да започнат да се използват алтернативна контрацепция.
Намалена способност за разпознаване на бременност
Жените, които приемат този лекарствен продукт, често имат аменорея или намаляване на количеството, интензивността или продължителността на менструалното кървене.
Тази промяна в менструалното кървене може да намали възможността за своевременно разпознаване на настъпила бременност. Направете тест за бременност, ако има съмнение за бременност, и прекратете лечението, ако бременността се потвърди (вж. точка 4.3).
Пролапс или експулсиране на миома на матката
Субмукозните миоми на матката са често срещани (15% до 20% от жените с миома на матката), а някои могат да пролабират през шийката на матката или да бъдат експулсирани, понякога с преходно влошаване на маточното кръвотечение. Жените, при които е известно или има съмнение, че имат субмукозна миома на матката, трябва да бъдат информирани относно възможността за пролапс или експулсиране на миомата на матката, когато се лекуват, и трябва да се свържат със своя лекар, ако отново се появи силно кървене след подобряване на симптомите на кървене, докато се лекуват.
Депресия
Жените с анамнеза за депресия трябва да бъдат внимателно наблюдавани и лечението трябва да се прекрати, ако депресията се появи отново в сериозна форма. Данните относно връзката на този или други продукти, съдържащи естрадиол и прогестини, с настъпването на депресия или обостряне на съществуваща депресия са ограничени. Жените трябва да бъдат посъветвани да се свържат с лекаря си в случай на промени в настроението и депресивни симптоми, включително скоро след започване на лечението.
Хипертония
Въпреки че е наблюдавано слабо повишение на кръвното налягане, случаите на клинично значимо повишение са редки (вж. точка 4.8). Ако обаче се развие устойчива клинично значима хипертония по време на употребата, хипертонията трябва да се лекува и да се оцени ползата от продължаването на терапията. В случай на прекратяване на лечението, употребата му може да бъде възобновена, ако бъдат достигнати нормотензивни стойности с антихипертензивна терапия.
Болест на жлъчния мехур
Съобщено е, че състояния като болест на жлъчния мехур, холелитиаза и холецистит, възникват или се влошават при употреба на естроген и прогестаген, включително този лекарствен продукт, но данните за връзка с този лекарствен продукт са неубедителни.
Лабораторни тестове
Употребата на естрогени и прогестагени може да повлияе върху резултатите от някои лабораторни тестове, включително биохимичните параметри, отразяващи функцията на черния дроб, щитовидната жлеза, надбъбречните жлези и бъбреците, плазмените нива на (транспортните) протеини, напр. кортикостероид-свързващия глобулин и липидните/липопротеиновите фракции, параметрите на въглехидратния метаболизъм и параметрите на коагулация и фибринолиза. Като цяло промените остават в рамките на нормалните лабораторни граници.
Помощни вещества с известен ефект
Лактоза
Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Натрий
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Препоръките относно взаимодействията с този лекарствен продукт се основават на оценка на взаимодействията за индивидуалните компоненти.
Потенциал други лекарствени продукти да повлияят на компонентите на Ryeqo
Релуголикс
Перорални инхибитори на P-гликопротеин (P-gp)
Не се препоръчва съпътстващо приложение с перорални инхибитори на P-gp. Релуголикс е субстрат на P-gp (вж. точка 5.2) и в проучване на взаимодействието с еритромицин, който е инхибитор на P-gp и е умерен инхибитор на цитохром P450 (CYP) 3A4, е наблюдавано увеличение съответно 4,1 и 3,8 пъти на площта под кривата плазмена концентрация-
време (AUC) и максималната концентрация (Cmax) на релуголикс. Съпътстващото приложение на инхибитори на P-gp може да увеличи експозицията на релуголикс, включително и на определени антиинфекциозни лекарствени продукти (напр. еритромицин, кларитромицин, гентамицин, тетрациклин), противогъбични лекарствени продукти (кетоконазол, итраконазол), антихипертензиви лекарствени продукти (напр. карведилол, верапамил), антиаритмични лекарствени продукти (напр. амиодарон, дронедарон, пропафенон, хинидин), антиангинозни лекарствени продукти (напр. ранолазин), циклоспорин, протеазни инхибитори на човешки имунодефицитен вирус (ХИВ) или вирус на хепатит C (HCV) (напр. ритонавир, телапревир).
Ако съпътстващото приложение с перорални инхибитори на P-gp веднъж или два пъти дневно е неизбежна (напр. азитромицин), първо трябва да се приеме Ryeqo и отделно, поне след 6 часа, да се приложи дозата на инхибитора на P-gp, пациентите трябва по-често да се наблюдават за нежелани реакции.
Силни индуктори на цитохром P450 3A4 (CYP3A4) и/или P-gp
Съпътстващото приложение със силни индуктори на CYP3A4 и/или P-gp не се препоръчва. В клинично проучване на взаимодействието с рифампицин, който е силен индуктор на CYP3A4 и P gp, Cmax и AUC на релуголикс намаляват съответно с 23% и 55%. Лекарствени продукти, които водят до силна индукция на CYP3A4 и/или P-gp, като антиконвулсанти (напр. карбамазепин, топирамат, фенитоин, фенобарбитал, примидон, окскарбазепин, фелбамат), антиинфекциозни лекарствени продукти (напр. рифампицин, рифабутин, гризеофулвин); жълт кантарион (Hypericum perforatum); бозентан и протеазни инхибитори на HIV или HCV (напр. ритонавир, боцепревир, телапревир) и ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (напр. ефавиренц), може да намалят плазмените концентрации на релуголикс и да доведат до намаляване на терапевтичните ефекти.
Инхибитори на CYP3A4
Съпътстващото приложение на релуголикс със силни инхибитори на CYP3A4, които не са инхибитори на P-gp (вориконазол), не води до увеличаване на експозицията на релуголикс, което да е клинично значимо. Освен това в клинично проучване на взаимодействието, едновременното приложение с аторвастатин, слаб инхибитор на CYP3A4 ензимите, не променя експозицията на релуголикс, което да е клинично значимо.
Ефектите на едновременно приложени лекарствени продукти върху експозицията на релуголикс от клинични проучвания и препоръките са обобщени в Таблица 3.
