Denbrayce 120 mg - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Denbrayce 120 mg
Предотвратяване на събития, свързани с костната система (патологична фрактура, облъчване на костта, гръбначномозъчна компресия или операция на костта) при възрастни пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите (вж. точка 5.1).
Лечение на възрастни и юноши със завършено скелетно развитие с гигантоклетъчен тумор на костта, който е неоперабилен или когато има вероятност хирургичната резекция да доведе до тежка заболеваемост.
Denbrayce трябва да се прилага под наблюдението на медицински специалист. Дозировка
Всички пациенти трябва да получават добавки с най-малко 500 mg калций и 400 IU витамин D
дневно, освен ако е налице хиперкалциемия (вж. точка 4.4).
На пациентите, които се лекуват с Denbrayce, трябва да се предостави листовка за пациента и напомняща карта на пациента.
Предотвратяване на събития, свързани с костната система при възрастни с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите
Препоръчителната доза е 120 mg, приложена като еднократна подкожна инжекция в областта на бедрото, корема или мишницата, веднъж на всеки 4 седмици.
Гигантоклетъчен тумор на костта
Препоръчителната доза Denbrayce е 120 mg, приложена като еднократна подкожна инжекция в областта на бедрото, корема или мишницата веднъж на всеки 4 седмици, с допълнителни дози от 120 mg на ден 8-ми и 15-ти от лечението през първия месец от терапията.
Пациентите в проучване фаза II, които са претърпели пълна резекция на гигантоклетъчен тумор на костта, са получили още 6 месеца лечение след операцията, съгласно протокола на проучването.
Пациентите с гигантоклетъчен тумор на костта трябва да бъдат оценявани редовно, за да се определи дали продължават да имат полза от лечението. При пациенти, чието заболяване се контролира от денозумаб, ефектът от прекъсване или спиране на лечението не е оценен, но ограничените данни при тези пациенти не показват наличие на ребаунд ефект след прекратяване на лечението.
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 4.4 за препоръки относно проследяване на калциевите нива, 4.8 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Безопасността и ефикасността на денозумаб не са изследвани при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Пациенти в старческа възраст (възраст ≥ 65)
Не се налага коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на денозумаб при педиатрични пациенти (възраст < 18 години) не са установени, освен при юноши със завършено скелетно развитие (на възраст 12
- 17 години) с гигантоклетъчен тумор на костта.
Не се препоръчва употребата на Denbrayce при педиатрични пациенти (възраст < 18 години), освен при юноши със завършено скелетно развитие (на възраст 12 - 17 години) с гигантоклетъчен тумор на костта (вж. точка 4.4).
Лечение на юноши със завършено скелетно развитие с гигантоклетъчен тумор на костта, който е неоперабилен или когато има вероятност хирургичната резекция да доведе до тежка заболеваемост: дозировката е същата като при възрастни.
При проучвания при животни, инхибирането на RANK/RANK лиганда (RANKL) е свързано с инхибиране на костния растеж и липса на пробив на зъби и тези промени са били частично обратими при прекратяване на инхибирането на RANKL (вж. точка 5.3).
Начин на приложение
За подкожно приложение
Denbrayce 120 mg/1,7 ml разтвор във флакон за еднократна употреба:
Прилагането на Denbrayce 120 mg/1,7 ml флакон трябва да се извършва само от медицински специалист.
За указания относно употреба, работа и изхвърляне вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Тежка, нелекувана хипокалциемия (вж. точка 4.4).
Незараснали рани от стоматологична процедура или орална хирургия.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Добавки с калций и витамин D
Всички пациенти трябва да получават добавки с калций и витамин D, освен ако е налице хиперкалциемия (вж. точка 4.2).
Хипокалциемия
Предшестващата хипокалциемия трябва да бъде коригирана преди започване на терапията с денозумаб. Хипокалциемия може да възникне по всяко време в хода на лечението с денозумаб. Проследяване на калциевите нива трябва да се извършва (i) преди началната доза на денозумаб,
(ii) в рамките на две седмици след началната доза, (iii) ако се появят предполагаеми симптоми на хипокалциемия (вж. точка 4.8 за симптоми). При пациенти с рискови фактори за хипокалциемия трябва да се обмисли допълнително проследяване на калциевите нива по време на лечението, или ако се налага друго въз основа на клиничното състояние на пациента.
Пациентите трябва да бъдат насърчавани да съобщават симптоми, показателни за хипокалциемия. Ако по време на приложението на денозумаб се появи хипокалциемия, може да се наложи допълнително добавяне на калций и допълнително проследяване.
Съобщава се за тежка симптоматична хипокалциемия (включително летални случаи) при постмаркетинговата употреба (вж. точка 4.8), като повечето случаи са настъпили в първите седмици от началото на лечението, но може да се появят и по-късно.
Бъбречно увреждане
Пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min), или които са на диализа, са с по-голям риск от развитие на хипокалциемия. Рискът от развитие на хипокалциемия и съпътстващо повишение на паратиреоидния хормон се увеличава с нарастване на степента на бъбречното увреждане. Редовното проследяване на калциевите нива е особено важно при тези пациенти.
Остеонекроза на челюстта (ОНЧ)
ОНЧ се съобщава често при пациенти, получаващи денозумаб (вж. точка 4.8).
Началото на лечението/нов курс на лечение трябва да се отложи при пациенти с незарастнали открити лезии на меките тъкани в устата. Преди лечение с денозумаб се препоръчва стоматологичен преглед с профилактично зъболечение и индивидуална оценка на съотношението полза/риск.
Следните рискови фактори трябва да се имат предвид при оценяване на риска за пациента от развитие на ОНЧ:
-
активност на лекарствения продукт, който инхибира костната резорбция (по-висок риск при високоактивни съединения), начин на приложение (по-висок риск при парентерално приложение) и кумулативна доза на костно-резорбтивната терапия.
-
рак, придружаващи заболявания (напр. анемия, коагулопатии, инфекции), тютюнопушене.
-
съпътстващи лечения: кортикостероиди, химиотерапия, инхибитори на ангиогенезата, лъчетерапия на главата и шията.
-
лоша устна хигиена, пародонтоза, лошо поставени протези, анамнеза за стоматологично заболяване, инвазивни стоматологични процедури (напр. екстракция на зъб).
По време на лечението с денозумаб всички пациенти трябва да бъдат насърчавани да поддържат добра устна хигиена, да се подлагат на рутинни стоматологични прегледи и незабавно да съобщават за всички симптоми от страна на устната кухина, като клатене на зъбите, болка или подуване, или незаздравяващи язви или секреция. По време на лечението, инвазивни стоматологичии процедури трябва да се извършват само след внимателна преценка и трябва да се избягва извършването им в непосредствена близост с приложението на денозумаб.
