LEMTRADA е показан като самостоятелна болест-модифицираща терапия при възрастни с високоактивна пристъпно-ремитентна множествена склероза (ПРМС) при следните групи пациенти:

• Пациенти с високоактивно заболяване, въпреки пълен и адекватен курс на лечение с поне

  една болест-модифицираща терапия (БМТ) или

• Пациенти с бързо прогресираща тежка пристъпно-ремитентна множествена склероза, дефинирана чрез 2 или повече инвалидизиращи пристъпа за една година и с наличие на 1 или повече усилващи се с гадолиниум лезии при ЯМР на мозъка или със значително увеличение на Т2 лезионния товар в сравнение със скорошен предходен ЯМР.

Лечението с LEMTRADA трябва да бъде започнато и да се провежда само под наблюдението на невролог с опит в лечението на пациенти с множествена склероза (МС) в болница с осигурен достъп до интензивно лечение. Трябва да бъдат на разположение специалисти и оборудване, необходими за своевременната диагноза и лечение на нежелани лекарствени реакции, особено миокардна исхемия и инфаркт на миокарда, мозъчно-съдови нежелани реакции, автоимунни заболявания и инфекции.

Трябва да има на разположение средства за овладяване на синдром на освобождаване на цитокини, свръхчувствителност и/или анафилактични реакции.

Пациентите, лекувани с LEMTRADA, трябва да получат Сигнална карта на пациента и Ръководство за пациента и да бъдат информирани относно рисковете, свързани с LEMTRADA (вж. също и листовката за пациента).

Препоръчителната доза алемтузумаб е 12 mg/ден, приложена чрез интравенозна инфузия в 2 начални курса на лечение, с до 2 допълнителни курса на лечение при необходимост.

Начално лечение в 2 курса:

• Първи курс на лечение: 12 mg/ден в 5 последователни дни (обща доза 60 mg)

• Втори курс на лечение: 12 mg/ден в 3 последователни дни (обща доза 36 mg), приложена 12 месеца след първия курс на лечение.

Могат да се обмислят до два допълнителни курса на лечение при необходимост (вж. точка 5.1):

• Трети или четвърти курс: 12 mg/ден в 3 последователни дни (обща доза 36 mg), приложена най-малко 12 месеца след предишния курс на лечение (вж. точки 4.1, 5.1).

Пропуснати дози не трябва да се прилагат в един и същи ден с насрочената редовна доза.

Проследяване на пациентите
Терапията се препоръчва като начално лечение с 2 курса, с до 2 допълнителни курса на лечение при необходимост (вж. дозировка), с проследяване на безопасността на пациентите от започване на първия курс на лечение в продължение на най-малко 48 месеца след последната инфузия на втория курс на лечение. Ако се прилага допълнителен трети или четвърти курс, проследяването на безопасността се продължава за най-малко 48 месеца след последната инфузия (вж. точка 4.4).

Подготвително лечение
На пациентите трябва да бъде приложено продготвително лечение с кортикостероиди непосредствено преди прилагането на LEMTRADA всеки ден през първите 3 дни на всеки лечебен курс. При клиничните изпитвания на пациентите е била прилагана премедикация с 1 000 mg метилпреднизолон през първите 3 дни от всеки курс на лечение с LEMTRADA.

Може да се има предвид и предварително лечение с антихистамини и/или антипиретици преди прилагането на LEMTRADA.

На всички пациенти трябва да се прилага перорална профилактика срещу херпесни инфекции, която започва от първия ден на всеки лечебен курс и продължава минимум 1 месец след лечението с LEMTRADA (вж. също и в раздел ”Инфекции” в точка 4.4). В клиничните изпитвания на пациентите е бил прилаган ацикловир 200 mg два пъти дневно или еквивалентно лечение.

Старческа възраст
В клиничните проучвания не са участвали пациенти на възраст над 61 години. Не е било определено дали те реагират различно от по-млади пациенти.

Бъбречно или чернодробно увреждане
LEMTRADA не е изпитвана при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане.

Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на LEMTRADA при деца с МС на възраст от 0 до 18 години все още не са установени. Няма съответна употреба на алемтузумаб при деца на възраст от раждането до под 10 годишна възраст за лечение на множествена склероза. Липсват данни.

LEMTRADA трябва да се разреди преди инфузията. Разреденият разтвор трябва да се прилага чрез интравенозна инфузия за период от около 4 часа.
За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.

Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Инфекция с човешки имунодефицитен вирус (HIV).

Пациенти с тежка активна инфекция до пълното ѝ отшумяване. Пациенти с неконтролирана хипертония.

Пациенти с анамнеза за артериална дисекация на цервикоцефалните артерии. Пациенти с анамнеза за инсулт.

Пациенти с анамнеза за стенокардия или инфаркт на миокарда.

Пациенти с известна коагулопатия, на антитромбоцитна или антикоагулантна терапия. Пациенти с други съпътстващи автоимунни заболявания (освен МС).

LEMTRADA не се препоръчва при пациенти с неактивно заболяване или стабилизирани с настоящата си терапия.

Пациентите, лекувани с LEMTRADA, трябва да получат Листовка за пациента, Сигнална карта на пациента и Ръководство за пациента. Преди лечението пациентите трябва да бъдат информирани относно рисковете и ползите, както и за необходимостта да се ангажират с проследяване от началото на лечението до най-малко 48 месеца след последната инфузия на втория курс на лечение с LEMTRADA. Ако се прилага допълнителен курс, проследяването на безопасността трябва да се продължи до най-малко 48 месеца след последната инфузия.

Проследимост

За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.

