Reyataz 200 mg - Capsule, hard

Протеазни инхибитори Директно действащи антивирусни средства

Показания

Дозировка и начин на приложение

Списък на взаимодействията

128

175

Ограничения

Предписване

Лекарствен списък

Лекарството не е в списъка.

Информация за отпускане

OTC

Други информации

Наименование на лекарство

Reyataz 200 mg - Capsule, hard

Лекарствена форма

Capsule, hard

Притежател на разрешението за употреба

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Последно обновяване на КХП

29.06.2026 г.

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

Сканирайте с камерата на телефона си.

4.9

Над 36k оценки

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

4,9 звезди, над 20 000 оценки

КХП - Reyataz 200 mg

Показания

REYATAZ капсули, прилаган заедно с ниски дози ритонавир, е показан за лечение на HIV-1-инфектирани възрастни и педиатрични пациенти на и над 6-годишна възраст, в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти (вж. точка 4.2).

Въз основа на вирусологичните и клинични данни при пациенти, с резистентност към множество протеазни инхибитори (> 4 PI мутации), не се очаква благоприятно повлияване.

Изборът на лечение с REYATAZ при възрастни и педиатрични пациенти, подложени на антиретровирусно лечение, трябва да се базира на резултатите от изследването на индивидуалната вирусна резистентност и провежданото преди това лечение (вж. точки 4.4 и 5.1).

Дозировка и начин на приложение

Терапията трябва да се започне от лекар, имащ опит с лечението на HIV-инфекции.

Дозировка

Възрастни

Препоръчителната доза REYATAZ капсули е 300 mg веднъж дневно, приеман с ритонавир 100 mg веднъж дневно, заедно с храна. Ритонавир се прилага за подобряване фармакокинетиката на атазанавир (вж. точка 4.5 и точка 5.1). (Вижте също точка 4.4 Прекратяване приема на ритонавир само при ограничителни условия).

Педиатрични пациенти (от 6- до 18-годишна възраст и с тегло 15 или повече kg)

Дозата на атазанавир капсули при педиатрични пациенти, изчислена на базата на телесната маса, както е показано в Таблица 1, не трябва да надвишава препоръчителната доза при възрастни. REYATAZ капсули трябва да се приемат с ритонавир и с храна.

Таблица 1: Доза при педиатрични пациенти (от 6- до 18-годишна възраст и тегло 15 или повече kg) на REYATAZ капсули и ритонавир

Телесна маса (kg) Дозировка на REYATAZ

веднъж дневно Дозировка на ритонавир^a веднъж дневно

от 15 до под 35 200 mg 100 mg

най-малко 35 300 mg 100 mg

a Ритонавир капсули, таблетки или перорален разтвор.

Педиатрични пациенти (на и над 3 месечна възраст и тегло 5 и повече kg): REYATAZ перорален прах е предназначен за педиатрични пациенти над 3 месечна възраст и тегло над 5 kg (вж. кратката характеристика на продукта REYATAZ перорален прах). Преминаването от лечение с REYATAZ перорален прах към REYATAZ капсули се насърчава, веднага след като пациентите могат да поглъщат капсули.

При преминаване от една лекарствена форма на друга, може да се наложи промяна на дозата. Съгласувайте дозата спрямо дозировъчната таблица за конкретната лекарствена форма (вж. кратката характеристика на продукта REYATAZ перорален прах).

Специални популации Бъбречно увреждане

Не се налага промяна на дозата. Комбинацията на REYATAZ с ритонавир не се препоръчва при пациенти на хемодиализа (вж. точки 4.4 и 5.2).

Чернодробно увреждане

REYATAZ с ритонавир не е проучван при пациенти с чернодробно увреждане. REYATAZ с ритонавир трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с леко чернодробно увреждане. REYATAZ с ритонавир не трябва да се прилага при пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).

В случай на прекратяване на приема на ритонавир от първоначално препоръчаната схема с усилен ритонавир (вж. точка 4.4), неусилен REYATAZ може да бъде прилаган на пациенти с леко чернодробно увреждане в доза от 400 mg и при пациенти с умерено чернодробно увреждане с намалена доза на 300 mg веднъж дневно с храна (вж. точка 5.2). Неусилен REYATAZ не трябва да се прилага при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Бременност и след раждане

По време на втория и третия триместър от бременността:

REYATAZ 300 mg с ритонавир 100 mg може да не осигури достатъчна експозиция на атазанавир, особено когато действието на атазанавир или на цялата схема може да бъде компрометирано поради лекарствена резистентност. Поради наличието на ограничени данни и индивидуални различия при отделните пациентки по време на бременност, може да се обмисли

осъществяването на лекарствен терапевтичен мониторинг (TDM), за да се осигури адекватна експозиция.

Очаква се риск от по-нататъшно намаляване на експозицията на атазанавир, когато атазанавир се приема с лекарствени продукти, за които е известно, че водят до намаляване на неговата експозиция (напр., тенофовир дизопроксил или Н² рецепторни антагонисти).

Ако е необходимо приемането на тенофовир дизопроксил или Н² рецепторни антагонисти, може да се обмисли повишаване на дозата REYATAZ до 400 mg с ритонавир 100 mg с лекарствен терапевтичен мониторинг (TDM) (вж. точки 4.6 и 5.2).
Не се препоръчва употребата на REYATAZ с ритонавир при бременни пациентки, които приемат едновременно тенофовир дизопроксил и Н² рецепторен антагонист.

(Вижте точка 4.4 Прекратяване приема на ритонавир само при ограничителни условия). След раждане:

След възможно намаляване на експозицията на атазанавир през втория и третия триместър, през първите два месеца след раждането експозицията на атазанавир би могла да се увеличи (вж. точка 5.2). Ето защо, след раждане пациентките трябва да бъдат проследявани внимателно за нежелани реакции.
През този период, родилите пациентки, трябва да следват същите препоръки за дозировка, както тези, които не са бременни, включително препоръките за едновременно приложение на лекарствени продукти, за които е известно, че влияят върху експозицията на атазанавир (вж. точка 4.5)

Педиатрични пациенти (под 3 месечна възраст)

REYATAZ не трябва да се използва при деца под 3 месечна възраст, поради съображения за безопасност, особено като се има предвид потенциалния риск от керниктер.

Начин на приложение:

За перорална употреба. Капсулите трябва да се приемат цели.

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

REYATAZ е противопоказан при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност

(вж. точки 4.2, 4.4 и 5.2). REYATAZ с ритонавир е противопоказан при пациенти с умерена чернодробна недостатъчност (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.2).

Едновременно приложение със симвастатин или ловастатин (вж. точка 4.5).

Едновременно приложение на PDE5 инхибитора силденафил, когато се използва само за лечение на пулмонална артериална хипертония (PAH) (вж. точка 4.5). За едновременно приложение на силденафил, използван за лечение на еректилна дисфункция, вижте точки 4.4 и 4.5.

Едновременно приложение с лекарствени продукти, които са субстрати на CYP3A4 изоформата на цитохром P450 и такива с тесен терапевтичен прозорец (например, кветиапин, луразидон, алфузозин, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил, триазолам, перорално прилаган мидазолам (за предупреждения относно парентерално прилаган мидазолам вж. точка 4.5), ломитапид и ерготаминови алкалоиди, особено ерготамин, дихидроерготамин, ергоновин, метилергоновин) (вж. точка 4.5).

Едновременно приложение с лекарствени продукти, които са силни индуктори на CYP3A4, поради потенциална загуба на терапевтичен ефект и развитие на вероятна резистентност (напр.

рифампицин, жълт кантарион, апалутамид, енкорафениб, ивосидениб, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) (вж. точка 4.5).

Едновременно приложение с продукти, съдържащи гразопревир, включително комбинация с фиксирана доза елбасвир/гразопревир (вж. точка 4.5).

Едновременно приложение с комбинация с фиксирани дози глекапревир/пибрентасвир (вж. точка 4.5).

Предупреждения

Едновременното приложение на REYATAZ с ритонавир в дози по-високи от 100 mg веднъж дневно не е клинично оценявано. Прилагането на по-високи дози ритонавир би могло да промени профила на безопасност на атазанавир (сърдечни ефекти, хипербилирубинемия), поради което не се препоръчва. Само когато атазанавир с ритонавир се прилагат заедно с ефавиренц, би могло да се обмисли увеличаване на дозата ритонавир до 200 mg веднъж дневно. В този случай, е необходимо внимателно клинично мониториране (вж. Взаимодействия с други лекарствени продукти по-долу).

Пациенти със съпътстващи заболявания

Чернодробно увреждане: Атазанавир се метаболизира главно в черния дроб, като при пациенти с чернодробно увреждане се наблюдават повишени плазмени концентрации (вж. точки 4.2 и 4.3). Безопасността и ефикасността на REYATAZ не е установена при пациенти със значителни подлежащи чернодробни нарушения. Пациентите с хроничен хепатит B или C, подложени на комбинирано антиретровирусно лечение са с повишен риск от развитието на тежки и потенциално фатални нежелани реакции от страна на черния дроб. В случай на съпътстващо антивирусно лечение при хепатит B или C, моля обърнете внимание на съответните кратки характеристики на прилаганите лекарствени продукти (вж. точка 4.8).

Пациентите с предшестващо чернодробно нарушение, включително хроничен активен хепатит са с повишена честота на поява на отклонение в чернодробните функции по време на комбинираното антиретровирусно лечение и трябва да бъдат подложени на стандартното в клиничната практика проследяване. При данни за влошаване на чернодробното заболяване при тези пациенти трябва да се обмисли прекъсване или преустановяване на лечението.

Бъбречно увреждане: Не е необходима корекция на дозата при пациенти с бъбречно нарушение. Въпреки това REYATAZ не се препоръчва при пациенти на хемодиализа (вж. точки 4.2 и 5.2).

Удължаване на QT интервала: По време на клиничните проучвания с REYATAZ е наблюдавано дозозависимо асимптомно удължаване на PR интервала. Необходимо е повишено внимание при употребата на лекарствени продукти, за които е известно, че водят до удължаване на PR интервала. При пациенти с предшестващи проблеми с проводимостта (втора или по-висока степен атриовентрикуларен или комплексен бедрен блок), REYATAZ трябва да се прилага с повишено внимание и само, ако ползата превишава риска (вж. точка 5.1). Необходимо е повишено внимание при предписването на REYATAZ с лекарствени продукти, с потенциал да удължават QT интервала и/или при пациенти с предшестващи рискови фактори (брадикардия, вроден удължен QT интервал, електролитни нарушения) (вж. точки 4.8 и 5.3).

Пациенти с хемофилия: Има данни за усилване на кървенето, включително спонтанни кожни хематоми и хемартрози при пациенти с хемофилия тип А и В, лекувани с протеазни инхибитори. При някои пациенти допълнително е даван фактор VIII. При повече от половината от съобщените случаи, лечението с протеазни инхибитори е продължило или е било възобновено, в случай на прекъсване. Предполага се причинно-следствена връзка с лечението, въпреки че механизма на действие не е бил установен. Ето защо, пациентите с хемофилия трябва да бъдат информирани за възможността от усилване на кървенето.

Тегло и метаболитни параметри

По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени до известна степен могат да бъдат свързани с контрола на заболяването и начина на живот. Относно липидите, в някои случаи има доказателства за ефект на лечението, докато относно увеличаването на теглото, няма твърди доказателства, които да свързват това с някакво конкретно лечение. За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта се прави справка с установените насоки за лечение на HIV. Липидните нарушения трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.

В клинични проучвания, REYATAZ с ритонавир води в по-малка степен до дислипидемия в сравнение с лопинавир с ритонавир при нелекувани пациенти (проучване 138) или лекувани пациенти (проучване 045) (вж. точка 5.1).

Хипербилирубинемия

Обратимо повишение на индиректния (неконюгиран) билирубин, свързано с инхибирането на UDP-глюкоронил трансферазата (UGT) е наблюдавано при пациенти, приемащи REYATAZ (вж. точка 4.8). Приемът на REYATAZ, може да се счита като възможна причина за повишаването на чернодробните трансаминази, наблюдавано при повишен билирубин при тази група пациенти. Може да се обмисли алтернативно антиретровирусно лечение на REYATAZ, ако появата на жълтеница или пожълтяване на склерите са нежелани при конкретния пациент. Не се препоръчва намаляване на дозата на атазанавир, тъй като това може да доведе до загуба на терапевтичен ефект и развитие на резистентност.

Индинавир сащо се свързва с индиректна (неконюгирана) хипербилирубинемия в резултат на инхибиране на UGT. Комбинирането на REYATAZ и индинавир не е проучвано, поради което не се препоръчва едновременното приложение на тези лекарствени продукти (вж. точка 4.5).

Прекратяване приема на ритонавир само при ограничителни условия

Препоръчителното стандартно лечение е REYATAZ усилен с ритонавир, което осигурява оптимални фармакокинетични параметри и ниво на вирусно потискане.

Прекратяване приема на ритонавир от схемата с усилен REYATAZ не е препоръчително, но може да бъде обмислено при възрастни пациенти в доза от 400 mg веднъж дневно с храна, само при следните ограничителни състояния в комбинация:

липса на предходен вирусологичен неуспех
неоткриваем вирусен товар през последните 6 месеца по настоящата схема
вирусни щамове, които не прикриват мутации на HIV, свързани с резистентността (resistance associated mutations, RAMs) при настоящата схема.

REYATAZ, прилаган без ритонавир не трябва да се използва при пациенти, лекувани по схема с тенофовир дизопроксил и с други съпътстващи лекарствени продукти, които намаляват бионаличността на атазанавир (вж. точка 4.5 в случай на прекратяване на приема на ритонавир от препоръчителната схема с усилен атазанавир) или в случай на утвърдена схема с натоварваща доза.

REYATAZ, прилаган без ритонавир, не трябва да се използва при бременни жени, тъй като това би могло да доведе до субоптимална експозиция, което е от особено значение за инфекцията на майката и вертикалното предаване.

Холелитиаза

Съобщава се за холелитиаза при пациенти, получаващи REYATAZ (вж. точка 4.8). При някои пациенти се е наложила хоспитализация за допълнително лечение и при някои са възникнали

усложнения. Ако се появят признаци или симптоми на холелитиаза, може да се обмисли временно прекъсване или прекратяване на лечението.