Таблица 3. Ефекти на едновременно приложени лекарствени продукти върху експозицията на релуголикс (AUC0-∞, Cmax; подредени по намаляваща сила) от клинични проучвания и препоръки
| Схема на прилагане на взаимодействащото лекарство | Схема на прилаганена релуголикс | Промяна на AUC0-∞на релуголикс | Промяна на Cmax на релуголикс | Препоръка |
| еритромицин500 mg QID,многократно дозиране | 40 mg единична доза | 4,1 -пъти ↑ | 3,8 -пъти ↑ | Не се препоръчва съпътстващо приложение с еритромицин и други перорални инхибитори на P-gp |
| азитромицин500 mg единична доза | 120 mg единична доза** | 1,5 -пъти ↑ | 1,6 -пъти ↑ | Ако съпътстващото приложение с веднъж или два пъти дневно прилагане на перорални инхибитори на P-gp е неизбежна (напр. азитромицин), Ryeqo трябва да се приеме първо, последвано от приложение на инхибитора на P-gp най-малко 6 часа след това и пациентът да сепроследява по-често за нежелани реакции. |
| азитромицин500 mg единична доза6 часаслед приложение на релуголикс | 1,4 -пъти ↑ | 1,3 -пъти ↑ | ||
| вориконазол200 mg BID,многократно дозиране | 40 mg единична доза | 51% ↑ | 21%↑↓ | Няма препоръки за коригиране на дозата при съпътстващо приложение на релуголикс и CYP3A4 инхибитори без P-gp инхибиране |
| флуконазол200 mg QD,многократно дозиране | 40 mg единична доза | 19%↑ | 44% ↑ | |
| аторвастатин 80 mg QD,многократно дозиране | 40 mgединична доза | 5%↓ | 22%↓ | |
| рифампицин | 40 mg | 55%↓ | 23%↓ | Съпътстващото |
| 600 mg QD, | единична | приложение с | ||
| многократно дозиране | доза | рифампицин с други | ||
| комбинирани P-gp и | ||||
| силни CYP3A4 индуктори | ||||
| не се препоръчва, понеже | ||||
| ефикасността на | ||||
| компонента релуголикс в | ||||
| този лекарствен продукт | ||||
| може да се понижи. |
*Данните, дадени като x-пъти промяна, представят съотношението при съпътстващо приложение и релуголикс самостоятелно. Данните, дадени като % промяна, представят % разлика, свързана с приложение само на релуголикс.
**За допълнителни подробности проверете КХП на Orgovyx, ефектът за дозата от 40 mg не е проучен, но се очаква да бъде по-голям.
Повишаването е показано като “↑”, понижаването - като “↓”.
AUC = площ под кривата; Cmax = максимална концентрация; QD = веднъж дневно; BID = два пъти дневно; TID = три пъти дневно; QID = четири пъти дневно
Естрадиол и норетистерон ацетат
Инхибитори на CYP3A4
Лекарствени продукти, които инхибират активността на лекарство-метаболизиращите ензими в черния дроб, напр. кетоконазол, може да повишат концентрацията в кръвообращението
на компонентите в Ryeqo – естроген и норетистерон.
Ензимни индуктори на CYP
Метаболизмът на естрогените и прогестагените може да се увеличи при съпътстващото приложение на вещества, за които е известно, че индуцират лекарство-метаболизиращите ензими, по-специално цитохром Р450 ензимите, като антиконвулсанти (напр. фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и антиинфекциозни средства (напр. рифампицин, рифабутин, невирапин, ефавиренц).
Ритонавир, телапревир и нелфинавир, макар и известни като силни инхибитори, също са индуктори и могат да намалят експозицията на естрогени и прогестагени.
Билковите препарати, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum), могат да индуцират метаболизма на естрогените и прогестагените. От клинична гледна точка ускоряването
на метаболизма на естрогените може да доведе до намалена ефективност по отношение на защитата от костна загуба. Затова не се препоръчва продължителна съпътстващо приложение на индуктори на чернодробните ензими с този лекарствен продукт.
Потенциал компонентите на Ryeqo да повлияят на други лекарствени продукти
Релуголикс
Релуголикс е слаб индуктор на CYP3A4. След едновременно приложение на релуголикс с дневна доза 40 mg, AUC и Cmax на мидазолам, чувствителен субстрат на CYP3A4, намаляват съответно с 18% и 26%. Въпреки това, въз основа на клиничното проучване с мидазолам, не се очакват клинично значими ефекти на релуголикс върху други субстрати на CYP3A4.
Релуголикс е инхибитор на протеинa на резистентност на рак на гърдата (BCRP) in vitro, поради което е проведено проучване на взаимодействието с розувастатин, субстрат на BCRP и на транспортиращ органични аниони полипептид 1B1 (OATP1B1). След едновременно приложение с дневна доза 40 mg релуголикс, AUC и Cmax на розувастатин намаляват съответно с 13% и 23%. Ефектите не се считат за клинично значими и поради това не се препоръчват корекции на дозата на розувастатин при съпътстващо приложение. Клиничните ефекти на този лекарствен продукт върху други субстрати на BCRP не са оценени и значимостта за други субстрати на BCRP е неизвестна.
Употребата на релуголикс в доза 40 mg може да доведе до насищане на P-gp в червата, тъй като в дозовия диапазон от 10–120 mg релуголикс показва фармакокинетични параметри, които са над тези, пропорционални на дозата, което може да доведе до увеличаване на абсорбцията на едновременно прилагани лекарства, които са чувствителни субстрати на P-gp. Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на дабигатран етексилат (субстрат на P-gp) при едновременното приложение с релуголикс, не се очакват клинично значими ефекти на релуголикс върху други субстрати на P-gp.
Естрадиол и норетистеронов ацетат
Лекарствените продукти, съдържащи естроген и прогестаген могат да повлияят на метаболизма на определени други активни вещества. Съответно, плазмените концентрации могат или
да се повишат (напр. циклоспорин), или да се понижат (напр. ламотрижин) по време на употребата на Ryeqo. Може да е необходимо коригиране на дозата на тези лекарствени продукти.