Автоимунитет

Лечението може да има за резултат образуването на автоантитела и повишен риск от автоимунно медиирани заболявания, които могат да бъдат сериозни и животозастрашаващи. Съобщените автоимунни заболявания включват тиреоидни нарушения, имунна тромбоцитопенична пурпура (ITP), нефропатии (например, болест с антитела срещу глoмерулната базална мембрана), автоимунен хепатит (АИХ), придобита хемофилия А, тромботична тромбоцитопенична пурпура, саркоидоза и автоимунен енцефалит. При постмаркетингови условия са наблюдавани пациенти, развиващи множество автоимунни нарушения, след лечение с LEMTRADA. Пациентите, които развиват автоимунитет, трябва да бъдат оценявани за други автоимунно медиирани заболявания (вж. точка 4.3). Пациентите и лекарите трябва да бъдат информирани за потенциалната по-късна поява на автоимунни нарушения след 48-месечния период на наблюдение.

Придобита хемофилия А

Съобщават се случаи на придобита хемофилия А (антитела срещу фактор VIII), както в клинични изпитвания, така и в постмаркетинговия период. Пациентите обикновено имат спонтанни подкожни хематоми и обширно посиняване, въпреки че могат да се появят хематурия, епистаксис, стомашно-чревно или други видове кървене. При всички пациенти с такива симптоми трябва да се изследва панел за коагулопатии, включително aPTT. В случай на удължено aPTT, пациентът трябва да бъде насочен към хематолог. Пациентите трябва да бъдат обучени да разпознават признаците и симптомите на придобита хемофилия А и незабавно да потърсят медицинска помощ, ако се наблюдава някой от тези симптоми.

Тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТП)

Има съобщения се за развитие на TTP при пациенти, лекувани с LEMTRADA по време на постмаркетинговата употреба, включително един случай с летален изход. ТТП е сериозно състояние, което изисква спешна оценка и своевременно лечение и може да се развие няколко месеца след последната инфузия LEMTRADA. ТТП може да се прояви с тромбоцитопения, микроангиопатична хемолитична анемия, неврологични симптоми, повишена температура и бъбречно увреждане.

Автоимунен енцефалит

Съобщени са случаи на автоимунен енцефалит при пациенти, лекувани с LEMTRADA. Автоимунният енцефалит се характеризира с подостро начало (бърза прогресия в рамките на месеци) с увреждане на паметта, промени в психичния статус или психиатрични симптоми, обикновено в комбинация с новопоявили се фокални неврологични находки и гърчове. На пациентите със съмнение за автоимунен енцефалит трябва да се проведе изследване с метод за невровизуализация (ЯМР), ЕЕГ, лумбална пункция и серологично изследване за подходящи биомаркери (напр. невронни автоантитела), за да се потвърди диагнозата и да се изключат алтернативни етиологии.

Имунна тромбоцитопенична пурпура (ИТП)

Сериозни случаи на ИТП са наблюдавани при 12 (1%) от пациентите, лекувани в условията на контролирани клинични изпитвания при МС (съответстващо на годишна честота

4,7 събития/1 000 пациентогодини). Допълнително са наблюдавани 12 сериозни събития на ИТП с медиана 6,1 години (максимум 12 години) на проследяване (кумулативна годишна честота

2,8 събития/1 000 пациентогодини). Един пациент е развил ИТП, която е останала неразпозната преди да се въведат изискванията за ежемесечно проследяване на кръвта и е починал от вътремозъчен кръвоизлив. При 79, 5% от случаите, началото на ИТП обикновено настъпва в рамките на 4 години след първата експозиция. В някои случаи обаче, ИТП се развива години по- късно. Симптомите на ИТП може да включват (но не се ограничават до) лесна поява на кръвонасядания, петехии, спонтанни кожно-лигавични кръвотечения (напр. епистаксис, хемоптиза), по-обилни от нормалните или неправилни менструални кръвотечения. Хемоптиза също може да насочва за болест с антитела срещу глoмерулната базална мембрана (анти-ГБМ болест) (вж. по-долу) и трябва да се направи съответна диференциална диагноза. Напомняйте на пациентите, че трябва да следят активно за симптоми, които могат да се развият, и да търсят незабавно лекарска помощ, ако имат някакви притеснения.

Преди започване на лечението трябва да бъде направена пълна кръвна картина с диференциално броене, които след това се повтарят през интервали от един месец до най-малко 48 месеца след последната инфузия. След този период изследвания трябва да се извършват въз основа на клинични данни, насочващи към ИТП. При съмнение за ИТП трябва незабавно да се изследва пълна кръвна картина.

Ако се потвърди начало на ИТП, трябва своевременно да се предприеме съответна медицинска интервенция, включително незабавно насочване към специалист. Данните от клиничните изпитвания при МС показват, че спазването на изискванията за проследяване на кръвта и обучението за признаците и симптомите на ИТП водят до ранно откриване и лечение на ИТП като повечето случаи отговарят на терапията от първа линия.

Нефропатии

Нефропатии, включително болест с антитела срещу гломерулната базална мембрана (анти-ГБМ), са наблюдавани при 6 (0,4%) от пациентите в клинични проучвания при МС, с медиана на проследяване 6,1 години (максимум 12 години) и обичайно са настъпвали в рамките на 39 месеца след последното приложение на LEMTRADA. В клиничните изпитвания е имало 2 случая на анти- ГМБ болест. И двата случая са били сериозни, открити са рано чрез клинично и лабораторно проследяване и са били с положителен изход след лечение.