Хронично бъбречно заболяване

По време на постмаркетинговото наблюдение се съобщава за хронично бъбречно заболяване при HIV-инфектирани пациенти, лекувани с атазанавир, със или без ритонавир. Голямо проспективно обсервационно проучване показва връзка между повишената честота на хронично бъбречно заболяване и кумулативната експозиция на схеми, съдържащи атазанавир/ритонавир при HIV-инфектирани пациенти, които първоначално са били с нормален eGFR. Тази връзка се наблюдава независимо от експозицията на тенофовир дизопроксил. По време на терапията е необходимо редовно проследяване на бъбречната функция (вж. точка 4.8).

Нефролитиаза

Съобщава се за нефролитиаза при пациенти, получаващи REYATAZ (вж. точка 4.8). При някои пациенти се е наложила хоспитализация за допълнително лечение и при някои са възникнали усложнения. В някои случаи нефролитиазата се асоциира с остра бъбречна недостатъчност или бъбречна недостатъчност. Ако се появят признаци или симпоми на нефролитиаза, може да се обмисли временно прекъсване или прекратяване на лечението.

Синдром на имунна реактивация

При пациенти с HIV инфекция, показали тежък имунен дефицит при започване на комбинирана антиретровирусна терапия (CART), може да възникне възпалителна реакция спрямо асимптоматични или остатъчни опортюнистични патогени, която да причини сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите. Обикновено, такива реакции са наблюдавани през първите няколко седмици или месеци след въвеждане на CART. Примери за това са цитомегаловирусния ретинит, генерализирани и/или огнищни микобактериални инфекции, както и причинена от Pneumocystis jirovecii пневмония. Появата на симптоми на възпалителна реакция трябва да се подлага на оценка и при необходимост да се приложи лечение. В условията на имунна реактивация сe съобщава също за развитие на автоимунни заболявания (като болест на Graves и автоимунен хепатит), въпреки това, съобщаваното време на поява на заболяването е различно и тези събития може да се появят много месеци след започване на лечението.

Остеонекроза

Въпреки че етиологията се приема за многофакторна (включваща приложение на кортикостероиди, консумация на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), са съобщавани случаи на остеонекроза, особено при пациенти с напреднало HIV заболяване и/или с продължителна експозиция на комбинирана антиретровирусна терапия (КАРТ). Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят консултация с лекар, ако получат болки в ставите, скованост на ставите или затруднение при движение.

Обрив и свързани синдроми

Обривите обикновено са леки до умерени макулопапулозни кожни ерупции, които се появяват в рамките на първите три седмици от започването на терапия с REYATAZ.

При пациенти, приемащи REYATAZ са съобщени синдром на Stevens-Johnson (SJS), еритема мултиформе, токсични кожни ерупции и синдром на лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (DRESS). Пациентите трябва да бъдат уведомени за признаците и симптомите и да бъдат проследявани внимателно за кожни реакции. При развитие на тежък обрив, приема на REYATAZ трябва да бъде преустановен.

Най-добри резултати от лечението на такива случаи се постигат при ранно диагностициране и незабавно спиране на приема на всички подозирани лекарства. Ако пациентът е развил SJS или DRESS, свързани с приложението на REYATAZ, то приемът му може да не бъде възобновен.

Взаимодействия с други лекарствени продукти

Комбинирането на REYATAZ с аторвастатин не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Едновременното прилагане на REYATAZ с невирапин или ефавиренц не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Ако е необходимо едновременно прилагане на REYATAZ с NNRTI, може да се обмисли повишаване на дозата на REYATAZ и ритонавир съответно до 400 mg и 200 mg, в комбинация с ефавиренц при внимателно клинично мониториране.

Атазанавир се метаболизира основно чрез CYP3A4. Не се препоръчва едновременната употреба на REYATAZ и лекарствени продукти индуциращи CYP3A4 (вж. точка 4.5).

PDE5 инхибитори, използвани за лечение на еректилна дисфункция: особено внимание трябва да бъде обърнато при предписването на PDE5 инхибитори (силденафил, тадалафил или варденафил) за лечение на еректилна дисфункция при пациенти, приемащи REYATAZ. При едновременното приложение на REYATAZ с тези лекарствени продукти се очаква значително повишаване на тяхната концентрация, което може да доведе до свързани с PDE5 нежелани реакции, като хипотония, промени в зрението и приапизъм (вж. точка 4.5).

Едновременното прилагане на вориконазол и REYATAZ с ритонавир не се препоръчва, освен ако оценката на съотношението полза/риск не оправдава употребата на вироконазол.

При повечето пациенти, се очаква намаление в експозициите на вориконазол и атазанавир. При малък брой пациенти с липсващ функционален CYP2C19 алел, се очаква значително повишение в експозициите на вориконазол (вж. точка 4.5).

Едновременното приложение на REYATAZ/ритонавир и флутиказон или други глюкокортикоиди, метаболизирани от CYP3A4 не се препоръчва, освен в случаите в които потенциалната полза от лечението превишава риска от системните ефекти на кортикостероидите, включително синдрома на Cushing и подтискане функцията на надбъбречните жлези (вж. точка 4.5).

Едновременното прилагане на салметерол и REYATAZ, може да доведе до увеличаване на сърдечносъдови нежелани събития, свързани със салметерол. Едновременното приложение на салметерол и REYATAZ не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Абсорбцията на атазанавир може да бъде намалена в случай на повишаване на стомашното pH, независимо от причината.

Едновременното приложение на REYATAZ с инхибитори на протонната помпа не се препоръчва (вж. точка 4.5). Ако комбинацията на REYATAZ с инхибитори на протонната помпа се счита за неизбежна, препоръчва се непосредствено клинично наблюдение, съчетано с увеличаване на дозата на REYATAZ до 400 mg с ритонавир 100 mg; дозите на инхибиторите на протонната помпа, сравними с омепразол 20 mg не трябва да се надвишават.

Едновременното приложение на REYATAZ с други хормонални контрацептиви или перорални контрацептиви, съдържащи прогестогени, различни от норгестимат или норетиндрон, не е проучвано и следователно трябва да се избягва (вж. точка 4.5).

Педиатрична популация

Безопасност

Асимптомно удължаване на PR интервала е по-често при педиатрични пациенти в сравнение с възрастни пациенти. Асимптомен AV блок от първа и втора степен е бил докладван при педиатрични пациенти (вж. точка 4.8). С внимание трябва да се използват лекарствени продукти, за които се знае, че предизвикват удължаване на PR интервала. При педиатрични пациенти с предхождащи отклонения в проводимостта (втора или по-висока степен на атриовентрикуларен или комплексен бедрен блок) REYATAZ трябва да се прилага с повишено внимание и само ако ползите надвишават риска. На базата на налични клинични находки (напр. брадикардия) се препоръчва сърдечно мониториране.

Ефикасност

Атазанавир/ритонавир не е ефективен при вирусни щамове, притежаващи множество мутации за резистентност.

Помощни вещества

Лактоза

Този лекарствен продукт не трябва да се приема от пациенти с редки наследствени заболявания, като галактозна непоносимост, Lapp лактазна недостатъчност или глюкозо-галактозна малабсорбция.

Взаимодействия

Списък на взаимодействията

128

175

Добавяне към взаимодействията

При едновременното приложение на REYATAZ и ритонавир, метаболитният профил на лекарствени взаимодействия на ритонавир може да доминира, тъй като ритонавир е по-силен инхибитор на CYP3A4 от атазанавир. Необходимо е да се вземе под внимание кратката характеристика на ритонавир преди започване на лечението с REYATAZ и ритонавир.

Атазанавир се метаболизира в черния дроб посредством CYP3A4. Той инхибира CYP3A4. Ето защо, REYATAZ е противопоказан за едновременно приложение с лекарствени продукти, които са субстрати на CYP3A4 и имат тесен терапевтичен индекс: кветиапин, луразидон, алфузозин, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил, триазолам, перорално прилаган мидазолам, ломитапид и ерготаминови алкалоиди, особено ерготамин и дихидроерготамин (вж. точка 4.3).

Едновременното приложение на Reyataz с продукти, съдържащи гразопревир, включително комбинация с фиксирана доза елбасвир/гразопревир е противопоказано поради повишението на плазмените концентрации на гразопревир и елбасвир и потенциално по-високия риск от повишение на ALT, свързано с повишената концентрация на гразопревир (вж. точка 4.3).

Едновременното приложение на Reyataz с комбинация с фиксирани дози глекапревир/пибрентасвир е противопоказано поради потенциално повишение на риска от повишение на ALT в резултат на значимо повишение на плазмените концентрации на глекапревир и пибрентасвир (вж. точка 4.3).

Други взаимодействия

Взаимодействия между атазанавир и други лекарствени продукти, които не са антиретровирусни средства са описани в таблицата по-долу (увеличение е отбелязано като “↑”, намаление като “↓”, без промяна като “↔”). Ако са налични, 90% доверителни интервали (CI) са посочени в скоби. Изпитванията, представени в Таблица 2 са проведени при здрави участници, освен ако друго не е отбелязано. От значение е, че много изпитвания са проведени с неусилен атазанавир, което не е препоръчителната схема на лечение с атазанавир

(вж. точка 4.4).

Ако прекратяването на приема на ритонавир е оправдано от медицинска гледна точка при ограничителни условия (вж. точка 4.4), трябва да се обърне специално внимание на

взаимодействията с атазанавир, които могат да бъдат различни при отсъствие на ритонавир (вижте информацията под Таблица 2).

Взаимодействия между атазанавир и други лекарствени продукти, включително такива, за които едновременното приложение е противопоказано, са описани в таблицата по-долу:

Таблица 2: Взаимодействия между REYATAZ и други лекарствени продукти

Лекарствени продукти по терапевтични групи	Взаимодействия	Препоръки относно едновременно приложение
АНТИ-HCV СРЕДСТВА
Гразопревир 200 mg веднъж дневно(атаназавир 300 mg/ритонавир 100 mg веднъж дневно)	Атазанавир AUC: ↑43% (↑30% ↑57%) Атазанавир C^max: ↑12% (↑1% ↑24%) Атазанавир C^min: ↑23% (↑13% ↑134%)Гразопревир AUC: ↑958% (↑678%↑1339%)Гразопревир C^max ↑524% (↑342%↑781%)Гразопревир C^min ↑1064% (↑696%↑1602%)	Едновременното приложение на Reyataz и елбасвир/гразопревир е противопоказано, поради очаквано повишение на плазмените концентрации на гразопревир и съответната вероятност за повишен риск от повишаване на ALT(вж. точка 4.3).
	Концентрациите на гразопревир са силно повишени при едновременно приложение с атазанавир/ритонавир.
Елбасвир 50 mg веднъж дневно(атаназавир 300 mg/ритонавир 100 mg веднъж дневно)	Атазанавир AUC: ↑7% (↓2% ↑17%) Атазанавир C^max: ↑2% (↓4% ↑8%) Атазанавир C^min: ↑15% (↑2% ↑29%)
	Елбасвир AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Елбасвир C^max ↑315% (↑246% ↑397%) Елбасвир C^min ↑545% (↑451% ↑654%)
	Концентрациите на елбасвир са повишени при едновременно приложение с атазанавир/ритонавир.
Софосбувир 400 mg/велпатасвир 100 mg/воксилапревир 100 mgединична доза*(атаназавир 300 mg/ритонавир 100 mg веднъж дневно)	Софосбувир AUC: ↑40% (↑25% ↑57%) Софосбувир C^max:↑29% (↑9% ↑52%)Велпатасвир AUC: ↑93% (↑58% ↑136%) Велпатасвир C^max: ↑29% (↑7% ↑56%)Воксилапревир AUC: ↑331% (↑276%↑393%)Воксилапревир C^max: ↑342% (↑265%↑435%)	Едновременното приложение на REYATAZ с продукти, съдържащи воксилапревир, се очаква да повиши концентрацията на воксилапревир. Не се препоръчва едновременното приложение на REYATAZ със схеми съдържащи воксилапревир.
	*Липса на фармакокинетично взаимодействие диапазон 70-143%
	Ефекта върху експозицията на атазанавир и ритонавир не е проучван. Очаква се:↔ атазанавир↔ ритонавир
	Механизмът на взаимодействие между REYATAZ/ритонавир и софосбувир/велпатасвир/воксилапревир е инхибиране на OATP1B, P-gp и CYP3A.

Лекарствени продукти по терапевтични групи	Взаимодействия	Препоръки относно едновременно приложение
Глекапревир 300 mg/ пибрентасвир 120 mg веднъж дневно(атаназавир 300 mg / ритонавир 100 mg веднъж дневно*)	Глекапревир AUC: ↑553% (↑424%↑714%)Глекапревир C^max: ↑306% (↑215%↑423%)Глекапревир C^min: ↑1 330% (↑885%↑1 970%)Пибрентасвир AUC: ↑64% (↑48% ↑82%) Пибрентасвир C^max: ↑29% (↑15% ↑45%) Пибрентасвир C^min: ↑129% (↑95%↑168%)*Съобщава се за ефекти от приложението на атазанавир и ритонавир върху първата доза глекапревир и пибрентасвир.	Едновременното приложение на Reyataz с глекапревир/пибрентасвир е противопоказано поради потенциално повишение на риска от повишение на ALT, в резултат на значително повишение на плазмените концентрации на глекапревир и пибрентасвир(вж. точка 4.3)
АНТИТРОМБОТИЧНИ СРЕДСТВА
Тикагрелор	Механизмът на взаимодействие е инхибиране на CYP3A4 от атазанавир и/или ритонавир.	Едновременното приложение на REYATAZ с тикагрелор не се препоръчва поради потенциално повишаване на антитромботичната активност на тикагрелор.
Клопидогрел	Механизмът на взаимодействие е инхибиране на CYP3A4 от атазанавир и/или ритонавир.	Едновременното приложение с клопидогрел не се препоръчва поради потенциално понижаване на антитромботичната активност на клопидогрел.
Празугрел	Механизмът на взаимодействие е инхибиране на CYP3A4 от атазанавир и/или ритонавир.	Не е необходимо коригиране на дозата, когато празугрел се прилага едновременно с REYATAZ (със или без ритонавир).
АНТИРЕТРОВИРУСНИ
Протеазни инхибитори: Едновременното приложение на REYATAZ/ритонавир и други протеазни инхибитори не е изпитвано, но може да се очаква повишаване на експозицията на другите протеазни инхибитори. По тази причина, едновременното приложение не се препоръчва.
Ритонавир 100 mg веднъж дневно(атазанавир 300 mg веднъж дневно)Проучвания проведени приHIV-инфектирани пациенти.	Атазанавир AUC: ↑250% (↑144%↑403%)Атазанавир C^max: ↑120% (↑56% ↑211%) Атазанавир C^min: ↑713% (↑359%↑1339%)**При комбиниран анализ атазанавир 300 mg и ритонавир 100 mg (n = 33) са сравнени с атазанавир 400 mg без ритонавир (n = 28).Механизмът на взаимодействие между атазанавир и ритонавир е инхибиране на CYP3A4.	Ритонавир 100 mg веднъж дневно се прилага като бустер на фармакокинетиката на атазанавир.
Индинавир	Индинавир е свързван с повишаване на индиректния неконюгиран билирубин, дължащо се на инхибиране на UGT.	Едновременно прилагане на REYATAZ и индинавир не се препоръчва (вж. точка 4.4).