Планът за лечение на пациентите, които развиват ОНЧ, трябва да бъде изготвен в тясно сътрудничество между лекуващия лекар и стоматолог или лицево-челюстен хирург с опит в ОНЧ. Трябва да се обмисли временно прекъсване на лечението с денозумаб, докато състоянието отшуми и допринасящите рискови фактори бъдат намалени, ако е възможно.
Остеонекроза на външния слухов проход
Има съобщения за остеонекроза на външния слухов проход при лечение с денозумаб. Възможните рискови фактори за остеонекроза на външния слухов проход включват употреба на стероиди и химиотерапия и/или локални рискови фактори, като например инфекция или травма. Вероятността от развитие на остеонекроза на външния слухов проход трябва да се има предвид при пациенти, приемащи денозумаб, които развиват симптоми от страна на ухото, включително хронични инфекции на ухото.
Атипични фрактури на бедрената кост
Има съобщения за атипични фрактури на бедрената кост при пациенти, получаващи денозумаб (вж. точка 4.8). Атипичните фрактури на бедрената кост може да се появят при минимална травма или без травма в субтрохантерните и диафизните области на бедрената кост. Тези събития се характеризират със специфични рентгенологични находки. Атипични фрактури на бедрената кост се съобщават също при пациенти с определени съпътстващи състояния (напр. дефицит на витамин D, ревматоиден артрит, хипофосфатазия) и при употреба на някои лекарствени продукти (напр. бифосфонати, глюкокортикоиди, инхибитори на протонната помпа). Тези събития са настъпили без антирезорбтивна терапия. Подобни фрактури, съобщени във връзка с бифосфонати, често са билатерални; поради това при пациенти, лекувани с денозумаб, които са претърпели фрактура на тялото на бедрената кост, трябва да се изследва контралатералната бедрена кост. Трябва да се обмисли прекратяване на терапията с денозумаб при пациенти, за които се подозира, че имат атипична фрактура на бедрената кост в очакване на оценката на пациента въз основа на индивидуално определеното съотношение полза/риск.
По време на лечението с денозумаб, пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават за нова или необичайна болка в бедрото, тазобедрената става или слабините. Пациенти с такива симптоми трябва да се изследват за непълна фрактура на бедрената кост.
Хиперкалциемия след прекратяване на лечението при пациенти с гигантоклетъчен тумор на костта и при пациенти с незавършен костен растеж
Съобщава се за клинично значима хиперкалциемия, изискваща хоспитализация и усложнена от остра бъбречна недостатъчност, при пациенти с гигантоклетъчен тумор на костта, лекувани с денозумаб, седмици до месеци след прекратяване на лечението.
След прекратяване на лечението, наблюдавайте пациентите за признаци и симптоми на хиперкалциемия, обмислете периодична оценка на серумния калций и направете повторна оценка на нуждите на пациента от добавяне на калций и витамин D (вж. точка 4.8).
Денозумаб не се препоръчва при пациенти с незавършен растеж на скелета (вж. точка 4.2). Съобщава се за клинично значима хиперкалциемия и в тази група пациенти, седмици до месеци след прекратяване на лечението.
Други
Пациенти, лекувани с денозумаб, не трябва да бъдат лекувани едновременно с други лекарствени продукти, съдържащи денозумаб (за показанието остеопороза).
Пациенти, лекувани с денозумаб, не трябва да бъдат лекувани едновременно с бифосфонати. Злокачественост при гигантоклетъчен тумор на костта или прогресия до метастазирало заболяване е рядко събитие и известен риск при пациенти с гигантоклетъчен тумор на костта. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за рентгенологични признаци на злокачественост, нови огнища на радиореактивност или остеолиза. Наличните клинични данни не показват повишен риск от злокачественост при пациенти с гигантоклетъчен тумор на костта, лекувани с денозумаб.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа 0,17 mg полисорбат 20 (E432) във всеки флакон. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции. Това трябва да се има предвид при пациенти с установени алергии.
Този лекарствен продукт съдържа сорбитол (E420). Трябва да се има предвид адитивният ефект на съпътстващо прилагани продукти, съдържащи сорбитол (или фруктоза), както и хранителният прием на сорбитол (или фруктоза).
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза 120 mg, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията.
В клинични изпитвания денозумаб е прилаган в комбинация със стандартно противораково лечение и при пациенти, които са получавали бифосфонати. Не са наблюдавани клинично значими промени в най-ниските серумни концентрации и във фармакодинамиката на денозумаб (коригиран спрямо креатинина уринен N-телопептид, uNTx/Cr) при съпътстваща химиотерапия и/или хормонална терапия, или при предшестваща експозиция на интравенозни бифосфонати.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на денозумаб при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. Точка 5.3).
Denbrayce не се препоръчва за употреба при бременни жени и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Жените трябва да бъдат съветвани да не забременяват по време на, и най-малко 5 месеца след лечението с денозумаб. Ефектите на денозумаб е вероятно да са по-големи по време на втория и третия триместър на бременността, тъй като моноклоналните антитела преминават през плацентата по линеен модел с напредване на бременността, като най-голямо количество преминава през третия триместър.
Кърмене
Не е известно дали денозумаб се екскретира в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Проучвания при „knockout мишки” показват, че липсата на RANKL по време на бременността може да повлияе върху съзряването на млечните жлези, водещо до нарушена лактация след раждане (вж. точка 5.3). Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови лечението с Denbrayce, като се вземат предвид ползата от кърменето за новороденото/кърмачето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Няма данни за ефекта на денозумаб върху фертилитета при хора. Проучвания при животни не показват директни или индиректни вредни ефекти върху фертилитета (вж. точка 5.3).
Обобщение на профила на безопасност
Общият профил на безопасност е в съответствие с всички одобрени показания за денозумаб.
Хипокалциемия се съобщава много често след приложение на денозумаб, предимно през първите 2 седмици. Хипокалциемията може да е тежка и симптоматична (вж. точка 4.8 – описание на избрани нежелани реакции). Намаляването на серумния калций обикновено се овладява по подходящ начин с помощта на добавки с калций и витамин D. Най-честата нежелана реакция на денозумаб е мускулно-скелетна болка. Случаи на остеонекроза на челюстта (вж. точка 4.4 и 4.8 – описание на избрани нежелани реакции) са наблюдавани често при пациенти, приемащи денозумаб.