Жени с детероден потенциал
Ryeqo инхибира овулацията при жени, които приемат препоръчителната доза, и осигурява адекватна контрацепция. Препоръчва се употребата на нехормонален контрацептивен метод за период от 1 месец след започване на лечението и в продължение на 7 дни след 2 или повече пропуснати последователни дози. Съпътстващото приложение на хормонални контрацептиви е противопоказана (вж. точка 4.3).
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат информирани, че овулацията ще се възстанови бързо след прекратяване на приема на Ryeqo. Затова преди прекратяване на лечението с пациента трябва да се обсъдят подходящи методи на контрацепция и след прекратяване на лечението е необходимо незабавно да започне прилагане на алтернативен метод на контрацепция (вж. точка 4.4).
Бременност
Има ограничени данни от употребата на релуголикс при бременни жени. Проучвания при животни показват, че експозицията на релуголикс в началото на бременността може да увеличи риска от ранна загуба на бременност (вж. точка 5.3). Въз основа на фармакологичните ефекти не може да се изключи неблагоприятен ефект върху бременността.
Употребата на Ryeqo е противопоказана по време на бременност (вж. точка 4.3). Лечението трябва да се прекрати, ако настъпи бременност.
Изглежда, че има малък риск от поява на вредни ефекти или той не е повишен при деца, родени от жени, които са използвали неволно естрогени и прогестагени като перорален контрацептив в периода на ранна бременност. При повторно започване на приема на Ryeqo трябва да се има предвид повишеният риск от ВТЕ в периода след раждането (вж. точка 4.4).
Кърмене
Резултатите от неклинични проучвания показват, че релуголикс се екскретира в млякото на плъхове в период на лактация (вж. точка 5.3). Липсват данни относно наличието на релуголикс или неговите метаболити в човешката кърма или ефекта му върху кърмачета на естествено хранене. Откриваеми количества естроген и прогестагени са идентифицирани в кърмата на жени, получаващи терапия с естроген плюс прогестаген. Не може да се изключи ефект върху новородените/кърмачетата, които са на естествено хранене.
Кърменето е противопоказано по време на употребата на Ryeqo (вж. точка 4.3) и в продължение на 2 седмици след прекратяване на приема му.
Фертилитет
Ryeqo инхибира овулацията и често води до аменорея. Овулацията и менструалното кървене ще се възстановят бързо след прекратяване на лечението (вж. точка 5.1).
Този лекарствен продукт повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. При шофиране или работа с машини трябва да се има предвид, че понякога може да се появи замаяност.
Резюме на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции при пациенти, лекувани за миома на матката или ендометриоза, са главоболие (13,2%), горещи вълни (10,3%) и маточно кръвотечение (5,8%).
Нежеланите реакции, изброени в Таблица 4, са класифицирани според честотата и по системо-органен клас. В рамките на всяка категория по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Честотата се определя като: много чести
(≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Табличен списък на нежеланите реакции
Таблица 4. Нежелани реакции при пациенти с миома на матката и ендометриоза
| Психични нарушения | |
| Чести | Раздразнителност Намалено либидо* |
| Нарушения на нервната система | |
| Много чести | Главоболие |
| Чести | Замайване |
| Съдови нарушения | |
| Много чести | Горещи вълни |
| Редки | Хипертония |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Чести | Гадене |
| Нечести | Диспепсия |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Чести | Алопеция ХиперхидрозаНощно изпотяване |
| Нечести | Ангиоедем Уртикария |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Чести | Артралгия |
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | |
| Чести | Маточно кръвотечение** Вулвовагинална сухота |
| Нечести | Киста на гърдатаЕкспулсиране на миома на матката |
* включва намалено либидо, липса на либидо и нарушено либидо.
** включва менорагия (силно менструално кървене), метрорагия (менструално кървене между циклите), вагинален кръвоизлив, маточен кръвоизлив, полименорея и нередовна менструация.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск
за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена
в Приложение V.
Единични дози релуголикс до 360 mg (9 пъти препоръчителната клинична доза 40 mg) са прилагани при здрави мъже и жени и като цяло се понасят добре.
Предозиране с до 2 пъти препоръчителната доза е съобщено по време на клиничното разработване на релуголикс в комбинация с естрадиол и норетистерон ацетат без съобщения за нежелани лекарствени реакции.
При предозиране се препоръчва поддържаща терапия. Не е известно количеството релуголикс, естрадиол или норетистерон, което се отстранява чрез хемодиализа.
Не са съобщавани сериозни вредни ефекти след поглъщане на големи дози естроген-съдържащи лекарствени продукти от малки деца. Предозирането с естрадиол и норетистерон ацетат може да причини гадене и повръщане, а при жени може да доведе до спиране на кръвотечението.
Фармакологични свойства - Ryeqo 40 mg / 1 mg / 0.5 mg
Фармакотерапевтична група: Хормони на хипофизата и хипоталамуса и аналози, антагонисти на гонадотропин-рилизинг хормона, ATC код: H01CC54
Механизъм на действие
Релуголикс е непептиден антагонист на рецептора на GnRH, който се свързва и инхибира GnRH рецепторите в предната част на хипофизната жлеза. При хората инхибирането на GnRH рецепторите води до дозозависимо намаляване на освобождаването на лутеинизиращ хормон (ЛХ) и фоликулостимулиращ хормон (ФСХ) от предната част на хипофизната жлеза. В резултат на това концентрациите на ЛХ и ФСХ в кръвообращението намаляват.
Намаляването на концентрацията на ФСХ спира фоликуларния растеж и развитие, като по този начин намалява производството на естроген. Предотвратяването на повишаването на концентрацията на ЛХ инхибира овулацията и развитието на жълтото тяло, което спира производството на прогестерон. Затова този лекарствен продукт осигурява адекватна контрацепция, когато е използван за период от поне 1 месец (вж. точка 4.2).
Естрадиолът е аналогичен на ендогенно произведения хормон и е мощен агонист на естрогенните рецептори (ER), подтип на ядрените рецептори. Екзогенно прилаганият естрадиол облекчава симптомите, свързани с хипоестрогенно състояние, като вазомоторни симптоми и загуба на костна минерална плътност.