Клиничните прояви на нефропатия може да включват повишаване на серумния креатинин, хематурия и/или протеинурия. Въпреки че не е наблюдаван в клиничните изпитвания, при анти- ГМБ болест може да настъпи алвеоларен кръвоизлив, проявяващ се с хемоптиза. Хемоптиза също може да насочва за ИТП или придобита хемофилия А (вж. по-горе) и трябва да се направи съответна диференциална диагноза. Необходимо е на пациентите да се напомня, че трябва да следят активно за симптоми, които биха могли да се развият и да търсят незабавно лекарска помощ, ако имат някакви притеснения. Анти-ГМБ болестта може да доведе до бъбречна недостатъчност, която изисква хемодиализа и/или трансплантация, ако не бъде лекувана своевременно, и която може да бъде животозастрашаваща, ако остане нелекувана.

Трябва да бъдат изследваи нивата на серумния креатинин преди започване на лечението и след това на интервали от един месец, до най-малко 48 месеца след последната инфузия. Аанализ на урината с микроскопско изследване трябва да се прави преди започване на лечението и на месечни интервали след това до най-малко 48 месеца след последната инфузия. Установяването на клинично значими промени спрямо изходното ниво в серумния креатинин, необяснима хематурия и/или протеинурия, налага по-задълбочено изследване за нефропатии, включително и незабавно насочване към специалист. Ранното откриване и лечение на нефропатиите може да намали риска

от лош изход от болестта. След този период от време изследване трябва да се прави въз основа на клинични данни, насочващи към нефропатия.

Тиреоидни нарушения

Тиреоидни ендокринни нарушения, включително автоимунни тиреоидни нарушения са наблюдавани при 36,8% от пациентите, лекувани с LEMTRADA 12 mg в клинични изпитвания при МС с медиана на проследяване 6,1 години (максимум 12 години) от първата експозиция на LEMTRADA. Честотата на събития от страна на щитовидната жлеза, е била по-висока при пациенти с анамнеза за тиреоидни нарушения и в двете терапевтични групи - на LEMTRADA и на интерферон бета 1a (IFNB-1a). Наблюдаваните автоимунни тиреоидни нарушения са включвали хипертиреоидизъм или хипотироидизъм. Повечето събития са били леки до умерени по тежест.

Сериозни ендокринни събития са настъпили при 4,4% от пациентите, като само Базедова болест (известна още като болест на Graves), хипертиреоидизъм, хипотироидизъм, автоимунен тиреоидит и гуша са възникнали при повече от 1 пациент. Болшинството от събитията от страна на щитовидната жлеза, са били овладяни с конвенционална терапия, но при някои пациенти се е наложила хирургична интервенция. При постмаркетинговата употреба няколко пациенти, които са развили доказан чрез биопсия автоимунен хепатит (АИХ), преди това са развили автоимунни тиреоидни нарушения.

Функционални изследвания на щитовидната жлеза, като нива на тиреоид стимулиращ хормон,трябва да бъдат провеждани преди започване на лечението и на всеки 3 месеца след това до 48 месеца след последната инфузия. След този период изследване трябва да се извършва въз основа на клиничните данни, насочващи към нарушена тиреоидна функция, или в случай на бременност.

Заболяването на щитовидната жлеза представлява специален риск за жени, които са бременни (вж. точка 4.6).

В клинични изпитвания, 74% от пациентите с положителни анти-тиреоид пероксидазни (анти- TPO) антитела на изходно ниво, са развили свързано с щитовидната жлеза нежелано събитие, в сравнение с 38% от пациентите с отрицателен статус на изходно ниво. Мнозинството (приблизително 80%) от пациентите, които са имали прояви на тиреоидно събитие след лечението, са били отрицателни за анти-TPO-антитела на изходно ниво. Следователно, независимо от статуса за анти-TPO-антитела преди лечението, пациентите могат да развият нежелана реакция от страна на щитовидната жлеза, и трябва периодично да правят всички изследвания, както е описано по- горе.

Цитопении

Случаи, съмнителни за автоимунни цитопении, като неутропения, хемолитична анемия и панцитопения, са били съобщавани нечесто в клиничните изпитвания при МС. За проследяване за цитопении, включително неутропении трябва да се използват резултатите от пълна кръвна картина (вж. по-горе при ITP). Ако се потвърди цитопения, незабавно трябва да започне прилагането на съответна медицинска интервенция, включително насочване към специалист.

Автоимунен хепатит и чернодробно увреждане

Има съобщения за случаи на автоимунен хепатит (включително случаи с летален изход и случаи, изискващи чернодробна трансплантация) и чернодробно увреждане, свързано с инфекции при пациенти, лекувани с LEMTRADA (вж. точка 4.3). Чернодробни функционални тестове трябва да се провеждат преди първоначалното лечение и на месечни интервали най-малко 48 месеца след последната инфузия. Пациентите трябва да бъдат информирани за риска от автоимунен хепатит, чернодробно увреждане и свързаните с него симптоми.

Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (ХЛХ)

По време на постмаркетинговата употреба се съобщава за ХЛХ (включително случаи с летален изход) при пациенти, лекувани с LEMTRADA. ХЛХ е животозастрашаващ синдром на патологична имунна активация, характеризиращ се с клинични признаци и симптоми на екстремно системно възпаление. Тя е свързана с висока смъртност, ако не се разпознае рано и не се лекува.

Има съобщения за поява на симптоми в рамките на няколко месеца до четири години след започване на лечението. Пациентите трябва да бъдат информирани за симптомите на ХЛХ и за времето до появата им. Пациентите, които развиват ранни прояви на патологична имунна активация, трябва да бъдат оценени незабавно и да се има предвид диагнозата ХЛХ.