Табличен списък на нежеланите реакции
Използвана е следната конвенция за класификация на нежеланите реакции въз основа на честотата в четири клинични проучвания фаза III, две клинични проучвания фаза II и постмаркетинговия опит (вж. таблица 1): много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата и системо-органния клас, нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1. Нежелани реакции, съобщени при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите, множествен миелом или с гигантоклетъчен тумор на костта
| Системо-органен клас поMedDRA | Категория честота | Нежелани реакции |
| Неоплазми доброкачествени, злокачествени и неопределени (включително кисти и полипи) | Чести | Ново първично злокачествено заболяване1 |
| Нарушения на имунната система | Редки | Лекарственасвръхчувствителност1 |
| Редки | Анафилактична реакция1 | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Много чести | Хипокалциемия1,2 |
| Чести | Хипофосфатемия | |
| Нечести | Хиперкалциемия след прекратяване на лечението при пациенти с гигантоклетъчен тумор на костта3 | |
| Респираторни, гръдни имедиастинални нарушения | Много чести | Диспнея |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | Диария |
| Чести | Екстракция на зъб | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Чести | Хиперхидроза |
| Нечести | Лихеноидни лекарствени реакции1 | |
| Нарушения намускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Много чести | Мускулно-скелетна болка1 |
| Чести | Остеонекроза на челюстта1 | |
| Нечести | Атипична фрактура на бедрената кост1 | |
| С неизвестна честота | Остеонекроза навъншния слухов проход3,4 |
1 Вижте точка „Описание на избрани нежелани реакции”
2 Вижте точка „Други специални популации”
3 Вижте точка 4.4
4 Ефект на класа лекарства
Описание на избрани нежелани реакции
Хипокалциемия
В клиничните изпитвания за предотвратяване на събития, свързани с костната система (ССК) е наблюдавана по-висока честота на хипокалциемия при пациенти, лекувани с денозумаб, в сравнение със золедронова киселина.
Най-високата честота на хипокалциемия е наблюдавана в клинично изпитване фаза III при пациенти с множествен миелом. Съобщава се за хипокалциемия при 16,9% от пациентите,
лекувани с денозумаб и 12,4% от пациентите, лекувани със золедронова киселина. Намаляване на нивата на серумния калций степен 3 се наблюдава при 1,4% от пациентите, лекувани с денозумаб и 0,6% от пациентите, лекувани със золедронова киселина. Намаляване на нивата на серумния калций степен 4 се наблюдава при 0,4% от пациентите, лекувани с денозумаб и 0,1% от пациентите, лекувани със золедронова киселина.
В три клинични изпитвания фаза III, контролирани с активно вещество при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите, хипокалциемия е съобщена при 9,6% от пациентите, лекувани с денозумаб, и 5,0% от пациентите, лекувани със золедронова киселина.
Намаляване на серумните нива на калций степен 3 са имали 2,5% от пациентите, лекувани с денозумаб, и 1,2% от пациентите, лекувани със золедронова киселина. Намаляване на серумните нива на калций степен 4 са имали 0,6% от пациентите, лекувани с денозумаб, и 0,2% от пациентите, лекувани със золедронова киселина (вж. точка 4.4).
В две клинични изпитвания фаза II с едно рамо при пациенти с гигантоклетъчен тумор на костта, хипокалациемия е съобщена при 5,7% от пациентите. Нито едно от нежеланите събития не се счита за сериозно.
Съобщава се за тежка симптоматична хипокалциемия (включително летални случаи) при постмаркетинговата употреба, като повечето случаи са настъпили в първите седмици от началото на лечението. Примери за клинични прояви на тежка симптоматична хипокалциемия включват удължаване на QT-интервала, тетания, гърчове и нарушено психично състояние (включително кома) (вж. точка 4.4). Симптомите на хипокалциемия в клиничните проучвания включват парестезии или мускулна скованост, потрепвания, спазми и мускулни крампи.
Остеонекроза на челюстта (ОНЧ)
В клиничните изпитвания, честотата на ОНЧ е била по-висока при по голяма продължителност на експозицията; ОНЧ е диагностицирана и след спиране на лечението с денозумаб, като по-голямата част от случаите са настъпили в рамките на 5 месеца след последната доза. Пациенти с предхождаща анамнеза за ОНЧ или остеомиелит на челюстта, активно заболяване на зъбите или челюстта, изискващо хирургична интервенция в устната кухина, незаздравяла рана след хирургична интервенция на зъбите/устната кухина, или всяка планирана инвазивна стоматологична процедура, са били изключени от клиничните изпитвания.
В клиничните изпитвания за предотвратяване на ССК е наблюдавана по-висока честота на ОНЧ при пациенти, лекувани с денозумаб, в сравнение със золедронова киселина. Най-високата честота на ОНЧ е наблюдавана в клинично изпитване фаза III при пациенти с множествен миелом. В двойносляпата фаза на лечение на това изпитване ОНЧ е потвърдена при 5,9% от пациентите, лекувани с денозумаб (медиана на експозицията 19,4 месеца; граници 1 – 52) и при 3,2% от пациентите, лекувани със золедронова киселина. При завършване на двойносляпата фаза на лечение на това изпитване коригираната за пациентогодини честота на потвърдена ОНЧ в групата на денозумаб (медиана на експозицията 19,4 месеца; граници 1 - 52) е 2,0 за 100 пациентогодини по време на първата година от лечението, 5,0 през втората година и 4,5 след това. Медианата на времето до ОНЧ е 18,7 месеца (граници: 1 - 44).
При основните фази на лечение на три клинични изпитвания фаза III, контролирани с активно вещество при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите, ОНЧ е потвърдена при 1,8% от пациентите, лекувани с денозумаб (медиана на експозицията 12,0 месеца; граници: 0,1 – 40,5) и 1,3% от пациентите, лекувани със золедронова киселина. Клиничните характеристики на тези случаи са били еднакви между групите на лечение.
Сред пациентите с потвърдена ОНЧ, повечето (81% при двете групи на лечение) са имали анамнеза за екстракция на зъб, лоша устна хигиена и/или зъбни конструкции. Повечето от пациентите са получавали или получават химиотерапия.
Изпитванията при пациенти с рак на гърдата или простатата включват фаза на продължено лечение с денозумаб (медиана на обща експозиция 14,9 месеца; граници: 0,1 – 67,2). По време на фазата на продължение на лечението ОНЧ е потвърдена при 6,9% от пациентите с рак на гърдата и рак на простатата.