Норетистеронов ацетат е синтетичен прогестаген. Тъй като естрогените стимулират растежа на ендометриума, самостоятелната употреба на естрогени увеличава риска от ендометриална хиперплазия и рак. Добавянето на прогестаген намалява естроген-индуцирания риск
от ендометриална хиперплазия при нехистеректомирани жени. Фармакодинамични ефекти
Ефекти върху хормоните на хипофизата и яйчниците
След приложение на релуголикс се наблюдава бързо, дозозависимо намаляване на концентрациите на ЛХ, ФСХ и естрадиол в кръвообращението. Почти максимално намаление на концентрациите на естрадиол се отбелязва при доза 40 mg, което е в рамките на постменопаузалния диапазон. По време на клиничните проучвания средните концентрации на естрадиол са поддържани последователно най-малко с 10 pg/ml по-високи с Ryeqo в сравнение само с релуголикс. В клинични проучвания фаза 3 при пациенти с миома на матката с Ryeqo медианата на концентрацията на естрадиол преди прилагане, след 24 седмици, е приблизително
33 pg/ml, и съответно при тези с ендометриоза 38 pg/ml, съответстваща на концентрацията на естрадиол през ранната фоликуларна фаза на менструалния цикъл. Нивата на прогестерон при двете популации пациенти се запазват < 3,0 ng/ml при употреба на Ryeqo.
Ефекти върху овулаторната функция
В проучване с една кохорта при здрави жени в пременопауза приложението на Ryeqo веднъж дневно в продължение на 84 дни значително потиска фоликуларния растеж през целия
84-дневен период на лечение (средният размер на доминиращия фоликул е приблизително
6 mm) и овулацията е инхибирана при 100% от жените според оценката по скалата на Hoogland-Skouby. След прекратяване на лечението при всички оценявани жени (66 от 67) овулацията се е възстановила в рамките на 43 дни (средно 23,5 дни).
Миома на матката
Ефикасност и безопасност в продължение на 24 седмици
Ефикасността и безопасността на Ryeqo при прием веднъж дневно при пациенти с миома на матката са оценени в две 24-седмични, многонационални, рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания, като едното е повторение на другото, при пациенти на възраст 18–50 години с обилно менструално кървене, свързано с миома на матката (Проучвания L1 и L2). Изискването е, пациентите да имат миома на матката, потвърдена с ултразвук, и загуба на менструална кръв (menstrual blood loss, MBL) ≥ 80 ml, оценено по метода за определяне на алкалния хематин.
И двете проучвания са с 3 групи на лечение: жените са рандомизирани да получават релуголикс 40 mg + естрадиол 1 mg и норетистерон ацетат 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) за
24 седмици или плацебо за 24 седмици, или релуголикс 40 mg за 12 седмици, последвано от релуголикс 40 mg едновременно с E2/NETA за 12 седмици. Медианата на възрастта на жените е 42 години, а средният индекс на телесна маса е 31,7 kg/m2. Приблизително 49,4% от жените са чернокожи, 44,7% от европеидната раса, а 5,9% от други раси.
Намаляване на обилно менструално кървене
И в двете проучвания е наблюдаван статистически значимо по-висок процент на респондерите, дефинирани като обем на MBL < 80 ml и поне 50% намаление от изходното ниво на обем на MBL в полза на жени, активно лекувани, в сравнение с плацебо (Таблица 5). Намаляване на обема на MBL е наблюдаванo още при първата оценка (седмица 4). Резултатите за други вторични крайни точки, свързани с кървене, са показани в Таблица 5. Всички ключови вторични крайни точки са алфа контролирани.
Таблица 5. Резултати за първични и избрани вторични оценки за ефикасност в проучване L1 и проучване L2 (миома на матката)
| Проучване L1 | Проучване L2 | |||
| Ryeqo(N=128) | Плацебо (N=127) | Ryeqo(N=125) | Плацебо (N=129) | |
| Брой (%) респондериa,б | 94 (73,4%) | 24 (18,9%) | 89 (71,2%) | 19 (14,7%) |
| Брой (%) пациенти с MBL < 80 ml | 97 (75,8%) | 34 (26,8%) | 97 (73,6%) | 25 (19,4%) |
| Брой (%) пациенти с ≥ 50% намаление в обема на MBL | 101 (78,9%) | 28 (22,1%) | 96 (76,8%) | 28 (21,7%) |
| Брой (%) пациенти с аменореяб,в | 67 (52,3%) | 7 (5,5%) | 63 (50,4%) | 4 (3,1%) |
| Брой (%) пациенти с> 1.24 mmol/l (2 g/dl)подобрение в нивата на хемоглобинг | 15 (50,0%) | 5 (21,7%) | 19 (61,3%) | 2 (5,4%) |
| Брой (%) пациенти, достигнали NRS ≤1б,д | 25 (43,1%) | 7 (10,1%) | 32 (47,1%) | 14 (17,1%) |
| Проучване L1 | Проучване L2 | |||
| Ryeqo(N=128) | Плацебо (N=127) | Ryeqo(N=125) | Плацебо (N=129) | |
| Процентна промяна в обема на основния миомен възел наматката | -12,4 (5,62) | -0,3 (5,40) | -17,4 (5,93) | -7,4 (5,92) |
| Процентна промяна в обема на матката | -12,9 (3,08) | 2,2 (3,01) | -13,8 (3,39) | -1,5 (3,37) |
a Респондер се дефинира като жена, която е постигнала едновременно обем на MBL < 80 ml и поне 50% намаление от изходното ниво на обема на MBL през последните 35 дни от лечението.
б p-стойност < 0,0001 е сравнение на активно лечение спрямо плацебо, стратифицирано по обем на MBL на изходно ниво (< 225 ml, ≥ 225 ml) и географски регион (Северна Америка, останалата част от света). в Аменорея се дефинира като съобщена аменорея, зацапване или незначително кървене (MBL < 5 ml), което е подкрепено със спазване на воденето на електронен дневник при 2 последователни визити.
г При пациенти с хемоглобин на изходно ниво ≤ 6,52 mmol/l (10,5 g/dl).
д При пациенти с умерена или силна болка на изходно ниво.
Съкращения: MBL = обилно менструално кървене; NRS = числена рейтингова скала; UFSQoL = симптом на миома на матката и качество на живот.