Реакции, свързани с инфузията (Infusion-associated Reactions, IARs)

В клинични изпитвания, реакциите, свързани с инфузията (IARs), са били дефинирани като всяко нежелано събитие, което настъпва по време на или до 24 часа след инфузията на LEMTRADA. Болшинството от тях може би се дължат на освобождаването на цитокини по време на инфузията. Повечето пациенти, лекувани с LEMTRADA в клинични изпитвания при МС, са получили леки до умерени IARs по време на и/или до 24 часа след прилагането на LEMTRADA 12 mg. Честотата на IARs е по-висока при 1-вия курс, отколкото при следващите курсове. По време на всички проследявания, включително на пациенти, които са получили допълнителни курсове на лечение, най-честите IARs включват главоболие, обрив, пирексия, гадене, уртикария, сърбеж, безсъние, втрисане, зачервяване на лицето, умора, диспнея, дисгеузия, дискомфорт в гръдния кош, генерализиран обрив, тахикардия, брадикардия, диспепсия, замайване и болка. Сериозни реакции са настъпили при 3% от пациентите и са включвали случаи на главоболие, пирексия, уртикария, тахикардия, предсърдно мъждене, гадене, дискомфорт в гръдния кош и хипотония. Клиничните прояви на анафилаксия могат да наподобяват клиничните прояви на реакциите, свързани с инфузията, но обикновено са по-тежки или потенциално животозастрашаващи. Реакции, които се отдават на анафилаксия, са съобщавани в редки случаи, за разлика от реакциите, свързани с инфузията.

Препоръчва се на пациентите да се приложи премедикация, за да се намалят ефектите на реакциите, свързани с инфузията (вж. точка 4.2).

Повечето пациенти в контролираните клинични изпитвания са получили антихистамини и/или антипиретици преди прилагането на поне една инфузия с LEMTRADA. IARs могат да възникнат при пациентите въпреки премедикацията. Препоръчва се наблюдение за реакции, свързани с инфузията, по време на и най-малко 2 часа след инфузията на LEMTRADA. При необходимост трябва да се обмисли удължено време за наблюдение (хоспитализация). При възникване на тежки реакции, свързани с инфузията, интравенозната инфузия трябва незабавно да се прекрати. Трябва да има на разположение средства за овладяване на анафилаксията или сериозните реакции (вж. по- долу).

Болест на Still при възрастни (Adult Onset Still’s disease, AOSD)

По време на постмаркетинговата употреба, при пациенти, лекувани с LEMTRADA, се съобщава за болестта на Still при възрастни (AOSD). AOSD е рядко възпалително заболяване, което изисква спешна оценка и лечение. Пациентите с AOSD могат да имат комбинация от следните признаци и симптоми: треска, артрит, обрив и левкоцитоза при липса на инфекции, злокачествени заболявания и други ревматични състояния. Обмислете прекъсване или прекратяване на лечението с LEMTRADA, ако не може да се установи алтернативна етиология на признаците или симптомите.

Други сериозни реакции във времева връзка с инфузията LEMTRADA

По време на постмаркетинговата употреба са съобщени редки, сериозни, понякога с летален изход и непредвидими нежелани събития от страна на различни органни системи. В повечето случаи началото е в рамките на 1-3 дни след инфузията на LEMTRADA. Реакции са настъпили след всяка от дозите, а също и след курс номер 2. Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите и за времето на начало на събитията. Пациентите трябва да бъдат посъветвани

незабавно да потърсят спешна медицинска помощ, ако се появи някой от тези симптоми и да бъдат информирани за възможността за забавено начало.

Хеморагичен инсулт

Няколко от пациентите, за които се съобщава, са били на възраст под 50 години и не са имали анамнеза за хипертония, нарушения на кървенето или съпътстваща употреба на антикоагуланти или тромбоцитни инхибитори. При някои пациенти е имало повишаване на кръвното налягане спрямо изходното ниво, преди кръвоизлива.

Исхемия на миокарда и инфаркт на миокарда

Няколко от пациентите, за които се съобщава, са били на възраст под 40 години и не са имали рискови фактори за исхемична болест на сърцето. Отбелязано е, че при някои от пациентите кръвното налягане и/или сърдечната честота временно са били абнормни по време на инфузията.

Дисекация на цервикоцефалните артерии

Съобщавани са случаи на цервикоцефална артериална дисекация, включително множествени дисекации, както в първите дни след инфузия на LEMTRADA, така и по-късно през първия месец след инфузията.

Белодробен алвеоларен кръвоизлив

Съобщаваните случаи на свързани по време събития не са били свързани с анти-ГБМ болест (синдром на Goodpasteurs).

Тромбоцитопения

Съобщаваната тромбоцитопения е възниквала в първите дни след инфузията (за разлика от ИТП). Тя често е била самоограничаваща се и относително лека, въпреки че тежестта и изходът на болестта са били неизвестни в много случаи.

Перикардит

Съобщавани са редки случаи на перикардит, перикарден излив и други събития, свързани с перикарда, както като част от остра реакция, свързана с инфузията, така и с по-късно начало.

Пневмонит

Има съобщения за пневмонит при пациенти, които са получавали инфузии LEMTRADA. Повечето случаи са настъпили през първия месец след лечението с LEMTRADA. Пациентите трябва да бъдат съветвани да съобщават за симптоми на пневмонит, които могат да включват задух, кашлица, хрипове, болка или стягане в гърдите и хемоптиза.

Инструкции за инфузията с цел намаляване на сериозните реакции, свързани по време с инфузията на LEMTRADA

• Оценки преди инфузията:

  • Изходна ЕКГ и жизнени показатели, включително измерване на сърдечната честота и кръвното налягане.