Коригираната за пациентогодини обща честота на потвърдена ОНЧ е 1,1 за 100 пациентогодини през първата година на лечението, 3,7 през втората година и 4,6 след това. Медианата на времето до ОНЧ е 20,6 месеца (граници: 4 - 53).
Нерандомизирано, ретроспективно, обсервационно проучване при 2 877 пациенти с рак, лекувани с денозумаб или золедронова киселина, в Швеция, Дания и Норвегия показва, че 5-годишната честота на медицински потвърдена ОНЧ е 5,7% (95% CI: 4,4, 7,3; медиана на времето на проследяване 20 месеца [граници 0,2 – 60]) в кохорта пациенти, получаващи денозумаб, и 1,4% (95% CI: 0,8, 2,3; медиана на времето на проследяване 13 месеца [граници 0,1 – 60]) в отделна кохорта пациенти, получаващи золедронова киселина.
Петгодишният дял на заболеваемостта от ОНЧ при пациентите, преминали от золедронова киселина на денозумаб, е 6,6% (95% CI: 4,2, 10,0; медиана на времето на проследяване 13
месеца [граници 0,2 – 60]).
В клинично изпитване фаза III при пациенти с неметастазирал рак на простатата (популация пациенти, за които денозумаб не е показан), с по-продължителна експозиция на лечение до 7 години, коригираната честота за пациентогодини на потвърдена OНЧ e 1,1 за
100 пациентогодини през първата година на лечение, 3,0 през втората година и 7,1 след това.
В дългосрочно открито клинично изпитване фаза II при пациенти с гигантоклетъчен тумор на костта (проучване 6, вж. точка 5.1) ОНЧ е потвърдена при 6,8% от пациентите, включително един юноша (медиана на броя на 34 дози; граници 4 - 116). При завършване на изпитването медианата на времето в изпитването, включително фазата на проследяване за безопасността, е 60,9 месеца (граници: 0 - 112,6). Коригираната честота за пациентогодини на потвърдена OНЧ e общо 1,5 за 100 пациентогодини (0,2 за 100 пациентогодини през първата година на лечението, 1,5 през втората година, 1,8 през третата година, 2,1 през четвъртата година, 1,4 през петата година и 2,2 след това). Медианата на времето до ОНЧ е 41 месеца (граници: 11 - 96).
Проучване 7 е проведено с цел продължаване на проследяването на участници с гигантоклетъчен тумор на костта, които са лекувани в проучване 6, за допълнителни 5 или повече години. ОНЧ се съобщава при 6 пациенти (11,8%) от 51 пациенти с експозиция, като медианата на общите дози денозумаб е 42. Три от тези случаи на ОНЧ са медицински потвърдени.
Свързани с лекарството реакции на свръхчувствителност
При постмаркетинговата употреба са съобщавани събития на свръхчувствителност, включително редки случаи на анафилактични реакции при пациенти, получаващи денозумаб.
Атипични фрактури на бедрената кост
В програмата от клинични изпитвания, като цяло, атипични фрактури на бедрената кост се съобщават нечесто при пациенти, лекувани с денозумаб, и рискът се увеличава при по-голяма продължителност на лечението. Събитията се появяват по време на лечението и до 9 месеца след прекратяване на лечението (вж. точка 4.4).
В програмата за клинични изпитвания при гигантоклетъчен тумор на костта (ГКТК) атипични фрактури на бедрената кост (АФБК) се съобщават често при пациенти, лекувани с денозумаб. В проучване 6 честотата на потвърдени АФБК e 0,95% (5/526) при пациенти с ГКТК. В проучване за проследяване 7 честотата на потвърдени АФБК е 3,9% (2/51) от пациентите с експозиция на денозумаб.
Мускулно-скелетна болка
При постмаркетинговата употреба има съобщения за мускулно-скелетна болка, включително тежки случаи, при пациенти, получаващи денозумаб. В клинични изпитвания, мускулноскелетна болка се съобщава много често и в двете групи на лечение – с денозумаб и золедронова киселина. Мускулно-скелетна болка, водеща до преустановяване на изпитваното лечение, се съобщава нечесто.
Ново първично злокачествено заболяване
При основните двойнослепи фази на лечение на четири клинични изпитвания фаза III, контролирани с активно вещество, при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите, ново първично злокачествено заболяване се съобщава при 54/3 691 (1,5%) от пациентите, лекувани с денозумаб (медиана на експозицията 13,8 месеца; граници: 1,0–51,7), и при 33/3 688 (0,9%) от пациентите, лекувани със золедронова киселина (медиана на експозицията 12,9 месеца; граници: 1,0 – 50,8).
Кумулативната честота за една година е съответно 1,1% за денозумаб и 0,6% за золедронова киселина.
Не се наблюдава ясна, свързана с лечението тенденция при отделните онкологични заболявания или групите онкологични заболявания.
В проучване 6 при пациентите с гигантоклетъчен тумор на костта честотата на ново злокачествено заболяване, включително злокачествени заболявания, засягащи костта, и такива извън костта, е 3,8% (20/526). В проучване за проследяване 7 честотата е 11,8% (6/51) от пациентите с експозиция на денозумаб.
Лихеноидни лекарствени реакции
Съобщава се за лихеноидни лекарствени реакции (например реакции, подобни на лихен планус) при пациенти в постмаркетингови условия.
Педиатрична популация
Денозумаб е изследван в едно отворено изпитване, което включва 28 юноши със завършено скелетно развитие с гигантоклетъчен тумор на костта. Въз основа на тези ограничени данни, профилът на нежеланите реакции е сходен с този при възрастни.
Съобщава се за клинично значима хиперкалциемия след прекратяване на лечението при постмаркетинговата употреба при педиатрични пациенти (вж. точка 4.4).
Други специални популации
Бъбречно увреждане
В клинично изпитване при пациенти без напреднал рак с тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min) или които са на диализа, има по-голям риск от развитие на хипокалциемия, ако не се добавя калций. Рискът от развитие на хипокалциемия по време на лечение с денозумаб е по-голям с нарастване на степента на бъбречно увреждане. В клинично изпитване при пациенти без напреднал рак 19% от пациентите с тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min) и 63% от пациентите, които са на диализа, са развили хипокалциемия въпреки добавянето на калций. Общата честота на клинично значима хипокалциемия е 9%.
Наблюдавано е също и съпътстващо повишаване на паратиреоидния хормон при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане или на диализа, които получават денозумаб.