Ендометриоза
Ефикасност и безопасност в продължение на 24 седмици
Ефикасността и безопасността на Ryeqo при прием веднъж дневно при пациенти с ендометриоза са оценени в две 24 седмични, многонационални, рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания, като едното е повторение на другото, при пациенти на възраст 18–50 години с умерена до тежка болка, свързана с ендометриоза (Проучвания S1 и S2). Изискването е, пациентите да имат ендометриоза, потвърдена с директна визуализация по време на операция и/или потвърдена хистологично, като е имало изискване за умерена до силна болка, оценена чрез 11-точкова числена рейтингова скала (numerical rating scale, NRS).
И двете проучвания са с три групи на лечение: жените са рандомизирани да получават релуголикс 40 mg + естрадиол 1 mg и норетистерон ацетат 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) за 24 седмици или плацебо за 24 седмици, или релуголикс 40 mg за 12 седмици, последвано от релуголикс 40 mg едновременно с E2/NETA за 12 седмици. Пациентите отговарят на условията за включване, ако са имали умерена до силна болка преди периода на скрининг до след периода на въвеждане (т.е. поне два цикъла). Голям процент (83,2%) от проучваната популация в проучвания S1 и S2 са съобщили за предшестващи операции/процедури за лечение на ендометриоза. Нисък процент (8%) от проучваната популация не съобщава за предшестващо хирургично или медицинско лечение преди включването в проучванията. На изходно ниво повечето пациенти (92,6%) са използвали аналгетици поради болка в таза, включително 29,1% от пациентите в проучването S1 и 48,4% от пациентите в проучването S2 са използвали опиоиди. Най-често съобщаваните други медикаментозни лечения на ендометриоза включват диеногест (19,4%), естроген прогестин перорални контрацептиви (15,2%) и агонисти на GnRH (7,6%). Медианата на възрастта на жените е 34 години, а средният индекс на телесна маса е
26 kg/m2. Приблизително 91% от жените са от европеидната раса , 6% са чернокожи, а 3% от други раси.
Намаляване на дисменореята и неменструалната болка в таза
Проучванията S1 и S2 са имали две копървични крайни точки, състоящи се от 2 анализа на респондерите. В двете проучвания е наблюдаван статистически значим по-висок процент на респондери, определен като намаляване от изходното ниво на дисменореята с поне 2,8 точки през последните 35 дни от лечението, без да се повишава употребата на аналгетици (ибупрофен или опиоиди), и определен като намаляване от изходното ниво на неменструалната болка в таза с поне 2,1 точки през последните 35 дни от лечението, без да се повишава употребата на аналгетици (ибупрофен или опиоиди) (Таблица 6).
Таблица 6. Резултати за копървичните оценки за ефикасност в проучванията S1 и S2 (ендометриоза)
| Определение на крайна точка | Проучване S1 | Проучване S2 | ||
| Ryeqo(N = 212) | Плацебо (N = 212) | Ryeqo(N = 206) | Плацебо (N = 204) | |
| Брой (%) респондери за дисменореяa,в | 158 (74,5%) | 57 (26,9%) | 155 (75,2%) | 62 (30,4%) |
| Брой (%) респондери за неменструална болка в таза (NMPP)б,в | 124 (58,5%) | 84 (39,6%) | 136 (66,0%) | 87 (42,6%) |
a Респондери са пациенти, чийто скор по NRS за дисменорея е понижен от изходното ниво до Седмица 24/EOT с ≥ 2,8 точки, като пациентите не са имали повишена употреба на специфични за проучването аналгетици за болка в таза на Седмица 24/EOT спрямо изходното ниво.
б Респондери са пациенти, чийто скор по NRS за NMPP е понижен от изходното ниво до Седмица 24/EOT
с ≥ 2,1 точки, като пациентите не са имали повишена употреба на специфични за проучването аналгетици за болка в таза на Седмица 24/EOT спрямо изходното ниво.
вp-стойност < 0,0001 е сравнение на Ryeqo спрямо плацебо, коригирана спрямо скора за болка на изходно ниво, времето от първоначалната хирургична диагноза ендометриоза и географския регион.
Съкращения: N = брой пациенти; NMPP = неменструална болка в таза; NRS = числена рейтингова скала
(0=без болка, 10=най-лошата болка, която може да си представите).
Резултатите за ключовите вторични крайни точки за ефикасност са посочени в Таблица 7. Всички ключови вторични крайни точки са алфа контролирани.
Таблица 7. Резултати от избрани вторични оценки за ефикасност в проучване S1 и проучване S2 (ендометриоза)
| Определение на крайна точка | Проучване S1 | Проучване S2 | ||
| Ryeqo(N = 212) | Плацебо (N = 212) | Ryeqo(N = 206) | Плацебо (N = 204) | |
| Промяна в EHP-30 основния скор за болка, средна стойност по LS(SE)a,б | -33,8 (1,83) | -18,7 (1,83) | -32,2 (1,68) | -19,9 (1,69) |
| Промяна на средния NRS скор за дисменорея, среднастойност по LS (SE)a,б | -5,1 (0,19) | -1,8 (0,19) | -5,1 (0,19) | -2,0 (0,19) |
| Промяна на средния NRS скор за NMPP, средна стойност по LS(SE)a,б | -2,9 (0,18) | -2,0 (0,18) | -2,7 (0,17) | -2,0 (0,17) |
| Промяна на средния NRS скор за диспареуния, среднастойност по LS (SE)a,б | -2,4 (0,21) | -1,7 (0,22) | -2,4 (0,19) | -1,9 (0,19) |
| Процент пациенти, които не са използвали протокол-специфичните опиоиди при болка, свързана сендометриоза, n (%)в | 182 (85,8%) | 162 (76,4%) | 169 (82,0%) | 135 (66,2%) |
a Средните стойности по LS се основават на модел със смесени ефекти, стойност на изходно ниво, посещение, географски регион (Северна Америка, останалата част от света), времето от първоначалната хирургична диагноза ендометриоза (<5 години, ≥5 години), взаимодействие лечение-посещение,
включващо фиксирани ефекти; посещението е включено също в модела като случаен ефект при всеки пациент, като е приета неструктурирана ковариантна матрица.