  • Провеждане на лабораторни изследвания (пълна кръвна картина с диференциално броене, серумни трансаминази, серумен креатинин, изследване на тиреоидната фукнция и микроскопско изследване на урината).

• По време на инфузията:

  • Провеждане на непрекъснато/често (поне на всеки час) наблюдение на сърдечната честота, кръвното налягане и общото клинично състояние на пациентите

    • Прекъсване на инфузията

      • В случай на тежко нежелано събитие

      • Ако пациентът покаже клинични симптоми, предполагащи развитие на сериозно нежелано събитие, свързано с инфузията (миокардна исхемия, хеморагичен инсулт, цервикоцефална артериална дисекация или белодробен алвеоларен кръвоизлив)

• След инфузията:

  • Наблюдение за реакции, свързани с инфузията, се препоръчва в продължение на минимум 2 часа след инфузия на LEMTRADA. Пациенти с клинични симптоми, предполагащи развитие на сериозно нежелано събитие, свързано по време с инфузията (миокардна исхемия, хеморагичен инсулт, цервикоцефална артериална дисекация или белодробен алвеоларен кръвоизлив), трябва да бъдат внимателно проследявани до пълното отшумяване на симптомите. Времето за наблюдение трябва да бъде удължено (хоспитализация) според случая. Пациентите трябва да бъдат запознати с възможността за забавено начало на реакциите, свързани с инфузията, и да бъдат инструктирани да съобщават за симптоми и да търсят съответна медицинска помощ.

  • Броят на тромбоцитите трябва да бъде изследван веднага след инфузиите на ден 3 и 5 от първия курс на инфузия, както и веднага след инфузията на ден 3 от всеки следващ курс. Клинично значимата тромбоцитопения трябва да бъде проследявана до пълно излекуване. Трябва да се има предвид насочване към хематолог.

Инфекции

Инфекции са възникнали при 71% от пациентите, лекувани с LEMTRADA 12 mg, в сравнение с 53% от пациентите, лекувани с подкожен интерферон бета-1a [IFNB 1a](44mcg 3-пъти седмично), според данните от контролирани клинични изпитвания при МС с продължителност до 2 години и са били предимно леки до умерени по тежест. Инфекциите, които са настъпвали по-често при пациентите, лекувани с LEMTRADA, отколкото при пациентите с IFNB 1a, са включвали назофарингит, инфекции на пикочните пътища, инфекции на горните дихателни пътища, синузит, херпес в устната кухина, инфлуенца и бронхит. Сериозни инфекции са настъпили при 2,7% от пациентите, лекувани с LEMTRADA, в сравнение с 1% от пациентите, лекувани с IFNB-1a, в условията на контролираните клинични изпитвания при МС. Сериозните инфекции в групата на LEMTRADA са включвали: апендицит, гастроентерит, пневмония, херпес зостер и зъбни инфекции. Инфекциите най-общо са били с типичната си продължителност и са били излекувани след конвенционално лечение.

Кумулативната годишна честота на инфекции е 0,99 с медиана на проследяване 6,1 години (максимум 12 години) от първата експозиция на LEMTRADA, в сравнение с 1,27% при контролирани клинични изпитвания.

Сериозни инфекции с вируса на варицела-зостер, включително първична инфекция (варицела) и реактивация на варицела зостер, са настъпили по-често при пациентите, лекувани с LEMTRADA 12 mg (0,4%), според данни от клиничните изпитвания, в сравнение с лекуваните с IFNB-1a (0%). Цервикални инфекции с човешки папиломен вирус (HPV), включително цервикална дисплазия и аногенитални брадавици, също са съобщавани при пациенти, лекувани с LEMTRADA 12 mg (2%). Препоръчва се завършване на ежегоден скрининг за HPV при пациентки от женски пол.

Инфекции, причинени от цитомегаловирус (CMV), включително случаи на реактивиране на CMV, са съобщени при пациенти, лекувани с LEMTRADA. Повечето случаи са настъпили в рамките на 2 месеца след прилагането на алемтузумаб. Преди започване на лечението трябва да се обмисли оценка на имунния серологичен статус в съответствие с местните насоки.

Съобщава се за инфекция с вируса на Епщайн-Бар (Epstein-Barr virus – EBV), включително реактивиране и тежки, а понякога фатални случаи на EBV хепатит при пациенти, лекувани с LETRADA.

Туберкулоза се съобщава при пациенти, лекувани с LEMTRADA и с IFNB-1a, според данни от контролирани клинични изпитвания. Активна и латентна туберкулоза, включително няколко случая на дисеминирана туберкулоза, е съобщена при 0,3% от пациентите, лекувани LEMTRADA, по-често в ендемични райони. Преди започване на лечението, всички пациенти трябва да бъдат

оценени както за активна, така и за неактивна (латентна) туберкулозна инфекция съгласно местните препоръки.

Листериоза/листериозен менингит се съобщава при лекувани с LEMTRADA пациенти, обикновено в рамките на един месец от инфузия на LEMTRADA. За да се намали рискът от инфекция, пациентите, получаващи LEMTRADA, трябва да избягват прием на сурови или полусурови меса, меки сирена и непастьоризирано мляко и млечни продукти до две седмици преди, по време на и в продължение на най-малко един месец след инфузията с LEMTRADA.

Повърхностни гъбични инфекции, особено кандидоза на устата и вагината, са били по-чести при пациентите, лекувани с LEMTRADA (12%), отколкото при пациентите, лекувани с IFNB-1а (3%), според данни от контролирани клинични изпитвания при МС.

Започването на лечението с LEMTRADA трябва да се отложи при пациенти с тежка активна инфекция до отшумяването й. Пациентите, получаващи LEMTRADA трябва да бъдат инструктирани да съобщават на лекаря за симптоми на инфекция.