Лекарствени продукти по терапевтични групи	Взаимодействия	Препоръки относно едновременно приложение
Нуклеозидни/нуклеотидни инхибитори на обратната транскриптаза (NRTIs)
Ламивудин 150 mg два пъти дневно + зидовудин 300 mg два пъти дневно(атазанавир 400 mg веднъж дневно)	Не е наблюдаван значим ефект върху концентрациите на ламивудин и зидовудин.	Въз основа на тези данни и поради това, че ритонавир не се очаква да има значимо влияние върху фармакокинетиката на NRTIs, едновременното прилагане на тези лекарствени продукти и REYATAZ не се очаква значимо да промени експозицията на едновременно прилаганите лекарствени продукти.
Абакавир	Едновременното прилагане на абакавир с REYATAZ не се очаква значимо да промени експозицията на абакавир.
Диданозин (буферирани таблетки) 200 mg/ставудин 40 mg, и двата единична доза (атазанавир 400 mg единична доза)	Атазанавир, едновременно прилаган сddI + d4T (на гладно)Атазанавир AUC: ↓87% (↓92% ↓79%) Атазанавир C^max: ↓89% (↓94% ↓82%) Атазанавир C^min: ↓84% (↓90% ↓73%)Атазанавир, прилаган 1 час следddI + d4T (на гладно)Атазанавир AUC: ↔3% (↓36% ↑67%) Атазанавир C^max: ↑12% (↓33% ↑18%) Атазанавир C^min: ↔3% (↓39% ↑73%)Концентрацията на атазанавир е силно понижена, когато се прилага едновременно с диданозин (буферирани таблетки) и ставудин. Механизмът на взаимодействие е намаляване на разтворимостта на атазанавир с повишаване на pH свързано с наличие на антиацидно средство в диданозин буферираните таблетки.Не е наблюдаван значителен ефект върху концентрациите на диданозин и ставудин.	Диданозин трябва да се приема на гладно 2 часа след приема на REYATAZ с храна.Едновременното прилагане на ставудин с REYATAZ не се очаква значимо да промени експозицията на ставудин.
Диданозин (ентеросолвентни капсули) 400 mg единична доза(атазанавир 300 mg веднъж дневно с ритонавир 100 mg веднъж дневно)	Диданозин (с храна)Диданозин AUC: ↓34% (↓41% ↓27%) Диданозин C^max: ↓38% (↓48% ↓26%) Диданозин C^min: ↑25% (↓8% ↑69%)Не е наблюдаван значим ефект върху концентрациите на атазанавир, когато се прилага с ентеросолвентна форма диданозин, но прилагането с храна намалява концентрациите на диданозин.

Лекарствени продукти по терапевтични групи	Взаимодействия	Препоръки относно едновременно приложение
Тенофовир дизопроксил фумарат 300 mg веднъж дневно(атазанавир 300 mg веднъж дневно с ритонавир 100 mg веднъж дневно)300 mg тенофовир дизопроксил фумарат е еквивалентен на245 mg тенофовир дизопроксил.Проучвания, проведени приHIV-инфектирани пациенти	Атазанавир AUC: ↓22% (↓35% ↓6%) * Атазанавир C^max: ↓16% (↓30% ↔0%) * Атазанавир C^min: ↓23% (↓43% ↑2%) ** В комбиниран анализ от няколко клинични проучвания едновременното прилагане на атазанавир/ритонавир 300/100 mg с тенофовир дизопроксил фумарат 300 mg (n = 39) е било сравнено с атазанавир/ритонавир 300/100 mg (n = 33).Ефикасността на REYATAZ/ритонавир в комбинация с тенофовир дизопроксил фумарат при лекувани пациенти е показана в клинично проучване 045 и при нелекувани пациенти в клинично проучване 138 (вж. точки 4.8 и 5.1).Механизмът на взаимодействие между атазанавир и тенофовир дизопроксил фумарат е неизвестен.	При едновременното прилагане с тенофовир дизопроксил фумарат е препоръчително REYATAZ 300 mg да се прилага заедно с ритонавир 100 mg и тенофовир дизопроксил фумарат 300 mg (като единична доза с храната).
Тенофовир дизопроксил фумарат 300 mg веднъж дневно(атазанавир 300 mg веднъж дневно с ритонавир 100 mg веднъж дневно)300 mg тенофовир дизопроксил фумарат е еквивалентен на 245 mg тенофовир дизопроксил.	Тенофовир дизопроксил фумарат AUC:↑37% (↑30% ↑45%)Тенофовир дизопроксил фумарат C^max:↑34% (↑20% ↑51%)Тенофовир дизопроксил фумарат C^min:↑29% (↑21% ↑36%)	Пациентите трябва внимателно да се наблюдават за нежелани реакции, свързани с тенофовир дизопроксил фумарат, включително бъбречни нарушения.
Ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (NNRTIs)
Ефавиренц 600 mg веднъж дневно(атазанавир 400 mg веднъж дневно с ритонавир 100 mg веднъж дневно)	Атазанавир (следобед): всичките прилагани с хранаАтазанавир AUC: ↔0% (↓9% ↑10%)* Атазанавир C^max: ↑17%(↑8% ↑27%)* Атазанавир C^min: ↓42%(↓51% ↓31%)*	Едновременното приложение на ефавиренц и REYATAZ не се препоръчва (вж. точка 4.4).
Ефавиренц 600 mg веднъж дневно(атазанавир 400 mg веднъж дневно с ритонавир 200 mg веднъж дневно)	Атазанавир (следобед): всичките прилагани с хранаАтазанавир AUC: ↔6% (↓10%↑26%)/Атазанавир C^max: ↔9% (↓5% ↑26%)/** Атазанавир C^min: ↔12% (↓16%↑49%)/При сравнение с REYATAZ300 mg/ритонавир 100 mg веднъж дневно вечер без ефавиренц. Това понижаване на C^min на атазанавир би могло негативно да повлияе ефикасността на атазанавир.Механизмът на взаимодействието ефавиренц/атазанавир е индукция на CYP3A4.основава се на сравнение на исторически данни.

Лекарствени продукти по терапевтични групи	Взаимодействия	Препоръки относно едновременно приложение
Невирапин 200 mg два пъти дневно(атазанавир 400 mg веднъж дневно с ритонавир 100 mg веднъж дневно)Проучване, проведено приHIV-инфектирани пациенти.	Невирапин AUC: ↑26% (↑17% ↑36%) Невирапин C^max: ↑21% (↑11% ↑32%) Невирапин C^min: ↑35% (↑25% ↑47%)Атазанавир AUC: ↓19% (↓35% ↑2%)* Атазанавир C^max: ↔2% (↓15% ↑24%)* Атазанавир C^min: ↓59% (↓73% ↓40%)**При сравнение с REYATAZ 300 mg и ритонавир 100 mg без невирапин. Това понижаване на C^min на атазанавир би могло негативно да повлияе ефикасността на атазанавир.Механизмът на взаимодействието невирапин/атазанавир е индукция на CYP3A4.	Едновременното приложение на невирапин и REYATAZ не се препоръчва (вж. точка 4.4).
Интегразни инхибитори
Ралтегравир 400 mg два пъти дневно (атазанавир/ритонавир)	Ралтегравир AUC: ↑41% Ралтегравир C^max: ↑24% Ралтегравир C^12hr: ↑77%Механизмът е инхибиране на UGT1A1.	Не е необходима корекция на дозата ралтегравир.
АНТИБИОТИЦИ
Кларитромицин 500 mg два пъти дневно(атазанавир 400 mg веднъж дневно)	Кларитромицин AUC: ↑94% (↑75%↑116%)Кларитромицин C^max: ↑50% (↑32%↑71%)Кларитромицин C^min: ↑160% (↑135%↑188%)14-OH кларитромицин14-OH кларитромицин AUC: ↓70% (↓74% ↓66%)14-OH кларитромицин C^max: ↓72% (↓76% ↓67%)14-OH кларитромицин C^min: ↓62% (↓66% ↓58%)Атазанавир AUC: ↑28% (↑16% ↑43%) Атазанавир C^max: ↔6% (↓7% ↑20%) Атазанавир C^min: ↑91% (↑66% ↑121%)Намаляването на дозата кларитромицин може да доведе до субтерапевтични концентрации на 14-ОН кларитромицин.Механизмът на кларитромицин/атазанавир взаимодействието е CYP3A4 инхибиране.	Не може да се направи препоръка, относно намаляване на дозата; следователно трябва да се подхожда с повишено внимание ако REYATAZ се прилага едновременно с кларитромицин.
ПРОТИВОГЪБИЧНИ СРЕДСТВА
Кетоконазол 200 mg веднъж дневно(атазанавир 400 mg веднъж дневно)	Не е наблюдаван значим ефект върху концентрациите на атазанавир.	Кетоконазол и итраконазол трябва да се прилагат с повишено внимателно с REYATAZ/ритонавир, не се

Лекарствени продукти по терапевтични групи	Взаимодействия	Препоръки относно едновременно приложение
Итраконазол	Итраконазол, както кетоконазол е силен инхибитор, както и субстрат на CYP3A4.	препоръчват високи дози на кетоконазол и итраконазол (> 200 mg/ден).
	Въз основа на данните с други усилени PIs и кетоконазол, където AUC на кетоконазол показва 3-кратно увеличение, REYATAZ/ритонавир се очаква да повиши концентрациите на кетоконазол или итраконазол.
Вориконазол 200 mg два пъти дневно (атазанавир300 mg/ритонавир 100 mgведнъж дневно)Пациенти с поне един функционален CYP2C19 алел.	Вориконазол AUC: ↓33% (↓42% ↓22%) Вориконазол C^max: ↓10% (↓22% ↓4%) Вориконазол C^min: ↓39% (↓49% ↓28%)Атазанавир AUC: ↓12% (↓18% ↓5%) Атазанавир C^max: ↓13% (↓20% ↓4%) Атазанавир C^min: ↓20% (↓28% ↓10%)Ритонавир AUC: ↓12% (↓17% ↓7%) Ритонавир C^max: ↓9% (↓17% ↔0%) Ритонавир C^min: ↓25% (↓35% ↓14%)При повечето пациенти с поне един функционален CYP2C19 алел, се очаква намаление в експозициите на вориконазол и атазанавир.	Едновременното прилагане на REYATAZ с ритонавир не се препоръчва, освен ако оценката на съотношението полза/риск за пациента оправдава прилагането на вориконазол (вж. точка 4.4).Когато се налага лечение с вориконазол, ако е възможно, трябва да се провери CYP2C19 генотипа на пациента.Ако комбинирането не може да бъде избегнато, трябва да се спазват следните препоръки, в зависимост от CYP2C19 статуса:Ако определяне на генотипа не е осъществимо, трябва да се проведе пълен мониторинг за безопасност и ефикасност.
Вориконазол 50 mg два пъти дневно (атазанавир300 mg/ритонавир 100 mgведнъж дневно)Пациенти с липсващ функционален CYP2C19 алел.	Вориконазол AUC: ↑561% (↑451%↑699%)Вориконазол C^max: ↑438% (↑355%↑539%)Вориконазол C^min: ↑765% (↑571%↑1 020%)Атазанавир AUC: ↓20% (↓35% ↓3%) Атазанавир C^max: ↓19% (↓34% ↔0,2%) Атазанавир C^min: ↓31% (↓46% ↓13%)Ритонавир AUC: ↓11% (↓20% ↓1%) Ритонавир C^max: ↓11% (↓24% ↑4%) Ритонавир C^min: ↓19% (↓35% ↑1%)При малък брой пациенти с липсващ функционален CYP2C19 алел, се очаква значимо повишение в експозициите на вориконазол.
Флуконазол 200 mg веднъж дневно(атазанавир 300 mg и ритонавир 100 mg веднъж дневно)	Концентрациите на атазанавир и флуконазол не се променят значимо, когато REYATAZ/ритонавир се прилага едновременно с флуконазол.	Не са необходими корекции на дозите на флуконазол и REYATAZ.

при пациенти с поне един функционален CYP2C19 алел, се препоръчва стриктно клинично наблюдение за намаление ефикасността и на вориконазол (клинични симптоми) и на атазанавир (вирусологичен отговор).
при пациенти с липсващ функционален CYP2C19 алел, се препоръчва стриктно клинично и лабораторно наблюдение за свързани с вориконазол нежелани лекарствени реакции.