б Промяна от изходното ниво до седмица 24//EOT
в На седмица 24/EOT
Съкращения: EOT = край на лечението; LS = метод на най-малките квадрати; N = брой пациенти; NETA
= норетистеронов ацетат; NMPP = неменструална болка в таза; NRS = числена рейтингова скала, SE =
стандартна грешка.
Измервания на костната минерална плътност (КМП) в продължение на 104 седмици Ефектът върху КМП е оценяван чрез DXA на седмици 12, 24, 36, 52 и 104. Общо 477 жени с миома на матката, които са завършили 24-седмичните основни проучвания (Проучване L1 и L2), са включени в 28-седмично отворено продължение на проучването с едно рамо (Проучване L3), където всички жени са получили Ryeqo. Общо 228 жени, които са завършили продължението на проучването, са включени в допълнително 52-седмично проучване (проучване с рандомизирано оттегляне), където са рандомизирани отново да получават Ryeqo или плацебо. Общо 802 жени с ендометриоза, които са завършили 24-седмичните основни проучвания (Проучване S1 и S2), са включени в продължението на проучването (Проучване S3), където всички пациенти са получавали Ryeqo.
Измерванията на КМП в продължение на 104 седмици при пациенти с миома на матката и ендометриоза са обобщени в Таблица 8.
Таблица 8. Измервания на костната минерална плътност (КМП) в продължение на 104 седмици при пациенти с миома на матката и ендометриоза
| Ryeqo (N=672) | Плацебо(N=672) | |
| Лумбален отдел на гръбначниястълб (L1 – L4) | ||
| Проучване L1 и L2, S1 и S2 | ||
| Седмица 12 | ||
| N | 553 | 545 |
| % промяна в средната стойност по LSа | -0,56 | 0,15 |
| (95% ДИ) | (-0,77; -0,36) | (-0,05; 0,36) |
| Седмица 24 | ||
| N | 528 | 516 |
| % промяна в средната стойност по LSа | -0,59 | 0,13 |
| (95% ДИ) | (-0,82; -0,37) | (-0,09; 0,36) |
| Проучване L3 и S3 | Ryeqo | Плацебо Ryeqo |
| Седмица 36 | ||
| N | 387 | 379 |
| % промяна в средната стойност поLSа | -0,66 | -0,00 |
| (95% ДИ) | (-0,93; -0,40) | (-0,27; 0,26) |
| Седмица 52 | ||
| N | 365 | 351 |
| % промяна в средната стойност по LSа | -0,69 | -0,30 |
| (95% ДИ) | (-1,00; -0,38) | (-0,61; 0,01) |
| Ryeqo (N=672) | Плацебо(N=672) | |
| Проучване с рандомизиранооттегляне и Проучване S3 | Ryeqo | Плацебоб |
| Седмица 104 | ||
| N | 221 | 229 |
| % промяна в средната стойност поLSа | -0,40 | -0,18 |
| (95% ДИ) | (-0,82; 0,02) | (-0,60; 0,23) |
Съкращения: Средна стойност по LS = средна стойност по метод на най-малките квадрати; ДИ = доверителен интервал, N = брой пациенти
а % промяна от изходното ниво;
б Повечето пациенти, рандомизирани в плацебо-групата в проучването с рандомизирано оттегляне, са активно лекувани в рамките на около 2 цикъла преди възобновяване на HMB.
В групата на Ryeqo процентна промяна в средната стойност по LS от изходното ниво в КМП до седмица 52 и седмица 104 в лумбалния отдел на гръбначния стълб са съответно -0,69%
и -0,40%.
При пациентите с ендометриоза, които отговарят на критериите за загуба на КМП, се наблюдават доказателства за възстановяване или тенденция към възстановяване в лумбалния отдел на гръбначния стълб при 100% от жените, за период от 12 месеца след спиране на Ryeqo
Измервания на КМП в продължение на 12 седмици при жени с миома на матката и ендометриоза, лекувани с монотерапия с релуголикс
При жени, лекувани с монотерапия с релуголикс в продължение на 12 седмици, КМП в лумбалния отдел на гръбначния стълб намалява с -1,86% спрямо изходното ниво в
проучвания L1 и L2, S1 и S2. Разликата в процентната промяна в КМП между жени, лекувани с Ryeqo и с монотерапия с релуголикс, на 12-та седмица е статистически значима, демонстрирайки ефективността от използването на релуголикс в комбинация с E2/NETA (Ryeqo) за намаляване на костната загуба.
За да се осигурят данни за ефектите на Ryeqo върху процентната промяна в КМП в продължение на 52-седмично лечение, е проведено обсервационно проучване при нелекувани, съответстващи по възраст жени с миома на матката и ендометриоза, за да се характеризира дългосрочната промяна на КМП при жени в пременопауза на възраст 18–50 години (проучване с естествено протичане). По време на наблюденията през тези 52 седмици е наблюдавана минимална промяна в КМП с Ryeqo в сравнение с тази при жени, съответстващи по възраст, в кохортата на жени в пременопауза с миома на матката и ендометриоза.
Ефекти върху ендометриума
При клинични проучвания не са наблюдавани случаи на хиперплазия на ендометриума или ендометриален карцином, оценени чрез биопсия, при жени, лекувани с Ryeqo в продължение на 52 седмици.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Ryeqo във всички подгрупи на педиатричната популация при лечение на лейомиом на матката или ендометриоза (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Фармакокинетични параметри на релуголикс, естрадиол (Е2), общ естрон (Е1) и норетистерон (NET) след перорално приложение на една таблетка Ryeqo при здрави жени в постменопауза на гладно са обобщени в Таблица 9.