Проследяването на калциевите нива и достатъчният прием на калций и витамин D е особено важно при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 4.4).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Denbrayce 120 mg
Фармакотерапевтична група: Лекарства за лечение на костни заболявания – Други лекарства, повлияващи костната структура и минерализация, ATC код: M05BX04
Denbrayce е биологично подобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата https://www.ema.europa.eu.
Механизъм на действие
RANKL съществува като трансмембранен или разтворим протеин. RANKL е крайно необходим за образуването, функционирането и преживяемостта на остеокластите, единственият вид клетки, отговорни за костната резорбция. Повишената активност на остеокластите, стимулирани от RANKL, е ключов медиатор за костната деструкция при метастатични костни заболявания и множествен миелом. Денозумаб е човешко моноклонално антитяло (IgG2), което таргетира и се свързва с висок афинитет и специфичност с RANKL, като предотвратява появата на взаимодействието RANKL/RANK и води до намален брой остеокласти и намаление на тяхната функция, като по този начин намалява костната резорбция и костната деструкция, индуцирана от ракови заболявания.
Гигантоклетъчните тумори на костта се характеризират с неопластични стромални клетки, експресиращи RANK лиганд и подобни на остеокласти гигантски клетки, експресиращи RANK. При пациенти с гигантоклетъчен тумор на костта, денозумаб се свързва с RANK лиганда, като значително намалява или елиминира подобните на остеокласти гигантски
клетки. В резултат на това остеолизата намалява и пролиферативната туморна строма се замества с непролиферативна, диференцирана, плътна новообразувана кост.
Фармакодинамични ефекти
В клинични изпитвания фаза II при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите, подкожното (s.c.) приложение на денозумаб на всеки 4 седмици (Q4W) или 12 седмици води до бързо намаляване на маркерите за костна резорбция (uNTx/Cr, серумен CTx), с медиана на намаление приблизително 80% за uNTx/Cr, появяващо се в рамките на 1 седмица, независимо от предшестваща терапия с бифосфонати или от изходното ниво на uNTx/Cr. В клинични изпитвания фаза III при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите, средното намаление на uNTx/Cr от приблизително 80% се е задържало през 49-те седмици на лечение с денозумаб (120 mg на всеки 4 седмици).
Имуногенност
Анти-денозумаб антитела може да се развият по време на лечението с денозумаб. Не е наблюдавана явна връзка на развитието на антитела с фармакокинетиката, клиничния отговор или нежеланите събития.
Клинична ефикасност и безопасност при пациенти с костни метастази от солидни тумори
Ефикасността и безопасността на 120 mg денозумаб, прилаган s.c. на всеки 4 седмици или на 4 mg золедронова киселина (коригиране на дозата при намалена бъбречна функция), прилагана i.v. на всеки 4 седмици, са сравнявани в три рандомизирани, двойнослепи проучвания, контролирани с активно вещество при пациенти, които не са получавали i.v. бифосфонати, с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите: възрастни пациенти с рак на гърдата (проучване 1), други солидни тумори или множествен миелом (проучване 2) и рак на простатата, резистентен на кастрация (проучване 3). При тези проучвания, контролирани с активно вещество, безопасността е оценена при 5 931 пациенти. Пациенти с предшестваща анамнеза за ОНЧ или остеомиелит на челюстта, активно заболяване на зъбите или челюстта, изискващо хирургична интервенция в устната кухина, неизлекувано заболяване след дентална/хирургична интервенция в устната кухина или каквато и да е планирана инвазивна дентална процедура, не са били подходящи за включване в тези проучвания. Първичните и вторичните крайни точки оценяват появата на едно или повече събития, свързани с костната система (ССК). При проучванията, показващи превъзходство на денозумаб спрямо золедронова киселина, на пациентите е предложено открито прилагане на денозумаб в предварително определена 2-годишна фаза на продължение на лечението. Събитие, свързано с костната система се определя като всяко едно от следните: патологична фрактура (прешленна или непрешленна), лъчетерапия на костта (включително употреба на радиоизотопи), операция на костта или гръбначно-мозъчна компресия.
Денозумаб намалява риска от появата на ССК и появата на многократни ССК (първични и последващи) при пациенти с костни метастази на солидни тумори (вж. таблица 2).
Таблица 2. Резултати за ефикасност при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите
| Проучване 1 рак на гърдата | Проучване 2 други солидни тумори** илимножествен миелом | Проучване 3 рак на простатата | Комбиниран авансирал рак | |||||
| денозу маб | золедро-нова киселина | денозу маб | золедро- нова киселина | денозу маб | золедро-нова киселина | денозу маб | золедро-новакиселин а | |
| N | 1 026 | 1 020 | 886 | 890 | 950 | 951 | 2 862 | 2 861 |
| Първо ССК | ||||||||
| Медиана навремето (месеци) | NR | 26,4 | 20,6 | 16,3 | 20,7 | 17,1 | 27,6 | 19,4 |
| Разлика в медианата на времето(месеци) | NA | 4,2 | 3,5 | 8,2 | ||||
| HR (95% CI) /RRR (%) | 0,82 (0,71, 0,95) / 18 | 0,84 (0,71, 0,98) / 16 | 0,82 (0,71, 0,95) / 18 | 0,83 (0,76, 0,90) / 17 | ||||
| Не по-малка ефикасност/ Превъзходствоp-стойност | < 0,0001† / 0,0101† | 0,0007† / 0,0619† | 0,0002† / 0,0085† | < 0,0001 / < 0,0001 | ||||
| Дял на пациентите (%) | 30,7 | 36,5 | 31,4 | 36,3 | 35,9 | 40,6 | 32,6 | 37,8 |
| Първо и последващи ССК* | ||||||||
| Среден брой/пациент | 0,46 | 0,60 | 0,44 | 0,49 | 0,52 | 0,61 | 0,48 | 0,57 |
| Съотношение на честотите (95% CI) /RRR (%) | 0,77 (0,66, 0,89) / 23 | 0,90 (0,77, 1,04) / 10 | 0,82 (0,71, 0,94) / 18 | 0,82 (0,75, 0,89) / 18 | ||||
| Превъзходство p-стойност | 0,0012† | 0,1447† | 0,0085† | < 0,0001 | ||||
| SMR за година | 0,45 | 0,58 | 0,86 | 1,04 | 0,79 | 0,83 | 0,69 | 0,81 |
| Първо ССК или HCM | ||||||||
| Медиана на времето (месеци) | NR | 25,2 | 19,0 | 14,4 | 20,3 | 17,1 | 26,6 | 19,4 |
| HR (95% CI) /RRR (%) | 0,82 (0,70, 0,95) / 18 | 0,83 (0,71, 0,97) / 17 | 0,83 (0,72, 0,96) / 17 | 0,83 (0,76, 0,90) / 17 | ||||
| Превъзходство p-стойност | 0,0074 | 0,0215 | 0,0134 | < 0,0001 | ||||
| Първо облъчване на костите | ||||||||
| Медиана навремето (месеци) | NR | NR | NR | NR | NR | 28,6 | NR | 33,2 |
| HR (95% CI) /RRR (%) | 0,74 (0,59, 0,94) / 26 | 0,78 (0,63, 0,97) / 22 | 0,78 (0,66, 0,94) / 22 | 0,77 (0,69, 0,87) / 23 | ||||
| Превъзходство p-стойност | 0,0121 | 0,0256 | 0,0071 | < 0,0001 | ||||
NR = не достигнато; NA = неприложимо; HCM = хиперкалциемия в резултат на злокачествено заболяване; SMR = честота на скелетна заболеваемост; HR = Коефициент на риск; RRR = Относително намаление на риска
†Коригирани p-стойности са представени за проучвания 1, 2 и 3 (първо ССК и крайни точки за първо и последващи ССК); *Брой на всички събития, свързани с костите за периода; броени са само събития появили се
≥ 21 дни след предходните.