Профилактиката с перорален противохерпесен лекарствен продукт трябва да започне от първия ден на лечението с LEMTRADA и да продължи най-малко 1 месец след всеки курс на лечение. На пациентите в клиничните изпитвания е прилаган ацикловир 200 mg два пъти дневно или еквивалентно лечение.

LEMTRADA не е прилагана за лечение на МС едновременно или след антинеопластични и имуносупресивни терапии. Както и при другите имуномодулаторни терапии, когато се обмисля прилагането на LEMTRADA, трябва да се има предвид потенциалният комбиниран ефект върху имунната система на пациента. Едновременното прилагане на LEMTRADA с някои от тези терапии би могло да повиши риска от имуносупресия.

Липсват данни относно връзката на LEMTRADA с реактивация на вируса на хепатит В (HBV) или вируса на хепатит С (HCV), тъй като пациентите с доказателства за активни или хронични инфекции са били изключвани от клиничните изпитвания. Трябва да се обмисли провеждането на скрининг при пациенти с висок риск от инфекция с HBV и/или HCV преди започване на LEMTRADA и трябва да се повишено внимание при предписването на LEMTRADA на пациенти, които са идентифицирани като носители на HBV и/или HCV, тъй като при тези пациенти може да има риск от необратимо чернодробно увреждане, свързано с потенциално реактивиране на вируса в резултат от съществуващото им състояние.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)

Съобщавани са редки случаи на ПМЛ (включително с летален изход) при пациенти с МС след лечение с алемтузумаб. Пациентите, лекувани с алемтузумаб, трябва да бъдат проследявани за признаци, които могат да предполагат ПМЛ. Рисковите фактори от особено значение включват предишно имуносупресивно лечение, особено други лечения за МС с известен риск от причиняване на ПМЛ.

Находките при ЯМР могат да бъдат видими преди клиничните признаци или симптоми. Преди започване и повторно прилагане на лечение с алемтузумаб трябва да се направи ЯМР и да се извърши оценка на признаците, които съответстват на ПМЛ. Трябва да се извърши допълнителна оценка, включително изследване на гръбначно-мозъчна течност (ГМТ) за JC-вирусна ДНК и повторни неврологични прегледи, според необходимостта. Лекарят трябва да бъде особено внимателен за симптоми, които предполагат ПМЛ, които пациентът може да не забележи (напр. когнитивни, неврологични или психиатрични симптоми). Пациентите трябва да бъдат съветвани също да информират своите близки или полагащите грижи лица за тяхното лечение, тъй като те могат да забележат симптоми, за които пациентът не подозира. ПМЛ трябва да се има предвид

като диференциална диагноза при всеки пациент с МС, приемащ алемтузумаб, който има неврологични симптоми и/или нови мозъчни лезии при ЯМР.

Ако е поставена диагноза ПМЛ, лечението с алемтузумаб не трябва да се започва или възобновява. Остър акалкулозен холецистит

LEMTRADA може да увеличи риска от поява на остър акалкулозен холецистит. В контролирани клинични проучвания, 0,2% от лекуваните с LEMTRADA пациенти с МС, развиват остър акалкулозен холецистит, в сравнение с 0% при пациентите, лекувани с IFNB-1a. По време на постмаркетинговата употреба са съобщени допълнителни случаи на остър акалкулозен холецистит при лекувани с LEMTRADA пациенти. Времето до появата на симптомите варира от по-малко от 24 часа до 2 месеца след инфузията с LEMTRADA. Повечето пациенти са лекувани консервативно с антибиотици и са се възстановили без хирургична намеса, докато други са претърпели холецистектомия. Симптомите на остър акалкулозен холецистит включват коремна болка, чувствителност на корема, висока температура, гадене и повръщане. Остър акалкулозен холецистит е заболяване, което може да бъде свързано с висока честота на заболеваемост и смъртност, ако не бъде диагностицирано рано и лекувано. Ако се подозира остър акалкулозен холецистит, трябва да се оцени и лекува незабавно.

Злокачествени заболявания

Както и при другите имуномодулиращи терапии, трябва да се подхожда внимателно при започване на терапията с LEMTRADA при пациенти с предшестващо и/или съпътстващо злокачествено заболяване. Понастоящем не е известно дали LEMTRADA допринася за повишаване на риска от развитие на злокачествени заболявания на щитовидната жлеза, тъй като е възможно тиреоидният автоимуннитет сам по себе си да бъде рисков фактор за злокачествени заболявания на щитовидната жлеза.

Контрацепция

При мишки е наблюдавано преминаване на LEMTRADA през плацентата и потенциална фармакологична активност по време на бременността и след раждането. Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективен метод за контрацепция по време на лечението и в продължение на 4 месеца след всеки курс на лечение с LEMTRADA (вж. точка 4.6).

Ваксини

Препоръчва се пациентите да са завършили задължителните местни имунизации най-малко

6 седмици преди лечението с LEMTRADA. Не е проучвана възможността да се генерира имунен отговор към някоя ваксина след лечение с LEMTRADA.

Безопасността на имунизацията с живи вирусни ваксини след курс на лечение с LEMTRADA не е изследвана в условията на контролирани клинични изпитвания при МС и те не трябва да се прилагат на пациенти с МС, на които неотдавна е приложен курс на лечение с LEMTRADA.