Таблица 9. Фармакокинетични параметри на единична доза релуголикс, естрадиол, общ естрон и норетистерон при жени в постменопауза
| Релуголикс | Естрадиол (Е2) | НеконюгиранЕстрон (E1) | Норетистерон (NET) | |
| AUC0-∞(ng*hr/ml или pg*hr/ml) | 198,1 (111,6) | 818,7 (334,4) | 4126 (1650) | 17,5 (8,46) |
| Cmax (ng/ml или pg/ml) | 25,99 (18,21) | 27,95 (19,15) | 188,4 (59,09) | 3,57 (1,43) |
| Tmax (часа) | 2,00(0,25; 5,00) | 7,00(0,25; 24,00) | 6,00(2,00; 12,00) | 1,01(0,50; 4,00) |
| Елиминационен t1/2 (часа) | 61,5 (13,2) | 16,6 (7,67) | 15,9 (6,52) | 10,9 (3,05) |
Съкращения: AUC0-∞ = площ под кривата плазмена концентрация-време, екстраполирана от време 0 до безкрайност; Cmax = максимална наблюдавана концентрация; E1 = естрон; E2 = естрадиол;
NET = норетистерон; Tmax = време до достигане на максималната наблюдавана концентрация;
t1/2 = полуживот
Забележка: Фармакокинетичните параметри, коригирани спрямо изходно ниво за естрадиол и неконюгиран Е1, са представени в тази таблица. Показани са аритметични средни стойности и стандартни отклонения с изключение на tmax, където са показани медианата и диапазона (минимум, максимум). AUC0-∞ е представена в ng*hr/ml за релуголикс и NET и в pg*hr/ml за неконюгиран E2 и неконюгиран E1. Cmax е представена в ng/ml за релуголикс и NET и в pg/ml за неконюгиран E2 и неконюгиран E1.
Фармакокинетичните параметри на релуголикс, естрадиол (Е2), общ естрон (Е1)
и норетистерон (NET) в стационарно състояние, след приложение на Ryeqo веднъж дневно в продължение на 6 седмици при здрави жени в пременопауза, са обобщени в Таблица 10.
Таблица 10. Фармакокинетични параметри при многократно приложение на релуголикс, естрадиол, общ естрон и норетистерон при жени в пременопауза
| Релуголикс | Естрадиол (Е2) | НеконюгиранЕстрон (E1) | Норетистерон (NET) | |
| AUC0-24(ng*hr/ml или pg*hr/ml) | 157 (94,7) | 784 (262) | 4450 (1980) | 25,5 (11,4) |
| Cmax (ng/ml или pg/ml) | 26 (21,4) | 46,8 (17,3) | 303 (137) | 5,21 (1,53) |
| Tmax (часа) | 3 (0,5, 6) | 3 (0,50, 12,00) | 4 (1, 8,08) | 1 (1, 2) |
| Ефективен t1/2 (часа) | ~25 | 17,1 (4,03) | 13,9 (4,14) | 8,28 (1,87) |
Съкращения: AUC0-24 = площ под кривата концентрация-време по време на интервал на прилагане (24); Cmax = максималната наблюдавана концентрация; E1 = естрон; E2 = естрадиол; NET = норетистерон; Tmax = време до максималната наблюдавана концентрация.
Забележка: Показани са аритметични средни стойности и стандартни отклонения с изключение на Tmax, където са показани медиана и обхват (минимум, максимум). AUC0-24 е представена в ng*hr/ml за релуголикс и NET и в pg*hr/ml за неконюгиран E2 и неконюгиран E1. Cmax е представена в ng/ml
за релуголикс и NET и в pg/ml за неконюгиран E2 и неконюгиран E1. Ефективният полуживот за релуголикс се изчислява от индексите на кумулиране на базата на стойностите на AUC след многократно приложение на релуголикс 40 mg.
Абсорбция
Абсорбцията на релуголикс след перорално приложение е основно повлияна от ефлуксния транспортер P-gp, на който релуголикс е субстрат. След перорално приложение релуголикс се абсорбира бързо, като достига начален пик до 0,25 часа след прием на дозата, последван от един или повече последващи пикове на абсорбция до 12 часа след дозата. Абсолютната бионаличност на релуголикс е 11,6%. След приложение на Ryeqo с висококалорична храна с високо съдържание на мазнини AUC0-∞ и Cmax на релуголикс намаляват съответно с 38% и 55% в сравнение с приложение на гладно.
След перорално приложение на единична доза Ryeqo на гладно концентрациите на неконюгиран естрадиол се увеличават бавно, като средните концентрации, достигат пикови стойности 8 часа след дозата. След приложение на Ryeqo след консумация на висококалорична храна с високо съдържание на мазнини не се наблюдават клинично значими ефекти на храната върху експозицията на естрадиол или метаболитите на естрогена.
След перорално приложение норетистеронов ацетат претърпява бърза биотрансформация
в червата и черния дроб до норетистерон (NET). След перорално приложение на единична доза Ryeqo, на гладно, концентрациите на NET първоначално са количествено измерими 0,5 часа след дозата, след което бързо нарастват като средните концентрации, достигат пикови стойности в рамките на 1 час.
Ефекти на храната
Приложението с храна намалява AUC и Cmax на релуголикс със съответно 38% и 55% в сравнение с приложение на гладно; намаляването на експозицията на релуголикс обаче не се счита за клинично значимо. Не са наблюдавани клинично значими ефекти на храната върху експозицията на естрадиол, естрогенни метаболити или норетистерон.
Разпределение
Релуголикс се свързва 68% до 71% с човешките плазмени протеини със средно съотношение на цяла кръв/плазма 0,78. Намиращите се в кръвта естрадиол и норетистерон се свързват
в подобна степен с глобулина, свързващ половите хормони, (SHBG; 36% до 37%) и с албумин (61%), докато само около 1–2% остават несвързани. Стойността на привидния обем на разпределение (Vz) 19 x 103 l, получена в проучването за абсолютна бионаличност след интравенозно приложение, показва, че релуголикс се разпределя широко в тъканите.
Разпределението на екзогенния и ендогенния естрадиол е сходно. Естрогените са широко разпространени в организма и като цяло са установени в по-високи концентрации в таргетните органи на половите хормони.
Биотрансформация
Проучвания in vitro показват, че основните CYP ензими, допринасящи за общия чернодробен окислителен метаболизъм на релуголикс, са CYP3A4/5 (45%) > CYP2C8
(37%) > CYP2C19 (< 1%) като се получават метаболитите – метаболит-А и метаболит-В, в резултат от окислението съответно чрез CYP3A4/5 и CYP2C8.
Метаболизмът на екзогенния и ендогенния естрадиол е сходен. Метаболизмът на естрадиола протича главно в черния дроб и червата, но също така и в таргетните органи, и включва образуването на по-малко активни или неактивни метаболити, включително естрон, катехолестрогени и няколко естроген сулфати и глюкурониди. Естрогените се екскретират
с жлъчката, хидролизират се и се реабсорбират (ентерохепатална циркулация) и се елиминират главно с урината в биологично неактивна форма. Естронa и естрадиолa се окисляват чрез цитохром P450 ензимите, главно CYP1A2, CYP1A2 (извън черния дроб), CYP3A4, CYP3A5 и CYP1B1 и CYP2C9.