** Включително недребноклетъчен рак на белия дроб, рак на бъбрека, колоректален рак, дребноклетъчен рак на белия дроб, рак на пикочния мехур, рак на главата и шията, рак на ГИС/пикочо-половата система и други, изключвайки рак на гърдата и простатата.
Фигура 1. Криви на Kaplan-Meier за времето до първото ССК по време на проучването
Dmab (N = 1 026)
ZA (N = 1 020)
Dmab (N = 886) ZA (N = 890)
Dmab (N = 950) ZA (N = 951)
Проучване 1* Проучване 2** Проучване 3*
Дял на участниците без ССК
1,0
| 0,8 | |||||||||||||||||||
| 0,6 | |||||||||||||||||||
| 0,4 | |||||||||||||||||||
| 0,2 | |||||||||||||||||||
| 0,0 | |||||||||||||||||||
| Dmab | 1 026 | 697 | 514 | 306 | 99 | 4 | 886 | 387 | 202 | 96 | 28 | 0 | 950 | 582 | 361 | 168 | 70 | 18 | |
| ZA | 1 020 | 676 | 498 | 296 | 94 | 2 | 890 | 376 | 194 | 86 | 20 | 2 | 951 | 544 | 299 | 140 | 64 | 22 | |
| 0 | 6 | 12 | 18 | 24 | 30 | 0 | 6 | 12 | 18 | 24 | 30 | 0 | 6 | 12 | 18 | 24 | 30 | ||
GRH0447 v2
Месец от проучването
Dmab = Денозумаб 120 mg Q4W
ZA = Золедронова киселина 4 mg Q4W N =
Брой рандомизирани участници
* = Статистически значимо за превъзходство; ** = Статистически значимо за не по-малка ефикасност
Прогресия на заболяването и обща преживяемост с костни метастази на солидни тумори
Прогресията на заболяването е сходна между денозумаб и золедронова киселина при всичките три проучвания и при предварително определения анализ на комбинацията от трите проучвания.
В проучвания 1, 2 и 3, общата преживяемост е балансирана между денозумаб и золедронова киселина при пациенти с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите: пациенти с рак на гърдата (коефициентът на риск и 95% CI е 0,95 [0,81, 1,11]), пациенти с рак на простатата (коефициентът на риск и 95% CI е 1,03 [0,91, 1,17]) и пациенти с други солидни тумори или множествен миелом (коефициентът на риск и 95% CI е 0,95 [0,83, 1,08]). Post hoc анализ в проучване 2 (пациенти с други солидни тумори или множествен миелом) изследва общата преживяемост за трите вида тумори, използвани за стратификация (недребноклетъчен рак на белия дроб, множествен миелом и други). Общата преживяемост е по-дълга за денозумаб при недребноклетъчен рак на белия дроб (коефициент на риск [95% CI] от 0,79 [0,65, 0,95]; n = 702) и по-дълга за золедронова киселина при множествен миелом (коефициент на риск [95% CI] от 2,26 [1,13, 4,50]; n = 180), сходна между денозумаб и золедронова киселина при другите видове тумори (коефициент на риск [95% CI] от 1,08 [0,90, 1,30]; n = 894). Това проучване не е за контролиране на прогностичните фактори и антинеопластичните лечения. При комбиниран, предварително определен анализ от проучвания 1, 2 и 3, общата преживяемост е сходна между денозумаб и золедронова киселина (коефициент на риск и 95% CI 0,99 [0,91, 1,07]).
Ефект върху болката
Времето до облекчаване на болката (т.е., ≥ 2 точки намаляване от изходното ниво на скора за най-силна болка по скалата на BPI-SF) е сходно между денозумаб и золедронова киселина при всяко проучване и в интегрираните анализи. В post hoc анализ на комбинирани набори от данни, медианата на времето до влошаване на болката (скор за най-силна болка > 4 точки) при пациенти с лека болка или без болка на изходно ниво е забавена за денозумаб в сравнение със золедронова киселина (198 спрямо 143 дни) (p = 0,0002).
Клинична ефикасност при пациенти с множествен миелом
Денозумаб е оценяван в международно, рандомизирано (1:1), двойносляпо, контролирано с активно вещество проучване, сравняващо денозумаб със золедронова киселина при пациенти с новодиагностициран множествен миелом, проучване 4.
В това проучване, 1 718 пациенти с множествен миелом и с поне една костна лезия, са рандомизирани да получават 120 mg денозумаб подкожно на всеки 4 седмици (Q4W), или 4 mg золедронова киселина интравенозно (i.v.) на всеки 4 седмици (коригирана доза според бъбречната функция). Измерител на първичния резултат е доказване на не по-малка ефикасност по отношение на времето до първа поява в проучването на събитие, свързано с костната система (ССК), в сравнение със золедронова киселина. Измерителите на вторичните резултати включват превъзходство по отношение на времето до поява на първо ССК, превъзходство по отношение на времето до поява на първо и следващо ССК и обща преживяемост. Събитие, свързано с костната система се определя като всяко едно от следните: патологична фрактура (прешленна или непрешленна), лъчетерапия на костта (включително употреба на радиоизотопи), операция на костта или гръбначно-мозъчна компресия.