Лекарствени продукти по терапевтични групи	Взаимодействия	Препоръки относно едновременно приложение
АНТИМИКОБАКТЕРИАЛНИ
Рифабутин 150 mg два пъти седмично(атазанавир 300 mg и ритонавир 100 mg веднъж дневно)	Рифабутин AUC: ↑48% (↑19% ↑84%) Рифабутин C^max: ↑149% (↑103%↑206%)Рифабутин C^min: ↑40% (↑5% ↑87%)25-O-дезацетил-рифабутин AUC: ↑990% (↑714% ↑1 361%)25-O-дезацетил-рифабутин C^max: ↑677% (↑513% ↑883%)25-O-дезацетил-рифабутин C^min:↑1 045% (↑715% ↑1 510%)**При сравнение с рифабутин 150 mg веднъж дневно самостоятелно. Общо рифабутин и 25-O-дезацетил-рифабутин AUC: ↑119% (↑78% ↑169%).В предишни проучвания, фармакокинетиката на атазанавир не е била променена от рифабутин.	Когато се прилага с REYATAZ, препоръчваната доза рифабутин е 150 mg 3 пъти седмично в определени дни (например Понеделник-Сряда-Петък).Необходимо е засилено мониториране за рифабутин-свързани нежелани реакции, включващи неутропения и увеит, поради очакваното увеличаване на експозицията на рифабутин. Последваща редукция на дозата на рифабутин до 150 mg два пъти седмично в определени дни се препоръчва при пациенти, при които дозата от 150 mg 3 пъти седмично не се понася добре.Трябва да се има предвид, че дозата от 150 mg два пъти седмично може да не доведе до оптимална експозиция на рифабутин, което води до риск от резистентност към рифамицин и неуспех в лечението. Не се налага коригиране на дозата за REYATAZ.
Рифампицин	Рифампицин е силен CYP3A4 индуктор и е доказано, че предизвиква 72% понижаване на AUC на атазанавир, което може да доведе до вирусологичен неуспех и развиване на резистентност. По време на опити намалената експозиция да бъде преодоляна чрез увеличаване на дозата REYATAZ или други протеазни инхибитори, приложени с ритонавир, се наблюдава висока честота на чернодробни реакции.	Комбинирането на рифампицин с REYATAZ е противопоказано (вж. точка 4.3).
АНТИПСИХОТИЦИ
Кветиапин	Концентрациите на кветиапин се очаква да се повишат поради инхибиране на CYP3A4 от REYATAZ.	Едновременното прилагане на кветиапин с REYATAZ е противопоказано, тъй като REYATAZ може да повиши кветиапин свързаната токсичност. Повишената плазмена концентрация на кветиапин може да доведе до кома (вж. точка 4.3).
Луразидон	REYATAZ се очаква да повиши плазмените нива на луразидон поради CYP3A4 инхибиране.	Едновременното прилагане на луразидон с REYATAZ е противопоказано, тъй като това може да повиши свързаната с луразидон токсичност(вж. точка 4.3).

Лекарствени продукти по терапевтични групи	Взаимодействия	Препоръки относно едновременно приложение
СРЕДСТВА, НАМАЛЯВАЩИ СТОМАШНАТА КИСЕЛИННОСТ
H²-рецепторни антагонисти
Без тенофовир
При HIV-инфектирани пациенти с атазанавир/ритонавир в препоръчваната доза 300/100 mg веднъж дневно		При пациенти, които не приемат тенофовир, ако 300 mg REYATAZ/100 mg ритонавир се прилагат едновременно с H²-рецепторен антагонист, не трябва да се надвишава доза, еквивалентна на 20 mg фамотидин два пъти дневно. Ако се налага прилагането на по-висока доза H²-рецепторен антагонист (напр., 40 mg фамотидин два пъти дневно или еквивалентна), може да се обмисли увеличаване на дозата REYATAZ/ритонавир от300/100 mg до 400/100 mg.
Фамотидин 20 mg два пъти дневно	Атазанавир AUC: ↓18% (↓25% ↑1%) Атазанавир C^max: ↓20% (↓32% ↓7%) Атазанавир C^min: ↔1% (↓16% ↑18%)
Фамотидин 40 mg два пъти дневно	Атазанавир AUC: ↓23% (↓32% ↓14%) Атазанавир C^max: ↓23% (↓33% ↓12%) Атазанавир C^min: ↓20% (↓31% ↓8%)
При здрави доброволци, приемащи атазанавир/ритонавир в повишена доза 400/100 mg веднъж дневно
Фамотидин 40 mg два пъти дневно	Атазанавир AUC: ↔3% (↓14% ↑22%) Атазанавир C^max: ↔2% (↓13% ↑8%) Атазанавир C^min: ↓14% (↓32% ↑8%)
С тенофовир дизопроксил фумарат 300 mg веднъж дневно (еквивалентен на 245 mg тенофовир дизопроксил)
При HIV-инфектирани пациенти с атазанавир/ритонавир в препоръчителната доза 300/100 mg веднъж дневно		При пациенти, които приемат тенофовир дизопроксил фумарат, ако REYATAZ/ритонавир се прилага едновременно и с тенофовир дизопроксил фумарат и с H²-рецепторен антагонист се препоръчва повишаване на дозата REYATAZ до 400 mg със 100 mg ритонавир. Не трябва да се надвишава дозата, еквивалентна на фамотидин40 mg два пъти дневно.
Фамотидин 20 mg два пъти дневно	Атазанавир AUC: ↓21% (↓34% ↓4%)* Атазанавир C^max: ↓21% (↓36% ↓4%)* Атазанавир C^min: ↓19% (↓37% ↑5%)*
Фамотидин 40 mg два пъти дневно	Атазанавир AUC: ↓24% (↓36% ↓11%)* Атазанавир C^max: ↓23% (↓36% ↓8%)* Атазанавир C^min: ↓25% (↓47% ↑7%)*
При HIV-инфектирани пациенти с атазанавир/ритонавир с повишена дозировка 400/100 mg веднъж дневно
Фамотидин 20 mg два пъти дневно	Атазанавир AUC: ↑18% (↑6,5% ↑30%)* Атазанавир C^max: ↑18% (↑6,7% ↑31%)* Атазанавир C^min: ↑24% (↑10% ↑39%)*
Фамотидин 40 mg два пъти дневно	Атазанавир AUC: ↔2,3% (↓13% ↑10%)* Атазанавир C^max: ↔5% (↓17% ↑8,4%)* Атазанавир C^min: ↔1,3% (↓10% ↑15)*
	*При сравнение с атазанавир 300 mg веднъж дневно с ритонавир 100 mg веднъж дневно и тенофовиров дизопроксилов фумарат 300 mg, всичките като единична доза, с храна. При сравнение с атазанавир 300 mg с ритонавир 100 mg без тенофовир дизопроксил фумарат, се очаква концентрациите на атазанавир да се понижат допълнително с около 20%.Механизмът на взаимодействие е намалена разтворимост на атазанавир, тъй като pH в стомаха се повишава от H²-блокери.

Лекарствени продукти по терапевтични групи	Взаимодействия	Препоръки относно едновременно приложение
Инхибитори на протонната помпа
Омепразол 40 mg веднъж дневно(атазанавир 400 mg веднъж дневно с ритонавир 100 mg веднъж дневно)	Атазанавир (сутрин): 2 часа след омепразолАтазанавир AUC: ↓61% (↓65% ↓55%) Атазанавир C^max: ↓66% (↓62% ↓49%) Атазанавир C^min: ↓65% (↓71% ↓59%)	Едновременно прилагане на REYATAZ с ритонавир и инхибитори на протонната помпа не се препоръчва. Ако комбинацията е преценена като неизбежна, препоръчва се внимателно клинично наблюдение в комбинация с увеличена доза на REYATAZ до 400 mg със 100 mg ритонавир; не трябва да се превишават дози на инхибиторите на протонната помпа, сравними с омепразол20 mg (вж. точка 4.4).
Омепразол 20 mg веднъж дневно(атазанавир 400 mg веднъж дневно с ритонавир 100 mg веднъж дневно)	Атазанавир (сутрин): 1 часа след омепразолАтазанавир AUC: ↓30% (↓43% ↓14%)* Атазанавир C^max: ↓31% (↓42% ↓17%)* Атазанавир C^min: ↓31% (↓46% ↓12%)**При сравнение с атазанавир 300 mg веднъж дневно с ритонавир 100 mg веднъж дневноНамаляването на AUC, C^max, и C^min не е смекчено, когато увеличена доза REYATAZ/ритонавир (400/100 mg веднъж дневно) е разделена във времето от омепразол с 12 часа. Въпреки, че няма изпитвания, подобни резултати се очакват и с други инхибитори на протонната помпа. Това понижаване на експозицията на атазанавир би могло негативно да повлияе ефикасността на атазанавир. Механизмът на взаимодействие е намалена разтворимост на атазанавир, тъй като pH в стомаха се повишава от инхибиторите на протонната помпа.
Антиациди
Антиациди и лекарствени продукти, съдържащи буфери	Понижени плазмени концентрации на атазанавир могат да са следствие от повишаване на pH в стомаха, ако антациди, включително буферирани лекарствени продукти, се прилагат с REYATAZ.	REYATAZ трябва да се прилага 2 часа преди или 1 час след антациди или буферирани лекарствени продукти.
АНТАГОНИСТИ НА АЛФА-1 АДРЕНОРЕЦЕПТОРИТЕ
Алфузозин	Възможност за увеличаване на концетрациите на алфузозин, което може да доведе до хипотония.Механизмът на взаимодействие е CYP3A4 инхибиране от REYATAZ и/или ритонавир.	Едновременното прилагане на алфузозин с REYATAZ е противопоказано (вж. точка 4.3)

Лекарствени продукти по терапевтични групи	Взаимодействия	Препоръки относно едновременно приложение
АНТИКОАГУЛАНТИ
Перорални антикоагуланти с директно действие (DOACs)
Апиксабан Ривароксабан	Потенциал за повишени концентрации на апиксабан и ривароксабан, което може да доведе до по-висок риск от кървене.Механизмът на взаимодействие е инхибиране на CYP3A4/и P-gp от REYATAZ/ритонавир.Ритонавир е силен инхибитор както на CYP3A4, така и на P-gp.REYATAZ е инхибитор на CYP3A4. Потенциалното P-gp инхибиране от REYATAZ не е известно и не може да бъде изключено.	Не се препоръчва едновременното приложение на апиксабан или ривароксабан и REYATAZ с ритонавир.
Дабигатран	Потенциал за повишени концентрации на дабигатран, което може да доведе до по-висок риск от кървене. Механизмът на взаимодействие е инхибирането на P-gp.Ритонавир е силен P-gp инхибитор.Потенциалното P-gp инхибиране от REYATAZ не е известно и не може да бъде изключено.	Не се препоръчва едновременното приложение на дабигатран и REYATAZ с ритонавир.
Едоксабан	Потенциал за повишени концентрации на едоксабан, което може да доведе до по-висок риск от кървене. Механизмът на взаимодействие е P-gp инхибиране от REYATAZ/ритонавир.Ритонавир е силен P-gp инхибитор.Потенциалното P-gp инхибиране от REYATAZ не е известно и не може да бъде изключено.	Бъдете внимателни, когато едоксабан се използва с REYATAZ.За препоръчителната доза на едоксабан при едновременното приложение с P-gp инхибитори, моля, вижте точки 4.2 и 4.5 в КХП на едоксабан.
Антагонисти на витамин К
Варфарин	Едновременното прилагане с REYATAZ има възможност да повиши или намали концентрациите на варфарин.	Препоръчва се Международното нормализирано отношение (INR) да бъде внимателно наблюдавано по време на лечението с REYATAZ, особено в началото на лечението.

Лекарствени продукти по терапевтични групи	Взаимодействия	Препоръки относно едновременно приложение
АНТИЕПИЛЕПТИЦИ
Карбамазепин	REYATAZ може да повиши плазмените нива на карбамазепин, поради CYP3A4 инхибиране.Поради идуциращия ефект на карбамазепин, не може да се изключи понижение на концентрациите на REYATAZ.	Комбинирането на карбамазепин с REYATAZ (със или без ритонавир) е противопоказано поради риск от загуба на вирусологичен отговор и развитие на резистентност (вж. точка 4.3).Трябва да се наблюдава с повишено внимание вирусологичният отговор на пациента.
Фенитоин, фенобарбитал	Ритонавир може да понижи плазмените нива на фенитоин и/или фенобарбитал, поради CYP2C9 и CYP2C19 инхибиране.Поради идуциращия ефект на фенитоин/фенобарбитал, не може да се изключи понижение на концентрациите на REYATAZ.	Комбинирането на фенобарбитал и фенитоин с REYATAZ (със или без ритонавир) е противопоказано поради риск от загуба на вирусологичен отговор и развитие на резистентност (вж. точка 4.3).Трябва да се наблюдава с повишено внимание вирусологичният отговор на пациента.
Ламотрижин	Едновременното прилагане на ламотрижин с REYATAZ/ритонавир може да понижи плазмената концентрация на ламотрижин, поради UGT1A4 индукция.	Ламотрижин трябва да се прилага с повишено внимание при комбинирането му с REYATAZ/ритонавир.Ако е необходимо, наблюдавайте концентрациите на ламотрижин и коригирайте съответно дозата.
АНТИНЕОПЛАСТИЧНИ СРЕДСТВА И ИМУНОСУПРЕСОРИ
Антинеопластични
Апалутамид	Механизмът на взаимодействие е индукция на CYP3A4 от апалутамид и инхибиране на CYP3A4 от атазанавир/ритонавир.	Едновременното приложение с REYATAZ (със или без ритонавир) е противопоказано поради потенциала за понижаване на плазмената концентрация на атазанавир и ритонавир с последваща загуба на вирусологичен отговор и вероятна резистентност към класа протеазни инхибитори (вж. точка 4.3). В допълнение концентрациите на апалутамид в серума може да са повишени, когато се прилага съвместно с атазанавир/ритонавир, което може да доведе до възможни сериозни нежелани събития, включително припадък.