Най-важните метаболити на норетистерон са изомери на 5алфа-дихидро-норетистерон и тетрахидро-норетистерон, които се екскретират главно с урината като сулфатни или глюкуронидни конюгати.
Елиминиране
След абсорбция приблизително 20% от релуголикс се елиминира като непроменено активно вещество в урината, а 80% се елиминират чрез метаболизъм с помощта на множество по-незначителни метаболитни пътища и/или жлъчна секреция на непроменено активно вещество. Приблизително 38% от приложената доза се екскретира като метаболити (различни от метаболит-С) с фекалиите и урината. Метаболит-C, който се образува от чревната микрофлора,
е основният метаболит във фекалиите (51%) и допълнително е показателен за неабсорбираното количество активно вещество.
Средният полуживот на елиминиране в терминална фаза (t1/2) на релуголикс, естрадиол
и норетистерон след приложение на единична доза (таблетка) Ryeqo е съответно 61,5 часа, 16,6 часа и 10,9 часа. Стационарно състояние на релуголикс се достига след 12 до 13 дни на приложение веднъж дневно. Степента на кумулиране на релуголикс при приложение веднъж дневно е приблизително 2 пъти, като тя отразява ефективен полуживот приблизително 25 часа и е в подкрепа на еднократното дневно приложение на релуголикс.
Съобщава се, че кумулирането на E2 и NET при приложение веднъж дневно е от 33% до 47%, въпреки че при едновременно приложение с релуголикс, слаб индуктор на CYP3A-медиирания метаболизъм в червата (пресистемен), кумулирането на E2 се очаква да е сходно или в малко по-малка степен.
Линейност/нелинейност
При релуголикс се наблюдава увеличение на експозицията повече от пропорционално на дозата в рамките на дозовия диапазон от 1 до 80 mg, което е най-силно изразено при дози над 20 mg, и се смята, че е свързано с насищането на P-gp в червата, което води до увеличаване на пероралната бионаличност.
Фармакокинетиката на релуголикс при приложение веднъж дневно при доза 40 mg релуголикс не зависи от времето.
Специални популации
Фармакокинетичните параметри при еднократно приложение не се различават при здрави участници от японски произход и при тези от европеидната раса, което показва липса на етническа зависимост по отношение на фармакокинетиката на релуголикс. От популационния фармакокинетичен анализ се предполага, че няма клинично значими разлики в експозицията на релуголикс въз основа на възраст, раса или етническа принадлежност, тегло или ИТМ. Тъй като естрадиолът и норетистероновият ацетат са добре познати компоненти на хормонални комбинирани продукти, не са провеждани проучвания при специални популации.
Бъбречно увреждане
След приложение на единична доза 40 mg релуголикс при пациенти с тежко бъбречно увреждане, AUC0-∞ и Cmax (експозицията) на релуголикс нарастват съответно 1,5 и 1,1 пъти
в сравнение със здрави контроли с нормална бъбречна функция. След приложение на единична доза 40 mg релуголикс при пациенти с умерено бъбречно увреждане AUC0-∞ и Cmax (експозицията) на релуголикс нарастват 1,5 пъти в сравнение със здрави контроли с нормална бъбречна функция. Лекото бъбречно увреждане не е значима ковариата за нито един от фармакокинетичните параметри на релуголикс в популационен фармакокинетичен модел.
Въпреки че трябва да се подхожда с внимание при лечение на пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане (вж. точка 4.4), не са необходими корекции на дозата при пациенти с леко, умерено или тежко бъбречно увреждане (вж. точка 4.2).
Ефектът на терминален стадий на бъбречна болест, със или без хемодиализа, върху фармакокинетиката на естрадиол, норетистерон и релуголикс, компонентите на Ryeqo, при жени в пременопауза не е оценен. Не е известно количеството релуголикс, естрадиол или норетистерон, което се отстранява чрез хемодиализа.
Чернодробно увреждане
Този лекарствен продукт не трябва да се използва при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.3). Не са необходими корекции на дозата при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (вж. точка 4.2). След приложение на единична доза 40 mg релуголикс при пациенти с леко чернодробно увреждане AUC0-∞ и Cmax на релуголикс намаляват съответно с 31% и 24% в сравнение със здрави контроли с нормална чернодробна функция. След приложение на единична доза 40 mg релуголикс при пациенти с умерено
чернодробно увреждане AUC0-∞ на релуголикс намалява с 5%, а Cmax нараства 1,2 пъти в сравнение със здрави контроли с нормална чернодробна функция.
Фармацевтични данни - Ryeqo 40 mg / 1 mg / 0.5 mg
Лактоза монохидрат Манитол (E 421)
Натриев нишестен гликолат Хидроксипропилцелулоза (E 463) Магнезиев стеарат (E 572) Хипромелоза тип 2910 (E 464) Титанов диоксид (E 171) Триацетин (E 1518)
Жълт железен оксид (Е 172)
Бутилка
Бутилки от полиетилен с висока плътност (HDPE) със сушител, затворени с индукционно запечатана полипропиленова капачка, защитена от деца, съдържащи 28 филмирани таблетки. Всяка опаковка съдържа 28 или 84 филмирани таблетки.
Блистер
PVC/Al блистер със сушител, опакован в саше от триплексно фолио PET/Al/PE, съдържащо
14 филмирани таблетки. Всяка опаковка съдържа 28 или 84 филмирани таблетки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
D25.1: Интрамурален лейомиом на матката,
D25.2: Субсерозен лейомиом на матката,
N80.0: Ендометриоза на матката,
N80.1: Ендометриоза на яйчника,
N80.2: Ендометриоза на маточната тръба,
N80.3: Ендометриоза на тазовия перитонеум,
N80.4: Ендометриоза на ректовагиналния септум и на вагината,
N80.5: Ендометриоза на червата,
N80.6: Ендометриоза на кожен цикатрикс,
N80.8: Друга ендометриоза