В двете групи на проучването 54,5% от пациентите са планирани за автоложна трансплантация на периферни кръвни стволови клетки (PBSC), 95,8% от пациентите са използвали/планирани да използват ново антимиеломно средство (новите терапии включват бортезомиб, леналидомид или талидомид) при първа линия на лечение, а 60,7% от пациентите са имали предишно ССК. Броят на пациентите в двете групи на проучването с ISS стадий I, стадий II и стадий III при поставянето на диагнозата е съответно 32,4%, 38,2%, и 29,3%.
Средният брой на приложените дози е 16 за денозумаб и 15 за золедронова киселина. Резултатите за ефикасност от проучване 4 са представени на фигура 2 и таблица 3.
Фигура 2. Криви на Kaplan-Meier за времето до първо ССК при пациенти с новодиагностициран множествен миелом
Денозумаб 120 mg Q4W (N = 859) Золедронова киселина 4 mg Q4W (N = 859)
859
859
0
1.0
0.8
Дял на участниците без ССК
0.6
0.4
0.2
0.0
GRH0466v3
| 583 | 453 | 370 | 303 | 243 | 197 | 160 | 127 | 99 | 77 | 50 | 35 | 22 |
| 595 | 450 | 361 | 288 | 239 | 190 | 152 | 125 | 95 | 69 | 48 | 31 | 18 |
| 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 | 33 | 36 | 39 |
Денозумаб 120 mg Q4W Золедронова киселина 4 mg Q4W
Месец от проучването
N = брой рандомизирани участници
Таблица 3. Резултати за ефикасност на денозумаб в сравнение със золедронова киселина при пациенти с новодиагностициран множествен миелом
| Денозумаб(N = 859) | Золедронова киселина (N = 859) | |
| Първо ССК | ||
| Брой на пациентите, които са имали ССК (%) | 376 (43,8) | 383 (44,6) |
| Медиана на времето до ССК (месеци) | 22,8 (14,7; NE) | 23,98 (16,56; 33,31) |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,98 (0,85; 1,14) | |
| Първо и следващо ССК | ||
| Среден брой събития/пациент | 0,66 | 0,66 |
| Съотношение на честотите (95% CI) | 1,01 (0,89; 1,15) | |
| Честота на скелетна заболеваемост за година | 0,61 | 0,62 |
| Първо ССК или HCM | ||
| Медиана на времето (месеци) | 22,14 (14,26; NE) | 21,32 (13,86; 29,7) |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,98 (0,85; 1,12) | |
| Първа лъчетерапия на костта | ||
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,78 (0,53; 1,14) | |
| Обща преживяемост | ||
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,90 (0,70; 1,16) | |
NE = не е оценимо
HCM = хиперкалциемия в резултат на злокачествено заболяване
Клинична ефикасност и безопасност при възрастни и юноши със завършено скелетно развитие с гигантоклетъчен тумор на костта
Безопасността и ефикасността на денозумаб е изследвана в две открити клинични изпитвания фаза II с едно рамо (проучвания 5 и 6), включващи 554 пациенти с гигантоклетъчен тумор на костта, който е неоперабилен или при който операцията би била свързана с тежка заболеваемост, и проспективно, многоцентрово, открито проучване фаза IV (проучване 7), предоставящо дългосрочно проследяване на безопасността при пациентите, които са завършили проучване 6. Пациентите получават 120 mg денозумаб подкожно всеки 4 седмици с натоварваща доза от 120 mg на ден 8 и 15. Пациентите, които са прекратили денозумаб, след това влизат във фазата на проследяване на безопасността за най-малко 60 месеца. Повторно лечение с денозумаб при проследяването на безопасността е позволено за пациентите, които първоначално показват отговор към денозумаб (напр. в случай на рецидивиращо заболяване).
Проучване 5 включва 37 възрастни пациенти с хистологично потвърден неоперабилен или рецидивиращ гигантоклетъчен тумор на костта. Измерителят на основния резултат на изпитването е честотата на отговор, дефиниран като поне 90% елиминиране на гигантските клетки спрямо изходното ниво (или пълно елиминиране на гигантските клетки в случаите, когато гигантските клетки представляват < 5% от туморните клетки) или липсата на прогресия на целевата лезия чрез рентгенографски измервания, когато няма налични хистопатологични изследвания. От 35-те пациенти, включени в анализа за ефикасност, 85,7% (95% CI: 69,7, 95,2) са имали терапевтичен отговор към лечението с денозумаб.
Всичките 20 пациенти (100%) с хистологични оценки отговарят на критериите за отговор. От останалите 15 пациенти, при 10 (67%) рентгенографските измервания не показват прогресия на таргетната лезия.
Проучване 6 включва 535 възрастни или юноши със завършено скелетно развитие с гигантоклетъчен тумор на костта. От тези пациенти 28 са на възраст 12 - 17 години. Пациентите са разпределени в една от три кохорти: кохорта 1 включва пациенти с хирургично невъзстановимо заболяване (напр. сакрални, гръбначни или множествени лезии, включително белодробни метастази); кохорта 2 включва пациенти с хирургично възстановимо заболяване, чиято планирана операция се свързва с тежка заболеваемост (напр. резекция на става, ампутация на крайник или хемипелвектомия); кохорта 3 включва пациенти, участвали преди това в проучване 5 и преминали в това проучване. Основната цел е да се оцени профилът на безопасност на денозумаб при пациенти с гигантоклетъчен тумор на костта. Измерителите на вторичните резултати на проучването включват време до прогресия на заболяването (въз основа на оценка на изследователя) за кохорта 1 и дяла на пациентите без каквато и да било операция на месец 6 за кохорта 2.
В кохорта 1 при окончателния анализ при 28 от 260 лекувани пациенти (10,8%) се наблюдава прогресия на заболяването. В кохорта 2, 219 от 238 (92,0%; 95% CI: 87,8%, 95,1%) пациенти с възможност за оценка, лекувани с денозумаб, не са подложени на операция до месец 6. От 239 пациенти в кохорта 2, с място на изходната целева лезия или място на лезия в проучването извън белите дробове или меките тъкани, при общо 82 участници (34,3%) е избегната операция по време на проучването. Като цяло резултатите за ефикасността при юноши със завършено скелетно развитие са сходни с наблюдаваните при възрастни.
В проучване 7 са включени 85 възрастни пациенти, които преди това са участвали и са завършили проучване 6. На пациентите е разрешено да получават лечение с денозумаб за ГКТК и всички пациенти са проследени за 5 години. Основната цел е да се оцени профилът на безопасност на денозумаб в дългосрочен план при пациенти с гигантоклетъчен тумор на костта.