Лекарствени продукти по терапевтични групи	Взаимодействия	Препоръки относно едновременно приложение
Енкорафениб	Механизмът на взаимодействие е инхибиране на CYP3A4 от атазанавир и/или ритонавир.	Едновременното приложение на енкорафениб с REYATAZ (със или без ритонавир) е противопоказано поради риск от загуба на вирусологичен отговор, развитие на резистентност, повишение на плазмената концентрация на енкорафениб и последващ риск от сериозни нежелани събития, като удължаване на QT-интервала (вж. точка 4.3).
Ивосидениб	Механизмът на взаимодействие е инхибиране на CYP3A4 от атазанавир и/или ритонавир.	Едновременното приложение на ивосидениб с REYATAZ (със или без ритонавир) е противопоказано поради риск от загуба на вирусологичен отговор, развитие на резистентност, повишение на плазмената концентрация на ивосидениб и последващ риск от сериозни нежелани събития, като удължаване на QT-интервала (вж. точка 4.3).
Иринотекан	Атазанавир инхибира UGT и може да се намеси в метаболизма на иринотекан, което да доведе до увеличаване на токсичността на иринотекан.	Ако REYATAZ се прилага едновременно с иринотекан, пациентите трябва внимателно да се наблюдават за нежелани събития, свързани с иринотекан.
Имуносупресори
Циклоспорин Такролимус Сиролимус	Концентрациите на тези имуносупресори може да се повишат при едновременно прилагане с REYATAZ поради CYP3A4 инхибиране.	Препоръчва се по-често наблюдаване на терапевтичната концентрация на тези лекарствени продукти, докато плазмените нива се стабилизират.
СЪРДЕЧНОСЪДОВИ СРЕДСТВА
Антиаритмични средства
Амиодарон, Лидокаин за системно приложение, Хинидин	Концентрациите на тези антиаритмични средства може да се повишат при едновременно прилагане с REYATAZ. Механизмът на взаимодействие на амиодарон или лидокаин за системно приложение/атазанавир е CYP3A инхибиране. Хинидин притежава тесен терапевтичен прозорец и е противопоказан поради възможното инхибиране на CYP3A от REYATAZ.	Изисква се повишено внимание и се препоръчва, когато е възможно, наблюдение на терапевтичната концентрация.Едновременната употреба на кхинидин е противопоказана (вж. точка 4.3).
Блокери на калциевите канали
Бепридил	REYATAZ не трябва да се използва в комбинация с лекарствени продукти, които са субстрати на CYP3A4 и имат тесен терапевтичен индекс.	Едновременно прилагане с бепридил е противопоказано (вж. точка 4.3)

Лекарствени продукти по терапевтични групи	Взаимодействия	Препоръки относно едновременно приложение
Дилтиазем 180 mg веднъж дневно(атазанавир 400 mg веднъж дневно)	Дилтиазем AUC: ↑125% (↑109% ↑141%) Дилтиазем C^max: ↑98% (↑78% ↑119%) Дилтиазем C^min: ↑142% (↑114% ↑173%)Дезацетил-дилтиазем AUC: ↑165% (↑145% ↑187%)Дезацетил-дилтиазем C^max: ↑172% (↑144% ↑203%)Дезацетил-дилтиазем C^min: ↑121% (↑102% ↑142%)Не е бил наблюдаван значим ефект върху концентрациите на атазанавир. Имало е увеличение на максимума на PR интервал, сравнен с атазанавир самостоятелно. Едновременно прилагане на дилтиазем и REYATAZ/ритонавир не е изпитвано.Механизмът на дилтиазем/атазанавир взаимодействието е CYP3A4 инхибиране.	Препоръчва се намаляване на първоначалната доза на дилтиазем с 50% и последваща титрация както е необходимо и ЕКГ наблюдение.
Верапамил	Серумните концентрации на верапамил могат да се повишат от REYATAZ поради CYP3A4 инхибиране.	Да се подхожда с повишено внимание, когато верапамил се прилага едновременно с REYATAZ.
КОРТИКОСТЕРОИДИ
Дексаметазон и други кортикостероиди (всички пътища на приложение)	Едновременното приложение с дексаметазон или други кортикостероиди, които индуцират CYP3A, може да доведе до загуба на терапевтичен ефект на REYATAZ и развиване на резистентност към атазанавир и/или ритонавир. Трябва да се обмислят алтернативни кортикостероиди.Механизмът на взаимодействие е индуциране на CYP3A4 от дексаметазон и инхибиране на CYP3A4 от атазанавир и/или ритонавир.	Едновременното прилагане с кортикостероиди (всички пътища на приложение), които се метаболизират чрез CYP3A, особено при дългосрочна употреба, може да повиши риска от развитие на системни кортикостероидни ефекти, включително синдром на Cushing и потискане функцията на надбъбречните жлези. Трябва да се вземе предвид потенциалната полза спрямо риска от системни кортикостероидни ефекти.За едновременното прилагане на кортикостероиди за кожно приложение, чувствителни към инхибиране на CYP3A, вижте кратката характеристика на продукта за кортикостероида за състояние или употреба, които повишават неговата системна абсорбция.

Лекарствени продукти по терапевтични групи	Взаимодействия	Препоръки относно едновременно приложение
Флутиказон пропионат интраназално 50 µg 4 пъти дневно за 7 дни(ритонавир 100 mg капсули два пъти дневно)иинхалаторни/назални кортикостероиди	Плазмените нива на флутиказон пропионат се повишават значимо, докато нивата на ендогенния кортизол намаляват приблизително с 86% (90% доверителен интервал 82-89%). По-големи ефекти могат да се очакват, когато флутиказон пропионат се инхалира. Системните кортикостероидни ефекти, включително Синдром на Cushing и адренална супресия са съобщавани при пациенти, получаващи ритонавир и инхалирали или получили интраназално флутиказон пропионат; това може също да се наблюдава при кортикостероиди, метаболизирани чрез P450 3A метаболитен път, напр. буденозид.Ефектите от висока системна експозиция на флутиказон върху плазмените нива на ритонавир са все още неизвестни. Механизмът на взаимодействие е CYP3A4 инхибиране.Очаква се едновременната употреба на REYATAZ (със или без ритонавир) и други инхалаторни/назални кортикостероиди да доведе до същите ефекти.	Едновременното прилагане на REYATAZ/ритонавир и тези глюкокортикоиди, метаболизирани чрез CYP3A4, не се препоръчва, освен ако потенциалната полза от лечението надвишава риска от системни кортикостероидни ефекти (вж. точка 4.4).Намаляване на дозата на глюкокортикоида трябва да се обмисли при строго проследяване на локалните и системни ефекти или преминаване на лечение с глюкокортикоид, който не е субстрат на CYP3A4 (напр. беклометазон). Още повече, в случай на спиране на глюкокортикоидите, може да е необходимо прогресивното намаляване на дозата за по-продължителен период.Едновременната употреба на инхалаторни/назални кортикостероиди и REYATAZ (със или без ритонавир) може да повиши плазмените концентрации на инхалаторните/назалните кортикостероиди. Използвайте с повишено внимание. Обмислете алтернативи на инхалаторните/назалните кортикостероиди, особено за продължителна употреба.
ЕРЕКТИЛНА ДИСФУНКЦИЯ
PDE5 инхибитори
Силденафил, тадалафил, варденафил	Силденафил, тадалафил и варденафил се метаболизират чрез CYP3A4.Едновременното прилагане с REYATAZ може да доведе до повишени концентрации на PDE5 инхибитора и увеличение на честотата на PDE5-свързаните нежелани събития, включително хипотония, промени в зрението и приапизъм. Механизмът на това взаимодействие е CYP3A4 инхибиране.	Пациентите трябва да бъдат предупреждавани за тези възможни странични ефекти, когато използват PDE5 инхибитори при еректилна дисфункция с REYATAZ (вж. точка 4.4).Вижте също ПУЛМОНАЛНА АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ втази таблица за допълнителна информация относно едновременното приемане на REYATAZ със силденафил.

Лекарствени продукти по терапевтични групи	Взаимодействия	Препоръки относно едновременно приложение
АНТАГОНИСТИ НА РЕЦЕПТОРА НА ГОНАДОТРОПИН-ОСВОБОЖДАВАЩИЯ ХОРМОН (GnRH)
Елаголикс	Механизмът на взаимодействие е очаквано повишение на експозицията на елаголикс при наличие на инхибиране на CYP3A4 от атазанавир и/или ритонавир.	Едновременната употреба на елаголикс 200 mg два пъти дневно с REYATAZ (със или без ритонавир) за повече от 1 месец не се препоръчва поради потенциалния риск от нежелани събития, като костна загуба и повишения на чернодробната трансаминаза. Ограничете едновременната употреба на елаголикс 150 mg веднъж дневно с REYATAZ (със или без ритонавир) до 6 месеца.
КИНАЗНИ ИНХИБИТОРИ
Фостаматиниб	Механизмът на взаимодействие е инхибиране на CYP3A4 от атазанавир и/или ритонавир.	Едновременната употреба на фостаматиниб с REYATAZ (със или без ритонавир) може да повиши плазмената концентрация на R406 – активният метаболит на фостаматиниб. Следете за токсичност от експозицията на R406, водеща до дозовосвързани нежелани събития, като хепатотоксичност и неутропения. Може да е необходимо намаляване на дозата фостаматиниб.
РАСТИТЕЛНИ ПРОДУКТИ
Жълт кантарион (Hypericum perforatum)	Едновременното прилагане на жълт кантарион с REYATAZ може да се очаква да доведе до значимо намаляване на плазмените нива на атазанавир. Този ефект може да се дължи на индукция на CYP3A4.Съществува риск от загуба на терапевтичен ефект и развитие на резистентност (вж. точка 4.3).	Едновременното прилагане на REYATAZ с продукти, съдържащи жълт кантарион е противопоказано.

Лекарствени продукти по терапевтични групи	Взаимодействия	Препоръки относно едновременно приложение
ХОРМОНАЛНИ КОНТРАЦЕПТИВИ
Етинилестрадиол 25 μg + норгестимат(атазанавир 300 mg веднъж дневно с ритонавир 100 mg веднъж дневно)	Етинилестрадиол AUC: ↓19% (↓25%↓13%)Етинилестрадиол C^max: ↓16% (↓26%↓5%)Етинилестрадиол C^min: ↓37% (↓45%↓29%)Норгестимат AUC: ↑85% (↑67% ↑105%) Норгестимат C^max: ↑68% (↑51% ↑88%) Норгестимат C^min: ↑102% (↑77% ↑131%)Докато концентрацията на етинилестрадиол се повишава при самостоятелно прилагане на атазанавир поради инхибирането на UGT и CYP3A4 от атазанавир, нетният ефект на атазанавир/ритонавир е намаление на концентрацията на етинилестрадиол поради индуциращия ефект на ритонавир.Повишаването в експозицията на прогестин може да доведе до свързани с това нежелани реакции (напр. инсулинова резистентност, дислипидемия, акне и поява на петна), което би могло да засегне придържането към лечението.	Ако пероралните контрацептиви се прилагат едновременно с REYATAZ /ритонавир, се препоръчва те да съдържат поне 30 μg етинилестрадиол и на пациентката да се напомни стриктно да спазва тази схема на контрацепция. Едновременната употреба на REYATAZ/ритонавир с други хормонални контрацептиви или перорални контрацептиви, съдържащи прогестогени, различни от норгестимат не е проучвана и следователно трябва да се избягва. Препоръчва се алтернативен надежден метод за контрацепция.
Етинилестрадиол 35 μg + норетиндрон(атазанавир 400 mg веднъж дневно)	Етинилестрадиол AUC: ↑48% (↑31%↑68%)Етинилестрадиол C^max: ↑15% (↓1%↑32%)Етинилестрадиол C^min: ↑91% (↑57%↑133%)Норетиндрон AUC: ↑110% (↑68%↑162%)Норетиндрон C^max: ↑67% (↑42% ↑196%) Норетиндрон C^min: ↑262% (↑157%↑409%)Повишаването в експозицията на прогестин може да доведе до свързани с това нежелани реакции (напр. инсулинова резистентност, дислипидемия, акне и поява на петна), което би могло да засегне придържането към лечението.
ЛИПИДО-МОДИФИЦИРАЩИ СРЕДСТВА
HMG-CoA редуктазни инхибитори
Симвастатин Ловастатин	Симвастатин и ловастатин са силно зависими от CYP3A4 при техния метаболизъм и едновременното прилагане с REYATAZ може да доведе до повишени концентрации.	Едновременното прилагане на симвастатин или ловастатин с REYATAZ е противопоказано поради повишен риск от миопатия, вкл. рабдомиолиза (вж. точка 4.3).

Лекарствени продукти по терапевтични групи	Взаимодействия	Препоръки относно едновременно приложение
Аторвастатин	Рискът от миопатия, включително рабдомиолиза, може също да бъде увеличен при аторвастатин, който също се метаболизира чрез CYP3A4.	Едновременното прилагане на аторвастатин с REYATAZ не е препоръчително. Ако прилагането на аторвастатин се счита за особено необходимо, трябва да се приложи най-ниската възможна доза аторвастатин с внимателно проследяване на безоспасността (вж. точка 4.4).
Правастатин Флувастатин	Въпреки, че не е проучено, има възможност за повишаване на експозицията на правастатин или флувастатин, когато се прилагат едновременно с протеазни инхибитори. Правастатин не се метаболизира чрез CYP3A4. Флувастатин се метаболизира частично чрез CYP2C9.	Изисква се повишено внимание.
Други липидо-модифициращи средства
Ломитапид	Ломитапид е силно зависим от CYP3A4 за метаболизма и едновременното приложение с REYATAZ и с ритонавир може да доведе до повишени концентрации.	Едновременното приложение на ломитапид и REYATAZ с ритонавир е противопоказано поради потенциален риск от значително повишени нива на трансаминазите и хепатотоксичност (вж. точка 4.3).
ИНХАЛАТОРНИ БЕТА АГОНИСТИ
Салметерол	Едновременното прилагане с REYATAZ може да доведе до увеличени концентрации на салметерол и увеличаване на честотата на салметерол-свързаните нежелани събития.Механизмът на взимодействие е CYP3A4 инхибиране от атазанавир и/или ритонавир.	Едновременното приемане на салметерол с REYATAZ не се препоръчва (вж. точка 4.4).
ОПИОИДИ
Бупренорфин, веднъж дневно, стабилна поддържаща доза (атазанавир 300 mg веднъж дневно с ритонавир 100 mg веднъж дневно)	Бупренорфин AUC: ↑67% Бупренорфин C^max: ↑37% Бупренорфин C^min: ↑69%Норбупренорфин AUC: ↑105% Норбупренорфин C^max: ↑61% Норбупренорфин C^min: ↑101%Механизмът на взаимодействие е инхибиране на CYP3A4 и UGT1A1. Концентрациите на атазанавир (прилаган с ритонавир) не са повлияни значително.	Едновременното прилагане на REYATAZ с ритонавир налага клинично мониториране за седиране и когнитивни ефекти. Може да се обмисли намаляване на дозата на бупренорфин.