Изследване за антитела/ваксинация срещу вируса на Varicella zoster

Както и при останалите имунно-модулиращи лекарствени продукти, преди започване на курс на лечение с LEMTRADA пациентите без анамнеза за прекарана варицела или без ваксинация срещу вируса на варицела-зостер (VZV), трябва да бъдат изследвани за антитела срещу VZV. Трябва да се обмисли ваксиниране срещу VZV на антитяло-негативните пациенти преди започване на лечението с LEMTRADA. За да може да се прояви напълно ефектът на ваксинацията срещу VZV, лечението с LEMTRADA трябва да се отложи с 6 седмици след ваксинацията.

Препоръчителни лабораторни изследвания за проследяване на пациенти

Клиничен преглед и лабораторни изследвания трябва да се провеждат на периодични интервали до най-малко 48 месеца след последния курс на лечение с LEMTRADA, за да може да се проследят ранните признаци на автоимунни заболявания:

• Пълна кръвна картина с диференциално броене, серумни трансаминази и нива на серумен

  креатинин (преди започване на лечението и ежемесечно след това).

• Анализ на урина с микроскопия (преди започване на лечението и ежемесечно след това).

• Изследване за тиреоидна функция като нива на тиреостимулиращия хормон (преди започване на лечението и след това - на всеки 3 месеца).

Информация от употребата на алемтузумаб преди разрешаването за употреба на LEMTRADA извън спонсорираните проучвания

Следните нежелани реакции са били установени преди регистрацията на LEMTRADA, в периода на приложението на алемтузумаб за лечението на B-клетъчна хронична лимфоцитна левкемия (B- cell chronic lymphocytic leukaemia, B-CLL), както и за лечението на други заболявания, обикновено в по-високи и по-често прилагани дози (например 30 mg), отколкото тези, препоръчани за лечението на МС. Тъй като тези реакции са съобщавани доброволно от популация с несигурна големина (численост), не винаги е възможно да се оцени надеждно честотата им или да се установи дали имат причинно-следствена връзка с експозицията на алемтузумаб.

Автоимунна болест

Автоимунните събития, съобщени при лекувани с алемтузумаб пациенти, включват неутропения, хемолитична анемия (в това число и един фатален случай), придобита хемофилия, анти-ГБМ- болест и тиреоидна болест. Сериозни и понякога фатални автоимунни феномени, включително автоимунна хемолитична анемия, автоимунна тромбоцитопения, апластична анемия, синдром на Guillain-Barré и хронична възпалителна демиелинизираща полирадикулоневропатия, са съобщени при лекувани с алемтузумаб пациенти, които не страдат от МС. За положителен тест на Coombs е било съобщено при лекуван с алемтузумаб онкологично болен пациент. Фатално събитие, представляващо трансфузионно обусловена реакция на трансплантата срещу гостоприемника, е било съобщено при лекуван с алемтузумаб онкологично болен.

Реакции, свързани с инфузията

Сериозни и понякога фатални реакции, свързани с инфузията (IARs), включващи бронхоспазъм, хипоксия, синкоп, белодробни инфилтрати, остър респираторен дистрес синдром, респираторен арест, миокарден инфаркт, аритмии, остра сърдечна недостатъчност и спиране на сърдечната дейност са наблюдавани при нестрадащи от МС пациенти, лекувани с алемтузумаб в по-високи и по-често прилагани дози, отколкото дозите при МС. Съобщава се също за тежка анафилаксия и други реакции на свръхчувствителност, включително анафилактичен шок и ангиоедем.

Инфекции и инфестации

Сериозни и понякога фатални вирусни, бактериални, протозойни и гъбични инфекции, включително такива, дължащи се на реактивация на латентни инфекции, са били съобщени при нестрадащи от МС пациенти, лекувани с алемтузумаб в по-високи и по-често прилагани дози, отколкото дозите, използвани при МС.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Тежки реакции на кървене са съобщени при нестрадащи от МС пациенти.

Сърдечни нарушения

Застойна сърдечна недостатъчност, кардиомиопатия и намаляване на фракцията на изтласкване са били съобщени при лекувани с алемтузумаб, нестрадащи от МС, пациенти, които преди това са били лекувани с потенциално кардиотоксични лекарствени продукти.

Свързани с вируса на Epstein-Barr лимфопролиферативни нарушения

Свързани с вируса на Epstein-Barr лимфопролиферативни нарушения са били наблюдавани извън спонсорираните проучвания.

LEMTRADA съдържа натрий и калий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol калий (39 mg) на инфузия, т.е. практически не съдържа калий.

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на инфузия, т.е. практически не съдържа натрий.

Не са провеждани проучвания за взаимодействия с LEMTRADA при приложение на препоръчителната доза при пациенти с МС. В условията на контролирано клинично изпитване при пациенти с МС, които неотдава са били лекувани с бета интерферон и глатирамер ацетат, пациентите е трябвало да спрат лечението си 28 дни преди започване на лечението с LEMTRADA.

Жени с детероден потенциал

Серумните концентрации са били ниски или неустановими приблизително 30 дни след всеки курс на лечение. Поради това жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на провеждане на курса на лечение с LEMTRADA и до 4 месеца след всеки курс на лечение.

Бременност

Има ограничени данни от употребата на алемтузумаб при бременни жени. LEMTRADA трябва да се прилага по време на бременност, само ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск за плода.

Известно е, че човешкият IgG преминава през плацентната бариера; алемтузумаб също може да преминава през плацентарната бариера и поради това представлява потенциален риск за плода. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Не е известно дали алемтузумаб може да предизвика увреждане на плода, ако се приложи при жени по време на бременност, нито дали засяга репродуктивната способност.