Ефект върху болката
При окончателния анализ на кохорти 1 и 2 комбинирани, клинично значимо намаляване на най- силната болка (т.е. ≥ 2 точки намаляване от изходното ниво) е съобщено при 30,8% от пациентите с риск (т.е. тези, които имат скор за най-силна болка ≥ 2 на изходно ниво) в рамките на 1 седмица от лечението и ≥ 50% на седмица 5. Тези подобрения на болката са се запазили при всички следващи оценки.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с денозумаб във всички подгрупи на педиатричната популация при предотвратяване на събития, свързани с костната система при пациенти с костни метастази и подгрупи на педиатричната популация на възраст под 12 години при лечение на гигантоклетъчен тумор на костта (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
В проучване 6 денозумаб е оценяван при подгрупа от 28 пациенти в юношеска възраст (на възраст 13-17 години) с гигантоклетъчен тумор на костта, които са достигнали скелетна зрялост, определена от наличието на най-малко 1 зряла дълга кост (напр. затворена епифизарна растежна плочка на раменната кост) и телесно тегло ≥ 45 kg. При един пациент в юношеска възраст с хирургично невъзстановимо заболяване (N = 14) се наблюдава рецидив на заболяването по време на първоначалното лечение. При тринадесет от 14-те пациенти с хирургично невъзстановимо заболяване, чиято планирана хирургична операция се свързва с тежка заболеваемост, не е направена операция до месец 6.
Абсорбция
След подкожно приложение бионаличността е 62%. Биотрансформация
Като естествен имуноглобулин, денозумаб съдържа само аминокиселини и въглехидрати и е малко вероятно да бъде елиминиран чрез чернодробен метаболизъм. Очаква се неговият метаболизъм и елиминиране да следват пътищата на клирънс на имуноглобулините, водещи до разграждане до малки пептиди и отделни аминокиселини.
Елиминиране
При пациенти с напреднал рак, които са получавали многократни дози от 120 mg на всеки
4 седмици се наблюдава приблизително 2-кратно увеличаване на серумните концентрации на денозумаб и стационарно състояние се достига за 6 месеца, което съответства на независима от времето фармакокинетика. При пациенти с множествен миелом, които са получавали 120 mg на всеки 4 седмици, медианата на най-ниските нива варира с по-малко от 8% между 6-ия и
12-ия месец. При пациенти с гигантоклетъчен тумор на костта, които са получавали 120 mg на всеки 4 седмици с натоварваща доза на 8-ми и 15-ти ден, стационарни нива са достигнати в рамките на първия месец от лечението. Между 9-та и 49-та седмица, медианата на най-ниските нива варира с по-малко от 9%. При пациенти, които са преустановили дозата от 120 mg на всеки 4 седмици, средният полуживот е 28 дни (граници 14 до 55 дни).
Популационен фармакокинетичен анализ не показва клинично значими промени в системната експозиция на денозумаб в стационарно състояние по отношение на възраст (18 до 87 години), раса/етнически произход (изследвани са чернокожи, с испански произход, азиатци и бели), пол или вид на солидния тумор, или пациенти с множествен миелом.
Повишаването на телесното тегло е било свързано с намаляване на системната експозиция и обратно. Промените не са счетени за клинично значими, тъй като фармакодинамичните ефекти, базирани на маркерите за костна обмяна, са постоянни при широки граници на телесно тегло.
Линейност/нелинейност
Денозумаб показва нелинейна фармакокинетика при дози в широк дозов диапазон, но повишаване на експозицията, което е приблизително пропорционално на дозата, при дози от 60 mg (или 1 mg/kg) и по-високи. Нелинейността вероятно е в резултат на насищаем, таргетно-медииран път на елиминиране, който е от значение при ниски концентрации.
Бъбречно увреждане
При проучвания на денозумаб (60 mg, n = 55 и 120 mg, n = 32) при пациенти без напреднал рак, но с различна степен на бъбречна функция, включително и пациенти на диализа, степента на бъбречно увреждане не повлиява фармакокинетиката на денозумаб; така че не се изисква коригиране на дозата при бъбречно увреждане. Няма необходимост от мониториране на бъбречната функция при прилагане на денозумаб.
Чернодробно увреждане
Не е провеждано специфично проучване при пациенти с чернодробно увреждане. Като цяло моноклоналните антитела не се елиминират посредством чернодробен метаболизъм. Не се очаква фармакокинетиката на денозумаб да бъде повлияна от чернодробно увреждане.
Старческа възраст
Не са наблюдавани разлики в безопасността и ефикасността между пациенти в старческа възраст и по-млади пациенти. Контролирани клинични проучвания с денозумаб при пациенти на възраст над 65 години с напреднали злокачествени заболявания, засягащи костите, са показали сходна ефикасност и безопасност при по-възрастни и при по-млади пациенти. Не се налага коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст.
Педиатрична популация
При юноши със завършено скелетно развитие (на възраст 12 - 17 години) с гигантоклетъчен тумор на костта, получавали 120 mg всеки 4 седмици с натоварваща доза на дни 8 и 15, фармакокинетиката на денозумаб е сходна с тази, наблюдавана при възрастни пациенти с гигантоклетъчен тумор на костта.
Фармацевтични данни - Denbrayce 120 mg
Ледена оцетна киселина*
Натриев хидроксид (за корекция на Ph)* Сорбитол (E420)
Полисорбат 20 (E432) Вода за инжекции
* При смесване на оцетна киселина с натриев хидроксид се образува ацетатен буфер. Разтвор с pH между 5,0 – 5,5
При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
3 години.
След като се извади от хладилника Denbrayce може да се съхранява на стайна температура (до 25 °C) до 30 дни в оригиналната опаковка. Той трябва да се използва в рамките на този 30-дневен период.
Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.
Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
Флакон
1,7 ml разтвор във флакон за еднократна употреба (2R прозрачно стъкло тип I) със запушалка (еластомер покрит с флуорополимер) и обкатка (алуминий) с отчупващо се пластмасово капаче.
Видове oпаковки: по един или по три флаконa.
-
Преди приложение, разтворът трябва да се провери визуално. Разтворът може да съдържа следи от прозрачни до бели протеинови частици. Не инжектирайте разтвора, ако е мътен или с променен цвят.
-
Не разклащайте.
-
За да се избегне дискомфорт на мястото на инжектиране, оставете флакона или предварително напълнената спринцовка да достигнат стайна температура (до 25
°C) преди инжектиране и инжектирайте бавно.
-
Трябва да се инжектира цялото съдържание на флакона.
-
За прилагане на денозумаб се препоръчва игла 27G.
-
Иглата не трябва да се въвежда повторно във флакона.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.