Лекарствени продукти по терапевтични групи	Взаимодействия	Препоръки относно едновременно приложение
Метадон, стабилна поддържаща доза (атазанавир 400 mg веднъж дневно)	Не е наблюдаван значителен ефект върху метадоновите концентрации. При условие, че ритонавир (100 mg два пъти дневно) в ниска доза не е показал значителен ефект върху метадоновите концентрации, въз основа на тези данни не се очаква взаимодействие, ако метадон се прилага едновременно с REYATAZ.	Не е необходимо коригиране на дозата ако метадон се прилага едновременно с REYATAZ.
ПУЛМОНАЛНА АРТЕРИАЛНА ХИПЕРТОНИЯ
PDE5 Инхибитори
Силденафил	Едновременното прилагане с REYATAZ може да доведе до повишени концентрации на PDE5 инхибитора и увеличение на честотата на PDE5-свързаните нежелани събития.Механизмът на взаимодейсвие е CYP3A4 инхибиране от атазанавир и/или ритонавир.	Безопасна и ефективна доза в комбинация с REYATAZ не е установена за силденафил, когато се използва за лечение на пулмонална артериална хипертония. Силденафил е противопоказан, когато се използва за лечение на пулмонална артериална хипертония (вж. точка 4.3).
СЕДАТИВИ
Бензодиазепини
Мидазолам Триазолам	Мидазолам и триазолам се метаболизират екстензивно чрез CYP3A4. Едновременното прилагане с REYATAZ може да предизвика силно увеличение на концентрацията на тези бензодиазепини. Не е провеждано проучване за взаимодействие при едновременно прилагане на REYATAZ с бензодиазепини. Въз основа на данни за други CYP3A4 инхибитори се очаква значимо повишаване на плазмените концентрации на мидазолам, когато мидазолам се прилага перорално. Данни от едновременната употреба на мидазолам с други протеазни инхибитори показват възможно3-4-кратно увеличение на плазмените нива на мидазолам.	Едновременното прилагане на REYATAZ с триазолам или мидазолам за перорално приложение е противопоказано (вж. точка 4.3), докато едновременното прилагане на REYATAZ и парентерален мидазолам изисква повишено внимание. Ако REYATAZ се прилага едновременно с парентерален мидазолам, това трябва да става в интензивно отделение или при подобни условия, които осигуряват непосредствено клинично наблюдение и адекватно медицинско обслужване в случай на потискане на дишането и/или продължително седиране. Трябва да се обмисли адаптиране на дозата на мидазолам, особено ако се прилага повече от единична доза.

В случай на прекратяване на приема на ритонавир от препоръчителната схема на лечение с усилен атазанавир (вж. точка 4.4)

Прилагат се същите препоръки за лекарствени взаимодействия при следните изключения:

едновременното приложение не се препоръчва с тенофовир, инхибитори на протонната помпа и бупренорфин и е противопоказано с карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал.
едновременното приложение с фамотидин не се препоръчва, при необходимост се прилага атазанавир без ритонавир 2 часа след или 12 часа преди приема на фамотидин. Единичната доза на фамотидин не трябва да надвишава 20 mg и общата дневна доза на фамотидин не трябва да надвишава 40 mg.
необходимост от обмисляне на следното:
- едновременното приложение на апиксабан, дабигатран или ривароксабан и REYATAZ без ритонавир може да повлияе на концентрациите на апиксабан, дабигатран или ривароксабан.
- едновременното приложение на вориконазол и REYATAZ без ритонавир може да повлияе концентрациите на атазанавир
- едновременното приложение на флутиказон и REYATAZ без ритонавир може да повиши концентрациите на флутиказон в сравнение с флутиказон, приложен самостоятелно
- при прилагане на орален контрацептив с REYATAZ без ритонавир, се препоръчва оралния контрацептив да съдържа не повече от 30 µg етинилестрадиол
- не се изисква корекция на дозата на ламотрижин

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Бременност

Голям обем данни при бременни жени (за изхода на повече от 2 000 случая на бременност) не показват повишение на малформативна токсичност на атазанавир. Проучванията при животни също не показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Употребата на REYATAZ може да се обмисли по време на бременност, при необходимост.

В клинично проучване AI424-182 REYATAZ/ритонавир (300/100 mg или 400/100 mg) в комбинация с зидовудин/ламивудин са били прилагани на 41 бременни жени през втория и третия триместър. Шест от 20 (30%) от жените на REYATAZ/ритонавир 300/100 mg и 13 от 21 (62%) от жените на REYATAZ/ритонавир 400/100 mg са имали хипербилирубинемия

степен 3 до 4. В клинично проучване AI424-182 не са наблюдавани случаи на лактатна ацидоза.

Проучването оценява 40 кърмачета, които са получавали профилактично антиретровирусно лечение (което не включва REYATAZ) и са имали отрицателен резултат при тест за HIV-1 ДНК по време на раждането и/или през първите 6 месеца след раждането. Три от 20 кърмачета (15%) родени от жени, лекувани с REYATAZ/ритонавир 300/100 mg и четири от 20 кърмачета (20%) родени от жени, лекувани с REYATAZ/ритонавир 400/100 mg са били с хипербилирубинемия степен 3-4. Няма доказателство за патологична жълтеница и шест от 40 кърмачета в това проучване са получавали фототерапия за максимум от 4 дни. Няма съобщени случаи на керниктер при новородените.

За препоръки относно дозиране вижте точка 4.2, а за фармакокинетични данни вижте точка 5.2.

Не е известно дали назначаването на REYATAZ с ритонавир на майката по време на бременност ще доведе до екзацербация на физиологичната хипербилирубинемия, а това от своя страна ще предизвика керниктер у новородените и кърмачетата. В периода преди предстоящото раждане трябва да се обмисли допълнително проследяване.

Кърмене

Атазанавир се открива в кърмата. За да се избегне предаване на HIV на кърмачето, се препоръчва жени, инфектирани с HIV, да не кърмят.

Фертилитет

В неклинични проучвания върху фертилитета и ранното ембрионално развитие при плъхове, атазанавир променя естралния цикъл, без да оказва ефект върху чифтосването или фертилитета (вж. точка 5.3).

Шофиране

Пациентите трябва да бъдат информирани, че по време на лечение със схеми, включващи REYATAZ има съобщения за поява на замаяност (вж. точка 4.8).

Нежелани реакции

Резюме на профила на безопасност

Безопасността на REYATAZ е оценена при комбинирано лечение с други антиретровирусни лекарствени продукти по време на контролирани клинични изпитвания при 1 806 възрастни пациенти, получаващи REYATAZ 400 mg веднъж дневно (1 151 пациенти, медиана на продължителност 52 седмици и 152 седмици максимална продължителност) или REYATAZ 300 mg с ритонавир 100 mg веднъж дневно (655 пациенти, медиана на продължителност

96 седмици и 108 седмици максимална продължителност).

Нежеланите реакции при пациентите, приемащи REYATAZ 400 mg веднъж дневно са били сходни с тези при пациентите, приемащи REYATAZ 300 mg с ритонавир 100 mg веднъж дневно, с изключение на жълтеницата и повишените нива на общ билирубин, които са съобщавани по-често при групата на лечение с REYATAZ плюс ритонавир.

При пациентите, приемащи REYATAZ 400 mg веднъж дневно или REYATAZ 300 mg с ритонавир 100 mg веднъж дневно, единствените, съобщавани много често нежелани реакции, независимо от тяхната тежест, за които се предполага, че имат и най-малко вероятна връзка със схемата на лечение, съдържаща REYATAZ и един или повече NRTIs са били гадене (20%), диария (10%) и жълтеница (13%). Сред пациентите, приемащи REYATAZ 300 mg с

ритонавир 100 mg, честотата на жълтеницата е била 19%. В голяма част от случаите, жълтеница е била съобщавана в рамките на няколко дни до няколко месеца след началото на лечението (вж. точка 4.4).

Табличен списък на нежеланите реакции

Оценката на нежеланите реакции на REYATAZ се основава на данни за безопасност от клинични проучвания и постмаркетингов опит. Честотата е определена съгласно следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Нарушания на имунната система: нечести: свръхчувствителност

Нарушения на метаболизма и храненето:

нечести: намаление на теглото, увеличение на теглото, анорексия, повишен апетит

Психични нарушения: нечести: депресия, дезориентация, тревожност, безсъние,

нарушение на съня, ярки сънища

Нарушения на нервната система: чести: главоболие;

нечести: периферна невропатия, синкоп, амнезия, замаяност, сомнолентност, дисгеузия;

Нарушения на очите: чести: очен иктер

Сърдечни нарушения: нечести: torsades de pointes^a

редки: удължаване на QTc интервала^a, едем, палпитация

Съдови нарушения: нечести: хипертония

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения:

нечести: диспнея

Стомашно-чревни нарушения: чести: повръщане, диария, коремна болка, гадене, диспепсия;

нечести: панкреатит, гастрит, подуване на корема, афтозен стоматит, флатуленция, ксеростомия

Хепато-билиарни нарушения: чести: жълтеница

нечести: хепатит, холелитиаза^a, холестаза^a редки: хепатоспленомегалия, холецистит^a

Нарушения на кожата и подкожната тъкан:

Нарушения на мускулноскелетната система и съединителната тъкан

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища:

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата:

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение:

чести: обрив;

нечести: еритема мултиформе^a,б, токсични кожни ерупции^a,б, синдром на лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (DRESS)^a,б, ангиоедем^a, уртикария, алопеция, сърбеж;

редки: синдром на Stevens-Johnson^a,б, везикулобулозен обрив, екзема, вазодилатация

нечести: мускулна атрофия, артралгия, миалгия; редки: миопатия

нечести: нефролитиаза, хематурия, протеинурия, полакиурия; интерстициален нефрит, хронично бъбречно заболяване^а;

редки: болка в бъбреците нечести: гинекомастия

чести: умора;

нечести: гръдна болка, неразположение, пирексия, астения; редки: нарушена походка

aТези нежелани реакции са идентифицирани по време на постмаркетингово наблюдение, въпреки че, честотите са определени чрез статистическо изчисление, въз основа на общия брой на пациенти, с експозиция на REYATAZ в рандомизирани контролирани и други налични клинични проучвания (N = 2 321).

бВижте описание на избрани нежелани реакции за повече информация.

Описание на избрани нежелани реакции

При пациенти с HIV инфекция и тежък имунен дефицит при започване на комбинирана антиретровирусна терапия (CART), може да се появи възпалителна реакция към асимптоматични или остатъчни опортюнистични инфекции. Съобщават се също автоимунни заболявания (като болест на Graves и автоимунен хепатит), въпреки че съобщаваното време за начало на заболяването е по-променливо и тези събития може да се появят много месеци след започване на лечението (вж. точка 4.4).

Съобщавани са случаи на остеонекроза, особено при пациенти с общоприети рискови фактори, напреднало HIV заболяване или продължителна експозиция на комбинирана антиретровирусна терапия (CART). Тяхната честотата не е известна (вж. точка 4.4).

Метаболитни параметри

По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта (вж. точка 4.4).

Обрив и свързани синдроми

При пациенти, приемащи REYATAZ, са докладвани синдром на Stevens-Johnson (SJS), еритема мултиформе, токсични кожни ерупции и синдром на лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (DRESS) (вж. точка 4.4).

Промени в лабораторните показатели

Най-честата промяна в лабораторните показатели, свързана с приема на REYATAZ и един или повече NRTIs е повишението на общия билирубин, съобщавано предимно като повишен индиректен [неконюгиран] билирубин (87% Степен 1, 2, 3 или 4). Повишение на общия

билирубин със степен 3 или 4 е отбелязано при 37% (6% степен 4). Сред пациентите, подложени преди на антиретровирусно лечение и лекувани с REYATAZ 300 mg веднъж дневно със 100 mg ритонавир веднъж дневно с медиана на продължителност 95 седмици, 53% имат повишение на общия билирубин степен 3-4. Сред пациентите, неподлагани преди на антиретровирусно лечение и лекувани с REYATAZ 300 mg веднъж дневно и със 100 mg ритонавир веднъж дневно с медиана на продължителност 96 седмици, 48% имат повишение на общия билирубин степен 3-4 (вж. точка 4.4).

Други значими промени в лабораторните показатели (степен 3 или 4), съобщени при ≥ 2% от пациентите, приемащи схеми с REYATAZ и един или повече NRTIs са: повишена креатининкиназа (7%), повишение на аланин-аминотрансфераза/ серумна глутамат-пируваттрансаминаза (ALT/SGPT) (5%), понижение на неутрофилите (5%), повишение на AST/SGOT (3%) и повишение на липазата (3%).

2% от пациентите лекувани с REYATAZ са имали едновременно повишение степен 3-4 на ALT/AST и степен 3-4 на общия билирубин.

Педиатрична популация

В клинично проучване AI424-020, педиатричните пациенти от 3-месечна до 18-годишна възраст, които са приемали или пероралния прах, или под формата на капсули са имали средна продължителност на лечението с REYATAZ 115 седмици. Профилът на безопасност в това проучване като цяло е бил сравним с този, наблюдаван при възрастни. Асимптомен атриовентрикуларен блок първа степен (23%) и втора степен (1%) са съобщавани при педиатричните пациенти. Най-често съобщаваното отклонение в лабораторните показатели при педиатричните пациенти, получаващи REYATAZ е било повишение на общия билирубин

(≥ 2,6 пъти ULN, степен 3-4) при 45% от пациентите.

В клинични проучвания AI424-397 и AI424-451, педиатричните пациенти от 3 месечна до 11-годишна възраст са имали средна продължителност на лечение с REYATAZ перорален прах

80 седмици. Не са съобщени смъртни случаи. Профилът на безопасност в тези проучвания като цяло е бил сравним с наблюдавания при предходни проучвания с възрастни и педиатрични пациенти. Най-често съобщаваните отклонения в лабораторните показатели при педиатричните пациенти, които приемат REYATAZ перорален прах са били увеличаване на общия билирубин (≥ 2,6 пъти ULN, степен 3-4; 16%) и повишена амилаза (степен 3-4; 33%), което обикновено не е свързано с панкреаса. В тези проучвания, са съобщавани по-често повишавания на нивата на ALT при педиатрични пациенти, отколкото при възрастни.

Други специални популации

Пациенти, коинфектирани с вируса на хепатит В и/или С

От 1 151 пациенти, приемащи атазанавир 400 mg веднъж дневно, 177 пациенти са били коинфектирани с хроничен хепатит B или C, а сред 655 пациенти, приемащи атазанавир 300 mg веднъж дневно с ритонавир 100 mg веднъж дневно, 97 пациенти са били допълнително с хроничен хепатит B или C. При допълнително инфектираните с вируса на хепатит пациенти е по-вероятно да е имало повишение на трансаминазите на изходно ниво в сравнение с пациентите без вирусен хепатит. Не е наблюдавано различие по отношение на честотата на повишение на билирубина между тези две групи (със или без вирусен хепатит). Честотата на прилагането на спешно лечение, свързано с хепатита или повишението на трансаминазите при

пациентите, инфектирани допълнително с вируса на хепатит е била сравнима между групите на REYATAZ и сравнителните схеми на лечение (вж. точка 4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V

Предозиране

Опитът при остро предозиране с REYATAZ при хора е ограничен. Единични дози до 1 200 mg са приемани от здрави доброволци без поява на неблагоприятни симптоматични ефекти. При високи дози, водещи до висока експозиция на лекарството може да се наблюдава жълтеница в резултат на индиректна (неконюгирана) хипербилирубинемия (без да е свързана с промени във функционалните чернодробни тестове) или удължаване на PR интервала (вж. точки 4.4 и 4.8).