Заболяване на щитовидната жлеза (вж. точка 4.4 Тиреоидни нарушения) представлява специален риск при бременни жени. Ако хипотиреоидизмът по време на бременност не се лекува, съществува повишен риск от спонтанен аборт и засягане на плода като умствена изостаналост и нанизъм. При майки с Базедова болест (болест на Graves) майчините антитела срещу рецептора за тиреоид стимулиращия хормон могат да преминат в развиващия се плод и могат да причинят преходна неонатална болест на Graves.

Кърмене

Алемтузумаб е открит в млякото и в поколението на женски мишки с лактация.

Не е известно дали алемтузумаб се екскретира в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Поради това кърменето трябва да се преустанови по време на всеки курс на лечение с LEMTRADA и в продължение на 4 месеца след последната инфузия от всеки курс на лечение. Възможно е обаче ползите от пренесения с кърмата имунитет да надвишават рисковете от потенциална експозиция на алемтузумаб за новороденото/кърмачето.

Фертилитет

Липсват достатъчно клинични данни за безопасност относно ефекта на LEMTRADA върху фертилитета. В подпроучване при 13 пациенти от мъжки пол, лекувани с LEMTRADA (лекувани с 12 mg или 24 mg) не са установени данни за аспермия, азооспермия, трайно намален брой сперматозоиди, нарушена подвижност или повишаване на морфологичните аномалии на спермата.

Известно е, че CD52 съществува в тъканите на човека и на гризачите. Данните от проучвания при животни показват ефект върху фертилитета при хуманизирани мишки (вж. точка 5.3), но въз основа на наличните данни не е известно потенциалното отражение върху човешкия фертилитет през периода на експозицията.

LEMTRADA повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Повечето пациенти получават реакции, свързани с инфузията, които се появяват до 24 часа след лечението с LEMTRADA. Някои реакции, свързани с инфузията, (IARs) (напр. замайване), могат временно да повлияят на способността на пациента да шофира или да работи с машини и е необходимо повишено внимание до отзвучаването на тези реакции.

Обобщение на профила за безопасност при клинични изпитвания

Общо 1 486 пациенти, лекувани с LEMTRADA (12 mg или 24 mg), съставляват популацията за безопасност в сборен анализ на клинични проучвания при МС с медиана на проследяване

6,1 години (максимум 12 години), което води до 8 635 пациентогодини проследяване за безопасност.

Най-важните нежелани реакции са автоимунитет (ИТП, тиреоидни нарушения, нефропатии, цитопении), IARs и инфекции. Те са описани в точка 4.4.

Най-честите нежелани реакции при LEMTRADA (при ≥20% от пациентите) са били обрив, главоболие, пирексия и инфекции на дихателните пътища.

Табличен списък на нежеланите реакции

Представената по-долу таблица се базира на сборните данни за безопасност за всички пациенти, лекувани с LEMTRADA 12 mg/ден по време на всички налични проследявания при клиничните изпитвания. Нежеланите реакции са изброени съгласно системо-органната класификация (System Organ Class, SOC) и предпочитан термин (Preferred Term, PT) на Медицински речник за регулаторни дейности (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA). Честотите са дефинирани съгласно следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка от групите по честота, нежеланите реакции са подредени по намаляваща сериозност.

1 Херпес вирусните инфекции включват PT: орален херпес, херпес симплекс, генитален херпес, херпес вирусна инфекция, генитален херпес симплекс, херпесен дерматит, очен херпес симплекс, херпес симплекс с положителна серология.

2 Херпес зостер инфекциите включват PT: херпес зостер, дисеминирана кожна херпес зостер инфекция, очен херпес зостер, херпес офталмикус, херпес зостер инфекция с неврологични усложнения, херпес зостер с менингит.

Описание на избрани нежелани реакции

Термините, маркирани със звезда (*) в Таблица 1, включват нежелани реакции, съобщени като

"реакции, свързани с инфузията".

Термините, маркирани с две звезди (**) в таблица 1 включват нежелани реакции, наблюдавани при постмаркетинговата употреба, които в повечето случаи са настъпили в рамките на 1-3 дни от инфузията LEMTRADA, след някоя от дозите по време на курса на лечение.

Неутропения

Съобщени са случаи на тежка (включително с летален изход) неутропения в рамките на 2 месеца от инфузията LEMTRADA.

Профил на безопасност при продължително проследяване

Видът на нежеланите реакции, включително сериозността и тежестта им, наблюдавани в групите на лечение с LEMTRADA при всички налични проследявания, включително при пациенти, които са получавали допълнителни курсове на лечение, са подобни на тези при контролираните с активен сравнителен продукт проучвания. Честотата на реакциите, свързани с инфузията е била по-висока в 1 курс, в сравнение със следващите курсове.

При пациенти, които продължават от контролирани клинични проучвания и не са получавали допълнително LEMTRADA след първоначалните 2 курса на лечение, честотата (събития на пациентогодина) на повечето нежелани реакции е сравнима или по-ниска в периода от 3-тата до

6-тата година, в сравнение с 1-вата и 2-рата години. Честотата на нежеланите реакции от страна на щитовидната жлеза е най-висока през третата година и намалява след това.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за

лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

В контролирани клинични изпитвания двама пациенти с МС инцидентно са получили до 60 mg LEMTRADA (т.е. общата доза за началния курс на лечение) в единична инфузия и са изпитали сериозни реакции (главоболие, обрив и хипотония или синусова тахикардия). Дози на LEMTRADA, по-високи от тестванитеизследваните в клиничните проучвания, могат да повишат интензитета и/или продължителността на нежеланите реакции, свързани с инфузията, или имунните ефекти на лекарството.

Не е известен антидот при предозиране на алемтузумаб. Лечението се състои в прекратяване на приложението на лекарствения продукт и поддържаща терапия.