Лечението при предозиране с REYATAZ трябва да включва общо поддържащо лечение, с проследяване на жизнените показатели и електрокардиограма (ЕКГ), както и проследяване на клиничния статус на пациента. Ако е показано, отделянето на неабсорбирания атазанавир трябва да се постигне чрез предизвикано повръщане или промивка на стомаха. За тази цел може да бъде използван и активен въглен. Няма специфичен антидот при предозиране с REYATAZ. Тъй като атазанавир се метаболизира активно в черния дроб и се свързва във висока степен с протеините, диализата не е надеждно средство за отстраняване на този лекарствен продукт от организма в значителна степен.

Фармакологични свойства - Reyataz 200 mg

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антивирусни средства за системна употреба, протеазни инхибитори, ATC код: J05AE08

Механизъм на действие

Атазанавир е азапептиден HIV-1 протеазен инхибитор (PI). Съединението селективно инхибира вирус-специфичното действие на вирусните Gag-Pol протеини в HIV-1 инфектираните клетки, като по този начин предотвратява образуването на зрели вириони и инфектирането на други клетки.

Антивирусна активност in vitro: атазанавир проявява анти-HIV-1 (включително всички тествани щамове) и анти-HIV-2 активност в клетъчни култури.

Резистентност

Възрастни пациенти, нeподлагани на антиретровирусно лечение

В клинични проучвания при пациенти, при които не е провеждано антиретровирусно лечение и са лекувани с неусилен атазанавир, замяната на I50L, понякога в комбинация с промяна на A71V, е знаковата замяна за резистентност към атазанавир. Степента на резистентност към атазанавир варира от 3,5- до 29-кратно увеличение, без данни за фенотипна кръстосана резистентност към други PIs. В клинични проучвания на пациенти, при които не е провеждано антиретровирусно лечение, а са лекувани с усилен атазанавир, замяната на I50L не се появява при нито един от пациентите без изходни замени на PI. Замяна при N88S е наблюдавана рядко при пациенти с вирулогичен неуспех на атазанавир (със или без ритонавир). При клинични

проучвания замяната при N88S самостоятелно не винаги води до фенотипна резистентност към атазанавир или има постоянно влияние върху клиничната ефективност, въпреки че може да допринесе за намалена чувствителност към атазанавир, когато това е свързано с други протеазни замени.

Таблица 3: De novo замени при пациенти, при които не е провеждано лечение и е наблюдаван неуспех при лечение с атазанавир + ритонавир (Проучване 138, 96 седмици)

Честота de novo PI замяна (n = 26)^a

> 20% няма

10-20% няма

a Брой пациенти със сдвоени генотипове, класифицирани като вирулогични неуспехи (HIV РНК ≥ 400 копия/ml).

Замяната M184I/V се появява съответно при 5/26 пациенти с вирулогичен неуспех на REYATAZ/ритонавир и при 7/26 пациенти с вирулогичен неуспех на лопинавир/ритонавир.

Възрастни пациенти, подлагани на антиретровирусно лечение

При пациенти от Проучвания 009, 043 и 045, лекувани с антиретровирусни

средства, 100 изолата от пациенти, определени като такива с неуспех към лечението, включващо както атазанавир, атазанавир + ритонавир, така и към атазанавир + саквинавир, са определени като развили резистентност към атазанавир. От 60 изолата от пациенти, лекувани с атазанавир или атазанавир + ритонавир, 18 (30%) са показали I50L фенотип, описан преди при нелекувани пациенти.

Таблица 4: De novo замени при пациенти, подлагани на лечение, при които е наблюдаван неуспех при лечение с атазанавир + ритонавир (Проучване 045, 48 седмици)

Честота de novo PI замяна (n = 35)^a,б

> 20% M36, M46, I54, A71, V82

10-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90

^a Брой пациенти със сдвоени генотипове, класифицирани като вирулогични неуспехи (HIV РНК ≥ 400 копия/ml). ^б Десет пациенти имат изходна фенотипна резистентност към атазанавир + ритонавир (> 5,2 пъти промяна [fold change, FC]). FC чувствителността в клетъчната култура, съотнесена към изходния референтен щам, е изчислена с помощта на PhenoSense^TM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, САЩ).

Никои от de novo замените (вж. Таблица 4) не са специфични за атазанавир и може да отразяват повторната поява на архивирана резистентност на атазанавир + ритонавир при популацията, подлагана на лечение, в Проучване 045.

Резистентността при пациенти с предходно антиретровирусно лечение възниква главно чрез кумулиране на големи и малки замени, обуславящи резистентност, описани преди като свързани с резистентност към протеазни инхибитори.

Клинични резултати

При възрастни пациенти, неподлагани на антиретровирусно лечение

Проучване 138 е международно рандомизирано, открито, многоцентрово проспективно проучване при нелекувани пациенти, сравняващо REYATAZ/ритонавир (300 mg/100 mg веднъж дневно) с лопинавир + ритонавир (400 mg/100 mg два пъти дневно), всяка схема в комбинация с фиксирана доза тенофовир дизопроксил фумарат/емтрицитабин (300 mg/200 mg таблетки веднъж дневно). Рамото REYATAZ/ритонавир показва подобна (не по-малка) антивирусна ефикасност в сравнение с рамото лопинавир + ритонавир, оценена като процент пациенти с HIV РНК < 50 копия/ml на 48 седмица (Таблица 5).

Анализите на данните през 96-те седмици на лечение показват продължителност на антивирусната активност (Таблица 5).

Таблица 5: Резултати за ефикасност в Проучване 138^a

Показател	REYATAZ/ритонавирб (300 mg/100 mg веднъж дневно)n = 440		Лопинавир/ритонавирв(400 mg/100 mg два пъти дневно) n = 443
	Седмица 48	Седмица 96	Седмица 48	Седмица 96
HIV РНК < 50 копия/ml, %
Всички пациенти^г	78	74	76	68
Изчисляване на разликата [95% CI]^г	Седмица 48: 1,7% [-3,8%, 7,1%]Седмица 96: 6,1% [0,3%, 12,0%]
Анализ на данните по протокол^д	86 (n = 392^е)	91 (n = 352)	89 (n = 372)	89 (n = 331)
Изчисляване на разликата^д [95% CI]	Седмица 48: -3% [-7,6%, 1,5%]Седмица 96: 2,2% [-2,3%, 6,7%]
HIV РНК < 50 копия/ml, % по изходна характеристикаг
HIV РНК< 100 000 копия/ml	82 (n = 217)	75 (n = 217)	81 (n = 218)	70 (n = 218)
≥ 100 000 копия/ml	74 (n = 223)	74 (n = 223)	72 (n = 225)	66 (n = 225)
CD4 брой< 50 клетки/mm³	78 (n = 58)	78 (n = 58)	63 (n = 48)	58 (n = 48)
50 до < 100 клетки/mm³	76 (n = 45)	71 (n = 45)	69 (n = 29)	69 (n = 29)
100 до < 200 клетки/mm³	75 (n = 106)	71 (n = 106)	78 (n = 134)	70 (n = 134)
≥ 200 клетки/mm³	80 (n = 222)	76 (n = 222)	80 (n = 228)	69 (n = 228)
HIV РНК Средна промяна от изходно ниво, log10 копия/ml
Всички пациенти	-3,09 (n = 397)	-3,21 (n = 360)	-3,13 (n = 379)	-3,19 (n = 340)
CD4 Средна промяна от изходно ниво, клетки/mm3
Всички пациенти	203 (n = 370)	268 (n = 336)	219 (n = 363)	290 (n = 317)
CD4 средна промяна спрямо изходно ниво, клетки/mm3 по изходна характеристика
HIV РНК< 100 000 копия/ml	179 (n = 183)	243 (n = 163)	194 (n = 183)	267 (n = 152)
≥ 100 000 копия/ml	227 (n = 187)	291 (n = 173)	245 (n = 180)	310 (n = 165)

^a Средният изходен брой на CD4 клетките е 214 клетки/mm³ (между 2 и 810 клетки/mm³), а средното изходно плазмено ниво на HIV-1 РНК е 4,94 log10 копия/ml (между 2,6 и 5,88 log10 копия/ml).

б REYATAZ/RTV с тенофовир дизопроксил фумарат/емтрицитабин (таблетки фиксирана доза 300 mg/200 mg веднъж дневно).

в Лопинавир/RTV с тенофовир дизопроксил фумарат/емтрицитабин (таблетки фиксирана доза 300 mg/200 mg веднъж дневно).

г Intent-to-treat анализ, при който липсващите стойности са считани за неуспехи.

д Анализ на данните по протокол: изключва незавършилите проучването, както и пациентите с големи отклонения в протокола.

е Брой оценими пациенти.

Данни от прекратяване на приема на ритонавир при схема с усилен атазанавир (вж. също точка 4.4)

Проучване 136 (INDUMA)

В отворено, рандомизирано сравнително проучване, проследяващо фаза на индукция от 26- до 30-седмици с REYATAZ 300 mg + ритонавир 100 mg веднъж дневно и два NRTIs, неусилен REYATAZ 400 mg веднъж дневно и два NRTIs, приложени по време на 48-седмична поддържаща фаза (n = 87) са имали сходна антивирусна ефикасност в сравнение с

REYATAZ + ритонавир и два NRTIs (n = 85) при HIV-инфектирани пациенти с напълно потисната HIV репликация, както е оценено спрямо пропорцията на пациентите с

HIV РНК < 50 копия/ml: 78% от пациентите на лечение с неусилен REYATAZ и два NRTIs, в сравнение със 75% на лечение с REYATAZ + ритонавир и два NRTIs.

Единадесет пациенти (13%) в групата на неусилен REYATAZ и 6 пациенти (7%) в групата на REYATAZ + ритонавир са имали вирусологичен рибаунд. Четирима пациенти в групата на неусилен REYATAZ и двама в групата на REYATAZ + ритонавир са имали

HIV РНК > 500 копия/ml по време на поддържащата фаза. Нито един пациент от групите не е показал резистентност към протеазен инхибитор. M184V заместването в обратната транскриптаза, водещо до резистентност към ламивудин и емтрицитабин, е открито при

2 пациента в групата на неусилен REYATAZ и 1 пациент в групата на REYATAZ + ритонавир.

В групата на неусилен REYATAZ има по-малко случаи на прекратяване на лечението (1 спрямо 4 пациента в групата на REYATAZ + ритонавир). В групата на неусилен REYATAZ има по-малко случаи на хипербилирубинемия и жълтеница (18 и 28 пациенти, съответно) в сравнение с групата на REYATAZ + ритонавир.

Възрастни пациенти с предшестващо антиретровирусно лечение Проучване 045 е рандомизирано многоцентрово проучване, което сравнява

REYATAZ/ритонавир (300/100 mg веднъж дневно) и REYATAZ/саквинавир (400/1 200 mg веднъж дневно), с лопинавир + ритонавир (400/100 mg фиксирана дозова комбинация два пъти дневно), като всеки от режимите е комбиниран с тенофовир дизопроксил фумарат

(вж. точки 4.5 и 4.8) и един NRTI, при пациенти с вирусологичен неуспех на две или повече предходни схеми, съдържащи най-малко един PI, NRTI и NNRTI. При рандомизирани пациенти средната продължителност на предишна антиретровирусна експозиция е била 138 седмици при PIs, 281 седмици при NRTIs и 85 седмици при NNRTIs. В началото на лечението 34% от пациентите са приемали PI, а 60% са приемали NNRTI. Петнадесет от 120 (13%) пациенти от рамото на лечение с REYATAZ + ритонавир и 17 от 123 (14%) пациенти от рамото на лопинавир + ритонавир са имали четири или повече PI замени на L10, M46, I54, V82, I84 и L90. Тридесет и два процента от пациентите в проучването са имали вирусен щам с по-малко от две NRTI замени.

Първичната крайна точка е осреднената във времето разлика в промяната спрямо изходното ниво на HIV РНК за период от 48 седмици (Таблица 6).

Таблица 6: Резултати за ефикасност на Седмица 48^a и на Седмица 96 (Проучване 045)

Показател	ATV/RTVб (300 mg/100 mg веднъж дневно)n = 120		LPV/RTVв (400 mg/100 mg два пъти дневно)n = 123		Средна разлика ATV/RTV-LPV/RTV [97,5% CIг]
	Седмица 48	Седмица 96	Седмица 48	Седмица 96	Седмица 48	Седмица 96
HIV РНК Средна промяна от изходно ниво, log10 копия/ml
Всички пациенти	-1,93 (n = 90^д)	-2,29(n = 64)	-1,87(n = 99)	-2,08(n = 65)	0,13[-0,12, 0,39]	0,14[-0,13, 0,41]
HIV РНК < 50 копия/ml, %е (отговарящи/оценими)
Всички пациенти	36 (43/120)	32 (38/120)	42 (52/123)	35 (41/118)	NA	NA
HIV РНК < 50 копия/ml по избрани изходни PI замени,е, ж % (отговарящи/оценими)
0-2	44 (28/63)	41 (26/63)	56 (32/57)	48 (26/54)	NA	NA
3	18 (2/11)	9 (1/11)	38 (6/16)	33 (5/15)	NA	NA
≥ 4	27 (12/45)	24 (11/45)	28 (14/50)	20 (10/49)	NA	NA
CD4 Средна промяна от изходно ниво, клетки/mm3
Всички пациенти	110 (n = 83)	122 (n = 60)	121 (n = 94)	154 (n = 60)	NA	NA

^a Средният изходен брой CD4 клетки е 337 клетки/mm³ (между 14 и 1 543 клетки/mm³), а средното изходно плазмено ниво на HIV-1 РНК е 4,4 log10 копия/ml (между 2,6 и 5,88 log10 копия/ml).

б ATV/RTV с тенофовир дизопроксил фумарат/емтрицитабин (таблетки фиксирана доза 300 mg/200 mg веднъж дневно).

в LPV/RTV с тенофовир дизопроксил фумарат/емтрицитабин (таблетки фиксирана доза 300 mg/200 mg веднъж дневно).

г Доверителен интервал.

д Брой оценими пациенти.

е Intent-to-treat анализ, при който липсващите стойности са считани за неуспехи. Респонденти на LPV/RTV, които са завършили лечението преди Седмица 96, са изключени от анализа на Седмица 96. Процентите пациенти с HIV РНК

< 400 копия/ml са били 53% и 43% за ATV/RTV и 54% и 46% за LPV/RTV, съответно през седмици 48 и 96.

ж Избрани замени включват всяка промяна в позиции L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 и L90 (0-2, 3, 4 или повече) на изходно ниво.

NA = неприложимо.

По време на 48-седмичното лечение средните промени в нивата на HIV РНК спрямо изходните за REYATAZ + ритонавир и за лопинавир + ритонавир са сходни (не по-малка ефикасност).

Подобни резултати са установени и при метода на анализ (средна разлика от порядъка

на 0,11, 97,5% доверителен интервал [-0,15, 0,36]). При ITT анализа, изключващ липсващи стойности, процентът на пациентите с HIV РНК < 400 копия/ml (< 50 копия/ml) при рамото с REYATAZ + ритонавир е 55% (40%), а при рамото с лопинавир + ритонавир – съответно 56% (46%).

По време на 96-седмичното лечение средните промени на HIV РНК спрямо изходните стойности при REYATAZ + ритонавир и при лопинавир + ритонавир отговарят на критериите за не по-малка ефикасност при проследяваните случаи. Подобни резултати са установини и при метода на анализ. При ITT анализа, изключващ липсващите данни, процентът на пациентите с HIV РНК < 400 копия/ml (< 50 копия/ml) при REYATAZ + ритонавир е 84% (72%), а при лопинавир + ритонавир – съответно 82% (72%). Важно е да се подчертае, че по време на

този 96-седмичен анализ, като цяло 48% от пациентите са завършили проучването.

REYATAZ + саквинавир е показал по-малка ефикасност спрямо лопинавир + ритонавир.

Педиатрична популация

Оценяването на фармакокинетиката, безопасността, поносимостта и ефикасността на REYATAZ се основава на данни от отворено, многоцентрово клинично проучване AI424-020, проведено при пациенти от 3-месечна до 21-годишна възраст. Общо в това проучване

182 педиатрични пациенти (81 антиретровирусно-нелекувани и 101 антиретровирусно-лекувани) са получавали веднъж дневно REYATAZ (капсули или под формата на прах), със или без ритонавир, в комбинация с два NRTIs.

Клиничните данни,получени от това проучване, са недостатъчни, за да подкрепят употребата на атазанавир (със или без ритонавир) при деца под 6-годишна възраст.

Данните за ефикасност наблюдавани при 41 педиатрични пациента от 6- до 18-годишна възраст, които са приемали REYATAZ капсули с ритонавир, са представени в Таблица 7. При нелекувани педиатрични пациенти средният изходен брой на CD4 клетките е бил

344 клетки/mm³ (диапазон: от 2 до 800 клетки/mm³), а средното изходно плазмено ниво на HIV-1 РНК е било 4,67 log¹⁰ копия/ml (диапазон: от 3,70 до 5,00 log¹⁰ копия/ml). За лекуваните педиатрични пациенти средният изходен брой на CD4 клетките е бил 522 клетки/mm³

(диапазон: от 100 до 1157 клетки/mm³), а средното изходно плазмено ниво на HIV-1 РНК е било 4,09 log¹⁰ копия/ml (диапазон: от 3,28 до 5,00 log¹⁰ копия/ml).

Таблица 7: Резултати за ефикасност (педиатрични пациенти от 6- до 18-годишна възраст) на Седмица 48 (Проучване AI424-020)

Показател	Нелекувани пациенти REYATAZкапсули/ритонавир (300 mg/100 mg веднъж дневно)n = 16	Лекувани пациенти REYATAZкапсули/ритонавир (300 mg/100 mg веднъж дневно)n = 25
HIV РНК < 50 копия/ml, %а
Всички пациенти	81 (13/16)	24 (6/25)
HIV РНК < 400 копия/ml, %а
Всички пациенти	88 (14/16)	32 (8/25)
CD4 Средна промяна от изходно ниво, клетки/mm3
Всички пациенти	293 (n = 14^б)	229 (n = 14^б)
HIV РНК < 50 копия/ml от избрани изходни PI замени,в % (отговарящи/оценимиг)
0-2	NA	27 (4/15)
3	NA	-
≥ 4	NA	0 (0/3)

a Intent-to-treat анализ, при който липсващите стойности са считани за неуспехи.

б Брой оценими пациенти.

в PI главни: L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; PI второстепенни: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

г Включва пациенти с изходни данни за резистентност.

NA = неприложимо.

Фармакокинетични свойства

Фармакокинетичните свойства на атазанавир са оценени при здрави доброволци (възрастни) и при HIV-инфектирани пациенти, установени са значими различия между тези две групи.

Фармакокинетика на атазанавир е не-линейна.

Aбсорбция: При HIV-инфектирани пациенти (n = 33, комбинирани проучвания) многократното приложение на REYATAZ 300 mg веднъж дневно заедно с ритонавир 100 mg веднъж дневно с храна води до средно геометрична C^max (CV%) на атазанавир от порядъка на 4 466 (42%) ng/ml, достигната за около 2,5 часа. Средно геометричните (CV%) на C^min и AUC на атазанавир

са съответно 654 (76%) ng/ml и 44 185 (51%) ng•hr/ml.

При HIV-инфектирани пациенти (n = 13), многократното приложение на REYATAZ 400 mg (без ритонавир) веднъж дневно с храна води до средно геометрична C^max (CV%) на атазанавир от порядъка на 2298 (71) ng/ml, достигната за около 2 часа. Средно геометричните C^min и AUC (CV%) на атазанавир са съответно 120 (109) ng/ml и 14874 (91) ng•h/ml.

Ефект на храната: едновременното прилагане на REYATAZ и ритонавир с храна оптимизира бионаличността на атазанавир. Едновременното приложение на единична доза

300 mg REYATAZ и ритонавир 100 mg с лека храна води до увеличаване с 33% на AUC и с 40% повишение на C^max и на 24-часовите концентрации на атазанавир в сравнение с тези при прием на гладно. Едновременното прилагане с богата на мазнини храна не повлиява AUC на атазанавир в сравнение с приема на гладно и C^max остава в границите на 11% от стойностите на гладно. 24-часовите концентрации след богата на мазнини храна се повишават с приблизително 33% поради забавена абсорбция; медианата на Т^max се увеличава от 2,0 на 5,0 часа.

Приложението на REYATAZ с ритонавир с лека или с богата на мазнини храна намалява коефициента на вариация за AUC и C^max с приблизително 25% спрямо стойностите на гладно. За увеличаване на бионаличността и минимизиране на вариабилността REYATAZ трябва да се приема с храна.

Разпределение: атазанавир се свързва със серумните протеини в приблизително 86% при концентрации, вариращи от 100 до 10 000 ng/ml. Атазанавир се свързва както с алфа-1-киселия гликопротеин (AAG), така и с албумина в сходна степен (съответно 89% и 86%, при

1 000 ng/ml). В проучване с многократно приложение на 400 mg атазанавир веднъж дневно с лека храна за период от 12 седмици при HIV-инфектирани пациенти атазанавир е установен в цереброспиналната и семенната течност.

Метаболизъм: проучвания при хора и in vitro проучвания с използване на човешки чернодробни микрозоми показват, че атазанавир се метаболизира предимно от

CYP3A4 изоензимите до оксигенирани метаболити.След това метаболитите се екскретират с жлъчката, като несвързани, така и под формата на глюкуронирани метаболити. Допълнителни второстепенни метаболити пътища включват N-деалкилиране и хидролиза. В плазмата са установени два второстепенни метаболита на атазанавир. Нито единия нито другия метаболит са показали in vitro антивирусна активност.

Елиминиране: след единична доза от 400 mg ¹⁴C-атазанавир, 79% и 13% от радиоактивността е установена съответно във фецеса и урината. Непромененото количество на лекарството във фецеса и урината е съответно около 20% и 7% от приетата доза. След 2-седмично приложение на 800 mg веднъж дневно, средно 7% от лекарството се екскретира с урината в непроменен вид. При HIV-инфектирни възрастни пациенти (n = 33, комбинирани проучвания) средният полуживот на атазанавир в интервала между дозите е 12 часа в стационарно състояние приема на 300 mg дневно заедно с ритонавир 100 mg, веднъж дневно, с лека храна.

Специални популации

Бъбречно увреждане: при здрави участници, бъбречното елиминиране на атазанавир в непроменен вид е около 7% от приетата доза. Няма данни относно фармакокинетиката на REYATAZ с ритонавир при пациенти с бъбречна недостатъчност. REYATAZ (без ритонавир) е проучван при възрастни пациенти с тежко бъбречно увреждане (n = 20), включително при такива на хемодиализа, при многократно дозиране с 400 mg веднъж дневно. Въпреки че това проучване представя някои ограничения (т.е. не са проучвани концентрациите на несвързаното лекарство), резултатите предполагат, че фармакокинетичните параметри на атазанавир са понижени с 30% до 50% при пациенти на хемодиализа в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция. Механизмът на това понижаване не е известен. (Вижте точки 4.2 и 4.4.)

Чернодробно увреждане: атазанавир се метаболизира и елиминира главно през черния дроб. REYATAZ (без ритонавир) е проучван при възрастни пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане (14 Child-Pugh Class B и 2 Child-Pugh Class C пациенти) при прилагане на единична доза от 400 mg. Средната стойност на AUC^(0-∞) е с 42% по-висока при пациенти с увредена чернодробна функция в сравнение със здрави индивиди. Средният полуживот на атазанавир при пациенти с чернодробно увреждане е 12,1 часа в сравнение с 6,4 часа при здрави индивиди. Не е проучено влиянието на чернодробното увреждане върху фармакокинетиката на атазанавир след прием на доза от 300 mg с ритонавир. При пациенти с умерено до тежко нарушение на чернодробната функция се очаква повишаване на концентрациите на атазанавир със или без ритонавир (вж. точки 4.2, 4.3 и 4.4).

Възраст/пол: проведено е проучване върху фармакокинетиката на атазанавир при 59 здрави мъже и жени (29 млади и 30 в старческа възраст). Не са установени клинично значими фармакокинетични различия по отношение на възрастта и пола.

Раса: популационния фармакокинетичен анализ на данни от клинични проучвания фаза II не показва влияние на расата върху фармакокинетиката на атазанавир.

Бременност:

Фармакокинетичните данни при HIV-инфектирани бременни жени, които са получавали REYATAZ капсули с ритонавир са представени в Таблица 8.

Таблица 8: Фармакокинетика в стационарно състояние на атазанавир с ритонавир при

HIV-инфектирани бременни жени след хранене

	атазанавир 300 mg с ритонавир 100 mg
Фармакокинетичен параметър	2ри Триместър(n = 9)	3ти Триместър(n = 20)	След ражданеa(n = 36)
C^max ng/mlСредногеометрична (CV%)	3729,09(39)	3291,46(48)	5649,10(31)
AUC ng•h/mlСредногеометрична (CV%)	34399,1(37)	34251,5(43)	6 0532,7(33)
C^min ng/ml^бСредногеометрична (CV%)	663,78(36)	668,48(50)	1420,64(47)

^a Пиковите концентрации и AUC на атазанавир са приблизително 26-40% по-високи по време на периода след раждане (4-12 седмици) в сравнение с тези, исторически наблюдавани при HIV-инфектирани, небременни пациентки. Плазмените най-ниски концентрации на атазанавир са били приблизително 2 пъти по-високи през периода след раждане в сравнение с тези, исторически наблюдавани при HIV-инфектирани небременни пациентки. ^б Cmin е концентрация 24 часа след прием на дозата.

Педиатрична популация

Има тенденция към по-висок клирънс при по-малките деца, съотнесено към тяхното тегло. В резултат на това се наблюдават по-високи съотношения на пикови към най-ниски стойности; въпреки това, в рамките на препоръчителните дози, средногеометричните експозиции на атазанавир (C^min, C^max и AUC) при педиатрични пациенти се очаква да бъдат сходни с наблюдаваните при възрастни.

Фармацевтични данни - Reyataz 200 mg

Списък на помощните вещества

REYATAZ 200 mg твърди капсули

Капсулно съдържимо: кросповидон, лактоза монохидрат и магнезиев стеарат Състав на капсулата: желатин, индигокармин (E132) и титанов диоксид (E171)

Бялото мастило съдържа: шеллак, титанов диоксид (E171), амониев хидроксид, пропилен гликол и симетикон

REYATAZ 300 mg твърди капсули

Капсулно съдържимо: кросповидон, лактоза монохидрат и магнезиев стеарат

Състав на капсулата: желатин, железен оксид, червен, железен оксид, черен, железен оксид, жълт, индигокармин (E132) и титанов диоксид (E171)

Бялото мастило съдържа: шеллак, титанов диоксид (E171), амониев хидроксид, пропилен гликол и симетикон

Несъвместимости

Неприложимо

Срок на годност

2 години

Специални условия на съхранение

Да не се съхранява над 25°C.

Вид и съдържание на опаковката

REYATAZ 200 mg твърди капсули

Всяка картонена опаковка съдържа една или три полиетиленови бутилки с висока плътност (HDPE), затворена с полипропиленова капачка защитена от деца. Всяка бутилка съдържа 60 твърди капсули.

Всяка опаковка съдържа 60 х 1 капсули; 10 блистера от 6 x 1 капсули, всяка в алуминий/алуминий еднодозови перфорирани блистери в картонена кутия.

REYATAZ 300 mg твърди капсули

Всяка картонена опаковка съдържа една или три полиетиленови бутилки с висока плътност (HDPE), затворена с полипропиленова капачка защитена от деца. Всяка бутилка съдържа 30 твърди капсули.

Всяка картонена опаковка съдържа 30 х 1 капсули; 5 блистера от 6 x 1 капсули, всяка в алуминий/алуминий еднодозови перфорирани блистери.

Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

Специфични предпазни мерки при изхвърляне и работа

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.